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METABOLISMODIBASIAZOTATEENUCLEOTIDI

Lebasiazotatesidividonoinpurineepirimidine.Lepurinesonol’adeninaelaguanina.Laxantinaelaipoxantinasonoconsideratidueintermedidellasintesidell’adeninaeguanina.

Lepirimidinesonoinvecel’uracile,lacitosinaelatimina.

Inucleosidisonocostituitadallebasiazotatelegateaunozucchero,ilribosio.

PuriniciPirimidinici

PURINE PIRIMIDINE

PURINE PIRIMIDINE

NUCLEOSIDI PURINICI

PIRIMIDINICI

NUCLEOSIDI PURINICI

PIRIMIDINICI

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I nucleotidi sono molecole costitute invece da una base azotata, uno zucchero (il ribosio o ildesossiribosio)eigruppifosfati(massimo3).

Labiosintesideinucleotidipuòprocedereattraversodueprocessicheavvengononelcitoplasma:

1. Sintesi de novo: combinando insieme i vari precursori si sintetizza l’intero nucleotide. IprecursorinellasintesidenovosonolaCO2,l’NH3,gliamminoacidiglicina(essenzialeperlasintesi delle purine), aspartato (essenziale per la sintesi delle pirimidine), glutammina(partecipa a entrambe le vie metabolichedonando il gruppo ammidico); il ribosio 5-fosfatoderivantedallaviadeipentosi.Ilribosio5-fosfatodeveessereattivatonelcomposto5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP). Questareazione reazione è catalizzata dalla PRPPsintetasi e il pirofosfato è donato da unamolecola di ATP. La disponibilità di questocompostoedelfosfatoinorganicodeterminalavelocitàdellasintesideivarinucleotidi.Gliinibitoricompetitividiquestaviametabolicasono l’ADP e il 2,3-bisfosfoglicerato checompetonoperATPeribosio5-fosfato.I livelli di PRPP sono bassi in cellule confluenti quando non si dividono e aumentanorapidamenteall’entratanelciclocellulare.QuestoenzimapuòesseremutatoecausarelamalattiadivonGierke(deficitdiglucosio6-fosfatofosfatasi;aumentodellaPRPP,aumentodellapurine;iperuricemiaeacidosilattica).

2. Vie di salvataggio: riciclano le basi azotate e i nucleotidi che sono resi disponibili dalcatabolismodegliacidinucleici.Il5-fosforibosil-1-pirofosfato

NUCLEOTIDI

PRPP sintetasi

Sintesi de novo nucleotidi purinici e pirimidinici (non avviene in RBC)

Sintesi di salvataggio nucleotidi purinici

e pirimidinici

ciclo dei pentosi

-Fortemente regolato da Pi (curva v vs. [Pi] sigmoide)

-la sintesi di PRPP dipende dalla disponibilità di Pi e ribosio-5-P

- ADP e 2,3-BPG inibitori competitivi rispettivamente per ATP e ribosio 5-P

-livelli di PRPP sono bassi in cellule confluenti e aumentano rapidamente all’entrata nel ciclo cellulare

- nucleotidi sono inibitori non competitivi

- malattia di vonGierke (deficit di Gluc6P fosfatasi:, ↑ PRPP, ↑sintesi purine iperuricemia, acidosi lattica

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SintesidenovodellepurineLa sintesi de novo delle purine include dieci reazioni che portano alla sintesi di nucleotidimonofosfato,AMPeGMP.Sipartedalribosioattivato(PPRP)esonoaggiuntisullozuccherotuttiigruppicheformerannol’anellodellepurine.Unavoltaformatol’anellosiottienel’inosinato(IMP),dalqualeverrannosintetizzatisuccessivamenteAMPeGMP.Buchananha identifato l’originedi tuttigliatomichecompongono l’anelloaromatico.Laglicinaforniscelamaggiorpartediatomi.

1. Commiting step: il ribosio amminato è indirizzato alla sintesi delle purine tramite la

glutammina-PRPPamidotransferasi.Èilprincipalesitodiregolazionedellasintesidenovo.L’amminazione avviene sul carbonio anomerico dello zucchero con rimozione delpirofosfato.Siottieneuna5-fosfo-β-D-ribosilammina.

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SINTESI DE NOVO DELLE PURINE (AMP-GMP)

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committing stepprincipale sito di regolazione della sintesi de novo

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2. EntralaglicinaattraversolaGARsintetasi(enzimatrifunzionale)esiformailglicinammideribonucleotide(GAR).VieneconsumataATPeinseritalaglicina.

3. VieneaggiuntounterzocarboniosottoformadiformilecedutodaltetraidrofolatotramitelaGARtransformilasiesiottienelaformilglinamideribonucleotide(FGAR).

4. Interviene ora una ammidotransferasi che inserisce il gruppo ammidico, preso dallaglutammina entrante, sul gruppo carbossilico della glicina del FGAR. Si è formata laformilglicinamidineribonucleotide(FGAM).

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(trifunctional protein)

(trifunctional protein)

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(trifunctional protein)

(trifunctional protein)

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(trifunctional protein)

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5. Avvienelaciclizzazione:sichiudeilprimoanello,l’imidazolo.Siformail5-aminoimidazoloribonucleotide(AIR).

6. Sull’AIRavvieneunacarbossilazione,ovveroviene inseritoungruppocarbossilicofornitodall’anidride carbonica. Il composto ottenuto è un imidazolo con gruppo carbossilico eamminico,ilcarbossiamino-imidazoloribonucleotide(CAIR).

7. Entra ingioco l’aspartato chedona ilgruppoamminico.Lereazionicheavvengonosonougualiaquelleavvenutenelciclodell’urea.Suquestocompostosiinseriscel’aspartatoperintero.Ilgruppoamminicodell’aspartatoreagisceconilgruppocarbossilicoappenainserito.SiformailNSuccinil-5-amonoimidasolo-4-carbossamideribonucleotide(SAICAR).

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(trifunctional protein)

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(bifunctional protein)

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(bifunctional protein)

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8. Loscheletrocarboniosodell’aspartatovienerimossodaunaliasiedescecomefumarato.Siottieneilcomposto5-aminoimidazole-4-carboammideribonucleotide(AICAR).

9. VieneinseritounultimoCsottoformadiformiledonatodall’N10formiletetraidrofolato.SièformatoilN-formiaminoimidazolo-4-carbossamideribonucleotide.

10. Ilsecondoanellosiciclizzaesiformal’inosinato(IMP).Vienesintetizzatoilprimonucleotidepurinicocomenucleotidemonofosfato.

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L’inositatoèilprecursoredellasintesidiAMPeGMPattraversoduereazioni.Dall’inositatosihaunabiforcazione.SintesidiAMPBisogna sostituire il chetone dell’IMP con un’ammina. L’azoto per l’ammina viene donatodall’aspartatoconlostessomeccanismodelciclodell’urea.

1. L’enzima adenilosuccinato sintetasi lega l’aspartato al carbonio chetonico dell’IMP e siformal’adenilosuccinato.Questareazionerichiedeenergia.IlnucleotidetrifosfatousatoèilGTP.

2. L’enzima adenilato liasi rimuove lo scheletro carbonioso dell’aspartato che esce comefumarato.Siproducecosìadenilato(AMP).

SintesidiGMPIlguanilatocontieneungruppoammidico.

1. Vieneintrodottoungruppochetonicoperformareilnucleotidexantilato(XMP).SiimpiegaNAD+perossidare,chediventaNADH,eH2Operottenereilgruppochetonico.

2. Ilchetonevienedunquesostituitodaunaammina.Ildonatorediquestogruppoammidicoèlaglutammina.Lareazioneècatalizzatadallaxantilato-glutamminaamidotransferasi.Èrichiestaenergiatramitel’ATP.Siproducecosìilguanilato(GMP).

RegolazionedellasintesidellepurineQuestaviametabolicavieneregolatadaunaregolazioneallostericaretroattivasequenzialeperchésihaprimalasintesidiunintermediocomune,IMP,epoilasintesidiAMPeGMP(iverinucleotidifinali).Èimportantecheladisponibilitàdinucleotidisiabilanciata.L’AMP o il GMP inibisce la sua stessa sintesi quando la sua quantità è sufficiente.Contemporaneamentequestiduenucleotidi inibiscono laglutamminaPRPPammidotransferasicheportaallasintesidiIMP.L’IMPinibisceasuavoltalaglutamminaPRPPammidotransferasi.Perbloccarecompletamentel’enzimasononecessarituttiicomposti(GMP,AMPeIMP),seèpresentesoloIMPl’enzimarallentasolamente.

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L’AMP perdiventareunnucleotideda inserirenelDNAoRNAdeveessere fosforilato. Il primopassaggioèlasuafosforilazionedaAMPaADP.LaproduzionedigrandiquantitàdiADPinibiscelasintesidiribosio5-fosfato.L’ADPsegnalal’adeguataquantitàdipurineadisposizione.

SintesidenovodellepirimidinePerlalorosintesiprimaviencostruitalabaseazotatachehaunastrutturamoltopiùsemplicedellepurine. L’aspartato costituisce più della metà dell’anellofornendogliatomi1-4-5-6,l’azotoèfornitodallaglutamminael’altroatomodicarboniodaHCO3.Una volta sintetizzato è coniugato con PRPP. I prodottiottenutisononucleotiditrifosfato.Verràsintetizzataunaprimabaseazotataintermediachesaràpoimodificata.

1. Lacarbamilfosfato sintetasi II (CPS II) catalizza la reazione cheproducecarbamilfosfatoapartiredallaglutammina.LaCPSIIèun’isoformapresentenelcitosoldellecellule.Essanonsausareione ammonio libero, ma glutammina che cede il gruppoammidicoallaCO2.QuestoenzimaèinibitodaUTPeattivatodaATP.Sonoquindiinseritiiprimidueatomidicarboniochefarannopartedell’anellodellebasipirimidiniche.

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Regolaione della sintesi delle purine

Inibizione sequenziale retroattiva

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SINTESI DE NOVO DELLE PIRIMIDINE18/61

SINTESI DE NOVO DELLE PIRIMIDINE

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SINTESI DE NOVO DELLE PIRIMIDINE

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2. Viene inserito l’aspartato sul carbamilfosfato tramite l’enzima aspartato trans-carbamoilasi.SiottieneilN-carbamoilaspartato.

3. L’anellosiciclizzatramitel’enzimadidroorotasi.Siformaillegamefragruppoamminicoecarbossilicoesichiudel’anello.SiformacosìilL-diidroorato.

4. Vieneinserital’insaturazionetramiteunadiidroratodeidrogenasichetrasformaunlegamesingolo inun legamedoppiousando ilNADperprodurreNADH.Siottieneoratooacidoorotico.

5. La base azotata viene coniugata con il PRPP e si ottiene il nucleotide monofosfatoorotidilato.

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6. Daqua si parte per la sintesi diuridilato (UMP) e citidina (CTP). Si tratta di una sintesisequenziale.L’orotidilatosubisceunadecarbossilazioneevieneconvertitoinuridilato.

7. Interviene una chinasi che fosforila sequenzialmente l’UMP prima a UDP e poi UTPottenendol’uridina5’-trisfosfato.

8. Lacitidilatosintetasiammina l’anello,partendodaglutammina,esiottiene il compostocitidina5’-trifosfato(CTP).

IlCTPvaainibirel’aspartatotranscarbamilasi,tramitemeccanismoretrogrado.

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RegolazionedellasintesidellepirimidineÈ una regolazione allosterica a feedback negativo e positivo: gli enzimi regolati sono lacarbamilsintetasiIIelaOMPdecarbossilasi.Imodulatoriallostericisonol’uridilatonellesueformefosforilate:l’UMPfunzionaconfeedbacknegativosullaOMPdecarbossilasi.UDPeUTPinibisconolaCPSII.L’ATPeil5fosforibosil-1-pirofosfatoinvecepromuovelasintesi.

SintesideinucleotiditrifosfatiSialepurinechelepirimidinedevoesseretrasformatenellaformadifosfata.Lepirimidinedevonoessereconvertiteallaformatrifosforilata.Nellacellulaesistonoduechinasi:lanucleosidemonofosfatochinasibase-specificaelanucleosidedifosfatochinasi.Laprima,consumandoATP,trasformalepurinemonofosfatonellacorrispondeteformadifosfata.La seconda invece fosforila il prodotto del primo enzima, consumando ATP, per produrre inucleotidicitrifosfatichelacellulapuòusarepersintetizzareivariRNA.Sonoenzimireversibili.

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Regolaione della sintesi delle pirimidine

SINTESI DEI NUCLEOTIDI TRIFOSFATI

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SintesidenovodeideossiribonucleotidiSi parte dai corrispondenti ribonucleotidi ed esiste un enzima, la ribonucleotide reduttasi, checatalizzalalorosintesi.Vieneridottoedeliminatoilgruppo-OHperdareideossiribonucleotidi.Questoenzimautilizzanucleotididifosfati. Si ottiene ildeossiribonucleotidi in formadifosfato.L’enzima contiene due tioli liberi che si ossidano e diventano ponti disolfuro permettendo lacatalisi.Affinchélaproteinapossariprendereilsuocicloènecessariocheilpontedisofluroritorniallaformaridotta:gliequivalentiriducentiprovengonodalNADPHevieneliberataacqua.

Esistono due sistemi tramite i quali l’enzima nucleotide reduttasi agisce: uno impiega latioredossina,l’altrolaglutaredossina.Sistematioredossina:l’enzimaforniscegliequivalentiriducenti,ossidandosiapontedisolfuro.Perridurreilpontedisolfurogliequivalentiriducentisonofornitidallatioredossina,chesiossidaasuavolta con il ponte disolfuro. A questo punto è necessario ridurre la tioredossina, associata allatioredossinareduttasi,checontieneunFADcovalentementelegato(chepuòesserenellaformaossidataoridotta).LatioredossinareduttasifunzionantecontieneFADH2,chesiossidaaFADperridurre la tioredossina. Il FAD deve essere ridotto nuovamente per ricominciare il ciclo: gliequivalentiriducentisonofornitidalNADPH.Sistemaglutaredossina:funzionaconlostessomeccanismodell’altrosistema.IlNADPHriduce ilglutatione,cheasuavoltariducelaglutaredossinacheriducelaribonucleotidereduttasi.

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SINTESI DE NOVO DEI DEOSSIRIBONUCLEOTIDI

Ribonucleotide reduttasi

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Laribonucleotidereduttasièununicoenzimachepuòusarecomesubstratituttii4ribonucleotidiin formadifosfato. È costituita da duedimeriR1 eR2. Il sito attivo si crea quando l’enzima èassemblatocorrettamenteedècreatodallastrutturaquaternaria,inessosporgonoleduecisteine,che si ridurrannoedossiderannoper la catalisi, e il residuoHX. Il residuoHXèun’identitànonidentificata fondamentale nella catalisi. È presente anche una tirosina che lega il cofattorebinucleareferriconellasuaformaradicalica.

Meccanismocataliticodellaribonucleotidereduttasi

IlresiduoditirosinaradicaliconelsitoattivoèstabilizzatodalferroepuòinteragireconilresiduoHXetrasferireilradicalesull’amminoacidoX.SirigeneralatirosinagenerandoilradicaleXnelsitoattivoattraversounareazionecatalitica.AquestopuntoentrailNDP,ilradicaleXreagisceconilcarbonio3’dellozucchero,rimuovendoneunidrogenoegenerandounradicalesulcarbonio.Lacatalisipassaacaricodeiduetiolieunodeiduetioliprotonailgruppoossidrilicoinposizione2’,generandounsolfuro. Ilgruppoossidrilicoprotonatoviene liberatocomeacquaesigenerauncationesulcarbonio2’.Questocarbocationeequestosolfurosiriorganizzano:ilsolfurometteincompartecipazioneildoppiettoelettronicoconlozolfoeilcarbocationerecuperaloiodurodallacisteina;siformaquindiunpontedisolfuroeavvienelaprotonazionedelcarbonio2’.Ilradicalein3’recuperal’idrogeno,rigenerandoilradicaleXnelsitoattivo.Ècompletatoildeossiribonucleotidedifosfato cheesce dal sitoattivo.L’enzima devequindi essere rigenerato attraverso le reazioniprecedentementedescrittetramiteiltrasferimentodielettroni(sirigeneranoiduetioliliberinelsitoattivo).L’enzimapuòcosìcontinuareidueciclidiriduzione.

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Cofattore binucleare ferrico stabilizza il radicale tirosilico

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Glialtrisitinepermettonolaregolazionedell’enzima:

1. Allosterica:controllalavelocitàdiriduzionedeiribonucleotidi.Imodulatorisonol’ATPeildeossiATPchesileganonelsitodiregolazioneprimarianellasubunitàR1.

2. Ilsitodiregolazioneperlaspecificitàdisubstrato:asecondadelnucleotidelegato,l’enzimascegli il substrato da ridurre. Il dATP con un meccanismo a feedback negativo inibiscel’attivitàdell’enzima,mentrel’ATPattival’enzima.Questa regolazione avviene con meccanismo particolare: l’enzima funzionante è untetrameroα2β2eilsuostatoattivositrovainequilibriotralostatodissociatoelostatoadanello.Ifattorichedeterminanolospostamentodell’equilibrio(lostatodissociatoolostatoattivo)sonoleconcentrazioniproteiche:abasseconcentrazioniprevalelostatodissociato,aconcentrazionielevateprevalelaformaattiva.AdelevateconcentrazionidideossiATPidimerisiorganizzanoinunastrutturaadanello,aconcentrazionibassedideossiATPealtediATPcambiaformaepassaallostatopiùattivoepuòcatalizzarelariduzione.Quando l’enzimaha la strutturaadanello, il sito attivononèpresente.Quando si ha lastrutturaadanello,lesubunitàαeβsitrovanonellastessalocalizzazione,interagisconoleuneconlealtre.

RegolazionedellaribonucleotidereduttasiIsitidispecificitàdelsubstratoagisconoattraversoilseguentemeccanismo:isubstraticheentrano(CDP,UDP,GDP,ADP)vengonoconvertitigrazieall’enzimaneicorrispondentideossiribonucleotididifosfati (deossiCDP,deossiUDP,deossiGDP,deossiADP). I ribonucleotididifosfatidevonoesserefosforilatiper formaredCTP,dTTP,dGTP,dATP. IldUDPsubisceunmeccanismodiversoperchél’uracileprimadeveesseretrasformatointiminaperpoidiventaredTTP.Imodulatoriallostericisonoinucleotiditrifosfato.IldTTPèsiamodulatoreallostericopositivo,inquantoattivalariduzionedidGDP,chenegativoinquantoinibiscelariduzionedelCDPedell’UDP.IldGTPcosìprodottovaastimolarelariduzioneadATP.IldATPstimolapositivamentelasintesidelledeossipirimidine.La scelta del ribonucleotide da ridurre dipende dalla concentrazione dei deossiribonucleotididell’altraclassepresenti(puriniciopirimidinici).

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Meccanismo di regolazione allosterica di ribonucleotidereduttasi da parte di ATP dATP e ATP/dNTP

alte[dATP]

basse[dATP]

alte [ATP]

ATPdNTP

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Regolazione di ribonucleotide reduttasiSiti di regolazione primaria e siti di specificita’di substrato

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Sintesiditimidilato(dTMP)IldeossitimidilatopuòessereottenutoapartiredadCTPedUTP.IldCTPvieneconvertitoadUTP,chevieneconvertitodaldUTPasiadUMP,substratodellatimidatosintasicheloconverteindTMP.SeiltimidilatononèsufficientelecellulepossonoinseriredUMPinvecedidTMPnelDNAcreandodellealterazioni.Èessenzialechecisiailtimidilato.Esisteun’altraviacheutilizzailCDPperlasintesideltimidilato:ildCTPpuòesseredeaminatoeconvertito in dUTP, utilizzato per la sintesi di timidilato. Quindi la sintesi dipende dallaconcentrazionedinucleotidisiapurinicichepirimidinici.LatimidilatosintasimetilalabaseazotatadeldUMPperconvertirloindTMP:ildonatoredelgruppometilicoèunaformaditetraidrofolato,chetrasferisceunatomodiidrogeno.Iltetraidrofolatocambialostatodiossidazione:passadaN5,N10-metilene-tetraidrofolato a7,8-diidrofolato. Ènecessario ridurrenuovamente il diidrofolato,graziealladiidrofolatoreduttasicheconsumaNADPH.Aquestopuntoiltetraidrofolatodeveesserericaricato del gruppometilenico che deve trasportare, che è quello che proviene dalla catenalateraledellaserina.Ilsecondoenzimacheservesichiama,infatti,serinaidrossimetil-transferasi;la serina viene convertita in glicina. Questa sintesi richiede un’adeguata quantità di purine epirimidine,cosìcomeunagrandequantitàdifolati.

Meccanismod’azioneditimidilatosintasi

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SINTESI DI TIMIDILATO

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MECCANISMO D’AZIONEDI TIMIDILATOSINTASI

Carenza di folati->incorporazione di dUTP nel DNA

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CATABOLISMODELLEBASIPURINICHESipartedalleformemonofosfatodeinucleotidipuriniciesiottieneacidourico.

1. Laprimareazioneèlaseparazionetralozuccheroelabase.PartendodaGMPilprimoenzimacheagisceèuna5’-nucleotidasicherimuovelaguanosinaeilfosfatoinorganico;ilsecondoenzimaèunanucleosidasicherimuovelozuccherodalnucleoside.Per la degradazione dell’AMP. La 5’ nucleosidasi rimuove il fosfato (è una fosfatasi);l’adenosinadeaminasihacomesubstratol’adenosinaottenutaeliberailgruppoamminicocomeioneammonio:siottienel’inosina.Sull’inosinaagiscelanucleosidasicherimuoveilribosioelabasaazotata(ipoxantina).

2. Le due basi ottenute (guanina e ipoxantina) sono convertite in xantina. La guanina èdeaminata dall’enzima guanina deaminasi, che genera xantina liberando ammoniaca.L’ipoxantinaèsubstratodellaxantinaossidasi;ossidasicheutilizzaossigenoeloinseriscesull’anello aromatico; il restante ossigeno esce come acqua ossigenata. Sono necessarisistemipereliminarel’ammoniaca(usatadallaglutamminasintetasi)el’acquaossigenata(catalasioglutationereduttasi).

3. Laxantinaènuovamentesubstratodellaxantinaossidasi(contenentemoliptenoe14centriferro-zolfo),cheinserisceunnuovoossigenoottenendoacidourico.

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CATABOLISMO DELLEBASI PURINICHE

Il prodotto terminale e’ ACIDO URICO

Deficienza di AdenosinadeaminasiAumenta [dATP] Inibizione della attivita’di Ribonucleotidereduttasi

Difettosa sintesi DNAMancata proliferazionedi Linfociti T e BImmunodeficienza grave

Xantina ossidasi:Enzima dimericoFADMo4 centri Fe-S

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ViedirecuperoperlasintesidinucleotidipuriniciCircail90%dellepurinesonorecuperateeriutilizzate.PRPP+baseànucleotide.L’enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT) regola il riciclaggio di ipoxantina eguanina.Sel’enzimaèmutatononavvieneilriciclodiipoxantinaeguanina,chevengonodegradati.L’acidouricosiformanellaformachetonicaenellaformaenolica.Èunamolecolapocosolubileinuna soluzione acquosa (massima solubilità 7mg/100 ml) e presente in sali solidi, che quandoprecipitano si depositano preferenzialmente nelle articolazioni (infiammazione per cui learticolazionisigonfiano,gotta).La gotta si genera in condizioni di iperuceremia: questa è attribuita a un errore congenito nelmetabolismo,oppureamalattierenalipercuisiriducelaclearance,adalcunitumori,all’alterazionedell’HGPRT,dellaglucosio-6Pfosfatasieaun’aumentatasintesidiPRPP.LasindromediLesch-NyhanèunadisfunzioneereditariarecessivalegataalcromosomaXassociataaunamancanzaquasitotaledellaHGPRT.Inquesticasidicarenzeenzimatichel’organismorispondeutilizzandomolteriserveenergeticheperlasintesidenovodibasiazotate.Lagottavienecuratadalfarmacoallopurinolo:èuninibitorecompetitivodellaxantinaossidasi,chequindinonutilizzaipoxantina.Conseguentementelaxantinael’ipoxantinasiaccumulano,masonopiùsolubilidell’acidouricoequindinonsiaccumulano.L’allopurinoloformaunaformaidrossilataeliminataconleurine.L’acidouricohaunruolonell’eliminazionedeiradicaliliberi.Lamancanzadiadenosinadeaminasiinducel’insorgenzadiimmunodeficienzacombinatagrave,checomportaunadisfunzioneailinfocitiT,accumulodidATPalivellodeiglobulirossiequindiincircolo.

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Azione: provoca accumulo di ipoxantina e xantina,composti più solubili dell’acido urico.

ALLOPURINOLO: ANTIMETABOLITA DI IPOXANTINAPotente inibitore di xantina-ossidasi