METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

EMOGLOBINA

EME-OSSIGENASI + NADPH E O2

Fe ++ BILIVERDINA

BILIRUBINA

COBALAMINA

BILIVERDINA-REDUTTASI + NADPH

Catabolismo eritrociti

80%

Eritropoiesi inefficace

20%

VARIETA’ DI BILIRUBINA

Non coniugata (indiretta): bilirubina derivata dalla degradazione

dell’emoglobina: - non ancora captata dall’epatocita - captata dall’epatocita ma non coniugata con acido glicuronico.

Coniugata (diretta): bilirubina captata dall’epatocita e

coniugata con acido glicuronico.

TRASPORTO PLASMATICO DELLA BILIRUBINA

• La bilirubina non coniugata è legata nel plasma all’albumina in modo reversibile

• La massima capacità di trasporto è di 3 molecole di bilirubina per 1 molecola di albumina (2 siti ad alta affinità)

• Tale legame è importante perché impedisce alla bilirubina (lipofila) di attraversare la barriera emato-encefalica e di localizzarsi nel SNC (ittero nucleare)

METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA

• CAPTAZIONE Distacco dall’albumina e legame con proteine citoplasmatiche di trasporto (ligandina, proteina Z)

• CONIUGAZIONE Legame della molecola di bilirubina con 1 o 2 molecole di acido glicuronico, in modo da renderla idrosolubile per la secrezione biliare

• ESCREZIONE Trasferimento della bilirubina coniugata nella bile (polo biliare dell’epatocita)

METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA

CB

Epatocita

Epatocita

Albumina

Bilirubina non

coniugata

Reticolo endoplasmico

Proteina Y (Ligandina) Proteina Z

Glucuronil-transferasi

Bilirubina coniugata

Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata

METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA

• Deconiugazione della bilirubina coniugata nell’ileo terminale e nel colon, per opera della beta-glicuronidasi batterica. Trasformazione per opera di enzimi della flora batterica in bilinogeni (mesobilinogeno, urobilinogeno e stercobilinogeno)

• Eliminazione con le feci della maggior parte dei bilinogeni, sotto forma dei loro prodotti di ossidazione, le biline.

• Ecrezione normale di urobilinogeno fecale: 50-250 mg / die.

METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA

• Riassorbimento di minima parte di bilinogeni per via portale.

• Captazione da parte del fegato dei bilinogeni nel sangue portale e nuova secrezione nella bile (circolo entero-epatico dei bilinogeni)

• Solo una minima parte dei bilinogeni normalmente sfugge alla captazione epatica e viene eliminata con le urine (< 2 mg/die)

METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA

Ileo distale

Vena portaColon

Feci

Bilinogeni

Deconiugazione della bilirubina (betaglicuronidasi batterica)Trasformazione in bilinogeni (enzimi batterici)

Urobilinogeno fecale

50-250 mg/dieUrine

< 2 mg/die

Bilinogeni

Captazione epatica e

secrezione nella bile

ESCREZIONE URINARIA DELLA BILIRUBINA

La bilirubina non coniugata non compare nelle urine essendo non idrosolubile e completamente legata all’albumina

La bilirubina coniugata viene escreta con le urine perché è idrosolubile ed è legata all’albumina con un legame piuttosto debole

In condizioni normali la bilirubina nelle urine è pressoché assente. Essa è presente quando aumenta la bilirubina coniugata nel circolo ematico (danno epatocitario, colestasi)

DEFINIZIONE DI ITTERO

• Colorazione giallastra della cute, delle mucose visibili e delle sclere, dovuta ad aumento in circolo e successivo deposito tessutale di bilirubina

• La concentrazione sierica normale di bilirubina è 0,3 - 1,2 mg/dl

• L’ittero diviene clinicamente manifesto quando la bilirubinemia supera i 2,5 mg/100ml

• Per subittero si intende una “pigmentazione gialla unicamente delle sclere” che si ha per valori di bilirubinemia di 1,5 – 2,5 mg/100 ml

CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI

• Eccesso di produzione di bilirubina

• Difetto di captazione epatica della bilirubina non coniugata

• Difetto di coniugazione epatica della bilirubina

• Difetto di escrezione epatica della bilirubina coniugata

• Aumento delle resistenze al deflusso biliare

Ittero a bilirubina non coniugata

Ittero a bilirubina

coniugata

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (I)

a) ECCESSO DI PRODUZIONE

– Emolisi– Eritropoiesi inefficace

b) DIFETTO DI CAPTAZIONE EPATICA

– Farmaci

– Sindrome di Gilbert– Danno epatocellulare

EMOLISI

Aumento in circolo della bilirubina non coniugata

Nelle urine: - urobilinogeno - NO bilirubina

Nel siero: - GOT, LDH - aptoglobina

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (II)

c) DIFETTO DI CONIUGAZIONE (enzima glicuronil-transferasi) E’ sempre presente alla nascita e può contribuire all’ittero neonatale. I difetti congeniti della glicuronil-transferasi possono essere:

• Lievi (S. di Gilbert)• Moderati (S. di Crigler Najjar tipo II)• Gravi (S. di Crigler Najjar tipo I)

Un difetto acquisito di coniugazione della bilirubina si ha in corso di danno epatocellulare avanzato

SINDROME DI GILBERT

• Captazione della bilirubina rallentata Coniugazione della bilirubina molto ridotta

• Causa frequente di iperbilirubinemia non coniugata (5-8% della popolazione)

• Bilirubinemia fluttuante tra 1,5 e 6 mg/dl. Essa sale con il digiuno prolungato o con sforzi fisici intensi

• Normalità altri test di funzione epatica

• Prognosi benigna

SINDROME DI GILBERT

• La bilirubinemia raddoppia dopo 48 ore di digiuno (test del digiuno positivo). Il raddoppio dopo 48 ore di dieta ipocalorica (<400 kcal) è considerato diagnostico, anche se il test del digiuno è poco specifico e sensibile per la S. di Gilbert

• Una diminuzione della bilirubinemia (non necessaria se non per scopi diagnostici o estetici) si può avere con la somministrazione di fenobarbital che provoca una induzione della glicuronil-transferasi

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (III)

d) DIFETTO DI ESCREZIONE• S. di Dubin-Johnson

• S. di Rotor• Danno epatocellulare

e) AUMENTO RESISTENZE AL DEFLUSSO BILIARE• Colestasi intraepatica da ostacolato

deflusso nei duttuli e nei dotti• Colestasi extrepatica

SINDROME DI DUBIN-JOHNSON

• Perdita della proteina carrier della bilirubina attraverso la membrana canalicolare (MRP2)

• Ittero di grado lieve, intermittente o cronico con intensità variabile

• Bilirubina generalmente di 2-5 mg/100 ml di cui il 60% coniugata

• Normalità altri test di funzionalità epatica

• Pigmentazione nera degli epatociti alla biopsia epatica (black liver)

• Prognosi generalmente benigna

COLESTASI

DEFINIZIONE

Ritenzione di uno o più componenti della bile, tra cui sempre i sali biliari, nel fegato e nel compartimento ematico

NEL SIERO Incremento di:

Bilirubina coniugata Sali biliari totali Fosfatasi alcalina gamma-GT Colesterolo Rame

NELLE URINE

- urobilinogeno - bilirubina

NELLE FECI

- pigmenti biliari

CLASSIFICAZIONE DELLA COLESTASI

• Colestasi intra-epatica - epatociti - duttuli e dotti biliari intra-epatici Trattamento medico

• Colestasi extra-epatica - vie biliari extra-epatiche Trattamento chirurgico/endoscopico

• Mista - vie biliari intra- ed extra-epatiche

COLESTASI INTRA-EPATICA

DEFINIZIONE

Una colestasi la cui causa risiede all’interno del fegato

MECCANISMI PATOGENETICI

• Ridotta secrezione epatocitaria di sostanze osmoticamente attive

• Alterazione della contrattilità canalicolare• Diminuita continenza delle giunzioni serrate• Ridotta pervietà dei duttuli e dotti biliari

COLESTASI EXTRA-EPATICA

DEFINIZIONE

Aumento delle resistenze al flusso biliare e conseguente ritenzione in circolo di componenti biliari causato da ostruzione e/o compressione

delle vie biliari extraepatiche

EZIOPATOGENESI

A) Ostruttiva: risiede all’interno delle vie biliari (calcoli, tumori, infezioni, infiammazioni, cisti)

B) Compressiva: altera dall’esterno il lume dei dotti biliari (tumori, infiammazioni, cisti)

ITTERO / COLESTASI

Ittero + colestasi: bilirubina coniugata, gamma-GT, fosfatasi alcalina

Ittero senza colestasi: bilirubina coniugata / non coniugata normali gamma-GT e fosfatasi alcalina

Colestasi senza ittero: normale bilirubina gamma-GT, fosfatasi alcalina

COLESTASI CRONICA COMPLICANZE

Sali biliari

Maldigestione grassi

Colesterolo

Rame

Deficit di vitamine liposolubili (D,K)

Prurito cutaneo

Steatorrea / Calo ponderale

Xantomi /Xantelasmi

Anello Kayser-Fleischer

Osteoporosi

Difetti coagulatori

STRATEGIA DIAGNOSTICA DEGLI ITTERI (I)

• Anamnesi • Esame obiettivo• Esami ematochimici di primo livello

(emocromo, bilirubina totale e frazionata, indici di necrosi e di protidosintesi epatica e di colestasi)

- L’iperbulinemia è prevalentemente non coniugata, coniugata, o è mista ?

- Sono associati segni di patologia epatica o ematologica ?

IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA

Flow-chart diagnostica

GOT, GPT, LDH normali Colestasi assente Funzionalità normale

Incremento GOT / LDH Colestasi assente Funzionaltà normale

Sospetta emolisi

Emocromo Reticolociti Aptoglobina Test di Coombs Dosaggio G-6-PD (favismo)

Sospetta eziologia epatica

Test del digiuno

Sindrome di Gilbert

IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA

Flow-chart diagnostica

Necrosi assente Colestasi assente Funzionalità normale

GOT / GPT +++ Colestasi assente / lieve Funzionaltà ridotta

Sospetta epatite acuta

Markers virali (IgM)

Sospetta Sindrome di Dubin-Johnson

Biopsia epatica Laparoscopia

US addome vie biliari

non dilatate

GOT / GPT + Colestasi presente Funzionaltà normale

Sospetta colestasi da farmaci

Biopsia epatica

IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA

Flow-chart diagnostica

Definizione di natura e sede dell’ostruzione

Metodiche di immagine

Colestasi extra-epatica (meccanica)

US addome vie biliari

dilatate

Terapia / Palliazione endoscopica

Terapia chirurgicaTerapia / Palliazione radiologica

COLESTASI INTRA-EPATICA DA RIDOTTA SECREZIONE BILIARE DI SOSTANZE

OSMOTICAMENTE ATTIVE (sali biliari)

• Diminuita captazione dal sangue di sali biliari a livello della membrana baso-laterale (colestasi gravidica, da estro-progestinici, intossicazione etanolica acuta)

• Alterato trasporto intracellulare dei sali biliari (farmaci, antiblastici)

• Ridotto trasporto dei sali biliari nel canalicolo biliare attraverso la membrana canalicolare (ciclosporina, colestasi ricorrente benigna familiare)

COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE

I microfilamenti di actina sono responsabili della contrattilità canalicolare

La falloidina e la citocalasina B provocano:

PARALISI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE

COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLE GIUNZIONI SERRATE

La lassità delle giunzioni serrate canalicolari provoca rigurgito nel

sangue dei componenti biliari

Cause di lassità delle giunzioni serrate canalicolari:

Falloidina / Estrogeni Aumento della pressione idrostatica intracanalicolare in corso di colestasi extraepatica

COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA PERVIETA’

DELLE VIE BILIARI

• Compressione dei duttuli biliari infiltrato linfo-monocitario / eosinofilo secondario ad ipersensibilità a farmaci

• Compressione od ostruzione dei dotti biliari interlobulari– Genetica (fibrosi cistica, atresia delle vie biliari

intraepatiche)– Immunologica (cirrosi biliare primitiva, colangite

sclerosante, vanishing bile duct syndrome?)– Vascolare (ischemia da chemioembolizzazione o

alcolizzazione)– Infettiva (colangite sclerosante secondaria)