mhc e antígenos

8/17/2019 mhc e antígenos

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Priscila Silva OliveiraPós doutoranda

Departamento de Bioquímica e ImunologiaFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo

• Conceitos gerais do MHC / CPH

•

Major histocompatibility complex - MHC• Complexo principal de histocompatibilidade - CPH

• Diferenças• MHC/CPH de classe I

• MHC / CPH de classe II

• Estrutura molecular, função, tipos celulares

• Curiosidades sobre o MHC/CPH

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Tópicos


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• MHC/CPH – responsável por apresentar antígenos associados àscélulas para serem reconhecidos pelos linfócitos T

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Conceito

Bactérias Fungos Protozoários

Células própriasinfectadas por

vírus

Células não próprias com o MHC/CPH incompatíveis

Doação de órgãos Transfusão de sangue

O sistema imune dos animais vertebrados

Resistência às mais diversas infecções(parasitárias, virais ...)

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Interação de múltiplos e complexos

sistemas de defesa

Destruir ou controlar invasores

Garantir a sobrevivência dos

animas


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1º Sistemas de defesa• Barreiras físicas

• Pele – obstáculos às invasões e processo de cicatrização

• Mucosas – processo de auto limpeza: tosse, espirro, vômito, diarréia,fluxo de muco no trato respiratório, flora intestinal e fluxo urinario

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2º Sistemas de defesa

• Sistema Imunoinato (mecanismos químicos e celulares)

• Direcionamento de neutrófilos, monócitos e de algumas enzimas até o localda invasão pelo fluxo sanguíneo

• Destruição de microorganismos presentes no local

• Previnem a infecção de demais regiões do organismo ainda não infectadas

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3º Sistemas de defesa• Imunidade Adquirida (resposta imune secundária)

• Considerado o mais importante mecanismo de defesa do organismo

• Mecanismo complexo porém um sistema muito sofisticado

• Fornece a máxima defesa do corpo de maneira rápida e eficiente

• Reconhece os invasores quando os encontra novamente

• Para que a resposta imune adquirida/secundária seja induzida o antígenoprecisa estar associado à uma molécula de MHC/CPH

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A descoberta do MHC

• Histocompatibilidade – compatibilidade dos tecidos entre dois indivíduos

• Os genes histocompatibilidade foram descobertos como o lócus genéticocujos produtos eram responsáveis pela rejeição imediata de transplantesentre linhagens de camundongos endogâmicos

• 1940 - George Snell após aproximadamente 20 gerações de acasalamentosentre irmãos obteve uma população de camundongos completamenteendogâmicos apresentando sequencias de ácidos nucleicos idênticas emqualquer parte de seus cromossomos

• Quando se tem uma população completamente endogâmica os indivíduosdessa população são considerados homozigotos em todos os lócus gênicos egeneticamente são idênticos à qualquer outro camundongo da mesmalinhagem

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• George Snell e seus colaboradores verificaram que tecidos ou órgãotransplantados entre animais de uma mesma linhagem endogâmica erambem sucedidos enquanto que os enxertos ou transplantes realizados entreanimais de linhagens endogamicas diferentes eram rejeitados

• Concluíram que as formas diferentes de genes nas diferentes populações decamundongos homozigotos eram responsáveis pela rejeição de transplantes

e à esses genes deram o nome de genes da histocompatibilidade

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A descoberta do MHC

A descoberta do MHC

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• Quais genes?

• Transplante de tecidos em ratos (Gorer, 1937) –foram utilizados populações congênicas decamundongo

• Populações congênicas – todos os loci gênicossão idênticos exceto àqueles que foramselecionados para serem diferentes

•

Os pesquisadores criaram duas linhagenscongênicas de camundongos onde eles sediferenciavam apenas na região dos lócus doMHC

• O transplante realizado entre linhagenscongênicas foram rejeitados indicando que aregião do MHC era realmente responsável pelarejeição imediata do enxerto.

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A descoberta do MHC

MHC a MHC b

Enxertode pele

ReceptorMHC a

Rejeiçãodo

enxerto

• Estudos posteriores demonstraram que os fragmentos antigênicos somentepoderiam induzir uma resposta imune caso estivessem acoplados àsmoléculas apresentadoras de antígeno (MHC/CPH)

• Caso contrário o antígeno sozinho não é capaz de ser reconhecido pelosreceptores das células T para então induzir a imunidade adquirida -Restrição ao MHC

A descoberta do MHC


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• Os genes do MHC que codificam as moléculas apresentadoras de antígeno(MHC/CPH) estão presente em todos os vertebrados

• Poligenicidade

• Grande número de genes em uma determinada região do genoma

• Polimorficidade

• Diferente formas para um mesmo gene nos diferente animais– confere estrutura únicapara cada indivíduo

• Permite a sobrevivência de alguns indivíduos diante um novo patógeno – garante asobrevivência da espécie

• Dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes

• Motivo pelo qual orgão transplantados e enxertos são rejeitados

• Gêmeos univitelinos – constituição molecular idêntica

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Genes do MHC

• Apesar de estarem presentes em todos os vertebrados, estão localizados emcromossomos distintos entre as diferentes espécies

• Apresentam essencialmente a mesma estrutura e função

• Nomenclatura aceita para os genes do MHC e suas proteínas codificadas

• HLA - homem (Human Leukocyte Antigen )

• Bola - Bovinos

• Ola - Ovinos

• H-2 - camundongo

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Organização cromossômica dosgenes do MHC


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• Constituído por aproximadamente 4000 kb está situado no braço curto docromossomo 6

• Contém mais de 200 genes

• 40% tem alguma função no sistema imune

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Genes do MHC - humanos

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Genes do MHC - ovinos


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• Classe I - codificam as moléculas do MHC/CPH expressas na maior parte dascélulas nucleadas

• Classe II - codificam moléculas de MHC encontrada somente nas célulasapresentadoras de antígenos profissionais

• Células dendríticas

• Macrófagos

• Células B

• Classe III - codificam proteínas com diversas funções no sistema imune porémdiferentes da apresentação de antígenos

• Proteínas do sistema complemento

• Fator de necrose tumoral

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Genes do MHC

• A ação imunológica dos indivíduos depende de vários alelospertencentes à essas diferentes regiões do MHC/CPH, os quaisatuam de maneira conjunta para defesa do animal contra a

ação dos microorganismos

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Genes do MHC


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Moléculas Apresentadoras de Antígenos

MHC I e II

eceptores proteicos

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• Receptores de membrana das células T – o SI consegue identificar e destruircélulas que contenham fragmentos de patógenos invasores e não destruirproteínas e células normais do organismo hospedeiro

•

Nonself –

fragmentos de patógenos invasores• Self – proteínas e células normais do organismo

• Eliminação de vírus, bactérias e outros patógenos que possam ameaçar aintegridade do organismo

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MHC classe I

•

Apresentam os antígenos às célunas T citotóxicas pormeio dos receptores CD8

• A fenda de ligação ao antígeno dessa molécula comportade 8 à dez aminoácidos

• A molécula toda é formada por três cadeias alfa e umabeta dois microglobulina que é onde o receptor dolinfócito T se liga para fazer o reconhecimento damolécula do MHC

• Está presente em praticamente todas as células do

organismo, com exceção dos neurônios e célulasgerminativas, que em algumas fases de diferenciação nãoapresentam qualquer tipo de moléculas do MHC


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Moléculas Apresentadoras de

Antígenos• MHC de classe II

• Apresentam os antígenos às células T auxiliarespor meio dos receptores CD4

• A fenda de ligação ao peptídeo chega acomportar de 13 à 18 aminoácidos

• A molécula toda é formada por duas cadeiasalfas e duas cadeias beta e esta presente namaioria das células especializadas do sistemaimune como os macrófagos, células dendríticas ecélulas B

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Mecanismo de açãoMHC de classe I

• Células nucleadas

• São responsáveis pela apresentação de peptídeosintracelulares e principalmente antígenos virais

• Antígenos são fragmentados no citosol porproteassomos (um complexo de proteínas com atividadeproteolítica) ou por outras proteases

• Os fragmentos são então transportados até o retículoendoplasmático por proteínas de transporte

• No interior do retículo endoplasmático o MHC classe I e

o peptídeo formam um complexo estável que étransportado à superfície das células por meio docomplexo de golgi 24


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Mecanismo de ação

MHC classe II

• Antígenos exógenos incorporados por endocitose sãofragmentados por proteases em um endossomo

• O MHC classe II é sintetizado no retículoendoplasmático e transportado através do aparelhode golgi para chegar no endossomo

• Os fragmentos de peptídeos da proteína exógenaassociados com moléculas de MHC classe II sãotransportados para a superfície da células

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Caracterização

• Classe I e classe II - moléculas codificadas por regiões muito polimórficas doDNA onde cada alelo do MHC permite que essas moléculas se liguem à umgrupo diferente de peptídeos antigênicos

• A expressão desses genes é codominante, ou seja, os dois alelos tanto osoriundo do pai quanto os da mãe são expressos diferentemente garantindouma grande variabilidade de reconhecimento de antígenos

• Animal de MHC heterozigoto apresentará uma variabilidade maior demoléculas apresentadoras de antígenos quando comparado com um animalhomozigoto já que o animal heterozigoto irá expressar mais alelos econsequentemente poderá se ligar a uma maior variedade de peptídeosantigênicos

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• Humanos - há três lócus na Região genômica do MHC responsáveis porcodificar as moléculas apresentadoras de antígenos da classe I e mais trêspara a classe II

• Indivíduos homozigotos – expressão de apenas três tipos diferente paracada classe

• Indivíduos heterozigotos - irá expressar normalmente seis tipos diferentesde moléculas de MHC tanto para classe I como para a classe II

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• Acredita-se que a razão principal para o número elevado de polimorfismo naregião do MHC é a manutenção da população protegendo-a das maisvariadas doenças

• Quando uma nova doença infecciosa acomete uma população é provável queao menos alguns indivíduos tenham moléculas de MHC que se liguem aosnovos antígenos

• Aqueles que puderem responder sendo capazes de reconhecer o novoantígeno como estranho para assim induzir a resposta imune viverão, eaqueles que não puderem responder morrerão

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Curiosidades e outras funções do MHC

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Reconhecimento materno

Reprodução

• Genes na região do MHC desempenham um importantepapel com efeitos sobre a implantação, vivência e

crescimento da gestação

• Trofoblastos – células importantes na implantação esobrevivência do embrião, no lugar das moléculasclassicas do MHC que são muito polimórficas,apresentam moléculas não clássicas na sua superfíciedenominadas HLA-G

• HLA-G - ausência quase completa de polimorfismos nasequência de nucleotídeos nos diferentes indivíduos oque explica o não reconhecimento das célulastrofoblásticas como estranhas

• O embrião não é rejeitado pelo organismo como ocorrenos transplantes

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Seleção sexualHumanos e camundongos

• Quando falamos de compatibilidade genética queremos dizer que os opostos se atraem

• As diferentes os tornam compatíveis

• Casais são formados por indivíduos que possuem MHCs diferentes

• Machos e fêmeas com MHCs similares– maior dificuldade para engravidar

• Aborto espontâneo

• Ex: aborto ocasionado por fêmeas de camundongos

•

Mecanismo que a natureza encontrou para cada vez mais obter indivíduos mais resistentespois quanto maior for a variabilidade genética, em especial da região MHC, mais eficiente seráa performance imunológica da prole

• A fêmea escolhe o parceiro por meio do olfato

• Os genes da região MHC condicionam a produção de algumas moléculas voláteis queatuam de modo semelhanteaos feromônios

• Presentes no suor, urina e saliva31

Seleção sexual

MHC na saliva de humanos

•

66% das mulheres perderam interesse nos homens após o primeiro beijo

• Capacidade inconsciente de reconhecer pela saliva a similaridade no sistemade defesa

• Estudantes universitário – homens e mulheres após sentirem o cheiro deroupas usadas de indivíduos do sexo oposto preferiram odores com MHCsdiferentes dos seus

• Padrão oposto foi observado em mulheres que tomam anticoncepcionais

• Balanço hormonal que se assemelha à gravidez – grávidas preferem odoresde homens mais compatíveis - protetores, como o pai ou os irmãos

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Seleção sexual

• Faisão

• Seleção de alelos específicos do MHC

• Preferências similares que pode gerar

uniformidade

•

Pardal• Seleção de alelos similares aos seus próprios

• Quanto mais similar for o MHC de um casal

maior será a compatibilidade entre eles

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Falhas nas funções normais doMHC

•

Imunodeficiência severa

• Doenças auto-imunes – células T helper e T citotócicas passam areconhecer o que é próprio como sendo não próprio do organismo

• Desenvolvimento de tumores

• Intolerância fetal durante a gravidez

• Morte

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Para refletir

• Imunologicamente falando, a teoria da Eugenia e os pensamento acerca da supremacia epureza racial estariam corretos?

• Como ficaria a variabilidade genética nessas populações? Eles seriam mais ou menossusceptíveis às doenças?

• Mas nós não estaríamos fazendo a mesma coisa com os animais quandopassamos a reproduzir animais mais aparentados para fixar umadeterminada característica da raça?

Para refletir


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Para refletir

• Será que os cães SRD são realmente mais resistentes do que os cãesde raça pura?

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Para refletir


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Questões

• Descreva resumidamente a região genômica do MHC, asprincipais proteínas codificadas por esta região e suasfunções

• Esquematize a sequência dos eventos pelos quais passam osantígenos desde a infecção até a sua apresentação nasuperfície celular aos linfócitos T

• Descreva sobre a principal vantagem obtida pela alta taxa depolimorfismo na região genômica (MHC) que codifica asproteínas apresentadoras de antígenos

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Muito obrigado!!!

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