Microwave Assisted Organic Synthesis (MAOS) 

Rob Davidson – Fuchter Group 

Why use microwave reactors •  Rate enhancement: higher temperatures achieved can greatly 

reduce reacBon Bmes. 

•  Improved purity: faster conversion may lead to reduced by‐product formaBon leading to easier purificaBon and improved yields. 

•  Greater reproducibility: homogeneous microwave field and regular apparatus set up gives beGer repeat performance. 

•  Expanded reac9on space: reacBons performed using microwave irradiaBon that may not be possible via convenBonal heaBng / reflux condiBons. 

Background •  First organic synthesis reacBons performed in 1986 by Gedye et al. 

•  Followed up later that year by Giguere / MajeBch – more detailed solvent studies & cycloaddiBon reacBons. 

Background •  MAOS took so long to be accepted as for many years aSer its 

concepBon it was deemed to be a “black box” science. This was due to (i) the lack of dedicated microwave reactors – kitchen appliances were not robust enough for many reacBve chemical species and varied greatly between models, and (ii) lack of understanding in using microwave irradiaBon as an energy source. 

•  This led to many microwave reacBons being both irreproducible and dangerous. 

•  MAOS started to have a resurgence in 2000 when the pharmaceuBcal industry recognised the potenBal of rapid reacBon turnover for the facile synthesis of large compound libraries. 

Background 

PublicaBon history 

•  Grey bars – MAOS publicaBons in one of: J. Org. Chem., Org. LeG., Tetrahedron, Tet. LeG., Synth. Commun., Synthesis, SynleG. 

•  Black bars – MAOS publicaBons reporBng experiments performed in dedicated chemical synthesis microwave reactors. 

•  Many respected journals such as ACS organic chemistry journals will no longer accept manuscripts which describe the use of a kitchen microwave or lack reacBon temperatures. 

Microwave Theory 

•  ElectromagneBc irradiaBon in the frequency range 0.3 to 300GHz (wavelengths 1mm to 1m) – all commercial domesBc microwaves and synthesis microwave reactors operate at 2.45GHz to avoid interference with telecommunicaBon, wireless networks and mobile phone frequencies. 

•  The energy of a microwave photon of this frequency (0.0016 eV) is therefore too low to cleave molecular bonds (unlike UV and visible radiaBon). 

Dielectric HeaBng •  Indicates the heaBng of polarisable materials. 

•  Electric component of an electromagneBc field causes heaBng by: dipolar polarisaBon and / or ionic conducBon. 

•  Field energy converted into kineBc energy in the aligning molecules and thermal energy via molecular fricBon, and finally into heat. 

•  Bulk mixture phenomenon – gases cannot be heated under microwave condiBons as the distances between rotaBng molecules is too great. 

Dielectric properBes •  Ability of a substance to convert electromagneBc energy into heat is known as 

the loss tangent (tan δ). 

•  ε” is the dielectric loss and ε’ is dielectric constant. •  Solvents with lower dielectric constants may sBll be classified as beGer 

microwave absorbers due to their higher loss tangents ‐ e.g. Ethanol (ε’ at 25oC = 24.3) > water (ε’ at 25oC = 80.4) 

•  Materials without a permanent dipole moment may be viewed as microwave transparent (e.g. CCl4 or benzene) 

•  Solvents with low tan δ may sBll be viable in microwave synthesis if other substances in the reacBon mixture increase the dielectric properBes or if doped with small amounts of polar solvents or ionic liquids. 

tan δ = ε” / ε’ 

Dielectric properBes 

Dielectric properBes and temperature •  AbsorpBon of microwave radiaBon by a given material varies greatly on the 

temperature. •  For water and most other organic solvents the loss tangent decreases at increased 

temperatures. (SupercriBcal water T > 374oC is microwave transparent)  

•  Conversely , in the opposing scenario, if a material were to become a stronger microwave absorber at higher temperatures this may lead to thermal runaway heaBng. 

Microwave vs convenBonal heaBng 

Microwave effects •  In the majority of cases, reacBons performed in a microwave reactor differ from 

convenBonal heaBng with a hot‐plate / oil bath only by the way the heat is applied to the reacBon mixture. It is now widely accepted that in nearly all circumstances, a reacBon that works under the laGer condiBons may successfully be carried out using microwave irradiaBon. 

•  Since almost the beginning of MAOS publicaBons, the rate‐acceleraBons, altered product distribuBons and achievement of reacBvity unobtainable under convenBonal heaBng condiBons has led to speculaBon about the existence of ‘microwave effects’. 

•  The two main categories of these ‘microwave effects’ are: thermal effects and, the more controversial, non‐thermal effects. 

Thermal effects •  Thermal microwave effects are more easily raBonalised, 

observed and jusBfied as reacBvity is derived simply from thermal/kineBc effects. 

•  Thermal effects include: –  EliminaBon of wall effects –  SuperheaBng of solvents –  SelecBve heaBng of materials 

Inverted temperature gradient vs wall effects 

Microwave  Oil Bath 

SuperheaBng 

•  Typically the occurrence of overheaBng by ~10‐25oC above the normal boiling point of a solvent. NoBced by Mingos & Baghurst in 1992. 

•  Closely related to inverted heat transfer, heat loss via boiling at nucleaBon points which are at the coolest part of the gradient in microwave heaBng as opposed to hoGest in convenBonal heaBng. 

•  Thermal effect not easily reproduced via convenBonal heaBng. •  Gives rise to shorter reacBon Bmes, postulated to follow Arrhenius law: 

•  Roughly equates to a doubling of reacBon rate for every 10OC increase in temperature. 

k = Aexp(‐Ea/RT) 

SuperheaBng in Norrish type II reacBon 

•  GeneraBon of 1,4‐biradicals which react intramolecularly. 

•  At 20oC, H‐bonding between biradical‐OH and solvent is weaker for p‐methylvalerophone  than valerophone – this effect is markedly reduced at 80oC. 

•  Test reacBons performed in different solvents. IrradiaBon at ≥280 nm to give idenBcal photochemical condiBons for both compounds. 

•  Product distribuBon greatly changed between convenBonal heaBng (CH) and microwave heaBng (MW). Greater quanBBes of cyclised product could be obtained via the microwave  reacBon than by convenBonal heaBng under reflux  ‐ probably due to the linear dependence of R on T and the ability to achieve superheated temperatures. 

SuperheaBng in Norrish type II reacBon 

SelecBve heaBng •  Describes the phenomena arising from the preferenBal absorpBon of microwave 

energy by differing media. •  Can cause local superheated hotspots for instance in catalysts providing much 

greater temperatures at the reacBon interface whilst the bulk reacBon mixture remains at a lower temperature. 

•  May also be exploited in solvent doping for instance with ionic liquids to increase the temperatures that may be reached with poorly microwave absorbing solvents and also the rate at which they are achieved. 

1

2

SelecBve heaBng of solvents •  Hofmann eliminaBon performed by Strauss and coworkers in 1995. •  Previous aGempts in water at 105oC led to polymerisaBon of the product. 

•  Biphasic system allowed the reacBon to take place in water while the product parBBons into the organic phase which is kept at a much lower temperature even within the same vessel due to the differences in dielectric properBes of the two solvents. 

Non‐thermal effects •  Non‐thermal microwave effects are acceleraBons of chemical transformaBons in a microwave field that cannot be raBonalised by thermal / kineBc  effects. 

•  Proposed direct interacBon of the microwave field and the reacBon media. 

•  SBll highly controversial and the subject of much debate. 

•  RaBonales for non‐thermal effects include: –  Pre‐orientaBon of  reacBng molecules in the electric field. –  Lowering of polar transiBon state energies through microwave field stabilisaBon. 

TesBng microwave effects •  Dipolar orientaBon reacBon enhancement is considered unlikely due to the 

disorientaBon caused by thermal and mechanical agitaBon. 

•  StabilisaBon of polar transiBon states more plausible (cf. Solvent stabilisaBon of transiBon states) 

•  Loupy et al. published some studies in irreversible Diels‐Alder cycloaddiBons to compare polar and non‐polar mechanisms. Showed enhanced conversion in microwave for the transformaBon with a polar transiBon state. 

TesBng microwave effects 

Synchronous, “isopolar” mechanism  

Asynchronous, “polar” mechanism  

•  ReinvesBgaBons by Kappe group showed that with careful monitoring and regulaBon of the reacBon temperature, no differences were seen between oil bath and microwave experiments.  

TesBng microwave effects 

Temperature monitoring •  Problems caused with improper measuring of temperatures as shown in previous 

example. 

•  Study using 3 fibre opBc thermometers and one IR temperature monitor show the differences in reported reacBon temperature if agitaBon is insufficient and will be dependent on the posiBon of the thermometer 

InvesBgaBon of non‐thermal effects using SiC heaBng elements 

•  Kappe also designed experiments using silicon carbide inserts to invesBgate non‐thermal effects as a funcBon of power in 6 reacBon types. 

•  SiC heaBng elements chosen as chemically inert microwave energy absorbers. When used in conjuncBon with poorly absorbing solvent, the required amount of microwave power needed to achieve given temperatures was reduced significantly (30‐70%) 

•  6 example reacBons were: Claisen rearrangement, Diels‐Alder cycloaddiBon, benzoic acid esterificaBon, aromaBsaBon of dihydropyridine, Heck arylaBon & thiourea cross‐coupling with phenylboronic acid. 

•  No effect on conversion at constant temperature with different power lends weight to the growing belief that observed microwave effects are thermal in nature.   

InvesBgaBon of non‐thermal effects using SiC heaBng elements 

Useful applicaBons of MAOS 

•  High throughput chemistry (combinatorial and parallel synthesis) 

•  PreparaBon of isotopically labelled drugs  with short half lives (11C, t1/2 = 20 min; 122I, t1/2 = 3.6 min; 18F, t1/2 = 100 min) 

•  Catalysis – shorter reacBon Bmes can help to preserve catalyst and prevent degradaBon 

Design and opBmisaBon of microwave synthesis 

•  Book p174 table 5.2 + surrounding pages Result  Op9ons 

No reacBon or incomplete conversion  Increase reacBon temperature Extend reacBon Bme Change solvent, catalyst, reagents, etc. Change molar raBos Increase concentraBon Increase iniBal power 

DecomposiBon of reagents/products  Decrease temperature Shorten reacBon Bme Change to a more temperature stable reagent Decrease concentraBon Decrease iniBal power 

ReacBon complete  Reduce Bme unBl the conversion is sBll complete to maximise rent enhancement 

Future of MAOS •  Must not view microwave reacBons as a last resort but as a further 

available opBon to a lab based chemist. Methods of applying heat have evolved throughout history. 

•  This will be made easier as microwave heaBng becomes more prevalent and dedicated microwave synthesis  equipment becomes cheaper. 

References •  C. O. Kappe, D. Dallinger, S. S. Murphree, PracBcal Microwave Synthesis for Organic Chemists, 1st ed.,  Wiley,  Ch 1, 2 & 5 •  A. de la Hoz, A. Díaz‐OrBz, A. Moreno, Chem. Soc. Rev., 2005, 34, 164‐178 •  R. Gedye, F. Smith, K. Westaway, H. Ali, L. Baldisera, L. Laberge, J. Rousell, Tet. LeG., 1986, 27, 279‐282 •  R. J. Giguere,  T. L. Bray, S. M. Duncan, G. MajeBch, Tet. LeG., 1986, 27, 4945‐4948 •  M. A. Herrero, J. M. Kremsner, C. O. Kappe, J. Org. Chem., 2008, 73, 36‐47 •  V. Polshezwar, M. N. Nadagouda, R. S. Varma, Aust. J. Chem., 2009, 62, 16‐26 •  T. Razzaq, J. M. Kremsner, C. O. Kappe, J. Org. Chem., 2008, 73, 6321‐6329 •  D. Dallinger, M. Irfan, A. Suljanovic, C. O. Kappe, J. Org. Chem., 2010, 75, 5278‐5288 •  P. Klán, J. Literák, S. Relich, J. Photochem. Photobiol., A, 2001, 143, 49 •  K. D. Raner, C. R. Strauss, R. W. Trainor, J. Org. Chem., 1995, 60, 2456 •  C. R. Strauss, R. W. Trainor, Aust. J. Chem., 1995, 48, 1665 •  L. Perreaux, A. Loupy, Tetrahedron, 2001, 57, 9199‐9223