Embed Size (px)
Citation preview
MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Síndrome de Lynch – Diagnóstico e Programas de Vigilância
Mariana de Oliveira Sá
M 2018
Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
Síndrome de Lynch – Diagnóstico e Programas de
Vigilância
Estudante
Mariana de Oliveira Sá
6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do ICBAS-CHP
Nº de aluno: 201206646
Correio Eletrónico: [email protected]
Orientador
Maria da Glória Silva Ferreira
Assistente de Oncologia do Centro Hospitalar do Porto
Professor Auxiliar de Medicina II do MIM do ICBAS-CHP
Coorientador
Ricardo Marcos Pinto
Assistente de Gastroenterologia do Centro Hospitalar do Porto
Professor Assistente do MIM do ICBAS-CHP
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Universidade do Porto
Rua de Jorge Viterbo Ferreira, nº228, 4050-313 Porto, Portugal
Porto, maio de 2018
Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
Síndrome de Lynch – Diagnóstico e Programas de
Vigilância
Assinatura do estudante:
Assinatura do orientador:
Assinatura do coorientador:
Porto, maio de 2018
i
Agradecimentos Manifesto o meu agradecimento à Dr.ª Glória Ferreira, orientadora da tese, por ter aceite
fazer parte deste projeto e por toda a confiança transmitida desde o primeiro momento.
Agradeço ao Dr. Ricardo Pinto, por toda a orientação e disponibilidade demonstradas
durante a elaboração deste trabalho. Por todos os esclarecimentos prestados, críticas
e conselhos.
ii
Dedicatória
Dedico este trabalho à minha família e aos meus amigos, pelo apoio incondicional ao
longo destes seis anos de curso. Pela presença constante e por me manterem sempre
racional nos momentos mais difíceis.
iii
Resumo
Introdução – A Síndrome de Lynch é uma doença de transmissão autossómica
dominante que se caracteriza por uma elevada predisposição para cancro colorretal e
diversas neoplasias extra-cólicas, particularmente ao nível do endométrio. Estes
tumores surgem tipicamente em idade precoce e associam-se a um elevado risco de
desenvolvimento de lesões síncronas e metácronas. A identificação dos indivíduos em
risco é essencial uma vez que possibilita a implementação de programas de vigilância
intensiva, medidas profiláticas e aconselhamento genético, permitindo a redução da
morbimortalidade associada.
Objetivos – Pretende-se com esta revisão bibliográfica realizar um levantamento dos
conhecimentos mais recentes acerca da abordagem do doente com Síndrome de Lynch.
Será dada especial importância aos métodos de diagnóstico clínicos e moleculares
existentes, programas de vigilância atualmente em vigor, medidas preventivas,
aconselhamento genético e prognóstico dos doentes afetados.
Desenvolvimento – A presença de mutações germinativas em genes de reparação do
DNA constitui a alteração genética típica da Síndrome de Lynch e tem como
consequência o desenvolvimento de instabilidade de microssatélites. O estudo
molecular no sangue periférico é bastante dispendioso e demorado para ser utilizado
como abordagem diagnóstica de primeira linha, pelo que existem métodos de
“pré-triagem” que permitem identificar indivíduos em risco. Esses métodos variam em
termos de sensibilidade e especificidade e incluem critérios clínicos, modelos preditivos
e análise genética do tecido tumoral com pesquisa de instabilidade de microssatélites e
testes de imuno-histoquímica. Várias abordagens diagnósticas têm sido estudadas de
forma a possibilitar uma maior capacidade de deteção da doença. De igual forma,
tem-se debatido acerca do benefício em implementar diversas medidas preventivas,
como a vigilância endoscópica regular para rastreio de cancro colorretal, ecografia
endovaginal, biópsia endometrial, cirurgia ginecológica profilática, entre outras.
Conclusão – A adoção de uma estratégia universal como método de diagnóstico da
Síndrome de Lynch tem ganho popularidade em relação à seleção inicial por critérios
clínicos e poderá ser implementada a curto prazo. Esta estratégia pressupõe que todos
os indivíduos com cancro colorretal diagnosticado de novo sejam submetidos ao estudo
genético do tecido tumoral para identificação de defeitos em proteínas de reparação do
DNA, com possibilidade de indicação posterior para pesquisa de mutação germinativa.
A vigilância com colonoscopia periódica e a cirurgia ginecológica profilática são as
únicas medidas que comprovadamente se associam a um aumento da sobrevida em
iv
indivíduos com Síndrome de Lynch. Esta última medida não é obrigatória, devendo ser
discutida de forma individualizada com todas as mulheres que não pretendem mais
engravidar.
Palavras-chave
Síndrome de Lynch; Cancro Colorretal Hereditário Não Polipóide; Teste Genético;
Instabilidade de Microssatélites; Deteção Precoce de Cancro; Aconselhamento
Genético; Defeitos na Reparação do DNA.
v
Abstract
Introduction – Lynch Syndrome is an autosomal dominant genetic condition with a high
predisposition to colorectal cancer and various extra-colonic neoplasms, particularly at
the endometrium level. These tumors typically appear at early ages and are associated
with a high risk of developing synchronous and metachronous lesions. Identification of
at-risk individuals is essential as it enables the implementation of intensive surveillance
programs, prophylactic measures and genetic counseling, which allow the reduction of
associated morbidity and mortality.
Objectives – The main goal of this bibliographic review is to present an overview of the
most recent knowledge about the approach of the patient with Lynch Syndrome. Special
emphasis will be placed on existing clinical and molecular diagnostic methods,
surveillance programs currently in place, preventive measures, genetic counseling and
prognosis of affected patients.
Development – Germline mutations in DNA repair genes are the typical genetic
modifications in individuals with Lynch Syndrome and lead to the development of
microsatellite instability. Molecular study in peripheral blood is too expensive and
time-consuming to be used as a first-line approach. Therefore, there are "pre-screening"
methods that are useful to identify individuals at risk. These methods vary in sensitivity
and specificity and include clinical criteria, predictive models and genetic analysis of
tumor tissue with microssatelite instability and immunohistochemistry tests. Several
diagnostic approaches have been studied in order to improve disease detection.
Likewise, there has been debate about the benefit of implementing several preventive
measures, such as regular endoscopic surveillance for colorretal cancer, endovaginal
ultrasound, endometrial biopsy, prophylactic gynecological surgery, among others.
Conclusion – Universal screening has gained popularity over the initial selection by
clinical criteria and may be implemented in the near future as a method to identify
individuals with Lynch Syndrome. According to this strategy, all individuals with newly
diagnosed colorretal cancer are submitted to genetic tests in the tumor tissue to identify
defects in DNA repair proteins, with the possibility of subsequent indication to search for
the germline mutation. Periodic colonoscopy and prophylactic gynecological surgery are
the only measures that are proven to be associated with an increase in survival in
individuals with Lynch Syndrome. This last measure is not mandatory and should be
discussed in an individualized manner with all women who do not intend to become
pregnant anymore.
vi
Keywords
Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis; Genetic Testing; Microsatellite
Instability; DNA Mismatch Repair; Early Detection of Cancer; Genetic Counseling
vii
Lista de abreviaturas
CCH – Cancro Colorretal Hereditário
CCHNP – Cancro Colorretal Hereditário Não Polipóide
CCR - Cancro Colorretal
CE – Cancro do Endométrio
CG – Cancro Gástrico
EPCAM – Epithelial Cell Adhesion Molecule
IHQ – Imuno-histoquímica
IMS – Instabilidade de Microssatélites
MMR – Mismatch Repair
MLH1 – MutL Homolog 1
MSH2 – MutS Homolog 2
MSH6 – MutS Homolog 6
PAF – Polipose Adenomatosa Familiar
PMS2 – Post Meiotic Segregation Increased 2
SL – Síndrome de Lynch
viii
Índice
Agradecimentos ............................................................................................................. i
Dedicatória ................................................................................................................... ii
Resumo ........................................................................................................................ iii
Palavras-chave ............................................................................................................ iv
Abstract ........................................................................................................................ v
Keywords ..................................................................................................................... vi
Lista de abreviaturas ................................................................................................... vii
Índice .......................................................................................................................... viii
1. Introdução ................................................................................................................. 1
2. Objetivos ................................................................................................................... 3
3. Metodologia .............................................................................................................. 3
4. Base genética ........................................................................................................... 4
5. Manifestações clínicas .............................................................................................. 5
5.1 Cancro colorretal ......................................................................................... 5
5.2 Cancro ginecológico .................................................................................... 5
5.3 Cancro gástrico ........................................................................................... 6
5.4 Outros cancros ............................................................................................ 6
5.5 Variantes da Síndrome de Lynch ................................................................. 7
6. Correlações genótipo-fenótipo ................................................................................. 8
7. Estratégias de diagnóstico ....................................................................................... 9
7.1 Critérios clínicos .......................................................................................... 9
7.2 Modelos preditivos .................................................................................... 10
7.3 Estudo genético do tecido tumoral ............................................................ 11
7.4 Estratégias seletivas vs. Estratégia universal ............................................ 12
8. Programas de vigilância e medidas preventivas ..................................................... 13
8.1 Cancro colorretal ....................................................................................... 13
8.2 Cancro ginecológico .................................................................................. 15
8.3 Outros cancros .......................................................................................... 15
8.4 Quimioprevenção ...................................................................................... 16
8.5 Estilo de vida e fatores ambientais ............................................................ 16
9. Aconselhamento genético ....................................................................................... 16
10. Tratamento ........................................................................................................... 17
11. Conclusão ............................................................................................................. 18
Anexos ....................................................................................................................... 20
Referências bibliográficas ........................................................................................... 23
1
1. Introdução
O cancro colorretal hereditário (CCH) é responsável por cerca de 30% de todos os casos
de cancro colorretal (CCR) diagnosticados.(1) Comparativamente aos casos
esporádicos, estes tumores surgem tipicamente em idades precoces e associam-se a
um elevado risco de recorrência e de desenvolvimento de neoplasias múltiplas.(1,2)
A Síndrome de Lynch (SL) constitui a forma mais comum CCH, contribuindo para
aproximadamente 3% de todos os casos de CCR diagnosticados.(3) Adicionalmente,
confere risco acrescido para a ocorrência de diversas neoplasias extra-cólicas, que
podem surgir como manifestação inicial ou após o primeiro diagnóstico de CCR. Os
locais acometidos incluem o endométrio, estômago, ovários, intestino delgado, vias
biliares, vias urinárias, glândulas sebáceas, sistema nervoso central, entre outros.(3-7)
Trata-se de uma doença subdiagnosticada, com aproximadamente 90% de casos não
identificados.(8)
As primeiras descrições de agregação familiar entre CCR, cancro gástrico (CG) e cancro
do endométrio (CE) foram realizadas em 1966, pelo Dr. Henry T. Lynch, tendo sido
atribuída a designação de Cancer Family Syndrome a essa condição.(7)
O termo Lynch Syndrome surgiu em 1984, sendo atualmente atribuído a indivíduos que
apresentam alterações genéticas típicas, nomeadamente mutações germinativas num
dos quatro genes de reparação de DNA (Mismatch repair genes - MMR genes) – MutL
Homolog 1 (MLH1), MutS Homolog 2 (MSH2), MutS Homolog 6 (MSH6) e Post Meiotic
Segregation Increased 2 (PMS2) – ou deleções do gene EPCAM (Epithelial Cell
Adhesion Molecule). A doença apresenta um padrão de transmissão autossómico
dominante, sendo que a expressão fenotípica requer a ocorrência de uma segunda
mutação somática (Two-Hit Hypothesis), com consequente inativação dos dois alelos e
perda de expressão do gene afetado. A penetrância é variável e depende de fatores
genéticos e ambientais.(3, 7-9)
A expressão “Cancro Colorretal Hereditário Não Polipóide” (CCHNC) é utilizada para
identificar indivíduos que cumprem com determinados critérios clínicos,
independentemente da presença ou ausência de alterações genéticas típicas. Esta
condição requer a exclusão de outra doença responsável por CCH – a Polipose
Adenomatosa Familiar (PAF) – a qual conta com a presença de pelo menos 100 pólipos
adenomatosos colorretais.(7,8)
O risco global de CCR para indivíduos com SL varia de 52% a 82%, com idade média
de diagnóstico entre os 44 e os 61 anos. Nas mulheres, o risco de CE varia entre 25%
2
e 60%, sendo geralmente diagnosticado entre os 48 e os 62 anos.(10) O risco de
desenvolvimento das restantes neoplasias associadas à SL é bastante menor, mas,
ainda assim, superior quando comparado com a população geral.(3-5)
Tumores com defeitos em proteínas de reparação do DNA demonstram um fenótipo
típico caracterizado pela presença de instabilidade de microssatélites (IMS), o qual se
encontra presente em mais de 90% dos casos de CCR em contexto de SL. No entanto,
a IMS pode também ser detetada em 10 a 15% dos casos de CCR esporádico. Outra
característica típica destes tumores consiste na ausência de expressão de uma ou mais
das referidas proteínas em testes de imuno-histoquímica (IHQ). Assim, o estudo
genético do tecido tumoral com pesquisa de IMS e testes de IHQ constitui um método
importante para identificar indivíduos em risco. (3, 7-9)
Apesar de, ao longo do tempo, se ter verificado uma preocupação crescente em
aprimorar várias estratégias para o diagnóstico da SL, a seleção ótima dos indivíduos
para realização de estudo genético do tecido tumoral e para pesquisa de mutação
germinativa ainda não se encontra bem estabelecida.(3,7,9)
No contexto da SL, a progressão para cancro não é inexorável, dada a penetrância
incompleta da doença e a existência de programas de vigilância e medidas preventivas
que se associam a um aumento da sobrevida. Assim, a identificação precoce das
famílias em risco é de extrema importância.(2,3)
3
2. Objetivos
Constituem objetivos desta revisão bibliográfica:
• Obter conhecimento detalhado acerca da etiologia e manifestações clínicas da
Síndrome de Lynch;
• Compreender a importância dos vários métodos de diagnóstico atualmente
disponíveis e as vantagens e desvantagens das estratégias que podem ser
implementadas para a deteção da doença;
• Rever os programas de vigilância e de seguimento atualmente em vigor;
• Avaliar a importância do aconselhamento genético.
3. Metodologia
Para a realização desta revisão bibliográfica foi efetuada uma pesquisa na base de
dados eletrónica PubMed-MEDLINE, com recurso aos termos MeSH do Index Medicus
anteriormente mencionados. No sentido de obter uma bibliografia mais direcionada,
foram associados diversos subtópicos de pesquisa, nomeadamente etiology, genetics,
diagnosis, prevention and control, entre outros. A pesquisa foi restringida aos últimos
oito anos e às línguas inglesa e portuguesa. Foram incluídos artigos publicados entre
2010 e 2018, nomeadamente artigos científicos originais e guidelines de sociedades
científicas europeias e americanas. O recurso a artigos de revisão foi feito pontualmente.
As referências citadas nos artigos selecionados foram também revistas para identificar
fontes de pesquisa adicionais.
4
4. Base genética
A SL caracteriza-se pela presença de mutações germinativas em MMR genes, os quais
são responsáveis pela produção de proteínas que identificam e corrigem erros de
replicação que ocorrem durante a divisão celular. Alterações na função dessas proteínas
favorecem a acumulação sucessiva de erros nas células das gerações seguintes,
predispondo ao aparecimento de sequências repetitivas de DNA, denominadas
microssatélites, que conferem instabilidade ao genoma e risco aumentado de
transformação maligna e desenvolvimento de cancro.(3,8,9)
Os principais genes envolvidos são o MLH1, MSH2, MSH6 e o PMS2. As mutações nos
genes MLH1 e MSH2 são as mais frequentes, podendo contribuir para até 90% de todos
os casos. Mutações no gene MSH6, por seu lado, correspondem a cerca de 10% da
totalidade.(3,7,9) As mutações que ocorrem no gene PMS2 são pouco frequentes,
podendo ser encontradas em até 6% dos doentes com SL.(3,9,11)
A deleção do codão terminal do gene EPCAM constitui, de igual forma, uma alteração
genética típica da SL.(3,7) Tal como se verifica para os MMR genes, é necessária a
ocorrência de uma mutação ao nível das células germinativas e de um segundo evento
somático com consequente inativação dos dois alelos.(12) Essa deleção conduz à
metilação do promotor do gene MSH2, localizado a montante, resultando no
silenciamento deste último e perda de função nos tecidos no qual é expresso. Esta
condição pode ser responsável por até 6,3% dos casos de SL.(7,12)
Existem várias alterações genéticas somáticas que podem mimetizar a SL, uma vez que
cursam com defeitos em proteínas de reparação do DNA.(13)
A hipermetilação do promotor do gene MLH1 é responsável pelo aparecimento de IMS
em aproximadamente 12% dos casos de cancro esporádico.(3) Por outro lado, o
silenciamento do gene MLH1 pode também decorrer de mutações somáticas no gene
BRAF – mutação V600E - as quais são encontradas em 15% dos casos de CCR
esporádico. A pesquisa desta mutação em pacientes com ausência de expressão do
gene MLH1 é de extrema importância, uma vez que permite identificar casos de CCR
esporádico associado a IMS.(3,8,9,14) Por outro lado, sabe-se também que mutações
somáticas que afetam os dois alelos dos genes MLH1 e MSH2 podem estar presentes
em indivíduos com CCR e CE, cujos tumores são positivos para IMS, na ausência de
mutações germinativas ou hipermetilação do promotor.(15) A correta identificação destes
casos é importante porque permite reduzir o número de pacientes que são referenciados
para aconselhamento genético e para pesquisa de mutação germinativa.
5
De acordo com um estudo muito recente, a hipermetilação constitutiva do promotor do
gene MLH1 pode também constituir um mecanismo responsável pela base genética da
SL, em indivíduos que não expressam a referida proteína no tecido tumoral e que não
apresentam a mutação germinativa nem a mutação BRAF.(16)
5. Manifestações clínicas
5.1 Cancro colorretal
O aparecimento de CCR em idade precoce constitui a principal consequência clínica da
SL. Foi estimado um risco cumulativo, aos 70 anos de idade, de 41% para o gene MLH1
e de 48% para o gene MSH2, enquanto mutações no gene MSH6 se associam a um
risco substancialmente menor.(17) Apesar de estes tumores se localizarem tipicamente
ao nível do cólon direito, eles podem também surgir numa localização mais distal,
especialmente em mulheres.(18) O risco de CCR a curto prazo é altamente dependente
da idade, verificando-se um aumento muito rápido desse risco até à meia idade.(19) A
lesão precursora consiste num pólipo adenomatoso, caracterizado por um elevado grau
de displasia e por uma histologia vilosa.(3) A taxa de progressão para carcinoma é
bastante superior quando comparada ao CCR esporádico, tendo sido estimado um
período de 36 meses(18), o que justifica a necessidade de realizar vigilância endoscópica
em intervalos mais curtos comparativamente à população geral. O CCR do espectro da
SL caracteriza-se tipicamente pela presença de IMS, associando-se a um melhor
prognóstico quando comparado aos casos esporádicos.(20)
5.2 Cancro ginecológico
O CE é o segundo tumor mais frequente na SL, apresentando um risco cumulativo
altamente variável que se encontra na dependência do gene mutado.(3)
Foi estimado que uma mulher com SL que apresente CCR como manifestação inicial e
que não realize histerectomia como medida preventiva apresenta um risco global de
cerca de 25% de desenvolver CE dentro de 10 anos.(21)
O risco de CE encontra-se de igual forma dependente de fatores hormonais, como a
idade da menarca, a paridade e o uso de contraceção hormonal. A relação observada
é a mesma que se verifica para a população geral, sendo que o risco é menor perante
uma menarca tardia, paridade (pelo menos um filho) e utilização de contraceção
hormonal durante pelo menos um ano.(22)
6
Mulheres com SL apresentam um risco estimado de desenvolver cancro do ovário de
9%(25), sendo que estes tumores são tipicamente diagnosticados em estadios precoces
e apresentam bom prognóstico.(23,24)
5.3 Cancro gástrico
Indivíduos com SL apresentam risco acrescido de CG, tendo sido estimado um valor de
cerca de 5% aos 70 anos de idade.(25) Esse risco encontra-se particularmente associado
a mutações nos genes MLH1 e MSH2 comparativamente ao gene MSH6.(5,26) Apesar do
tipo mais frequente ser o adenocarcinoma gástrico, até cerca de 20% dos casos de
cancro gástrico relacionado com a SL pode ser do tipo difuso.(26) Para além disso,
sabe-se que o risco global é também dependente da área geográfica, sendo superior
em regiões onde a incidência de Helicobacter pylori é mais elevada, o que sugere uma
grande contribuição de fatores ambientais.(25)
5.4 Outros cancros
A SL confere, de igual forma, risco aumentado para cancro do intestino delgado, vias
biliares, vias urinárias, glândulas sebáceas, cérebro, mama, próstata e pâncreas. (3-5)
O cancro do intestino delgado ocorre tipicamente ao nível do duodeno e do jejuno, sendo
raro para mutações no gene MSH6.(5,25) Em portadores de mutações nos genes MLH1
e MSH2, foi estimado um risco de aproximadamente 5% para o seu desenvolvimento.(25)
O risco estimado de cancro das vias biliares não excede os 2%, surgindo mais
frequentemente em homens e depois dos 50 anos de idade.(17,27)
Relativamente às vias urinárias, os cancros mais frequentes ocorrem ao nível das
células de transição do ureter e pelve renal.(25) Existe também evidência de risco
acrescido para cancro da bexiga, particularmente em portadores de mutações nos
genes MSH2.(5,28)
Embora a prevalência de tumores sebáceos - adenomas, epiteliomas, carcinomas e
queratoacantomas - seja baixa na população geral, a sua associação com a SL
encontra-se bem estabelecida, sendo que mutações nos genes MSH2 e MSH6 parecem
ser as mais comuns.(3,29) Nos casos em que a lesões demonstram hiperplasia não parece
haver relação com defeitos em MMR genes. (29)
O tipo mais frequente de tumor cerebral encontrado em doentes com SL é o
glioblastoma.(3,9)
7
Existe controvérsia quanto à inclusão do cancro da mama no conjunto de tumores que
constituem a SL, embora estudos tenham demonstrado risco acrescido para o seu
desenvolvimento.(4-6,30-32) Um estudo recente demonstrou a existência de um risco
particularmente significativo para mutações nos genes MSH6 e PMS2.(30)
O cancro da próstata não se encontra descrito como fazendo parte da SL, havendo, no
entanto, dados que sugerem risco superior à população geral.(4,5,33,34) Um estudo
demonstrou que esse risco é aproximadamente duas vezes superior(33), enquanto outro
estudo aponta para um risco cinco vezes maior(34). No entanto, não há evidência de que
surja em idades mais precoces nem que apresente um fenótipo mais agressivo quando
comparado à população geral.(34)
Atualmente, também se sabe que indivíduos com SL apresentam maior suscetibilidade
para cancro do pâncreas.(4) Um estudo recente que pretendeu determinar a prevalência
de mutações germinativas em indivíduos com adenocarcinoma do pâncreas e história
pessoal de cancro hereditário da mama, ovário ou outro cancro do espectro da SL
demonstrou que uma percentagem considerável desses indivíduos apresentavam as
referidas mutações em genes de suscetibilidade para adenocarcinoma do pâncreas, nos
quais se incluem os genes MLH1, MSH2 e MSH6.(35)
5.5 Variantes da Síndrome de Lynch
5.5.1 Síndrome de Muir-Torre
Esta síndrome requer a apresentação simultânea de tumores sebáceos da pele e de
neoplasias viscerais, sendo que grande parte destes casos se deve à presença de
mutações germinativas em MMR genes com consequente fenótipo de IMS. (3,8,29)
5.5.2 Síndrome de Turcot
Caracteriza-se pela associação de tumores cerebrais e CCR, podendo estar associado
a mutações no gene APC ou em MMR genes. No primeiro caso, os tumores são
tipicamente meduloblastomas, enquanto os casos de SL se associam mais
frequentemente a glioblastomas com fenótipo de IMS. (3,8)
5.5.3 Constitutional Mismatch Repair Deficiency Syndrome
Trata-se de uma doença de elevada penetrância caracterizada pela presença de
mutações germinativas bialélicas em MMR genes, predispondo aparecimento muito
precoce de diversas neoplasias e manchas café com leite, nomeadamente em crianças
e adolescentes. O espectro de neoplasias inclui tumores cerebrais, cancro
hematológico, cancro colorretal, cancro intestinal, entre outros. A nível gastrointestinal,
8
estes tumores exibem geralmente um fenótipo distinto comparativamente à SL, devido
à presença de múltiplos pólipos adenomatosos. A existência de história familiar de
consanguinidade deve fazer levantar a suspeita desta condição. (3,36,37)
6. Correlações genótipo-fenótipo
A principal preocupação de um indivíduo portador de mutações em MMR genes é acerca
do seu risco futuro de desenvolver cancro. O estabelecimento de uma correlação entre
o genótipo e o fenótipo poderá permitir a implementação de programas de vigilância
mais específicos, com base no risco individual de desenvolvimento de cancro.
O CCR e os tumores extra-cólicos associados à SL apresentam diferentes taxas de
incidência, que variam de acordo com o género e o gene afetado.(38,39) A incidência
cumulativa de cancro é superior nas mulheres comparativamente aos homens (75% vs.
58%)(40), o que poderá ser explicado pelo risco elevado de cancro ginecológico na
mulher.
O CCR parece estar mais relacionado com mutações no gene MLH1, enquanto os
cancros extra-cólicos se associam tipicamente a alterações no gene MSH2. Para além
disso, indivíduos portadores de mutações no gene MSH2 têm maior probabilidade de
desenvolverem múltiplos tumores, enquanto a maioria das mutações no gene MLH1 se
associa mais frequentemente à existência de um tumor único.(39)
Mutações nos genes MLH1 e MHS2 são mais prevalentes em pacientes com uma
história familiar positiva de cancro e diagnóstico em idades precoces, enquanto
mutações no gene MSH6 se associam a uma penetrância mais baixa, a casos de cancro
isolados e a uma idade de diagnóstico mais avançada. Para além disso, mutações no
gene MSH6 conferem risco superior para CE e risco inferior para CCR.(17,39-42)
Apesar de mutações no gene PMS2 se associarem uma penetrância mais baixa em
comparação com os restantes genes, o cancro surge geralmente em idades mais
precoces, sendo que até 8% dos indivíduos com CCR podem ser diagnosticados antes
dos 30 anos de idade.(43,44)
Em indivíduos com deleção do gene EPCAM, o risco de CCR é semelhante ao que se
verifica perante uma mutação no gene MSH2 ou uma deleção combinada de ambos os
genes. No entanto, o risco de desenvolver cancros extra-cólicos parece estar na
dependência do tamanho da deleção. Um estudo demonstrou um risco cumulativo de
9
CE de 12%, aos 70 anos de idade, ocorrendo com mais frequência quando essa deleção
se estende ao gene MSH2.(45)
Estudos evidenciam que a variabilidade em termos de expressão clínica pode ser
influenciada não apenas pelo gene mutado mas também pelo tipo de mutação.(42,46)
Um estudo recente concluiu que mulheres que apresentam truncação no gene MLH1,
ou seja, ausência total de expressão do gene, desenvolvem CE mais tardiamente (seis
anos) comparativamente a mulheres que apresentam outros tipos de mutação no
mesmo gene.(42) No entanto, outro estudo concluiu que mutações no gene PMS2 que
cursam com perda total da expressão do DNA se associam a desenvolvimento de CCR
nove anos mais cedo comparativamente a mutações que cursam com alguma função
residual da proteína produzida.(46) Assim, apesar de contraditórias, estas correlações
poderão trazer implicações no seguimento dos doentes, nomeadamente no que diz
respeito à idade em que devem ser iniciados os programas de vigilância. No entanto,
talvez sejam necessários mais estudos para que possam ser tiradas conclusões mais
definitivas.
7. Estratégias de diagnóstico
O diagnóstico da SL é apenas firmado através da deteção de uma mutação germinativa
num dos quatro MMR genes ou de uma deleção do gene EPCAM. A importância deste
diagnóstico passa pela possibilidade de oferecer vigilância periódica e medidas
preventivas aos indivíduos afetados e em risco.(2,3,25) Ao longo do tempo, várias
estratégias têm vindo a ser debatidas, existindo ainda alguma controvérsia sobre qual
se afigura como mais eficaz.
7.1 Critérios clínicos
No contexto de uma síndrome hereditária, é essencial a colheia de uma história clínica
que procure a existência de história familiar e pessoal de cancro, de lesões
pré-malignas, número de gerações afetadas e idade de diagnóstico.(2)
Os Critérios de Amsterdam I foram criados em 1990 pelo International Collaborative
Group com o objetivo de identificar indivíduos em risco de desenvolverem CCHNP.
Em 1999, estes critérios foram revistos e passaram a incluir os cancros extra-cólicos
associados - Critérios de Amsterdam II – os quais apresentam sensibilidade e
especificidade de 22% e 98%, respetivamente, para o diagnóstico de SL.(3,7)
10
Estes critérios pressupõem a existência de pelo menos três casos de cancro na família
verificados histologicamente, sendo que um desses elementos deve ser familiar em
primeiro grau dos restantes dois elementos. Para além disso, é necessária a existência
de pelo menos duas gerações afetadas, pelo menos um caso diagnosticado antes dos
50 anos de idade e ainda a exclusão da PAF (Anexos – Tabela I).(3,7,9) Tal como
mencionado anteriormente, a definição de CCHNP é independente da presença de
mutações germnativas em MMR genes. As limitações que podem advir da sua
aplicabilidade residem no facto de que nem todos os indivíduos com SL cumprem estes
critérios e, por outro lado, famílias que cumprem nem sempre apresentam mutações em
MMR genes. Esta última condição recebe a designação de Cancro Colorretal Familiar
do Tipo X.(3,7)
Os Critérios de Bethesda foram criados em 1997 e revistos em 2004 com o objetivo de
selecionar os indivíduos para realização do estudo genético do tecido tumoral - testes
de IHQ e pesquisa de IMS - apresentando maior sensibilidade (82%) e menor
especificidade (77%) em relação aos critérios anteriores (Anexos – Tabela II).(3,7) Ainda
assim, a sua utilização como método de seleção inicial falha na identificação de alguns
indivíduos em risco de terem SL(7,47), sendo que, se forem aplicados de forma restrita,
até 25% dos portadores de mutações em MMR genes podem não ser identificados.(7)
7.2 Modelos preditivos
As guidelines mais recentes recomendam a utilização de modelos preditivos que
permitem estimar o risco de um determinado indivíduo apresentar mutações em MMR
genes, com posterior orientação para pesquisa de mutação germinativa.(3,48) Esta
estratégia é mais vantajosa em relação à utilização dos critérios clínicos como forma
inicial de identificar indivíduos em risco, sendo particularmente útil quando estamos
perante um caso suspeito de SL e não existe amostra de tecido tumoral para análise.(25)
Esses modelos incluem o MMRpredict model, MMRpro model e o PREMM1,2,6 model e
utilizam diferentes variáveis, que, no seu conjunto, incluem o sexo do probando, história
pessoal e familiar de CCR, de CE e de outros tumores relacionados com a SL, idade de
diagnóstico, localização do tumor (proximal ou distal), presença de tumores múltipos
(síncronos ou metácronos), entre outros.(3)
O PREMM1,2,6 model é o mais sensível e o menos específico dos 3 modelos referidos -
90% e 67% de sensibilidade e especificidade, respetivamente (3) - havendo evidência
que aponta para uma eficácia superior em estimar o risco de mutações em MMR genes
em indivíduos de alto risco com CCR em relação aos restantes.(49) Quando esse risco é
11
superior a 5% existe indicação para pesquisa de mutação germinativa, com uma boa
relação custo-benefício associada.(50)
7.3 Estudo genético do tecido tumoral
7.3.1 Instabilidade de Microssatélites (IMS)
A IMS constitui o hallmark dos defeitos em proteínas de reparação do DNA e, portanto,
é uma característica típica dos tumores que constituem a SL. Apresenta uma
sensibilidade de 83% e uma especificidade de 90% para o diagnóstico da doença.(3) A
IMS não é totalmente específica para estes tumores, uma vez que pode também ser
encontrada em 10-15% dos casos de CCR esporádico. Nestes casos, o mecanismo
molecular de base mais comum consiste na hipermetilação do promotor do gene
MLH1.(3,7,8) Para além disso, com o avançar da idade, a probabilidade de um fenótipo
IMS corresponder a um caso de cancro esporádico também aumenta.(8)
Os testes para a pesquisa de IMS utilizam painéis com 5 marcadores de microssatélites
que permitem comparar o número de sequências nucleotídicas repetitivas no tecido
tumoral e no tecido normal do mesmo indivíduo. Os tumores podem ser classificados
em MSI-stable, MSI-high e MSI-low, de acordo com o número de marcadores que
demonstram instabilidade (Anexos – Tabela III).(3,8)
7.3.2 Testes de Imuno-histoquímica (IHQ)
A IHQ utiliza anticorpos monoclonais que permitem identificar quais são as proteínas de
reparação do DNA que estão presentes numa determinada amostra de tecido tumoral,
pelo que a ausência da proteína sugere uma mutação no gene responsável pela sua
produção. Assim, apresenta como principal vantagem o facto de permitir identificar qual
o gene que, com maior probabilidade, deve ser testado aquando da pesquisa da
mutação germinativa.(3,8) Apresenta uma sensibilidade e especificidade de 83% e 99%,
respetivamente.(3)
No entanto, nem todas as mutações cursam com perda de expressão da referida
proteína, uma vez que pode haver alguma função residual.(51) Foi sugerido que a IHQ
apresenta baixa sensibilidade para a deteção de mutações no gene MSH6, pelo que a
utilização isolada deste teste para selecionar indivíduos para pesquisa de mutação
germinativa deve ser feita com cautela.(52)
Nem todos os indivíduos com mutações em MMR genes apresentam IMS ou ausência
de expressão das proteínas correspondentes nos testes de IHQ, especialmente quando
se consideram adenomas em estadio precoce. De uma forma geral, essa relação é tão
12
mais linear quanto maior for o tamanho da lesão e quanto mais elevado for o grau de
displasia.(53,54)
7.4 Estratégias seletivas vs. Estratégia universal
A utilização dos critérios clínicos de Bethesda como método inicial para identificar os
indivíduos em risco de terem SL foi, durante muito tempo, o método mas implementado
na prática clínica. No entanto, tendo em conta a falta de sensibilidade destes critérios,
foram desenvolvidas várias outras estratégias que permitem detetar um maior número
de indivíduos com a doença.(3,47)
Um estudo demonstrou que a aplicação de testes genéticos no tecido tumoral em
indivíduos com diagnóstico de CCR com idade inferior a 70 anos permitiu identificar uma
considerável percentagem de casos de SL (4,5%). No entanto, 70% desses indivíduos
não cumpriam o critério da idade estabelecido pelos critérios de Bethesda, ou seja,
apresentavam idade superior a 50 anos.(55) Assim, pode inferir-se que, se nestes
indivíduos tivessem sido utilizados esses critérios como forma de seleção inicial, haveria
casos de SL não identificados.
Vários estudos apontam para as vantagens em adotar uma estratégia universal, isto é,
realizar o estudo genético do tecido tumoral em todos os pacientes com diagnóstico de
CCR, independentemente da idade.(47,56,57) Comparativamente à seleção inicial por
critérios clínicos ou à aplicação de estratégias mais seletivas (idade inferior a 70 anos
ou idade superior a 70 anos com pelo menos um critério de Bethesda presente), esta
estratégia afigura-se como a mais sensível. Por outro lado, associa-se a um maior
número de resultados falsos positivos, o que pode trazer consequências psicológicas e
económicas.(47)
Nos casos em que a manifestação inicial é o CE, as vantagens em realizar o estudo
genético do tecido tumoral em mulheres com idade inferior a 70 anos ou em todas as
mulheres independentemente da idade foram também demonstradas por alguns
estudos.(58,59)
Estudos provam que a estratégia universal apresenta uma boa relação custo-benefício,
devendo incluir realização de etapas intermédias com a análise da mutação BRAF e a
pesquisa da hipermetilação do promotor MLH1 para distinguir os casos de CCR
esporádico (Anexos – Figura 1).(60,61)
De acordo com as atuais guidelines de sociedades europeias e americanas, ainda não
existem recomendações definitivas relativamente à adoção da estratégia universal,
apesar de ela já ser implementada em alguns centros. Assim, o estudo genético do
13
tecido tumoral poderá ser feito em todos os casos de CCR diagnosticados de novo; em
indivíduos com idade igual ou inferior a 70 anos; e em indivíduos com idade superior a
70 anos com história familiar positiva. Esse estudo deve ser realizado através de testes
de IHQ e/ou pesquisa de IMS. (3,25)
Atualmente, existe já a possibilidade de utilizar um único teste que permite a análise dos
genes implicados na SL (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) bem como outros genes
frequentemente mutados no cancro colorretal (KRAS, BRAF, PIK3CA, APC e TP53) –
Next Generation Sequencing.(62)
8. Programas de vigilância e medidas preventivas
8.1 Cancro colorretal
A colonoscopia é uma medida utilizada para rastreio de CCR na população geral que
permite a deteção e a remoção de lesões precursoras, encontrando-se associada a um
aumento da esperança média de vida e a uma boa relação custo-benefício.(63,64)
Vários estudos reforçam que a implementação de programas de vigilância endoscópica
para o CCR em doentes com SL constitui, de igual forma, uma medida eficaz na redução
da incidência de CCR, e, consequentemente, da morbimortalidade associada.(65,66) A
inclusão de indivíduos em risco nestes programas encontra-se associada a uma
diminuição de 65% na mortalidade por CCR comparativamente à ausência de
vigilância.(3)
O aparecimento de CCR no intervalo entre a realização das colonoscopias depende de
vários fatores, dos quais se destacam a visualização incompleta do cólon durante o
procedimento, preparação inadequada e falha na deteção de todas as lesões
precursoras.(67) A respeito deste último fator, o recurso à cromoscopia parece estar
associado a uma maior capacidade de deteção de pólipos e adenomas
comparativamente ao uso da colonoscopia.(68,69)
Ao longo do tempo, tem-se verificado variações nos intervalos recomendados para a
realização dessa vigilância. Vários estudos têm fornecido evidências de que a transição
adenoma-carcinoma na SL é bastante acelerada, pelo que é vantajoso utilizar um
intervalo mínimo de um a dois anos entre colonoscopias comparativamente ao intervalo
de dois a três anos que foi durante muitos anos recomendado.(70) Outros estudos
sugerem um intervalo mínimo de um ano. (71,72)
14
As recomendações presentes nas guidelines europeias e americanas apontam para a
utilização de um intervalo mínimo de um a dois anos. Esta vigilância deve iniciar-se
entre os 20 e os 25 anos de idade e é recomendada para indivíduos com SL e para os
familiares em primeiro grau, que são considerados elementos em risco. Caso se
verifique um diagnóstico de CCR antes dos 25 anos em algum elemento da família, deve
antecipar-se o início da vigilância para dois a cinco anos antes do diagnóstico mais
precoce.(3,25)
Um estudo recente realizado em Portugal aplicou um protocolo de vigilância definido por
um intervalo mínimo de doze a dezoito meses entre colonoscopias em 147 indivíduos
assintomáticos portadores de mutações em MMR genes, com o objetivo de determinar
o risco cumulativo de desenvolver adenoma ou CCR de acordo com a idade e o género.
Durante um período médio de follow-up de 7,7 anos, onze pacientes desenvolveram
CCR. No entanto, três desses casos foram diagnosticados logo na primeira
colonoscopia e, dos restantes, quatro foram avaliados fora do intervalo proposto (aos
60, 48, 24 e 19 meses depois da primeira colonoscopia). O risco cumulativo estimado
de desenvolver CCR aos 60 anos de idade foi de 17,2% para os homens e de 20% para
as mulheres. As características associadas a uma maior deteção de adenomas nas
colonoscopias pareceram estar relacionadas com o sexo masculino e o início da
vigilância depois dos 40 anos de idade.(66) Apesar de este estudo demonstrar, mais uma
vez, a vantagem em implementar vigilância endoscópica periódica para o CCR, poderão
ser apontados alguns viéses. Por um lado, os três primeiros casos detetados
inicialmente deveriam ter sido desde logo considerados como casos sintomáticos, não
sendo incluídos no estudo. Para além disso, os quatro indivíduos avaliados fora do
intervalo proposto poderão sobrestimar o número de casos de CCR diagnosticados,
uma vez que se o protocolo tivesse sido devidamente cumprido,
poder-se-iam ter identificado e removido lesões precursoras, sem a consequente
manifestação de cancro.
Outro estudo recente aponta para a necessidade de uma vigilância endoscópica mais
apertada após o aparecimento do primeiro CCR, sendo que, nestes casos, o intervalo
entre as colonoscopias não deverá exceder os dezoito meses, especialmente para
portadores de mutações no gene MSH2.(73)
Em indivíduos que apresentam uma elevada prevalência de CCR na família ou nos
quais a implementação da vigilância endoscópica é difícil, a hipótese de uma colectomia
profilática deve ser abordada e discutida, embora a adesão a esta medida preventiva
seja rara.(2)
15
8.2 Cancro ginecológico
A elevada incidência de cancro ginecológico em mulheres, particularmente ao nível
endométrio, poderia justificar a implementação de programas de vigilância periódicos,
nomeadamente através da ecografia transvaginal e da biópsia endometrial. Apesar de
essas medidas poderem contribuir para um aumento da deteção de casos, atualmente
não existe evidência de que programas de vigilância para rastreio de cancro
ginecológico se associem a um aumento de sobrevida, dado que o cancro geralmente
é diagnosticado em estadios precoces e apresenta uma baixa taxa de mortalidade
associada.(74,75) Assim, poder-se-á privilegiar a educação da mulher para os sinais de
alarme, nomeadamente hemorragias anormais.(3,25)
Por outro lado, a realização de histerectomia com salpingooforectomia bilateral constitui
uma medida preventiva associada a um boa relação custo-benefício e deve ser discutida
com todas as mulheres com diagnóstico de SL.(3,25,76) De acordo com as recomendações
europeias e americanas, esta cirurgia preventiva deve ser preferencialmente realizada
após os 40-45 anos de idade, salvaguardando que a mulher não deseja ter mais
filhos.(3,25)
8.3 Outros cancros
A implementação de vigilância para o CG é pouco consensual mas poderá ser
considerada a partir dos 30-35 anos, através da realização de endoscopia digestiva alta
com biópsia do antro, pesquisa de infeção por Helicobacter pylori e subsequente
tratamento de erradicação, caso o resultado seja positivo. Em indivíduos com fatores de
risco, como história familiar positiva, presença de atrofia gástrica, metaplasia intestinal
extensa ou residentes em áreas onde a incidência de cancro gástrico seja elevada, o
procedimento pode ser repetido a cada 2-3 anos.(3,9,25)
As guidelines americanas não recomendam vigilância para o cancro do intestino
delgado(3), enquanto as europeias sugerem a inspeção do duodeno distal e do íleo
durante a realização de procedimentos endoscópicos.(25)
O exame de urina, realizado anualmente e a partir dos 30-35 anos, é sugerido pelas
guidelines americanas(3), mas não pelas europeias(25), como método de rastreio de
cancro das vias urinárias.
No que diz respeito aos restantes cancros do espectro da SL, não existem
recomendações específicas para o seu rastreio, sendo que os doentes devem ser
aconselhados a participar nos programas de vigilância que já existem para a população
geral.(3,25)
16
8.4 Quimioprevenção
Embora tenha sido sugerido que uma dieta rica em amido resistente pudesse ser
utilizada como medida preventiva, não existe evidência de que, a longo prazo, essa
medida tenha algum efeito na redução do risco de CCR em indivíduos com SL.(77) Por
outro lado, foi demonstrado o efeito protetor a longo prazo da utilização diária de aspirina
na diminuição da incidência de CCR.(78) Um estudo demonstrou que esse efeito não
parece aumentar para doses superiores a 75 mg/dia.(79) Esta evidência, no entanto, não
parece ser suficientemente forte para justificar a utilização de aspirina em todos os
indivíduos com SL, não havendo recomendações definitivas a esse nível nas atuais
guidelines americanas e europeias.(3,25) Ainda assim, caso seja utilizada, deve
proceder-se à pesquisa e erradicação de Helicobacter pylori, com o objetivo de reduzir
a incidência de complicações gastrointestinais.(80)
Tal como mencionado anteriormente, foi sugerido que a utilização de contraceção oral
durante pelo menos um ano pode constituir um fator protetor para o desenvolvimento
de CE em mulheres com SL.(22) A utilização de contraceção com base num progestativo
durante 3 meses já provou a diminuir a proliferação endometrial em mulheres com SL.(81)
No entanto, não existem recomendações precisas para a sua inclusão como agente
quimioterápico neste contexto.(3,25)
8.5 Estilo de vida e fatores ambientais
Estudos são consistentes no que diz respeito ao tabaco e ao elevado índice de massa
muscular como fatores que conferem risco aumentado de CCR e adenomas do cólon
em indivíduos com SL.(82-85) Assim, para além de todas as medidas anteriormente
mencionadas, é também importante a gestão destes fatores de risco.
9. Aconselhamento genético
A realização do teste genético para pesquisa de mutação germinativa permite
diagnosticar indivíduos com SL bem como determinar se familiares em primeiro grau
são igualmente portadores. É de extrema importância a existência de um esclarecimento
prévio acerca da natureza e modo de transmissão da doença, do risco de
desenvolvimento de cancro bem como das medidas preventivas que poderão ser
implementadas caso se detete a mutação.(3,25)
O diagnóstico de SL traz implicações no que diz respeito à gestão do planeamento
familiar e a nível reprodutivo, pelo que uma das etapas do aconselhamento genético
17
deverá passar pela informação acerca da possibilidade de realização de testes
genéticos pré-natais ou de pré-implantação.(25,86) Muitas mulheres consideram antecipar
a idade da gravidez de forma a poderem realizar a cirurgia ginecológica profilática para
evitar o desenvolvimento de cancro ginecológico.(86)
Fatores como idade precoce da descendência e distanciamento entre pais e filhos
podem contribuir para a existência de falhas de comunicação e de transmissão da
informação acerca da doença e do risco genético associado à descendência, tendo sido
sugerida a importância do envolvimento do profissional de saúde nesse processo.(87)
10. Tratamento
Perante o aparecimento de um tumor localizado ao nível do cólon, cabe ao médico
ponderar as vantagens e as desvantagens de uma colectomia total ou de uma resseção
segmentar, tomando uma decisão individualizada com base na idade, preferência e
comorbilidades do doente.
Vários estudos são consistentes no que diz respeito ao menor risco de desenvolvimento
de tumores metácronos quando se opta por uma abordagem mais extensa.(88,89)
Nesse sentido, as atuais guidelines de sociedades americanas e europeias
recomendam a realização de uma colectomia total com anastomose ileorretal, tendo em
conta que esta abordagem cirúrgica se associa a um menor risco de desenvolvimento
de lesões metácronas e, consequentemente, a uma menor necessidade de intervenção
cirúrgica futura.(3,25) No entanto, o doente deve ser adequadamente informado acerca
do impacto que uma cirurgia tão extensa poderá ter na sua qualidade de vida.(90)
Quando o tumor primário se localiza ao nível do reto, a proctectomia poderá ser uma
abordagem cirúrgica viável, caso os programas de vigilância endoscópica e follow-up
sejam mais restritos, dado o elevado risco de aparecimento de lesões metácronas ao
nível do cólon.(91)
No que diz respeito aos cancros extra-cólicos, não existem recomendações específicas
para o seu tratamento, devendo ser abordados de forma semelhante à população
geral.(3)
18
11. Conclusão
A deteção de indivíduos com SL reveste-se de grande importância, uma vez que existe
um risco superior à população geral de desenvolver uma grande variedade de
neoplasias; existe risco de transmissão à descendência; e existe a possibilidade de
implementar protocolos de vigilância e medidas preventivas que modificam a história
natural da doença, reduzindo o risco de aparecimento de cancro. (2,3,25)
Tem-se verificado uma preocupação crescente em aprimorar as estratégias de
diagnóstico com base nos vários métodos atualmente disponíveis. Existe evidência que
aponta para as vantagens em adotar uma estratégia que pressupõe a realização do
estudo genético do tecido tumoral em todos os doentes com CCR diagnosticado de
novo, prevendo-se a sua implementação a curto prazo. No entanto, paralelamente a um
aumento da sensibilidade na deteção de casos, é essencial estar alerta para o aumento
do número de falsos positivos, tornando-se essencial o despiste de casos esporádicos.
Isto permite evitar a referenciação desnecessária para aconselhamento genético e a
inclusão em programas de vigilância intensiva.(3,25)
A vigilância com colonoscopia em intervalos de um a dois anos, a iniciar entre os 20 e
os 25 anos de idade, e a histerectomia com salpingooforectomia bilateral são medidas
custo-efetivas que, hoje em dia, são oferecidas a indivíduos com SL.(3,25) A última
medida requer alguma ponderação principalmente em mulheres em idade reprodutiva,
nomeadamente no que diz respeito à programação do planeamento familiar e às
consequências que podem advir de uma menopausa precoce. Em relação aos agentes
quimioterápicos, serão necessários mais estudos que comprovem a sua eficácia na
melhoria do prognóstico para serem implementados como medida universal.(3,25)
Apesar dos programas de vigilância trazerem vantagens em termos de redução da
morbimortalidade associada, importa refletir acerca do impacto psicológico que poderão
ter nestes doentes.
Fatores como a raridade da síndrome hereditária, variedade de neoplasias a que
predispõe, sexo feminino, história pessoal e familiar de cancro e ausência de apoio e de
suporte familiar podem contribuir para algum desequilíbrio emocional e para alterações
da qualidade de vida. Apesar de indivíduos com SL incluídos em programas de vigilância
não apresentarem, de uma forma geral, níveis de stress muito superiores
comparativamente à população geral, a identificação de casos suscetíveis é essencial
para que possa ser oferecido o suporte psicológico devido.(92)
19
Pelo que foi exposto, conclui-se que a SL se trata de uma síndrome hereditária cuja
etiologia genética se encontra bem estabelecida e que confere risco específico para o
desenvolvimento precoce de uma grande variedade de neoplasias em múltiplos órgãos.
A abordagem dos indivíduos afetados e em risco deve ser feita de forma individualizada,
com base nas especificidades de cada família, alertando para as medidas que podem
ser oferecidas e que comprovadamente contribuem para a melhoria do prognóstico.
20
Anexos
Tabela I - Critérios de Amsterdam I e II para o diagnóstico de Cancro Colorretal
Hereditário Não Polipóide(3)
Amsterdam I
1. Three or more relatives with histologically verified colorectal cancer, 1 of which is a
first-degree relative of the other two.
2. Two or more generations with colorectal cancer.
3. One or more colorectal cancer cases diagnosed before the age of 50 years.
4. Familial adenomatous polyposis should be excluded.
Amsterdam II
1. Three or more relatives with histologically verified HNPCC-associated cancer
(colorectal cancer, cancer of the endometrium, small bowel, ureter, or renal pelvis), 1
of which is a first-degree relative of the other 2.
2. Cancer involving at least 2 generations.
3. One or more cancer cases diagnosed before the age of 50 years.
4. Familial adenomatous polyposis should be excluded.
21
Tabela II - Critérios de Bethesda Revistos(3)
1. CRC diagnosed at younger than 50 years.
2. Presence of synchronous or metachronous CRC or other LS-associated tumors.a
3. CRC with MSI-high pathologic-associated features (Crohn-like lymphocytic
reaction, mucinous/signet cell differentiation, or medullary growth pattern) diagnosed
in an individual younger than 60 years old.
4. Patient with CRC and CRC or LS-associated tumora diagnosed in at least
1 first-degree relative younger than 50 years old.
5. Patient with CRC and CRC or LS-associated tumor a at any age in 2 first-degree or
second-degree relatives.
a LS-associated tumors include tumor of the colorectum, endometrium, stomach, ovary, pancreas, ureter,
renal pelvis, biliary tract, brain, small bowel, sebaceous glands, and kerotoacanthomas.
Tabela III - Classificação dos tumores de acordo com a instabilidade de microssatélites(8)
MSI-high
Se pelo menos 2 dos 5 marcadores utilizados demonstram instabilidade
MSI-low
Se 1 dos 5 marcadores demonstra instabilidade
MSI-stable
Se nenhum marcador demonstra instabilidade
22
Figura 1. Estratégia Universal (3)
1 O estudo genético do tecido tumoral com pesquisa de instabilidade de microssatélites pode ser feito em
alternativa aos testes de imuno-histoquímica.
CANCRO COLORRETAL
(amostra de tecido
tumoral)
Pesquisa de instabilidade de
microssatélites1
Testes de imuno-histoquímica
Normal MSI-high
Perda de MLH1
Perda de outros
MMR genes
Análise da mutação BRAF
(e/ou testar para hipermetilação
do promotor MLH1)
Positivo
Negativo
Sem investigação
adicional
Referenciar para
aconselhamento
genético para considerar
pesquisa de mutação
germinativa
23
Referências bibliográficas
1. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and Familial
Colon Cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2044-2058.
2. Syngal S, Brand RE, Church JM, Giardiello FM, Hampel HL, Burt RW. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223–62.
3. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of lynch syndrome: A consensus statement by the US multi-society task force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2014;109(8):1159–79.
4. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and Other Cancer Risks for Carriers and Noncarriers From Families With a DNA Mismatch Repair Gene Mutation : A Prospective Cohort Study. 2015;30(9).
5. Engel C, Loeffler M, Steinke V, et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol. 2012;30(35):4409–15.
6. Win AK, Lindor NM, Young JP, et al. Risks of Primary Extracolonic Cancers Following Colorectal Cancer in Lynch Syndrome. JNCI J Natl Cancer Inst. 2012;104(18):1363–72.
7. Kastrinos F, Stoffel EM. History, genetics, and strategies for cancer prevention in lynch syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(5):715–27.
8. Frayling I, Berry I, Wallace A, Payne S, Norbury G. ACGS best practice guidelines for genetic testing and diagnosis of Lynch syndrome. 2016;1–21.
9. Bui QM, Lin D, Ho W. Approach to Lynch Syndrome for the Gastroenterologist. 2017;62(2):299–304.
10. Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome. 2004 Feb 5 [Updated 2018 Apr 12]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/. Consultado pela última vez a 2018/05/27
11. Borràs E, Pineda M, Cadiñanos J, et al. Refining the role of pms2 in Lynch syndrome: germline mutational analysis improved by comprehensive assesment variants. J Med Genet 2013; 50:552-63
12. Huth C, Kloor M, Voigt AY, et al. The molecular basis of EPCAM expression loss in Lynch syndrome-associated tumors. Mod Pathol. 2012;25(6):911–6.
13. Haraldsdottir S, Hampel H, Tomsic J, et al. Colon and endometrial cancers with mismatch repair deficiency can arise from somatic, rather than germline, mutations. Gastroenterology. 2014;147(6):1308–1316.e1.
14. Capper D, Voigt A, Bozukova G, et al. BRAF V600E-specific immunohistochemistry for the exclusion of Lynch syndrome in MSI-H colorectal cancer. Int J Cancer. 2013;133(7):1624–30.
15. Mensenkamp AR, Vogelaar IP, van Zelst–Stams WAG, et al. Somatic Mutations in MLH1 and MSH2 Are a Frequent Cause of Mismatch-Repair Deficiency in Lynch Syndrome-Like Tumors. Gastroenterology. 2014;146(3):643–646.e8.
24
16. Pinto D, Pinto C, Guerra J, et al. Contribution of MLH1 constitutional methylation for Lynch syndrome diagnosis in patients with tumor MLH1 downregulation. Cancer Med. 2018;7(2):433–44.
17. Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011;305:2304–10
18. Edelstein DL, Axilbund J, Baxter M, et al. Rapid Development of Colorectal Neoplasia in Patients With Lynch Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(4):340–3.
19. Jenkins MA, Dowty JG, Ouakrim DA, Mathews JD, et al. Short-term risk of colorectal cancer in individuals with lynch syndrome: A meta-analysis. J Clin Oncol. 2015;33(4):326–31.
20. Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Microsatellite Instability Testing and Its Role in the Management of Colorectal Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2015;16(7).
21. Obermair A, Youlden DR, Young JP, et al. Risk of endometrial cancer for women diagnosed with HNPCC-related colorectal carcinoma. 2010;2684:2678–84.
22. Dashti SG, Chau R, Ouakrim DA, et al. Female hormonal factors and the risk of endometrial cancer in Lynch syndrome. JAMA - J Am Med Assoc. 2015;314(1):61–71.
23. Ketabi Z, Bartuma K, Bernstein I, et al. Ovarian cancer linked to lynch syndrome typically presents as early-onset, non-serous epithelial tumors. Gynecol Oncol. 2011;121(3):462–5.
24. Grindedal EM, Renkonen-Sinisalo L, Vasen H, et al. Survival in women with MMR mutations and ovarian cancer: A multicentre study in Lynch syndrome kindreds. J Med Genet. 2010;47(2):99–102.
25. Vasen HFA, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): Recommendations by a group of European experts. Gut. 2013;62(6):812–23.
26. Capelle LG, Van Grieken NCT, Lingsma HF, et al. Risk and Epidemiological Time Trends of Gastric Cancer in Lynch Syndrome Carriers in The Netherlands. Gastroenterology. 2010;138(2):487–92.
27. Cloyd JM, Chun YS, Ikoma N, et al. Clinical and Genetic Implications of DNA Mismatch Repair Deficiency in Biliary Tract Cancers Associated with Lynch Syndrome. J Gastrointest Cancer. 2018;49(1):93–6.
28. Van Der Post RS, Kiemeney LA, Ligtenberg MJL, et al. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in particular among MSH2 mutation carriers. J Med Genet. 2010;47(7):464–70.
29. Plocharczyk EF, Frankel WL, Hampel H, Peters SB. Mismatch repair protein deficiency is common in sebaceous neoplasms and suggests the importance of screening for Lynch syndrome. Am J Dermatopathol. 2013;35(2):191–5.
30. Roberts ME, Jackson SA, Susswein LR, , et al. MSH6 and PMS2 germ-line pathogenic variants implicated in Lynch syndrome are associated with breast cancer. Genet Med. 2018;00(January):1–8.
31. Lotsari JE, Gylling A, Abdel-Rahman WM, et al. Breast carcinoma and Lynch
25
syndrome: Molecular analysis of tumors arising in mutation carriers, non-carriers, and sporadic cases. Breast Cancer Res. 2012;14(3).
32. Jensen UB, Sunde L, Timshel S, et al. Mismatch repair defective breast cancer in the hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Breast Cancer Res Treat. 2010;120(3):777–82.
33. Raymond VM, Mukherjee B, Wang F, et al. Elevated Risk of Prostate Cancer Among Men With Lynch Syndrome. J Clin Oncol. 2013;31(14):1713–8.
34. Haraldsdottir S, Hampel H, Wei L, et al. Prostate cancer incidence in males with Lynch syndrome. Genet Med. 2014;16(7):553–7.
35. Dudley B, Karloski E, Monzon FA, et al. Germline mutation prevalence in individuals with pancreatic cancer and a history of previous malignancy. Cancer. 2018;1–10.
36. Durno CA, Holter S, Sherman PM, Gallinger S. The Gastrointestinal Phenotype of Germline Biallelic Mismatch Repair Gene Mutations. 2010;105(11):2449–56.
37. Bakry D, Aronson M, Durno C, et al. Genetic and clinical determinants of constitutional mismatch repair deficiency syndrome: Report from the constitutional mismatch repair deficiency consortium. Eur J Cancer 2014;50(5):987–96.
38. Therkildsen C, Ladelund S, Smith-Hansen L, Lindberg LJ, Nilbert M. Towards gene-and gender-based risk estimates in Lynch syndrome; Age-specific incidences for 13 extra-colorectal cancer types. Br J Cancer. 2017;117(11):1702–10.
39. Pérez-Cabornero L, Infante M, Velasco E, Lastra E, Miner C, Durán M. Genotype-phenotype correlation in MMR mutation-positive families with Lynch syndrome. Int J Colorectal Dis. 2013;28(9):1195–201.
40. Møller P, Seppälä T, Bernstein I, et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut. 2017;66(3):464–72.
41. Steinke V, Holzapfel S, Loeffler M, et al. Evaluating the performance of clinical criteria for predicting mismatch repair gene mutations in Lynch syndrome: A comprehensive analysis of 3,671 families. Int J Cancer. 2014;135(1):69–77.
42. Ryan NAJ, Morris J, Green K, et al. Association of Mismatch Repair Mutation With Age at Cancer Onset in Lynch Syndrome. JAMA Oncol. 2017;1–5.
43. Ten Broeke SW, Brohet RM, Tops CM, et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: Delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319–25.
44. Goodenberger ML, Thomas BC, Riegert-Johnson D, et al. PMS2 monoallelic mutation carriers: The known unknown. Genet Med. 2016;18(1):13–9.
45. Kempers MJE, Kuiper RP, Ockeloen CW, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: A cohort study. Lancet Oncol. 2011;12(1):49–55.
46. Suerink M, Van Der Klift HM, Ten Broeke SW, et al. The effect of genotypes and parent of origin on cancer risk and age of cancer development in PMS2 mutation carriers. Genet Med. 2016;18(4):405–9.
47. Moreira L, Balaguer F, Lindor N, et al. Identification of Lynch Syndrome Among Patients With Colorectal Cancer. Jama. 2012;308(15):1555.
26
48. Kastrinos F, Ojha RP, Leenen C, et al. Comparison of Prediction Models for Lynch Syndrome among Individuals with Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst. 2016;108(2):1–9.
49. Monzon JG, Cremin C, Armstrong L, et al. Validation of predictive models for germline mutations in DNA mismatch repair genes in colorectal cancer. Int J Cancer. 2010;126(4):930–9.
50. Dinh TA, Rosner BI, Atwood JC, et al. Health benefits and cost-effectiveness of primary genetic screening for Lynch syndrome in the general population. Cancer Prev Res. 2011;4(1):9–22.
51. Grindedal EM, Aarset H, Bjørnevoll I, et al. The Norwegian PMS2 founder mutation c.989-1G > T shows high penetrance of microsatellite instable cancers with normal immunohistochemistry. Hered Cancer Clin Pract. 2014;12(1):1–7.
52. Okkels H, Lindorff-Larsen K, Thorlasius-Ussing O, et al. MSH6 mutations are frequent in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families with normal pMSH6 expression as detected by immunohistochemistry. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012;20(5):470–7.
53. Yurgelun MB, Goel A, Hornick JL, et al. Microsatellite Instability and DNA Mismatch Repair Protein Deficiency in Lynch Syndrome Colorectal Polyps. Cancer Prev Res. 2012;5(4):574–82.
54. Yurgelun MB, Goel A., Hornick JL, et al. Microsatellite instability and DNA mismatch repair protein deficiency in Lynch syndrome colorectal polyps. Cancer Prev Res. 2012;(5):574-582,.
55. Van Lier MGF, Leenen CHM, Wagner A, et al. Yield of routine molecular analyses in colorectal cancer patients ≤ 70 years to detect underlying lynch syndrome. J Pathol. 2012;226(5):764–74.
56. Pérez-Carbonell L, Ruiz-Ponte C, Guarinos C, et al. Comparison between universal molecular screening for Lynch syndrome and revised Bethesda guidelines in a large population-based cohort of patients with colorectal cancer. Gut. 2012;61(6):865–72.
57. Canard G, Lefevre JH, Colas C, et al. Screening for lynch syndrome in colorectal cancer: Are we doing enough? Ann Surg Oncol. 2012;19(3):809–16.
58. Moline J, Mahdi H, Yang B, et al. Implementation of tumor testing for lynch syndrome in endometrial cancers at a large academic medical center. Gynecol Oncol. 2013;130(1):121–6.
59. Leenen CHM, Van Lier MGF, Van Doorn HC,et al. Prospective evaluation of molecular screening for Lynch syndrome in patients with endometrial cancer ≤ 70 years. Gynecol Oncol. 2012;125(2):414–20.
60. Mvundura M, Grosse SD, Hampel H, Palomaki GE. The cost-effectiveness of genetic testing strategies for Lynch syndrome among newly diagnosed patients with colorectal cancer. Genet Med. 2010;12(2):93–104.
61. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J, et al. Strategies to Identify the Lynch Syndrome Among Patients With Colorectal Cancer. Ann Intern Med. 2011;155:69–79.
62. Nowak JA, Yurgelun MB, Bruce JL, et al. Detection of Mismatch Repair Deficiency and Microsatellite Instability in Colorectal Adenocarcinoma by Targeted Next-Generation Sequencing. J Mol Diagnostics 2017;19(1):84–91.
27
63. Brenner H, Stock C, Hoffmeister M. Effect of screening sigmoidoscopy and screening colonoscopy on colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Bmj. 2014;348:g2467–g2467.
64. Aronsson M, Carlsson P, Levin L, Hager J, Hultcrantz R. Cost-effectiveness of high-sensitivity faecal immunochemical test and colonoscopy screening for colorectal cancer. Br J Surg. 2017;104(8):1078–86.
65. Newton K, Green K, Lalloo F, Evans DG, Hill J. Colonoscopy screening compliance and outcomes in patients with lynch syndrome. Color Dis. 2015;17(1):38–46.
66. Vale Rodrigues R, Claro I, Lage P, et al. Colorectal cancer surveillance in Portuguese families with lynch syndrome: a cohort study. Int J Colorectal Dis. 2018;1–8.
67. Haanstra JF, Vasen HFA, Sanduleanu S, et al. Quality colonoscopy and risk of interval cancer in Lynch syndrome. Int J Colorectal Dis. 2013;28(12):1643–9.
68. Bisschops R, Tejpar S, Willekens H, De Hertogh G, Van Cutsem E. Virtual chromoendoscopy (I-SCAN) detects more polyps in patients with Lynch syndrome: a randomized controlled crossover trial. Endoscopy. 2017;49(4):342–50.
69. Rahmi G, Lecomte T, Malka D, et al. Impact of chromoscopy on adenoma detection in patients with lynch syndrome: A prospective, multicenter, blinded, tandem colonoscopy study. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):288–98.
70. Vasen HFA, Abdirahman M, Brohet R, et al. One to 2-Year Surveillance Intervals Reduce Risk of Colorectal Cancer in Families With Lynch Syndrome. Gastroenterology. 2010;138(7):2300–6.
71. Engel C, Rahner N, Schulmann K, et al. Efficacy of Annual Colonoscopic Surveillance in Individuals With Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(2):174–82.
72. Stuckless S, Green JS, Morgenstern M, et al. Impact of colonoscopic screening in male and female Lynch syndrome carriers with an MSH2 mutation. Clin Genet. 2012;82(5):439–45.
73. Anyla M, Lefevre JH, Creavin B, et al. Metachronous colorectal cancer risk in Lynch syndrome patients—should the endoscopic surveillance be more intensive? Int J Colorectal Dis. 2018;1–6.
74. Auranen A, Joutsiniemi T. A systematic review of gynecological cancer surveillance in women belonging to hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) families. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011;90(5):437–44.
75. Stuckless S, Green J, Dawson L, et al. Impact of gynecological screening in Lynch syndrome carriers with an MSH2 mutation. Clin Genet. 2013;83(4):359–64.
76. Yang KY, Caughey AB, Little SE, Cheung MK, Chen LM. A cost-effectiveness analysis of prophylactic surgery versus gynecologic surveillance for women from hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) Families. Fam Cancer. 2011;10(3):535–43.
77. Mathers JC, Movahedi M, Macrae F, et al. Long-term effect of resistant starch on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: An analysis from the
28
CAPP2 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012;13(12):1242–9.
78. Burn J, Gerdes AM, MacRae F, et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: An analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;378(9809):2081–7.
79. Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: Analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011;377(9759):31–41.
80. Leung Ki EL, Chan FKL. Interaction of Helicobacter pylori infection and low-dose aspirin in the upper gastrointestinal tract: Implications for clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26(2):163–72.
81. Lu KH, Loose DS, Yates MS, et al. Prospective multicenter randomized intermediate biomarker study of oral contraceptive versus Depo-Provera for prevention of endometrial cancer in women with Lynch syndrome. Cancer Prev Res. 2013;6(8):774–81.
82. Winkels RM, Botma A, Van Duijnhoven FJB, et al. Smoking increases the risk for colorectal adenomas in patients with lynch syndrome. Gastroenterology. 2012;142(2):241–7.
83. Pande M, Lynch PM, Hopper JL, et al. Smoking and colorectal cancer in lynch syndrome: Results from the Colon Cancer Family Registry and the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. Clin Cancer Res. 2010;16(4):1331–9.
84. Botma A, Nagengast FM, Braem MGM, et al. Body mass index increases risk of colorectal adenomas in men with lynch syndrome: The GEOLynch cohort study. J Clin Oncol. 2010;28(28):4346–53.
85. Win AK, Dowty JG, English DR, et al. Body mass index in early adulthood and colorectal cancer risk for carriers and non-carriers of germline mutations in DNA mismatch repair genes. Br J Cancer. 2011;105(1):162–9.
86. Dewanwala A, Chittenden A, Rosenblatt M, et al. Attitudes toward childbearing and prenatal testing in individuals undergoing genetic testing for Lynch Syndrome. Fam Cancer. 2011;10(3):549–56.
87. Aktan-Collan KI, Kääriäinen HA, Kolttola EM, et al. Sharing genetic risk with next generation: Mutation-positive parents’ communication with their offspring in Lynch Syndrome. Fam Cancer. 2011;10(1):43–50.
88. Malik SS, Lythgoe MP, McPhail M, Monahan KJ. Metachronous colorectal cancer following segmental or extended colectomy in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer. 2017;1–8.
89. Abdullah E, Idris A, Saparon A. Risk of metachronous coloretal cancer following colectomy in lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis ARPN J Eng Appl Sci. 2017;12(10):3218–21.
90. Steel E, Trainer A, Heriot A, et al. The Experience of Extended Bowel Resection in Individuals With a High Metachronous Colorectal Cancer Risk: A Qualitative Study. Oncol Nurs Forum. 2016;43(4):444–52.
91. Win AK, Parry S, Parry B, Kalady MF, Macrae FA, Ahnen DJ, et al. Risk of metachronous colon cancer following surgery for rectal cancer in mismatch repair gene mutation carriers. Ann Surg Oncol. 2013;20(6):1829–36.
29
92. Gopie JP, Vasen HFA, Tibben A. Surveillance for hereditary cancer: Does the benefit outweigh the psychological burden?-A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;83(3):329–40.
