Metabolism Acizi Nucleici

  • View
    89

  • Download
    3

Embed Size (px)

Text of Metabolism Acizi Nucleici

  • METABOLISMUL ACIZILOR NUCLEICI

  • Metabolismul nucleotidelor purinice i pirimidinice se desfoar la nivelul majoritii celulelor nucleate. nucleotidele de origine alimentar ce trec de peretele intestinal, nu sunt ncorporate n acizi nucleici tisulari nucleotidele injectate sunt ncorporate. Intensitatea metabolismului nucleotidelor depinde de necesitile fiziologice, sinteza nucleotidelor crescnd n timpul creterii sau regenerrii tisulare. n cazul biosintezei ambelor tipuri de nucleotide exist un precursor comun, fosforibozil pirofosfat (PRPP), ce provine din riboza 5-fosfat, produs al cii pentozo-fosfailor. Acest precursor macroergic (PRPP) conine dou dintre cele trei componente ce formeaz o nucleotid (restul fosfat i pentoza). Acestui compus urmeaz s-i fie ataat baza azotat, purinic sau pirimidinic, obinut prin reacii specifice.

  • Biosinteza nucleotidelor purinice Sinteza trebuie s asigure necesarul pentru sinteza de ADN i ARN, ca i pentru nucleotidele care sunt necesare ca atare n metabolismul intermediar. Fondul necesar de nucleotide se asigur prin:sinteza de novo a ribonucleotidelor i dezoxiribonucleotidelor;interconversiunile nucleotidelor;reutilizarea bazelor azotate sau nucleotidelor ce rezult din degradarea celular a acizilor nucleici.Biosinteza nucleotidelor purinice cuprinde 3 etape: Transformarea -D-ribozo-5-fosfat n inozin monofosfat (IMP)Transformarea IMP n nucleozide purinice monofosfat AMP i GMP.Fosforilarea nucleozidelor purinice monofosfat cu obinerea de nucleozide purinice di- i respectiv trifosfat (ADP, ATP respectiv GDP, GTP).Sinteza nucleotidelor purinice necesit:aminoacizi (Gli, Asp, Gln) ca donori de C i N, CO2 ca surs de carbon i uniti monocarbon transferate prin intermediul FolH4, vitamine ca biotina si acidul folic, energie (ATP) si ionii Mg2+ i K+.

  • Sinteza cea mai intens are loc n ficat, organ ce asigur i necesarul esuturilor incapabile de biosintez. De exemplu, creierul are o activitate slab de biosintez i depinde parial de purine exogene. Eritrocitele i leucocitele polimorfonucleare nu pot sintetiza purine i depind n ntregime de purine plasmatice pentru a forma nucleotide.Sinteza purinelor se realizeaz cu consum mare de energie (ATP)enzimele implicate n calea metabolic au funcii catalitice multiple, cataliznd mai multe reacii succesive.

  • Reglarea sintezei purinelorprin concentraia reactanilor i a produilor de reacie. Reglarea de substrat se realizeaz prin disponibilul de precursori: riboz-5-fosfat, acid folic, glutamin i aspartat, formil FolH4. Reglarea enzimatic se realizeaz la nivelul enzimei fosforibozil-pirofosfat sintetaza si fosforibozil-pirofosfat amidotransferaza prin reglajul de tip feed-back realizat de produii procesului de biosintez: AMP, ATP, GMP i GTP. Deoarece transformarea IMP AMP necesit GTP, iar transformarea IMPGMP necesit ATP, cele dou tipuri de nucleotide i regleaz una alteia concentraia.NAD+-ul si FAD-ul inhib, de asemenea, sinteza, la nivelul PRPP-sintetazei.

  • Biosinteza nucleotidelor pirimidinice Procesul are loc n citoplasm, unde acioneaz enzima carbamoil-fosfat sintetaza II. Procesul de sintez se desfoar invers comparativ cu sinteza purinelor, deoarece nti se sintetizeaz nucleul pirimidinic i apoi se ataeaz restul fosforibozil. Primul nucleotid format este acidul orotidilic (OMP), care apoi se transform n acid uridilic (UMP). Acesta este precursorul sintezei celorlalte nucleotide pirimidinice CTP i respectiv dTMP. Enzimele ce particip la aceast cale metabolic sunt multifuncionale, cataliznd mai multe reacii consecutive.

    Gln + HCO3 + 2 ATP carbamoil-fosfat + 2ADP + Pi

  • NMP + ATP NDP + ADPNDP + ATP NTP + ADP

  • O meniune special trebuie fcut pentru sinteza deoxitimidilatului (dTMP), ce utilizeaz ca precursor dUMP.

    Enzima timidilat sintetaz catalizeaz transferul unei grupe metilen i reducerea acesteia la o grupare metil. Este o reacie unic n care FolH4, transportor de grupri monocarbon, este oxidat la FolH2. Ulterior FolH2 este redus la FolH4 sub aciunea enzimei FolH2 reductaz.

  • Reglarea biosintezei

    - enzimei de ritm carbamoil-fosfat sintetaza II - alosteric- inhibat de UTP i nucleotide purinice, activat de fosforibozil-pirofosfat si ATP.

    Produii finali ai cii de biosintez sunt UMP, UDP, UTP, CTP i dezoxi-TMP.

  • Reacii de salvare

    proces costisitor energetic - 10 molecule ATP pentru sinteza unei molecule de AMP. sunt reutilizate elementele de baz ale nucleotidelor: baze azotate i nucleozide.bazele purinice libere sunt reutilizate printr-o reacie de fosforibozilare, prin care sunt transformate n nucleozide monofosfat.

  • Enzima hipoxantin-guanin fosforibozil transferaz (HGPRT) este reglat prin feed-back de concentraiile AMP i GMP.

  • n cazul nucleotider pirimidinice, reaciile de salvare utilizeaz doar nucleozide (uridina, citidina, timidina i d-citidina), pe care le convertesc prin fosforilare (fosforiltransferaza ATP- dependent) n nucleotide monofosfat.

    Enzima orotat fosforibozil transferaz transform acidul orotic liber n orotidin monofosfat (OMP).

    n ficat predomin sinteza de novo a nucleotidelor Ficatul export baze azotate libere, nucleozide i nucleotide spre alte esuturi (exemplu: esutul nervos, eritrocite), unde sinteza de novo este deficitar, n schimb sunt posibile reaciile de salvare.

  • Biosinteza deoxiribonucleozidelor Se reduce a grupareai hidroxil din poziia 2 a ribozei ribonucleozidelor difosfat. XMP XDPXDP dXDPEnzima complex : ribonucleotid reductaz. este activ doar atunci cnd celula sintetizeaz activ ADN. Echivalenii reductori - cofactor enzimatic, tioredoxina redus (o protein mic), ce posed dou grupri SH reductoare, care dup reducerea ribozei, formeaz o punte disulfidic, caracteristic tioredoxinei oxidate. Tioredoxina oxidat + NADPH,H tioredoxin redus

  • reglare prin feed-back de produii de reacie obinui: dATP, dGTP dCTP i dTTP. Deoxiadenozina, deoxiguanozina i deoxitimidina sunt toxici pentru celulele mamiferelor, inhibnd sinteza ADN i astfel replicarea celular. Catabolismul nucleotidelor Acizii nucleici sunt hidrolizai de nucleaze la nucleotide, Nucleotidele sunt hidrolizate de nucleotidaze la nucleozide, nucleozidele sub aciunea fosforilazelor se transform n bazele azotate corespunztoare i riboz-1-fosfat. Bazele azotate purinice sunt catabolizate la acid uric, produs greu solubil cu puternic potenial antioxidant, bazele azotate pirimidinice se catabolizeaz la produi uor solubili: CO2, NH3 i -aminoacizi (-alanina i acid -aminoizobutiric).

  • Catabolizarea nucleotidelor purinice

  • xantin oxidaza ionul superoxid. Ion - superoxid apa oxigenat enzima superoxid dismutaza. Apa oxigenat este ndeprtat de prezena catalazei. Xantin oxidaza este abundent in ficat (unde acioneaz asupra bazelor azotate endogene) i n intestin (cu aciune asupra bazelor azotate exogene).

  • Catabolizarea nucleotidelor pirimidinice

  • - Acidul betaaminoizobutiric metilmalonilsemialdehida, succinil-CoA, eliminarea urinar de acid betaamino-izobutiric crete n urma unor procese de distrugere a ADN cum ar fi n leucemii sau in radioterapie.

  • Acidul uricprodusul final al catabolismului bazelor purinice la om, primate, amfibieni, reptile i psri. La restul mamiferelor, enzima uricaz oxideaz acidul uric la alantoinSe produce aprox 1g de acid uric / zi Aproximativ 75% este excretat prin urin, iar restul este secretat la nivelul tractului gastro-intestinal unde este degradat pn la alantoin sub aciunea enzimelor bacteriene i eliminat n fecale.Concentraia plasmatic de acid uric este de 3-9 mg/100 mL la brbai i 2,5-7 mg/100 mL la femei. Eliminarea urinar >0,5 g acid uric/ zi.este un compus puin solubil, solubilitatea creste mult la trecerea sub form de urat. o urin acid, pH = 5 dizolv 15 mg de acid uric/l urin, o urin neutr cu pH = 7 dizolv o cantitate de peste 10 ori mai mare, 150-200 mg/l urin. depunerile de urat la nivel renal se previn prin alcalinizarea urinii.Solubilitatea uratului de sodiu n ser este de 7mg% la pH fiziologic, astfel c orice mic depire va precipita uraii. La brbai concentraia este n medie mai mare cu 1mg% dect la femei i crete cu vrsta. Concentraia acidului uric plasmatic este mai mare la persoanele care au o diet bogat n proteine, acizi nucleici (carne) precum i la consumatorii de alcool.

  • Patologia catabolismului purinelor A. Hiperuricemiilevalori 20-25 g duc la depirea limitei de solubilitate i depunerea cristalelor de urat de sodiu la nivelul articulaiilor extremitilor i n esutul interstiial renal sub form de tofi gutoi, fenomen nsoit de dureri acute. Cristalele pot fi vizualizate n lichidul sinovial. 1. Creterea produciei de urat se realizeaz datorit:creterii activitii enzimelor fosforibozil pirofosfat sintetaza i fosforibozilpirofosfat amidotransferaza, sau creterea concentraiei substratului su, fosforibozil pirofosfatul.creterii turnoverului sau distruciei celulare creterea ratei catabolismului acizilor nucleici ca urmare a scderea activitii cii de salvare a nucleotidelor, datorit absenei sau ineficienei enzimei HGPRT (hipoxantin-guanozin fosforibozil transferazei)creterea activitii xantin-oxidazei Circumstane:boli metabolice congenitale: sindromul Lesh-Nyhan (deficit de HGPRT), creterea activitii fosforibozil pirofosfat sintetazei, deficitul de glucozo-6-fosfat fosfatazei (boala Van Gierke) creterea activitii xantin-oxidazei.creterea ingestiei de purine;accelerarea catabolismului acizilor nucleici: boli maligne, medicamente citotoxice, psoriazis, boli mieloproliferative, boli limfoproliferative (leucemii, limfoame), carcinomatoz, degradarea ATP-ului (hipoxie sau consum de alcool).

  • 2. Scderea eliminrii uratului: Scade rata filtrrii glomerulare indiferent d