Metabolic bone disease and bone mineral density inPediatr very preterm infants

Josep Figueras-Aloy, EnriquetaAlvarez-Domınguez,Jose M.Perez-Fernandez, et alJournal of Pediatrics 2014(Mar);164:499-504

Apresentação: Ana Angélica de S. Tavares, Manoela Fassino Barros, Alessandra C. Bertolino, Amanda V. de Melo Quadrado, Marina Fernandes

de OliveiraCoordenação: Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.brBrasília 24 de março de 2014

Doença metabólica óssea e densidade mineral óssea nos recém-nascidosmuito pré-termos

Introdução• Doença Metabólica Óssea da Prematuridade (DMOP) é a nova

designação para osteopatia da prematuridade que destaca os aspectos bioquímicos e metabólicos, incluindo os níveis séricos de1:• Fosfatase alcalina (FAL)• Cálcio sérico (Ca)• Fósforo (P)• Paratormônio (PTH)• Vitamina D

Introdução• A Doença Metabólica Óssea da Prematuridade ocorre em até

23% dos RNPT pesando < 1.500g ao nascimento e em até 55% daqueles pesando < 1.000g que não receberam leite materno fortificado ou fórmula com alta concentração de Ca e P2.

• A severidade da alteração do metabolismo do Ca-P na doença se correlaciona com o grau de elevação da FAL com 1 mês de vida e com a queda do nível sérico de P e, em alguns casos, do Ca.

Introdução• A expressão da doença nos ossos pode ser quantificada pela

análise da densitometria mineral óssea (DMO), que é a medida mais utilizada para expressar a mineralização óssea.

• A medida da DMO é o método de escolha em crianças porque os resultados são independentes dos dados antroprométricos, idade gestacional (IG)4 e sexo5.

• O osso trabecular é preferido e a região lombar é mais geralmente utilizada em neonatos.

Objetivos

Avaliar a Densidade Mineral Óssea (DMO) em recém-nascidos pré-termo (RNPT) com IG ≤ 31 semanas e peso ao nascimento ≤ 1.500 gramas à alta e identificar o ponto de corte ideal para

fosfatase alcalina sérica (FAL) e concentração de fósforo (P) para diagnosticar e graduar a severidade da doença mineral óssea da

prematuridade.

Métodos• Março, 2002-Dezembro, 2011

• 336 recém-nascidos pré-termo (RNPT) • IG ≤ 31 semanas • Peso ao nascimento ≤ 1.500 gramas

• Submetidos à absortometria de Raio-X de dupla energia (DXA) antes da alta.

• Excluidos: malformações, anormalidades cromossomiais, doenças metabólicas e ausência de consentimento dos pais.

Métodos• Aprovação pelo Comitê de Ética Neonatal do Hospital de

Barcelona.

• Densitometria óssea medida por DXA e processado por software.

• Resultados baseados na penetração na região lombar de baixas doses de radiação com 2 picos de energia:• Tecidos moles• Tecido ósseo• Subtração dos tecidos moles do total -> DMO• Média dos valores do segmento L2-L4 foi usada para

quantificação

Métodos• Também foram determinados níveis séricos de Ca, P e FAL, e

reabsorção tubular de P.

• Nos lactentes em aleitamento materno, o leite foi enriquecido com fortificante (Enfamil®, Mead Johnson™), e os demais receberam fórmula padrão para pré-termos (Alprem®, Nestle™).

Variáveis independentes Variáveis dependentes

Ano do nascimento DMO (quantitativo)

Peso ao nascimento Doença Metabólica Óssea da Prematuridade0 = ausente1 = branda2 = severa

Classificação de pequeno para IG (< p10 para IG e sexo nas curvas de Olsen)

Uso pré-natal de corticóides

Sexo

Idade gestacional pós-concepcional

Complicações neonatais: síndrome do desconforto respiratório, displasia broncopulmonar (necessidade de O2 complementar aos 28 dias de vida), ducto arterioso patente, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, colestase, sepse tardia com hemocultura positiva, retinopatia da prematuridade

Tratamentos administrados: nutrição parenteral, xantinas, ventilação mecânica

Níveis séricos de Ca, P, FAL e reabsorção tubular de P

Métodos Análise Estatística• Distribuição normal das variáveis quantitativas foram

analisadas pelo teste de Kolmogorov-Smirnov ANTES DO USDO DE TESTE PARAMÉTRICOS

• Quando a distribuição não era normal ou era observada diferença da variância eram utilizadas técnicas não-paramétricas.

• Variáveis simétricas foram registradas como média +/- DP e as assimétricas como mediana (amplitude interquartil).

• As categorias das variáveis qualitativas foram expressas em porcentagem e frequência.

Métodos• Para as variáveis quantitativas, foram realizadas comparações

não-paramétricas usando o teste de Kruskal-Wallis para comparar mais de 2 grupos.

• Associações entre variantes qualitativas foram analisadas utilizando o qui-quadrado.

• Correlações foram avaliadas utilizando o teste não-paramétrico de Spearman.

• Regressão linear foi utilizada para análise multivariada.• P < 0.05 foi considerado estatisticamente significante.

Resultados• Foram incluídas 336 recém-nascidos prematuros com análise bioquímica

e DMO (Tabela I);

• Todas as variáves quantitativas (exceto peso) não apresentaram uma distribuição normal asssim foram usados testes não paramétricos;

• A melhor correlação da DMO foi com a fosfatase alcalina (n=333, rho = -0,235; P<.001) e fósforo (n=322; rho=0.327; P<.001);

• A menor concentração de FAL que indica Doença Metabólica Óssea da Prematuridade foi de 500UI/L;

Resultados• O ponto máximo da correlação foi obtido com a associação da FAL com o

P em um limiar de 4,5mg/dL diferenciação entre leve e severa;

(Tabela II)

• Classificação da Doença Metabólica Óssea da Prematuridade em 3 grupos:

– Normal FAL≤500 UI/L;

– Leve FAL >500 UI/L e P ≥4.5 mg/dL;

– Severa FAL>500 UI/L e P <4.5 mg/dL.;

• Na coorte: 279 não apresentaram DMOP (83%), 46 apresentaram a forma leve (13.7%) e 11 apresentaram a forma severa (3.3%).

Resultados

Resultados

• O valor de referência da DMO:

– 279 pacientes com FAL ≤ 500 UI/L ;

– Determinação de valores para percentis 5, 10, 25, 50, 75, 90 e 95;

P5 P10 P25 P50 P75 P90 P95

0.059 g/cm² 0.068 g/cm² 0.081 g/cm² 0.095 g/cm² 0.112 g/cm² 0.134 g/cm² 0.147 g/cm²

Resultados• Classificação quanto a DMO:

– DMO pobre < P10;

– DMO satisfatória entre P10-P25;

– DMO boa entre P25-P75;

– DMO muito boa > P75.

• A Densidade Mineral Óssea foi menor nos 57 pacientes com FAL > 500 UI/L ;

Resultados • Uma boa Densidade Mineral Óssea (DMO) foi associada a :

– Maior peso ao nascer;

– AIG;

– Curto período de nutrição parenteral;

– Ausência de ducto arterial patente, hemorragia intraventricular, colestase, sepse tardia;

– Baixa necessidade de ventilação mecânica;

– Alimentação exclusiva com leite materno fortificado;

– Metabolismo de Ca e P normal (Ca e P altos e FAL baixa).(Tabela III)

Resultados

Resultados• Em uma regressão linear multivariada de 299 recém-

nascidos prematuros, a DMO foi independentemente associada a:

– Alto peso ao nascer;

– Ausência de história de hemorragia intraventricular;

– Curto período de nutrição parenteral;

– Alimentação exclusiva de leite materno fortificado;

– Idade gestacional corrigida mais avançada no momento da alta.

Resultados

• 1 dos 11 pacientes com DMOP severa tinha DMO acima do P25;

• 27 dos 279 pacientes sem DMOP apresentaram DMO abaixo do P10;

• Uma DMO> 0.068 g/cm² na alta foi associado a 90.3% de chance de não desenvolver Doença Metabólica Óssea da Prematuridade;

• Como esperado, DMO, FAL, P e CA tiveram valores bem distintos nos 3 grupos (Tabela IV)

Resultados

Discussão

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Nenhuma das variáveis avaliadas (Ca, P, FAL, PTH e vitD) pode ser considerada marcador da DOENÇA METABÓLICA ÓSSE A DA PREMATURIDADE (DMOP) de forma isolada8;

Níveis séricos de Ca e P podem estar normais apesar dos níveis de reserva reduzidos, devido ao efeito do PTH9;

Marcador mais aceito: FAL, NO ENTANTO O PONTO DE CORTE VARIA ENTRE 300→ 50010 a 90011;

No presente estudo: 500

DMO: corpo inteiro e da espinha;

Mensuração da DMO na alta: reflete qualquer efeito das complicações neonatais e o tipo de nutrição e tratamento administrados (real situação clínica dessas crianças);

DMO não está associada ao sexo5,15 e ↑ com a idade5.

DiscussãoRigo et al4, estudaram 80 RNPT <1500g na alta, que se

encontravam adequados para a idade gestacional → média mineral óssea de 30.8g e área óssea de 221cm², com média de 0.139g/cm²;

O valor médio do DXA na região lombar na população de pré-termos do presente estudo foi menor do que o menor valor relatado anteriormente4,13 e não alcançou o valor estabelecido para RN 13), peso ao nascer menor (1001g x 1480g13) e a avaliação em uma idade corrigida mais jovem ( 36+1 de IG corrigida x 0-1.5 meses17), com menos tempo para o “catch-up”.

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No presente estudo, o peso ao nascer foi a variável clínica com a mais alta correlação com a DMO, achado semelhante ao de Rigo et al4,14.

Estes achados sugerem que a DMO é condicionada primariamente pela mineralização pré-natal;

O acréscimo mineral na alta é maior nos pré-termos alimentados com fórmulas enriquecidas com Ca e P18,19. No presente estudo, os autores não observaram este fato, pois os RN do estudo receberam ou leite materno fortificado ou fórmulas específicas para pré-termos.

Os RN que receberam leite humano fortificado tiveram maiores valores de DMO e fortificante do leite humano foi uma variável significativa independente na análise de regressão linear.

Fewtrwell et al20 relataram que a suplementação de fortificante ao leite humano não se associou com maior contend mineral ósseo aos 20 anos.

O Ca do leite materno é absorvido a uma taxa de 70%, em comparação com 25% -30% para o Ca da fórmula. A lactose incentiva a absorção22.

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Discussão

Rigo et al 4relataram retenção máxima de Ca (91 mg / kg / dia) e maior acréscimo de osso na alta em 9 prematuros que receberam leite materno com um fortificante que contém 170 mg / kg / dia de glicerofosfato Ca altamente solúvel.

Rigo et al23 recomendam a administração de 100-160 mg / kg / dia de sais de Ca altamente biodisponíveis com 60-90 mg / kg / dia de P e 800-1000 UI / dia de Vitamina D.

A Sociedade Européia de Gastroenterologia Pediátrica, Hepatologia e Nutrição do Comitê de Nutrição recomenda uma ingestão de Ca 120-140 mg/kg/day24.

Os resultados do presente estudo sugerem que os prematuros pequenos para a idade gestacional tem DMO reduzida. Lapillonne et al 25 relataram redução da DMO em 20 bebês com restrição do crescimento intrauterino.

Discussão

DiscussãoGeralmente os RNPT recuperam a DMO com 2 anos13 ou com

6-12 meses com o uso de fórmula enriquecida com Ca e P4.

Estudo de pacientes com 8-12 anos revelaram um atraso na estatura naquelas crianças que se recuperaram de uma DMO baixa4.

Embora a DMOP seja um processo auto-limitado, a rápida recuperação tem seus benefícios26,30: proteção contra fraturas, < incidência de dolicocefalia; ajuda no crescimento; mais benefícios a longo prazo; ↑ da massa óssea; e ↓ da osteopenia na vida adulta.

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Discussão No PT, o diagnóstico de DMOP (FAL>500) ou baixa DMO na alta

(<0.068g/cm²) ou durante a hospitalização com a FAL e P periódicas → intervenções clínicas: Administração de Ca e P por via parenteral (74mg/kg/dia de Ca e 44

mg/kg/dia de P)27 por menor tempo possível. Administração de Ca e P por via enteral2, fortificantes do leite

materno ou fórmula específica para pretermos28. Trocar furosemida para clorotiazida o mais precoce possível. ↓ o uso de dexametasona, administração por via oral de vit D (400-

800IUdia). Fisioterapia para mobilizar extremidades em pretermos estáveis

(promover mineralização óssea)29 + cuidadoso manejo com pretermos com severa DMOP para prevenir fraturas.

Protocolo específico: DMOP severa são tratados com vit D (800-1200 UI/dia), Ca (100-150 mg/kg/dia) e P (90 mg/kg/dia), com a maior dose para aqueles com DMO de valor <0.068 g/cm².

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DiscussãoPonto fraco do estudo: longa duração (aproximadamente 10

anos).

Entretanto: Esteróides pós-natal nunca foram usados em displasia

broncopulmonar por mais de 5 dias; e A mesma fórmula artificial e fortificante do leite materno foram

usados durante todo o período do estudo.

O ano do nascimento não afetou a DMO na análise multivariada.

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Discussão Outro ponto fraco: supor que todas crianças com a FAL ≤ 500IU/L tem

uma densidade óssea normal (DMO ↓ em quase todos os prematuros, desde o nascimento até a alta4,14, e o nível da FAL sérica parece ter valor limitado na previsão de mineralização óssea em prematuros10).

As correlações mais próximas parecem, no presente estudo, ser entre os níveis de P, DMO e FAL → diagnosticar e graduar a doença óssea

metabólica da prematuridade baseado na combinação dos valores.

Os resultados concordam com os relatados por Backstrom et al30, embora tenham sido identificados diferentes valores de corte (FAL> 500IU/L vs 900 IU/L and P <4.5 mg/dL vs 5.5 mg/dL).

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Resultados deste estudo mostraram que a fosfatase alcalina sérica > 700 UI / L na idade de 3 semanas

pós-natal, pode ser um dos primeiros preditores de osteopenia em prematuros

A partir de 3 semanas de vida : período importante de mineralização óssea

insulto osteopenia

A relação observada entre fosfatase alcalina aumentada e alterações radiológicas apresentou provas para apoiar a utilidade

de exame radiográfico

Medidas seriadas da fosfatase alcalina sérica para a predicção precoce da osteopenia da prematuridade (com discussão estatística)Autor(es): Yi-Li Hung et al. Apresentação: Marcela dos Santos Amorim

      

Prestridge et al também testaram o efeito de dois regimes diferentes de Ca e P fornecidos pela NP em prematuros e encontrou um maior conteúdo de mineral ósseo naqueles que receberam precocemente maior aporte de minerais. Este efeito persistiu durante várias semanas além do intervalo de estudo, que os autores têm chamado efeito de memória devido a intervenção nutricional precoce.

Prematuros perdem o período intra-uterino de maior depósito mineral, logo são mais sensíveis a uma ingestão precoce e mais elevada, levando a uma redução da desmineralização óssea precoce, possivelmente refletindo sobre a força dos ossos além do período de intervenção.

A ingestão precoce de Ca 75mg/kg/d e P 44mg/kg/d contribuiu para prevenir a

diminuição da força óssea em prematuros nas primeiras semanas de vida

Alta oferta precoce de cálcio e fósforo na nutrição parenteral previne a curto prazo declínio da força óssea em recém-nascidos prematurosAutor(es): L. Pereira-da-Silva et al.Apresentação: Débora Cristiny

      

Fisioterapia motora (Estudo realizado em Israel no Hospital Kfar Saba, com media de peso de nascimento 1135g e idade gestacional entre 28- 30 semanas, mostrou que o exercício físico passivo atenuou a diminuição da perda óssea). Iniciar na primeira semana de vida movimentos de extensão e flexão passiva de membros superiores e inferiores durante 5 minutos /dia, 5 dias por semana ate a alta.

Doença metabólica óssea da prematuridadeAutor(es): Miza Maria B.A.Vidigal, Paulo R. Margotto

      

Effect of physical activity on bone mineralization in premature infants.Moyer-Mileur L, Luetkemeier M, Boomer L, Chan GM.

J Pediatr. 1995 Oct;127(4):620-5.

Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, pg.193-194

OBRIGADA!

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Frente: Ddas Ana Angélica, Alexandra, Amanda, Marina e ManoelaAtrás: Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Carlay, Ana e Ludmilla