1

UNIVERSITE DE RENNES I

FACULTE DE MEDECINE DE RENNES

DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE

P.C.E.M. 2

BIOCHIMIE SEMEIOLOGIQUE : module Néphrologie

METABOLISME DES PURINES

ET PYRIMIDINES

PROFESSEUR ANDRE LE TREUT

Année Universitaire 2007 – 2008

1

I. Définition des purines et pyrimidines

Les bases libres : puriques et pyrimidiques

Les bases combinées sont représentées par :

les nucléosides

les nucléotides

Constituants des Acides nucléiques : ADN et ARN

Mise en réserve de l’énergie : ATP

Constituants de Coenzymes divers

Médiateurs métaboliques : AMPc, GMPc

Activation de précurseurs métaboliques

Effecteurs allostériques

Nombreuses anomalies métaboliques congénitales

Constituants d’agents thérapeutiques antirétroviraux

II. Rôles biologiques : constituants cellulaires essentiels

2

Adénine Guanine

les bases dérivées

N

N N

N

H

NH2

6 N

N N

N

H

OH

H2N

62

6-amino-purine 2-amino-6-hydroxy-purine

III. Caractéristiques structurales

III.1. Les bases libres : composés azotés, hétérocycliques, aromatiques

III.1.2. Bases puriques

le noyau purine1

2

65

4

7

8

93

N

N N

N

H

autres bases dérivées

Hypoxanthine Xanthine Acide urique

2

6N

N N

N

H

HO

OH

8

HN

N N

N

H

HO

OH

OH

6

2N

N N

N

H

OH

6

6-Hydroxy-purine 2,6-di-Hydroxy-purine 2,6,8-tri-Hydroxy-purine

3

1

2 6

5

4

3 N

N

le noyau pyrimidine

III.1.3. Bases pyrimidiques

les bases dérivées

Cytosine Uracile Thymine

N

N

NH2

HO2

4 N

NHO

OH

2

4 N

N

OH

HO

CH3

2

4 5

2-Hydroxy-4-amino-pyrimidine

2,4-di-Hydroxy-pyrimidine

5-méthyl-uracile

III.2.1. Les nucléosides

β-D-Ribofuranose β-D-2-désoxy-RibofuranoseBase

Pentose

III.2. Les bases combinées

Ribonucléoside 2-désoxy-Ribonucléoside

O

OH

OCH2HOβ

21

BASE

β12

O

OH OH

OCH2HO

BASE

4

III.2.2. Les nucléotides

β-D-2-désoxy-Ribofuranoseβ-D-RibofuranoseBase

PentoseP

Ribonucléotide 2-désoxy-Ribonucléotide

β12

O

OH OH

OCH2OPO3H2

BASE

O

OH

OCH2OPO3H2β

21

BASE

IV. Caractéristiques métaboliques

IV.1. Purines et pyrimidines sont indispensables aux cellules

IV.2. L’approvisionnement se fait selon un double mécanisme

1 : le recyclage des bases libres

c’est la voie d’épargne

2 : la biosynthèse de nucléotides à partir de précurseurs

c’est la biosynthèse de novo

L’apport alimentaire en purines et pyrimidines est donc facultatif

5

IV.3. Schéma général du métabolisme des purines et pyrimidines

synthèse de novo

voie d’épargne

Acides Nucléiques

Nucléosides

urines

Nucléotides

bases libres

endogènealimentaire

Précurseurssimples

I. Biosynthèse des Ribonucléotides puriquesI.1. Biosynthèse de novo des Ribonucléotides puriques

1- Voie à localisation hépatique prépondérante

2- Cytosolique

3- Consommatrice d’énergie

4- Produit directement des nucléotides

5- La biosynthèse des RN (ribonucléotides) précède celledes dRN (désoxy-ribonucléotides) correspondants.

METABOLISME DES PURINES

I.1.1. Caractéristiques générales

6

Schéma général : 2 segments

α-D-RIBOSE- 5- PHOSPHATE

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP)

ACIDE ADENYLIQUE (AMP) ACIDE GUANYLIQUE (GMP)

ADP

ATP

GDP

GTP

Tron

c co

mm

unTr

ansf

orm

atio

ns

I.1.2. Les précurseurs du Noyau Purique

CN

C

CC

N

NC

N1

23

4

56

7

89

CO2

GLYCOCOLLEASPARTATE(N aminé)

GLUTAMINE (N amidé)

FORMATEFORMATE

7

PRPP amido-transférase : catalyse une réaction limitante

• L’enzyme est inhibée par feedback négatif (régulation allostérique)

I.1.3. Régulation de la biosynthèse de novo : 2 niveaux

• Ce contrôle s’exerce sur le tronc commun

- d’une part par l’AMP, l’ADP et l’ATP- d’autre part par le GMP, le GDP et le GTP

- Il règle l’abondance absolue en nucléotides puriques

Activation de la voie adénylique ou guanylique

• un excès d’ATP active la synthèse du GMP (voie guanylique)

• un excès de GTP active la synthèse de l’AMP (voie adénylique)

• AMP et GMP inhibent leur propre production

• C’est un dispositif réciproque qui équilibre

l’abondance relative des nucléotides puriques

(maintien de la balance entre ATP et GTP)

8

Schéma de la régulation

P R P P

AMINO-IMIDAZOLE RIBONUCLEOTIDE (AIR)

ACIDE INOSINIQUE (IMP)

AMP GMP

ADP

ATP

GDP

GTP

α-D-RIBOSE- 5- PHOSPHATE

PRPP Amido transférase- -

++--

I.2.1. Biosynthèse en un seul temps

a) Mécanisme

BASEPURIQUE

PRPP PYROPHOSPHATE

PURINERIBONUCLEOTIDE

Purine Phospho Ribosyl Transférase

b) Deux enzymes apparentéesAPRT : Adénine Phospho Ribosyl Transférase

Adénine AMP

HGPRT : Hypoxanthine Guanine Phospho Ribosyl Transférase

Guanine GMPHypoxanthine IMP

Son déficit héréditaire maladie de Lesch Nyhan

I.2. Biosynthèse selon la voie d’épargne

9

I.2.2. Biosynthèse en deux temps

Efficacité de la voie d’épargne : récupération de 90% des purines libres

b) SubstratsHypoxanthine Inosine IMP

Guanine Guanosine GMP

a) Mécanisme

Base purique

Ribose-1-P Phosphate

Purine Ribonucléoside

Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)

ATP ADP

Purine Ribonucléotide

Purine Nucléoside Kinase (PNK)

II.1. Caractéristiques

II.1.2. La biosynthèse part du Ribonucléoside-di-Phosphate

II. Biosynthèse des désoxy-Ribonucléotides puriques

II.1.3. Catalysée par un complexe enzymatique comportant :

la Thiorédoxine : qui peut se présenter sous 2 formes

- 2HTSH

SHréduite (di-Thiol) oxydée (di-Sulfure)

TS

S

2 enzymes associées- la ribonucléoside diphosphate réductase- la thiorédoxine réductase

1 coenzyme: NADPH, H+

II.1.1. Implique la réduction en 2’ du Ribose

10

II.2. Mécanisme

NADPH, H+

Thiorédoxineréductase

RiboNucléosidedi - P réductase

H2O

NADP+Thiorédoxine réduite

SH SH

Thiorédoxine oxydée

S S

Ribo-Nucléosidediphosphate

2’- désoxy-Ribo-Nucléosidediphosphate

Ribo-Nucléosidediphosphate

2’- désoxy-Ribo-Nucléosidediphosphate

2'

OO

OH OH

CH2

H

P O OPO

O

OH

CH2

H

H2'

P O OP

III.1. Les systèmes enzymatiques

III. Catabolisme des Nucléotides puriques

III.1.1. Les 5’- Nucléotidases

III.1.2. Les Nucléosidases

III.1.3. Les Nucléosides Phosphorylases (NP)

III.1.4. Les Désaminases

III.1.5. La Xanthine Oxydase (XO)

H2O + O2

Hypoxanthine Xanthine

H2O2

Acide Urique

H2O + O2 H2O2

III.2. Les voies cataboliques

11

CATABOLISME DES RIBONUCLEOTIDES PURIQUES

Guanase

Nucléotidase

Nucléosidase

AMP désaminase

Nucléotidase

X O

Nucléotidase

Nucléosidase Nucléosidase

Nucléoside phosphorylase

X OAdénaseGUANINE

GMP

GUANOSINE

AMP IMP

ADENOSINE

ADENINE

INOSINE

HYPOXANTHINE XANTHINE

ACIDE URIQUE

5

4 8

9

HN

N N

NH

H

O

O

H

O

6

2

IV.1. Les hyperuricémies primaires

IV. Anomalies du métabolisme des purines

IV.1.1. La goutte communea. Manifestations cliniques

b. Manifestations biochimiques

c. Mécanisme pathogénique

d. Moyens thérapeutiques

1. de la crise douloureuse (colchicine, sédatifs)

2. les traitements hypouricémiants- conseils diététiques- uricosuriques- inhibiteurs de l’uricosynthèse (allopurinol)- uricolytiques (uricase)

12

IV.1. Les hyperuricémies primaires

IV. Anomalies du métabolisme des purines

IV.1.2. Le syndrome de Lesch-Nyhana. Manifestations cliniques

b. Manifestations biochimiques

c. Mécanisme pathogénique

d. Génétique

IV.2. Les hyperuricémies secondaires

IV.2.1. Les hémopathies malignes

IV.2.2. Affections rénales

IV.2.3. Les hyperuricémies d’origine iatrogénique et toxique

IV.3. Les hypouricémies

IV. Anomalies du métabolisme des purines

IV.3.1. par diminution de la production d’acide uriquea. héréditaires :

- Xanthinurie

- Déficit en xanthine oxydase et sulfite oxydase

- Déficit en PRPP synthétase

b. acquises : traitement par l’allopurinol

IV.3.2. par défaut de réabsorption rénale de l’acide urique

- Tubulopathies proximales

- Anomalie du transport de l’acide urique

13

IV.4. Autres pathologies d’origine génétiques

IV. Anomalies du métabolisme des purines

IV.4.1. Déficit héréditaire en adénosine désaminase (ADA)

IV.4.2. Syndrome d’hyperactivité de l’ADA

IV.4.3. Déficit héréditaire en nucléoside phosphorylase (PNP)

IV.4.4. Déficit héréditaire en 5’-Nucléotidase (5’N)

METABOLISME DES PYRIMIDINES

Pas traité