Metformine et sécurité cardio vasculaire

Focus sur l’Insuffisance cardiaque

Pr Abdelkrim Berrah Service de médecine interne

Hôpital ML Debaghine CHU Bab El Oued

Alger

21ème congrès SADIAB 2019

Congrès de cardiologie ? Ou de diabétologie ?

Nouveaux algorithmes

2019 2018 2017 2016

ADA, American Diabetes Association; CVOT, cardiovascular outcomes trial; EASD, European Association for the Study of Diabetes; ESC, European Society of Cardiology; JACC, Journal of the American College of Cardiology; EPCCS, European Primary Care Cardiovascular Society

Status as of March 2019

International clinical practice recommendations have changed in response to new CVOTs

ADA

ADA-EASD Consensus Report

Position paper

ESC

ACC Decision Pathway

ADA

ACC/AHA

Guidelines on primary prevention of CVD

EPCCS

Consensus guidance for Primary Care

ADA

ADA

ESC

Roundtable report

Argumentaire pro

Nesti L,Natali A.Nut Met Cardiovasc Dis.2017;27

Potentiel

Argumentaire pro

Argumentaire contre

UKPDS 34 Bénéfice la Metformine chez les sujets en surpoids

• 1. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. 2. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23244/SPC. 3. Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89.

Significant reduction in MI maintained over 10 years’ follow-up3

1997 1999 2001 2003 2005 2007

No. of events:

Conventional therapy 73 83 92 106 118 126

Metformin 39 45 55 64 68 81

Myocardial infarction

Metformin vs conventional p = 0.01

Time from randomisation (years) 0 3 6 9 12 15

0.0

10

20

30

Pro

port

ion o

f patients

w

ith e

vents

(%

)

Intensive (n = 951; events = 139) Conventional (n = 411; events = 73)

Metformin (n = 342; events = 39)

Risk of MI is 39% lower with metformin vs conventional therapy in obese patients1,2

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

HR

(9

5%

CI)

RR 0.611

p = 0.01

RR 0.67

p = 0.005

Overall values at study end in 1997 Annual values during 10-year post-trial monitoring period

0.4

Metformine CVOT

Regulatory requirements for drug-specific CV outcome data in T2D

• 1. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. • 2. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf.

FDA 2008 Guidance for Industry1

‘To establish the safety of a new anti-diabetes

drug to treat T2D, sponsors should demonstrate

that the therapy will not result in an

unacceptable increase in CV risk.’

• Important CV events should be analysed

• High-risk population to be included

• Long-term data required (≥ 2 years)

• Prospective adjudication of CV events

by an independent committee

• Phase II and III trials designed and

conducted to permit meta-analysis to be

performed at completion

EMA 2012 Guideline2

‘A fully powered CV safety assessment, e.g.,

based on a dedicated CV outcome study, should

be submitted before marketing authorisation

whenever a safety concern is intrinsic in the

molecule/MOA or has emerged from pre-

clinical/clinical registration studies.’

Two approaches are recommended:

• Meta-analysis of safety events

• Specific long-term controlled outcome study

with at least 18–24 months’ follow-up

Evénements cardiovasculaires majeurs

Différences, tolérance

Metformine, Diabète et athérothrombose

Roussel R, et al,Arch Intern Med.2010;170:1892-1899

Metformine vs Sulfamides hypoglycémiants Effets sur les ECV

Roumie CL,et al. Ann Intern Med.2012;157:601-10

Metformine chez les patients avec IC

Réduction de la mortalité

Crowley MJ et al. Ann Inter Med. 2017;166:191-200

Un traitement doit démontrer qu’il n’est pas à l’origine d’une augmentation inacceptable de:

• La mortalité Cardiovasculaire

• Des IDM

• Des AVC

• Des Hospitalisations pour ACS et procédures urgentes de revascularisation

• Autres endpoints

Prévalence de l’IC

Nichols GA et al.Diabetes Care 2001.24(9): 1694-9

HbA1c et IC

Framingham Heart Study 30-Year Follow-Up: CVD Events in Patients With Diabetes (Ages 35-64)

10 9

20

11

9 6 38 19

3*

30

0

2

4

6

8

10

Age-adjusted annual rate/1000

Men Women

Total

CVD

CHD Cardiac

failure

Intermittent claudication

Stroke

Risk

ratio

P<0.001 for all values except *P<0.05.

Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease. Ruderman N et al, eds. Oxford; 1992.

L’IC est l’une des premières manifestations CV du diabète

Shah et al Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105

Le classement

Risque précoce

Femmes vs Hommes

Femmes vs Hommes

Femmes vs Hommes

Femmes vs Hommes

Prévalence élevée du Diabète chez les IC

Ins Card essais Prévalence DT2

PARADIGM-HF: Prévalence de la dysglycémie au cours de l’IC

CHARM

ABC Heart Failure Score

H2FPEF diagnostic score

IC: La maladie des présidents

Secret d’état

Secret d’état

L’IC est une maladie mortelle

Influence de l’IC sur la mortalité 115803 DT2, + 65 ans, sans IC au départ, suivis 5 ans

Bertoni AG et al.Diabetes Care 2004;27:699

N=69083

N=46720

p<0.001

• Registres IC :31

• Essais cliniques :12

• N=381725

• Décès toutes causes 102036

• Suivi moyen 3 ans

Influence du diabète sur le pronostic de l’IC

Dauriz M et al. Diabetes Care 2017;40:1597

DT2 et ICFEp

Recommandations

Algorithme de traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite

Patient avec ICFEr symptomatique

Traiter par IEC et βbloquant en augmentant jusqu’à la posologie maximale tolérée la plus proche possible des doses cibles

Persistance de symptômes et FEVG ≤ 35 %

Oui

Non

Rajouter un ARM en ciblant les posologies validées

Persistance des symptômes et FEVG ≤ 35 % Oui

Non

Patient capable de tolérer pleine dose d’IEC (ou d’ARA2)

Remplacer IEC (ou ARA2) par IRAN

Evaluer les indications CRT

Rythme sinusal Durée QRS ≥ 130 ms

Ivabradine

Rythme sinusal FC ≥ 70 bpm (75 en France)

Persistance de symptômes

Non

Envisager autres possibilités thérapeutiques : - médicales : digoxine, association dinitrate

d’isosorbide-hydralazine (non disponible en France) - assistance mono-ventriculaire gauche - greffe cardiaque

Aucune autre action nécessaire Essayer de réduire les doses de

diurétiques

Les traitements ci-dessus peuvent être associés si indiqués

Diu

réti

qu

es p

ou

r t

rait

er l

es s

ym

ptô

mes e

t le

s s

ign

es c

on

gesti

fs

Si

FE

VG

≤ 3

5 %

malg

ré a

u m

oin

s 3

mo

is d

e t

rait

em

en

t o

pti

mal

ou

an

técéd

en

t d

’aryth

mie

ven

tric

ula

ire (

TV

, FV

) s

ym

pto

mati

qu

e :

im

pla

nte

r D

AI

Classe I

Classe IIa

Oui

Eur Heart J 2016; 37 (27) : 2129-200

DAPA HF

Révolution

Perspectives

ESC/EASD 2019

Veterans Affairs

• 6185 patients Diab+Ins Card

- metformine (n=1561)

- Vs sans metformine

• Ajustement aux

co-variables

Décès: 0.76 (0.63-0.92) p < 0.01 CHF hospitalisations: 0.93 (0.74-1.18) p = 0.56 Total hospitalisations: 0.94 (0.83-1.07) p = 0.35

Surv

ival estim

ate

s 1.00

0.95

0.90

0.75

0.85

0.80

Time (days) 0 700 100 200 300 600 400 500

Metformine

no Metformine

p = 0.01

Aguilar D, et al. Circ Heart Fail 2011;4:53-8.

Metformine et Insuffisance cardiaque

24 % RRR MORTALITE

Metformine et IC

Metformine chez les patients avec IC

Réduction de la mortalité

Crowley MJ et al. Ann Inter Med. 2017;166:191-200

DAPA HF

Roumie CL et al.J Am Heart Assoc 2017;9

Ins Card sous Metformine vs SU=Moins d’hospitalisation et de décès

Traitement des DT2 incidents au cours de l’IC (2007-2012)

Cooper LA et al. Clin Cardiol 2017. 40:38-45

Trt du diabète IC vs non IC EMPA-REG-OUTCOME

Fitchett D et al .European Heart Journal 2016;37:1526-37

ESC/EASD 2019

Actualités

Actualités

Révolution

Essais en cours

Essais en cours

La Metformine est en voie

La Metformine est en voie de nous donner de beaux enfants