Mikrobial Endokrinoloji

ve HPA Ekseni

Prof.Dr.Ferit Saraçoğlu

• Bağırsak beyin etkileşimi yüzyıllardır bilinmektedir ancak

konu psikiyatristler, psikologlar ve fizyologlar tarafından

19-20. yy da çalışılmaya başlanmıştır

• Etkileşim çift taraflıdır, örneğin stres ve duygular bağırsak

motor fonksiyonlarını etkilediği gibi

– nöral,

– hormonal,

– immünolojik

mekanizmalarla

bağırsaklarda

beyin üzerine

etki yapmaktadır

NÖRAL MEKANİZMALAR

PLEKSUSLAR

SİNİR UÇLARI

Sağlıkta Bağırsak Sinyalleri

• Bağırsak sinir sisteminde 200 milyondan fazla nöron

bulunmaktadır (2. beyin)

• Sinir ağının kapladığı alan tüm vücut cilt alanının

yaklaşık 100 katıdır

• Vücuttaki immün hücrelerin 2/3 ü bağırsaklardadır

• Bağırsak beyin arasında endokrin, nöral ve immün

sinyallerle çift taraflı bir iletişim vardır

• Bu iki yolla

– hipotalamusta amygdala etkili olmaktadır.

– Anterior cingulate korteksten (ACC) ve medial preforantal

korteksten (PFC) inputlar alınmaktadır .

– Orbitofrontal korteks (OFC) ve lateral PFC de ek olarak

burada rol alabilmekte, vücut hemostazını (beslenmek,

viseral ağrı, bağırsak düzeni, vb) etkilemekte,

– medial PFC de bu bilgileri birleştirmektedir

• Bu karmaşık network den çıkan açık motor iletiler

periaqueductal gri cevhere (PAG) , takibende medulla ve

ponsta raphe nukleusuna, locus coeruleus kompleksine

ve dorsal vagal komplekse ulaşmaktadır

• Kortko-limbik-pontin network ü emosyonel motor sistem

(EMS) olup medial komponenti gastrointestinal

fonksiyonlarla ilgili spinal refleksleri, lateral komponenti

ise otonomik motor , neuroendokrin ve ağrıyla ilgili

yapıları kontrol etmektedir. Her ikiside GI fonksiyonları

düzenlemektedir

• Medial komponent yemek sonrası desendan serotonerjik

ağrı yollarını inhibe ederek beslenen yetişkin farelerde

ağrıya bağlı davranışları düzenlemektedir

• Lateral komponent bölgesel otonomik sinir sistemini

etkileyerek viseral motor yolla emosyonel, kognitif

fonksiyonları etkilemekte , kızgınlık, korku ve mutsuzluk

gibi değişikliklere neden olmaktadır

Myenterik

ganglion

muskuler

ganglion Peyer

plakları

submukozal

norepinefrin

Sempatik sistem

Sempatik Sinir Sisteminin Rolü

• Sempatik sistem postgangliyonik vazokonstriktör , sekresyonu

durduran ve motiliteyi azaltan nöronlardan oluşur

• İnhibitör etki kolinerjik iletinin ve sfinkter düz kaslarının

kasılmalarının uyarılmasına bağlıdır

• Sempatik sistem mukozal immün sistemini ve mukoza-

mikroflora etkileşimini de düzenler .

• Dalakta, ileum Peyer plaklarında (lenf nodları) ve folliküler

olmayan mukozadaki immün hücreleri ve immün aktiviteleri

etkiler

Parasempatik Sistem

• Parasempatik sistem vagal ve presakral efferentlerle

başlar ve sırasıyla ön bağırsak (foregut) ve arka

bağırsak (hindgut) yapılarını etkiler

• Girdiler ince bağırsaklar, kolonun proksimal kısmı ve

vagal yapılardan gelir. Gastrik salgıların vagovagal

sefalik fazını başlatır

• Enteroendokrin ve enterokromafin hücrelerden

5 Hidroksitryptimain (serotonin prekürsörü) granullerinin

ve peptidlerin salınımını sağlar

• Vagal anti inflamatuar refleksin bir parçası olan makrofaj

aktivasyonunu etkileyerek, immün cevabı düzenler.

• Dolaşımdaki proinflamatuar sitokinleri artırır

• Sempatik ve parasempatik sistem GI Sistemin sekretuar,

motor ve immün aktivitelerini kontrol ederler .

• Bu etkilenmeler yüz ifadesinden , posture, ruhsal

durumdan akıl durmuna kadarki değişiklikleri

etkilemektedir

Endokrin Sinyaller

• 20 çeşit enteroendokrin hücre bulunmaktadır

• Sindirim fonksiyonlarını düzenlerken vagal

aferentlerle endokrin ve parakrin sinyallerde

oluştururlar

Sinyallerin mekanizması

– G protein bağlanan reseptörleri aktive ederek Ca2+

bağımlı yağ asidi acyl zincirlerini aktive etme

– Mikrovilluslardaki açık , temasa duyarlı katyon

kanallarında depolarizasyon

– G proteinlerinin vagal eferentlerdeki tad reseptörlerine

bağlanması

– Enterokromafin hücrelerden 5 HT salınması

5 HYDROKSİ TRYPTAMAİN

(Serotonin Prekürsörü)

• Vücuttaki 5HT ın % 95 i bağırsaklardadır

• Bağırsaklarda bazolateralden ve muhtemelen luminal

alandan itici güce cevap olarak yapılır

• Peristaltizm ve sekretomotor refleksler için 5HT gereklidir

• SSS üzerindeki etkisi ????

Nöronal Sinyaller

• GI Sistem nöronları

– Ekstrinsek ( vagal ve spinal aferentler)

– Intrinsek afferent nöronlar ( daha fazla)

• Ekstrinsek ve intrinsek nöronlar mekanik ve kimyasal

uyarılara cevap verirler

• Luminal sinyaller doğrudan aferent sinir uçlarını değil

çeşitli refleksleri harekete geçirerek bağırsak

fonksiyonlarını düzenlerler

PS S

VAGAL

EFERENT

SPİNAL

AFERENT

REFLEKSLER

• Mide esas olarak vago-vagal refleklerle yönetilir.

Ekstinsek ve intrinsek nöronların etkisi çok zayıftır

• Bağırsak fonksiyonları intrinsek primer aferent nöronlar

(daha kuvvetli) ve enterik motor nöronlar tarafından

yönetilir

• İntrinsek primer aferent nöronlar spesifik mezenterik

ganglion yoluyla sekresyon, propulsiyon ve SSS ne

doğru kan akımını düzenler ve spinal, mezenterik ve

supra spinal reflekslere bilgiyi aktarır

• Intrinsek aferentler inflamasyon durumları dışında

mekanik uyarılara cevap vermezler

• Bazı vagal aferent sinirler açlık ve tokluk peptidlerine

cevap veren kemosensitif reseptörleri içeren

enteroendokrin , kolesistokinin 1 reseptörlerini (CCK1R)

diyet ve beslenme durumuna göre düzenlenir

• Anoreksojenik peptid reseptörleri açlık halinde azalırken

, oreksijenik reseptörler artmaktadır

Vagus ve İntestinal Mikrobiota

• Hayvan çalışmaları patolojik mikroorganizmaların

doğrudan bilateral vagal gangliyon ve beyin sapı

üzerinden ( NTS, lateral parabrankial nükleus) nöral

yolları dolayısıyla beyini sonuçtada nöroendokrin sistemi

ve davranışları aktive ettiğini göstermektedir (artmış c-

FOS ekspresyonu)

• Deneylerde duodenuma injekte edilen patolojik

bakterilerle gastrik vagal sinir aktivasyonuna ek olarak

renal sempatik sinirlerde aktive olmakta ve kan basıncı

yükselmektedir. Bu etki histaminerjik H3 reseptör

blokajıyla engellenebilmektedir

• Hayvanlara Laktobasillerin oral verilimi anksiyete benzeri

davranışlarda, depresyonda ve strese bağlı

kortikosteron cevabında azalmaya yol açmaktadır

• Laktobasiller santral olarak amygdala, locus cereleus ve

hippokampüste GABA tip B , GABA 1b subünitesi ve

GABA reseptörlerini azaltmakta kortikal alanlarda ise

artırmaktadır

• Amygdala ve kortikal alanlarda GABA α2 reseptörleri

azalırken hippokampüste ise artmaktadır

• Bunlar GABA reseptör antagonistleri (antidepresan) ve

benzodiazepin ve tranklizan verildiğinde görülen

etkilerdir

• Subdiagrafmatik vagotomi laktobasillerin anksiyolitik ve

antidepresif etkilerini bloke etmektedir

• Ancak her faydalı bakterinin etkisi vagotomi ile bloke

olmamaktadır. Dolayısıyla bağırsak beyin arasındaki tek

yolun vagal olmadığı görülmektedir

• Diğer sistemik yollar immün sistem üzerinden

çalışmaktadır

İmmün Sinyaller

İmmün Sinyaller

• Vücuttaki immün hücrelerin 2/3 ü bağırsaklardaki lenfoid

dokuda yer alır

• Konakçı ile 100 tirilyon mikroorganizma arasındaki

yegane bariyer tek sıralı kolumnar bağırsak epitelidir

• Mikroorganizmalar normal fizyolojk fonksiyonlar için

mutlak gereklidir

• Mikroorganizmalar olmadan bağırsak lenf dokusu

gelişememekte , antikor yapımı olmamaktadır

• Intestinal immün hücreler komensal bakterilerle

symbiotik olarak yaşarken onlara karşı hiporeaktif,

patojen mikroorganizmalar karşı ise hiperreaktiftir

• Bağırsak lümeninde , lamina propriadaki immün hücreler

mikroorganizmalara veya antijenlerine cevap olarak

epitelle sıkıca birleşen dendritik hücreleri uyarırlar

• İmmün hücrelerdeki reseptörler patojen

mikroorganizmaları tanımaktadır

• Reseptörler immün hücrelere , enteroendokrin

hücrelerin sekresyonlarına ( sitokinler, 5HT, kortikotropin

releasing faktör (CRH) , histamin, kolesistokinine cevap

vermektedir

• Inflamasyonlarda enteroendokrin hücrelerin

sekresyonları artmaktadır

Bağırsak Beyin Sinyalleri

• Bağırsaktan beyine endokrin, nöronal ve immün sinyaller gitmektedir

• Mikrobiotadan gelen bedensel uyarılar hafıza, emosyon ve kognitif durumu etkilemektedir

• GI Sistemden kalkan sinyaller primer ekstrinsek aferentlerle , vagus siniriyle soliter tractus nukleusuna ulaşır , spinalaferentlerle spinal kord da Lamina I, V, VII ve X a giderler

• Lamina I, V ve soliter tract parabrachial kompleks içerisinde yer alarak ön beyin , hipotalamus ve amygdalaya ulaşır, ödüllendirme his ve davranışlarıyla ve korkuyla ilişkilidir

• Asendan ekstrinsek projeksiyonlardan çıkan kollateraller

raphe nucleusu ve locus coeruleus kompleksini

etkileyerek 5HT ve noradrenalin salınımını yani

korteksin uyarılmasını kontrol ederler

• Spesifik olarak anterior cingulate korteksi (ACC) ve

talamik nükleuslar üzerinden insulayı aktive etmektedir

• Insula emosyonel davranışları entegre etmektedir

• Duyusal ve görsel uyarılar orta ve posterior insulaya,

yeme ve koku uyarıları orta ve anterior insulaya

ulaşmaktadır.

• Insula yalnızca uyarılara değil , uyarılarla birlikte

çocukluktan itibaren depolanan hafızaya göre de negatif

yada pozitif cevaplar verebilmektedir

• Çocuklarda ve hayvan deneylerinde tatlı yiyecekler opiadlarıaktive etmektedir (mutluluk)

• Bu yetişkinlikte yüksek kalorili yiyecekleri daha fazla sevmelerinin nedenidir (programlanma)

• Zararlı yiyecekler bulantı ve kusma oluşturmaktadır (5HT üzerinden)

• Kötü kokulu , bozulmuş yiyecekler iğrenmeye ve buna uygun yüz ifadelerine neden olmaktadır

• Bağırsaklarda immün hücrelerden çıkan nörokimyasallartokluk ( kolesistokinin, glukagon benzeri peptid 1, nöropeptidY üzerinden) açlık (ghrelin üzerinden) ve ağrı ( CRH, proteazlar ve sitokinler üzerinden) sinyallerini oluştururlar

Sinyallerdeki Akut Sapmalar

• Beyin-Bağırsak arasındaki çift yönlü sinyalleşmede

sapmalara bağlı olarak bazen cevap farklılıkları

oluşabilmektedir

• Kemoterapotik ilaç veya bakteri toksini gibi zararlı bir

uyarı enterokromafin hücrelerden 5HT salınımını

artırmakta , hem ekstrinsek hem de intrinsek

aferentlerde 5 HT reseptörleri aktive olarak sekresyon

ve hipermotor refleksler artmakta , aferent yolla uyarılan

beyinden bulantı ve kusmayı başlatılarak zararlı

maddelerin vücuttan atılması sağlanır

Örnek

• Karaciğer ve bağırsaklardan proinflamatuar sitokinler

salındığında vagal sistemle hipotalamus ve beyinin

limbik bölgesi aktive olarak ateş, depresyon ve halsizlik,

bitkinlikle karakterize hastalık tablosu ortaya çıkmaktadır

• Mukozal immün ve glial hücrelerden inflamatuar

mediatörler olan sitokinler, proteazlar ve nöropeptidlerin

artması , asendan spinal yolla viseral ağrıyı da

oluşturmaktadır

HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL

EKSENİ

• Strese karşı CRH-ACTH-kortizol, arginin, vazopressinyapılması fizyolojik bir reaksiyondur, ancak fazla yapılması patolojiktir

• Stres hayvan deneylerinde endokrin, davranışsal, otonomikve viseral cevaplar oluşturmaktadır

• Hayvanlarda anksiyete benzeri davranışlarla artan CRH , GI Sistem sekresyonlarını azaltırken distal intestinal hareketleri artırarak lümen içerisinin boşalmasını ve böylece metabolikihtiyaçların azalmasını sağlar

• Sapmalar çoğunlukla akuttur, şiddetli olduklarında kronik hastalıklara neden olurlar

HPA Ekseni

• Bağırsak mikrobiotası hipotalamus-hipofiz-adrenal

ekseninin gelişmesinde ve regulasyonunda hayati bir

role sahiptir

• 1990 larda bazı patojen mikroorganizmaların eksojen

katekolaminleri tanıdığı ve bunun bakteri proliferasyonun

artırdığı gösterilmiştir

• Enterohemorajik E coli Epinefrin ve norepinefrinle

karşılaştığında virulansının arttığı gösterilmiştir

• Glukokortikoidler stresin metabolik , fiziksel ve psikolojik komponentleriyle başa çıkılmasını sağlar

• HPA ekseni erken yaşamda genetik ve çevre koşullarından etkilenir. Bağırsak mikrobiotası da konakçı fizyolojisini etkileyebilen önemli bir çevre faktörüdür

• Kronik streslerde patofizyolojik cevapların oluşması ve HPA ekseninin aşırı cevabı daha az görülmektedir

• Ancak posttravmatik stres hastalığı , anksiyete ve majör depresyona neden olabilir

• İnsanlarda stres veya depresyon olduğunda inflamatuarbağırsak hastalıkları ve irritable bağırsak sendromu gibi kronik GIS hastalıkları daha fazla görülmektedir

• Fiziksel ve emosyonel stresler bağırsak epitelininbütünlüğünü bozmakta , motilitesini , sekresyon ve müsin yapımını değiştirmektedir. Bağırsak mikrobiotasının kompozisyonu değişmektedir

• Strese bağlı bağırsak lümeninde artan katekolaminlerbakteriler arası sinyalizasyonu bozmakta , bakteri virulansını ve gen ekspresyonunun değiştirmektedir

Eustress

• Yenidoğan bir bebek için vücudunda bakteri kolonizasyonu

ani bir strestir

• Henüz bebeğin iyi ve kötüyü ayırabilme yeteneği yoktur

• Kolonizasyon bebek için zararlı değildir ancak gelecekteki

streslere karşı konakçıyı daha dirençli hale getirir

• Bu tip streslere eustress denilir

• Komensal mikrobiota bir eustress olup anksiyete ve

depresyon gelişimine engel olmaktadır

Bağırsak Mikrobiotası Konakçı İlişkisinde

Lümendeki Moleküllerin Etkisi

• Bağırsak lümeninde katekolaminler (norepinefrin,

dopamin) ve GABA bulunmaktadır

• Katekolaminler santral ve periferik sinir sisteminde

kullanılarak kognitif yetenekler , ruh hali ve bağırsak

hareketleri gibi vücut fonksiyonları düzenlenir

• Çekum ve kolonda norepinefrin ve dopaminin hemen

tümü serbest halde bulunmaktadır. İleumda ise konjuge

NE ve DA de bulunmaktadır

Serbest Katekolaminlerin Yapımında

Bakteriyel Beta-Glukuronidazın (GUS) Rolü

• GUS E.coliden yapılan , sulfataz aktivitesi olmayan,

optimal 6.8 pH da etki gösteren (bağırsak lümen

Ph= 6.5-7.9), tetrametrik bir proteindir

• Çekum ve kolondaki serbest katekolaminler bağırsak

mikrobiotasındaki bakteriyel GUS un

dekonjugasyonuyla açığa çıkarlar

• Germsiz farelerde luminal serbest NE ve DA seviyesi

mikrobiotası olanlara göre daha düşüktür

• Germsiz farelerde tüm bağırsak segmentlerinin

lümenindeki katekolaminlerin % 90 dan fazlası konjuge

formlardır

• Clostridia , E coli ve mikrobiota varlığı serbest NE ve DA

seviyesini artırmaktadır

• İnsanlarda mikrobiotadaki bazı bakterilerde yer alan

tyrosin hidroksilaz enzimi serbest NE seviyesini

yükseltmektedir

• Intestinal kriptlerin tabanında DA 1A reseptörleri , epitel

hücrelerinde Alfa 2 adrenerjik reseptörler bulunmaktadır.

Bu nedenle lümendeki serbest katekolaminlerin seviyesi

önemlidir

• DA lümendeki elektrolit ve su transportunu

düzenlemektedir

• Deneylerde lümene 10 mikromol DA enjekte edildiğinde

kolonda su absorpsiyonunun % 30 arttığı gösterilmiştir

• Katekolaminler ayrıca bağırsak motilitesi ve immün

reaksiyonlarda da düzenleyicidir

GABA

• Bakteri ve vertebratalarda bulunan , 4 moleküllü , protein olmayan bir amino asittir

• Bakteriler glutamattan L-Glutamik asit dekarboksilaz(GAD) enzimiyle GABA yaparlar

• E coli , Laktobasiller de GAD aktivitesinin varlığı gösterilmiştir

• Mikrobiota normal fizyolojik koşullarda GABA yapmaktadır

GABA

• Bağırsak epitel hücrelerinde GABA reseptörleri bulunmaktadır

• GABA yapımı/ sinyali intestinal sıvı sekresyonunun artırır

• Allerjik diare varlığında GABA durumu ağırlaştırır

• Doğrudan GABA nın bağırsaktan beyine sinyal oluşturma

etkisi ???

• Laktobasil rhamnosus strese bağlı anksiyete ve depresyonu

azaltmaktadır. Beyinde de GABA reseptörlerini azaltmaktadır

Mikroorganizmalardaki Diğer Hormonlar

• İnsulin ve insulin benzeri maddeler

• Kortikotropin

• Somatostatin

Bakteri-bakteri, Bakteri konakçı

kominikasyonunda rol alırlar

Sonuç

• Bakteri dünyasında yaşamaktayız

• Bakteri sinyalleri sağlıklı ve mutlu olmamızı

sağlamaktadır

• Mikrobiota HPA ekseni gelişiminde, regulasyonunda ve

davranışlarımızda çok önemli bir rol oynmaktadır

• Mikrobiota strese bağlı anksiyete ve depresyon

gelişimini engellemektedir

• Beni dinlediğiniz için teşekkür ederim.