MIR INTENSIVO - T01_S09

INMUNOLOGIAINMUNOLOGIA

Sección 9

Autor

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA

Adjunto de Medicina InternaComplejo Hospitalario «A. Marcide-prof. Novoa- Santos»

El Ferrol. La Coruña

Jefe de Servicio: Dr. P. Sesma Sánchez

Capítulo I. ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA

LINFOIDE

Organos linfoidesOrganos linfoides primariosOrganos linfoides secundariosCélulas del sistema inmunitario

Capítulo II. INMUNOGLOBULINAS

IntroducciónPatrón estructural común a todas las IGSCarácter bifuncional de las IGSPropiedades biológicas de las 5 clases de

IGS

Capítulo III. SISTEMA HLAIntroducciónClase IClase IIPresentación del antígenoHLA y enfermedadHLA y trasplante

Capítulo IV. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

IntroducciónVía clásicaVía alternativaActivación finalDeterminación del complementoRegulación de la activaciónSíntesis de las proteínas del complementoFunciones de complementoDéficit de complemento

Capítulo V. INTERLEUCINAS Y OTRAS CITOCI-NAS

InterleucinasInterferonesFactor de necrosis tumoral α (TNFα)

Capítulo VI. ANTIGENOS Y RECONOCIMIENTO

DEL ANTIGENO

AntegenicidadInmunogenicidadHaptenosReactividad cruzadaAnticuerpos poliespecíficosAfinidad

Reconocimiento del antígeno por las célu-las T

Capítulo VII. RESPUESTAS INMUNES

IntroducciónRespuesta de anticuerposRespuesta medida por células T

Capítulo VIII. REACCIONES DE HIPERSENSIBILI-

DAD. TIPO I

PategeniaPruebas para el diagnóstico de los procesos

alérgicos mediados por la IgEFormas clínicas

Capítulo IX. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA.

Hipersensibilidad retardada

Capítulo X. LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOS

Clasificación de los inmunocomplejosFormación de los inmunocomplejosDepósito de inmunocomplejosFactores que facilitan el depósito de inmuno-

complejosMecanismos de lesión por los inmunocom-

plejos

Capítulo XI. ENFERMEDAD Y AUTOINMUNIDAD

Enfermedad y autoinmunidad

Capítulo XII. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

GeneralidadesDatos clínicos que orientan del déficit inmu-

nitarioEstudios de laboratorioDéficit predominante de células B o déficit de

anticuerposDéficit predominante de células T (déficit de

la inmunidad mediada por células)Déficit combinados de células T y BDéficit de complementoDisfunciones fagocitarias

BIBLIOGRAFIA

INDICE DE MATERIAS

INDICE

INMUNOLOGIAINMUNOLOGIA

Organos linfoidesOrganos linfoides primarios

Organos linfoides secundariosCélulas del sistema inmunitario

ORGANOS Y CELULASORGANOS Y CELULASDEL SISTEMA LINFOIDEDEL SISTEMA LINFOIDE

Capítulo I

Indice

ORGANOS LINFOIDES

Inmunológicamente los órganos linfoides se dividen en pri-marios y secundarios.

Primarios

Aquellos donde se originan y maduran los linfocitos hastaconvertirse en células inmunológicamente competentes (es de-cir, capaces de reconocer y responder de forma específica alos estímulos antigénicos). Son órganos linfoides primarios eltimo y la médula ósea.

Secundarios

En ellos se sitúan las células inmunocompetentes y respon-den frente a los estímulos antigénicos. Son órganos linfoidessecundarios los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoideasociado a las mucosas (MALT).

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS

Timo

Es el primer órgano linfoide que aparece, deriva de la 3.a y4.a bolsa faríngeas, su estructura está completamente desarro-

llada en el tercer mes de gestación. Su tamaño se incrementahasta cerca de la pubertad, momento en el que empieza a in-volucionar.

El timo está formado por una malla de células epiteliales(estroma tímico), rellena de timocitos (parénquima). Se organi-za formando lobulillos separados por trabéculas conjuntivas.Dentro de cada lobulillo distinguimos la parte más externa ocorteza y la médula.

En la corteza se encuentran el 85-90% de los timocitos. Enla zona más periférica subcapsular, se encuentran timocitoscon gran actividad proliferativa, que también dan lugar a los dela corteza profunda.

La médula es muy pobre en timocitos (5-10%), en ella se en-cuentran los corpúsculos de Hassall, formados por células epi-teliales y macrófagos dispuestos en forma concéntrica (inter-vienen en la muerte masiva de timocitos).

Los timocitos corticales son linfocitos inmaduros, son sensi-bles a los corticoides porque carecen de enzimas para su cata-bolismo. Los timocitos medulares son resistentes a corticoides,tienen características fenotípicas y funcionales similares a loslinfocitos T(LT) inmunocompetentes de la periferia.

La maduración intratímica parece que se producen en el pasodesde la corteza a la médula. Sólo un 5% de timocitos son via-

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Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

bles. Durante la maduración intratímica se separan lasdistintas subpoblaciones linfocitarias, se adquieren losreceptores específicos para el antígeno, aprenden el re-conocimiento antigénico unidas a moléculas de clase I(LT citotóxicos) y unidas a moléculas de clase II(LT coo-peradores), y se adquiere tolerancia para el reconoci-miento de las estructuras propias.

Médula ósea

Las células hematopoyéticas pluripotenciales apa-recen en el saco vitelino, a partir de la 6.a semana setrasladan al hígado y a partir del 5.° mes a la médulaósea. En la MO se produce la diferenciación de loslinfocitos B (LB). De los linfocitos que contiene el75% son LB y menos del 25% son LT. Además de serorgano linfoide primario lo es también secundario,con células plasmáticas y LT mduros. Es el principalproductor de anticuerpos en infecciones prolongadas.El tejido periférico responde rápidamente con la se-creción de anticuerpos, pero decae pronto su produc-ción. La médula ósea tarda más en responder peroperdura la respuesta.

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

En ellos la célula inmunocompetente contacta conel antígeno. Los órganos linfoides secundarios pue-den estar encapsulados (ganglios infáticos y bazo) o

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ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

Fig. 1. Estructura del ganglio linfático

Fig. 2.— Organización del tejido linfoide en el bazo.

no (MALT: tejido linfoide asociado a mucosas). Poseen zonascon mayor predominio de LT y otras de LB.

Ganglios linfáticos

Histológicamente se distinguen tres zonas: cortical (predomi-nio de LB), paracortical (LT) y médula. De la paracortical partenprolongaciones de tejido linfoide hacia la médula formando loscordones medulares (contienen LB, LT y células plasmáticas). Enla cortical se encuentran los folículos linfoides que pueden serprimarios o secundarios. Estos últimos contienen los centros ger-minales, donde se encuentran los linfocitos proliferantes, rodea-dos del manto o corona donde están los linfocitos en reposo, queforman parte del reservorio de linfocitos circulantes. Los linfoci-tos del centro germinal carecen de IgD de superficie, expresanmenos densidad de IgS de superficie que los del manto (fig. 1).

Los ganglios linfáticos son fundamentales en la respuestainmune a antígenos cutáneos y de tejidos.

Bazo

El bazo tiene una doble función, además de órgano linfoide se-cundario interviene en el metabolismo eritrocitario (es el lugardonde se eliminan los hematíes envejecidos). Histológicamentese diferencian la pulpa roja (implicada en la destrucción de he-matíes) y la pulpa blanca (donde se integra el tejido linfoide).

El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolasconstituyendo una vaina llamada manguito linfoide periarterio-lar (PALS, con LT), y folículos primarios y secundarios (con LB).Separando este acúmulo linfoide la pulpa roja se encuentra lazona marginal, donde hay LB, LT y macrófagos.

La arteriola se divide en 2 ramas: una que comunica con los si-nusoides de la pulpa roja y otra con los senos de la zona marginalpor donde entran los LT y LB en la pulpa blanca. Los linfocitosabandonan el PALS a través de los canales de la zona marginalque se comunican con los sinusoides de la pulpa roja, llegan a lavena esplénica y de ahí al sistema porta. El bazo es importanteen la respuesta inmune a antígenos sanguíneos (fig. 2).

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Forman acúmulos de tejido linfoide en la submucosa de lostractos respiratorios, gastrointestinal y genitourinario. Puedenaparecer de forma difusa o nodular. Esto último ocurre enamígdalas, adenoides y placas de Peyer en el intestino.

En el MALT predominan los LB sobre los LT y en los agrega-dos difusos son frecuentes las células plasmáticas productorasde IgA secretora.

El MALT es importante en la respuesta inmune a antígenosde mucosas.

CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Células linfoides

Los linfocitos son las células inmunocompetente, esto signi-fica que responden con especificidad y memoria frente al estí-

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INMUNOLOGIA

1El órgano que entre su componente linfático predominante presenta en su

zona medular los denominados corpúsculos epiteliales de Hassal es:

1. El ganglio linfático.2. El bazo.3. El timo.4. Las glándulas de Peyer.5. El glomo carotídeo.

La distribución de las poblaciones celulares linfoides varía de unos órga-nos y tejidos a otros. Es característico el predominio del número delinfocitos B sobre el de linfocitos T:

1. En la zona paracortical de los ganglios linfáticos.2. En las vainas periarteriolares de la pulpa blanca del bazo.3. En los folículos linfáticos.4. En la sangre periférica.5. En la linfa del conducto torácico.

En condiciones normales, no hay producción de anticuerpos:

1. En el timo.2. En la médula ósea.3. En el bazo.4. En los ganglios linfáticos.5. En las amígdalas.

Con respecto a los órganos secundarios, señalar cuál es falsa:

1. En la zona cortical de los ganglios linfáticos es donde se en-cuentran los folículos linfoides.

2. En la zona paracortical de los ganglios linfáticos predominan loslinfocitos T.

3. En bazo además de ser órgano linfoide secundario interviene enel metabolismo eritrocitario.

4. En el MALT predominan los linfocitos T sobre los linfocitos B.5. El bazo es importante en la respuesta inmune a antígenos san-

guíneos.

¿Dónde se realiza la selección positiva de los linfocitos T?:

1. En la médula ósea.2. En los ganglios linfáticos.3. En el bazo.4. En todos ellos.5. En ninguno de ellos.

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RESPUESTAS: 1: 3; 2: 3; 3:1; 4: 4; 5:5.

mulo antigénico. Aunque son las únicas capaces de reconocerespecíficamente al antígeno, para este reconocimiento necesi-tan que el antígeno les sea presentado por otras células no do-tadas de especificidad (monocitos macrófagos, células dendrí-ticas). En la fase efectora de la respuesta inmunitaria también

participan otras células (macrófagos, neutrófilos,basófilos y mastocitos).

Los linfocitos se producen en los órganos linfoi-des primarios y algunos pasan a través de la circu-lación a los órganos linfoides secundarios. En eladulto hay alrededor de 10 células linfoides, cons-tituyen el 20% de los leucocitos circulantes.

Morfología

Linfocitos grandes granulares (LGL)

Son linfocitos mayores que el resto, tienen unarelación núcleo citoplásmica elevada y gránulos azu-rófilos electrón-densos en su citoplasma. Son apro-ximadamente el 20% de los linfocitos circulantes.

Linfocitos pequeños

LT: Son más del 70%, con una relación núcleo-citoplasma alta. Pueden tener 2 patrones:

— Patrón granular: En el 20% de los Lthe-per (Lth) y en el 35% de los Ltsupreso-res/citotóxicos (Lts/c). Tienen gránuloselectrón-densos pero en menor númeroque los LGL(son lisosomas primarios dis-persos por el citoplasma).

— Patrón no granular: Son la mayoría delos LT, tienen cuerpo de Gall (que sonacúmulos de lisosomas primarios).

LB: Son el 10-15%, su citoplasma tiene riboso-mas aislados.

Linfocitos T

De las células hematopoyéticas pluripotencia-les presentes en la médula ósea e hígado fetal seoriginan progenitores linfoides inmaduros que enla vida fetal y postnatal temprana migran al timo.En este último se produce su maduración y salenhacia los tejidos linfoides periféricos. Forman unfondo común de linfocitos que recirculan por lasangre y linfa. Constituyen más del 70% de linfo-citos circulantes, tienen una vida media larga.

Se localizan en el timo, bazo (zona periarteriolarde la pulpa blanca), ganglios linfáticos (zona para-

cortical), conducto torácico y sangre periférica (se di-viden en LT h y LTs/c, estos últimos son abundantesen bazo y escasos en ganglios linfáticos).

Marcadores de superficie

Receptor para el antígeno de los LT(TcR)

Es el marcador definitivo para las células T, que se encuen-tra unido a la molécula CD3. El TcR es un heterodímero consti-

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Fig. 3.— Receptor para el antígeno de los linfocitos T.

Fig. 4.— Marcadores presentes en los linfocitos T.

tuido por 2 cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfu-ro. Es la zona de unión al antígeno diferente para cada clonade LT. Tiene 4 dominios, con regiones variables y constantes.Los segmentos genéticos que codifican cada una de las cade-nas son similares a los de las inmunoglobulinas (IgS) (V, D, Jpara la región variable y C para la región constante, en la ca-dena alfa al parecer no existirían genes D). Los genes de lascadenas alfa y delta se localizan en el cromosoma 14 y los debeta y gamma en el cromosoma 7. Se describen 2 tipos de TcR:

— TcR2 (alfa+beta): presente en el 95% de los LT. Puedeser CD4+ o CD8+.

— Tcr1 (gamma+delta): 5% de los LT circulantes que sonCD4-, CD8-; estas células se sitúan en los epitelios desuperficie (epidermis y mucosas), se llaman linfocitosintraepiteliales. En el epitelio intersticial de las muco-sas estas células expresan CD8 (tal vez sean células Tcitotóxicas primitivas que actúan en los lugares de en-trada de los gérmenes)

CD3: Está unido de forma no covalente al TcR. Tiene 5 cade-nas: 3 unidas no covalentemente y asociadas a un dímero (2cadenas unidas por puentes disulfuro) (fig. 3).

Subpoblaciones de LT

LT con TcR1:5%, CD3+CD4-CD8-/+.LTcon TcR2:95%, CD4+ o CD8+. Se dividen a su vez en:

— LTCD4+ (65%): Es el LT h, reconoce al antígeno enasociación con las moléculas de HLA de clase II (res-tricción II de HLA). Tiene una función inductora sobreLB y sobre LTs/c; y una función citotóxica (10% de losLT citotóxicos), hay células CD4+ que expresan marca-dores propios de células agresoras naturales (NK) yproducen interleuquina 2 (IL-2), no proliferan frente amitógenos. El CD4 es el receptor del gp 120 del VIH,también está presente en macrófagos hísticos y célu-las dendríticas de la piel.

— LTCD8+(35%): Es el LT supresor/citotóxico, reconoe alantígeno en asociación con las moléculas de clase Idel HLA (restricción I de HLA). Tiene una función su-presora sobre el LT citotóxico y LB, para lo cual nece-sitan célula presentadora de antígeno (APC); y unafunción citotóxica para la que no necesitan APC.

Marcadores presentes en todos los linfocitos T (fig. 4)

— CD2: Es la 1.a molécula en expresarse en los timocitos,la unión con su ligando parece importante para deter-minar la expansión y diferenciación intratímica de LT.Es el receptor de los eritrocitos de carnero. Es una mo-lécula de adhesión linfocitaria que se une a LFA-3.

— CD5.— CD7: Está presente en la mayoría de LT, es el receptor

de la Fc de la IgM.

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INMUNOLOGIA

6Entre las funciones de los linfocitos T figura:

1. Citotoxicidad celular específica de antígeno.2. Hipersensibilidad de tipo retardado.3. Cooperación con las células B para la formación de anticuerpos.4. Regulación negativa de la respuesta inmune.5. Todas las anteriores.

El marcador más característico de los linfocitos T en el hombre es:

1. Ig de superficie.2. Respuesta mitogénica al LPS (lipopolisacárido bacteriano).3. Receptor para IL-2 (Interleucina-2).4. Antígeno HLA-DR.5. Antígeno CD3.

Del total de linfocitos circulantes ¿cuántos son T?:

1. 20%.2. 40%.3. 60%.4. 80%.5. 100%.

¿Qué significa restricción HLA?:

1. Reconocimiento del antígeno sólo cuando es presentado juntocon determinadas moléculas de HLA.

2. Incapacidad para reconocer moléculas de HLA.3. Ausencia de moléculas de HLA.4. Reconocimiento sólo de antígenos exógenos.5. Hiperreactividad frente a moléculas propias de HLA.

¿Cuál de los siguientes antígenos de diferenciación está presente en to-das las células T maduras?:

1. CD1.2. CD4.3. CD5.4. CD8.5. Todos están presentes.

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RESPUESTAS: 6: 5; 7: 5; 8: 4; 9:1; 10: 3.

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Fig. 5.— Maduración del linfocito T.

Fig. 6.— Activación del linfocito T.

CELULAEPITELIAL

— CD3 + TcR.

Marcadores en los linfocitos activados

— HLA clase II(DR).— Receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25 + p75).

Maduración del LT (fig. 5)

Nota:

— La célula hematopoyética en la médula ósea (MO) ex-presa ya la molécula MHC-II, dicha molécula no vuel-ve a aparecer hasta la fase de LT activado.

— En el timo el primer marcador que aparece es el CD2.En la cortical tímica expresan marcadores CD4 y CD8y ya en la médula se diferencian hacia CD4+ ó CD8+,expresando también el TcR unido al CD3.

— En sangre periférica una vez activado el LT volverá aexpresar la molécula MHC-II y también el Receptor deIL-2.

Activación del LT (fig. 6).

Linfocitos B

Los linfocitos B son el 5-15% de los linfocitos circulantes.Se definen por expresar en su membrana Igs, que actúan comoreceptores específicos para el antígeno. La mayoría de LB desangre periférica expresan en su superficie conjuntamente IgMe IgD con idéntica especificidad antigénica y muy pocos expre-san IgG, IgA ó IgE. En otras localizaciones como en la mucosaintestinal son muy abundantes los LB con IgA de membrana.

Localización de los LB

Los LB se distribuyen por los órganos linfoides secundarios:en los ganglios linfáticos (en la zona cortical y folículos prima-rios y secundarios), bazo (en los folículos y zona marginal), mé-dula ósea (75% de los linfocitos presentes en M.O.) y en san-gre periférica.

Las células plasmáticas son poco frecuentes en sangre peri-férica (<0,1% de los linfocitos circulantes), normalmente estánen los órganos linfoides secundarios y en la médula ósea. Tie-nen una vida media aproximada de 7 días.

Maduración de los LB (fig. 7)

Los LB, a diferencia de los LT con gran diversidad de funcio-nes, sólo tienen una función, que es la de producir Igs. Durantesu proceso madurativo se diferencian las siguientes fases:

— Células pre-preB: No poseen Igs, aunque ya se inicióel reordenamiento génico. Expresan moléculas de cla-se II del HLA. 80% de leucemias linfoblásticas agudascorresponde a este fenotipo.

— Célula pre-B: Poseen cadenas pesadas mµ en el cito-plasma, sin cadenas ligeras ni Igs de membrana.

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INMUNOLOGIA

11¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa respecto al inmunofenotipo

de las células T?:

1. El antígeno CD7 es el marcador de superficie más precoz de lalínea de célula T.

2. La expresión de los antígenos de superficie CD4 (T4) y CD8 (T8)se excluyen mutuamente.

3. La CD2 (T11) o molécula de adherencia de las células T es laresponsable de la formación de rosetas con los eritrocitos decarnero.

4. El receptor de antígenos de las células T consta de una porciónque identifica el antígeno (TcR) y una porción procesadora de laseñal (CD3).

5. Las células T maduras exhiben proteínas de superficie que per-tenecen a la superfamilia del gen de las Ig.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa acerca de los linfocitos Bhumanos?:

1. Representan el 10% de los linfocitos de la médula ósea.2. Desempeñan una función auxiliar necesaria en la síntesis de lin-

focinas.3. Su maduración va precedida de la aparición de IgD en la superfi-

cie celular.4. Poseen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgG.5. Poseen receptores de membrana para factor C3 activado del

complemento.

¿Qué 2 tipos de Igs se expresan mayoritariamente en los linfocitos B?:

1. IgM e IgG.2. IgG e IgD.3. IgA e IgG.4. IgM e IgA.5. IgM e IgD.

¿Cuál de las siguientes asociaciones es cierta en la presentación de antí-genos a los linfocitos T?:

1. HLA clase I y péptidos exógenos.2. HLA clase II - péptidos exógenos y endógenos.3. Los péptidos endógenos no se presentan en el contexto de HLA.4. HLA clase II y péptidos exógenos.5. HLA clase II y eritrocitos.

¿En qué fase del eje madurativo de las células B empiezan a sintetizarsecadenas ligeras kappa o lambda?:

1. Células pre-B.2. Células pre-pre B.3. Linfocitos B maduros.4. Linfocitos B inmaduros.5. Linfocitos B activados.

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RESPUESTAS: 11:1; 12: 1; 13: 5; 14:4; 15: 4.

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Fig. 7.— Maduración de linfocitos B. Fig. 8.— Marcadores de linfocitos B.

Fig. 9.— Activación de linfocitos.

— LB inmaduros: expresan sólo IgM de membrana y laexposición a antígenos timo-dependientes no los acti-va, sino que los hace tolerantes.

— LB maduros: expresan IgM e IOgD de membrana conla misma especificidad antigénica, se activan por laexposición al antígeno T dependiente.Todo el proceso madurativo señalado hasta ahora esindependiente del antígeno y ocurre en la MO. Deaquí los LB pasan a los órganos linfoides periféricos yse produce la exposición al antígeno (LB activado).

— LB activado: Aumenta la expresión de moléculas delHLA de clase II, aparece el receptor de la IL-2, y encuanto a las Igs, la IgD desaparece de la membrana yla IgM disminuye, experimentando lo que se conocecomo cambio de clase de la Ig de membrana, pasandoa expresar IgA o IgG.

Parte de los LB activados/proliferantes se trasforman en célu-las plasmáticas que no expresan Igs de membrana, sino que lassecretan y pueden detectarse en su citoplasma. Otra parte de losLB quedan como células memoria y expresan en su superficieIgM, IgG, IgA o IgE y en un segundo contacto con el antígeno res-ponden de manera más rápida (respuesta secundaria).

Marcadores de LB (fig. 8)

— HLAII.— Receptores del complemento:CR1, CR2 (este último es

también el receptor del virus de Epstein Barr).— Receptores Fc para la IgG.— CD19, CD20, CD22 son los principales marcadores

usados para identificar los LB.— CD5: está presente en LT y LB, identifica a un grupo

de células con tendencia a producir autoanticuerpos.— ME-R: Forma rosetas con los eritrocitos de ratón.

Activación de LB (fig. 9)

Por antígeno (Ag) T-independiente

El LB se activa sin necesidad de LT. Se produce cuando elAg es una gran molécula polimérica con determinantes antigé-nicos repetidos (LPS, dextrano...) y entrecruza varias Igs de su-perficie.

Si hay mucha concentración de antígeno se produce una ac-tivación policlonal inespecífica de LB.

Por Ag T-dependiente

El LB necesita para activarse la presencia de Ag, IL-1 e IL-4(liberada por el LT activado). Otras linfocinas promoverán laproliferación y diferenciación del LB.

Linfocitos grandes granulares (LGL)

Los LGL se conocen también como células nulas, células noT- no B o células de la 3.a población. Son alrededor del 5-10%de infocitos de sangre periférica (pueden llegar hasta el 20%).

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INMUNOLOGIA

16¿Cuál es la Ig de superficie que expresan mayoritariamente las células B

de memoria?:

1. Cadenas pesadas de IgM.2. Ninguna.3. IgG.4. Moléculas de IgM monoméricas.5. Todas las clases.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?:

1. Las células plasmáticas maduras tienen Igs de superficie.2. Un 5% de mielomas múltiples no secretan paraproteína.3. El mieloma IgG es el más frecuente.4. Una fracción de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas

ligeras de Igs.5. El síndrome de Fanconi puede ser una manifestación del mielo-

ma múltiple.

Las células B se caracterizan por:

1. Formación de rosetas con eritrocitos de carnero.2. Ausencia de Igs de superficie.3. Igs de superficie.4. Falta de reacción con el fragmento Fc de la IgG.5. Ninguno de los anteriores.

Respecto a las células B, señalar cuál es falsa:

1. Los linfocitos B son el 5-15% de los linfocitos circulantes.2. Los linfocitos B activados se transforman parte en células plas-

máticas y parte en células memoria.3. Los linfocitos B necesitan siempre para activarse la cooperación

de los linfocitos T.4. Las células memoria son las responsables de la producción de

anticuerpos en un segundo contacto con el antígeno.5. Las células memoria expresan mayoritariamente IgG en su su-

perficie.

Señalar cuáles de las siguientes interleucinas liberadas por el LT son ne-cesarias para activar a los LB:

1. IL 2.2. IL 5, IL 6.3. IL 1, IL 4.4. IL 1.5. IL 7.

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RESPUESTAS: 16: 3; 17: 1; 18: 3; 19:3; 20:3.

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Morfológicamente, son linfocitos grandes, con una relaciónnúcleo/citoplasma baja y gránulos azurófilos electrón-densosen su citoplasma.

Funcionalmente comparten características con los monoci-tos-macrófagos y neutrófilos:

— Actividad natural-killer (NK): destrucción no mediadapor anticuerpos de células diana, que generalmenteson células malignas.

— Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CC-DA): la célula efectora (LGL) es capaz de destruir lacélula diana opsonizada por anticuerpos, para ello elLGL tiene Rc para el Fc de la IgG.

— Actividad de células asesinas activadas por linfoquinas(LAK): Son linfocitos que adquieren actividad citotóxicatras incubarse 48 horas con IL-2. Se están empleandopara tratar tumores, tienen mayor actividad frente a tu-mores sólidos (carcinoma renal, melanoma...).


— CD19: Es el Rc de la Fc de la IgG. Para identificar es-tas células se usa un ac. monoclonal dirigido contra elCD16.

— Receptores para II-2.— Otros...

Células mieloides

De la serie mieloide salen los principales fagocitos: neutró-filos y monocitos-macrófagos. Los neutrófilos tienen una vidamedia corta y representan una importante defensa contra lasbacterias piógenas. Los monocitos-macrófagos duran meses ynos defienden de bacterias, virus y protozoos intracelulares.

Monocitos-macrófagos

Proceden de precursores mieloides en la médula ósea, quedan origen a las células del sistema mononuclear fagocíticoque tienen 2 funciones, realizadas por 2 tipos de células:

— Macrófagos fagocíticos.— Las células presentadoras de ag (APC), que presentan

el ag a linfocitos específicos.

Circulan como monocitos sanguíneos entre 1-3 días y des-pués se extravasan, contituyendo los macrófagos tisulares pre-sentes en ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, peritoneo,pleura, sinovial, pulmón (macrófagos alveolares), hígado (célu-las de Kupffer), hueso (osteoclastos) y sistema nervioso central(microglía).

Funciones

Entre sus funciones destacan: la presentación del ag a loslinfocitos y la secreción de linfocinas, como la IL-1 que estimu-lan al LT (esta es la función más importante). También tienen

actividad destructiva de bacterias, células tumorales, recubier-tas por anticuerpos (ADCC) y actividad natural killer (NK), paraeliminar células tumorales en ausencia de anticuerpos.

Activación del macrófago

Los macrófagos pueden activarse por:

— Productos bacterianos: endotoxina de gramnegativo(LPS).

— Linfocinas: Interferon gamma+IL-2 o IL-3 ó IL-4 o GM-CSF; o factor de necrosis tumoral.

El macrófago activado aumenta sus actividades microbicida,fagocitaria y quimiotáctica, además libera citocinas y aumentala expresión de moléculas de superficie.

Entre los productos que secretan destacan citocinas (IL-1, IL-6, FNT alfa, INF alfa y beta...) y otros, como PGE2, componen-tes del complemento, factores de coagulación, fibronectina...


— Rc del Fc de la IgG (RI: alta afinidad, RII: media; RIII:baja afinidad).

— Rc del complemento:CR1, CR3, CR4.— HLA-DR.— Otros.

Células presentadoras del antígeno

Las APC se encuentran sobre todo en los tejidos linfoides yen la piel.

En la piel, las APC se hallan representadas por las célulasde Langerhans, presentes en la epidermis y que poseen losgránulos de Birbeck. Estas células migran por los linfáticosaferentes trasportando antígenos hacia la paracorteza de losganglios linfáticos, donde se interdigitan con las células T. Es-tas células interdigitadas presentan el ag a los linfocitos espe-cíficos para éste.

Las células dendríticas foliculares están en las áreas de cé-lulas B de los ganglios linfáticos y en particular en los centrosgerminales. Algunos macrófagos de la corteza externa y senosmarginales también funcionan como APC.

En el timo las APC se presentan como células foliculares in-terdigitadas.

Granulocitos

Se producen en la médula ósea y tienen una vida media cor-ta de 2-3 días. Constituyen cerca del 60-70% de los leucocitossanguíneos, aunque también se encuentran en lugares extra-vasculares. Se distinguen 3 clases de polimorfonucleares: neu-trófilos, eosinófilos y basófilos.

Neutrófilos

Expresan receptores para el Fc IgG y componentes activosdel complemento. Cuando interaccionan con complejos inmu-


nes liberan diversas enzimas y se generan radicales superóxi-do microbicidas en la superficie celular.

Eosinofilos

Expresan receptores para el Fc IgG, son potentes células ci-totóxicas para parásitos. Sus productos intracitoplasmáticospueden lesionar directamente los tejidos. Los gránulos de loseosinófilos tienen enzimas antiinflamatorias (histaminasa, aril-sulfatasa, fosfolipasa D) que pueden atenuar reacciones infla-matorias en la homeostasis normal.

Basófilos-mastocitos

Expresan receptores de superficie para la IgE, a la que se li-ga el antígeno y al entrecruzarse las moléculas de Ig se liberanlos mediadores de las reacciones de hipersensibilidad inme-diata. También tienen receptores para componentes activadosdel complemento. Los mediadores basofílicos pueden aumen-tar la liberación de anticuerpos y complemento al aumentar lapermeabilidad vascular.

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INMUNOLOGIA

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INMUNOLOGIA

21¿Cuál de las siguientes es una característica de los linfocitos “no T no

B”?:

1. Dependen del complemento para su actuación.2. Su actividad está restringida por el MHC.3. Son células citotóxicas.4. Son mediadores de la respuesta secundaria.5. Son células productoras de anticuerpos.

¿Cuál de las siguientes funciones no es realizada por el macrófago?:

1. Citotoxicidad directa.2. Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos.3. Fagocitosis.4. Presentación de antígenos.5. Reconocimiento del MHC.

La presentación del antígeno al sistema inmune es realizada en primer lu-gar por la siguiente célula:

1. Queratinocito.2. Linfocito T.3. Linfocito B.4. Macrófago.5. Basófilo.

De las siguientes características relativas a los linfocitos grandes granula-res (LGL), todas son ciertas salvo una que es falsa. Señálela:

1. Antes se conocían como células “nulas” o linfocitos “no B no T”.2. Su relación núcleo/citoplasma es mayor que en los linfocitos tí-

picos.3. Su rasgo más distintivo es su granulación azurófila citoplasmáti-

ca.4. Representan el 5% al 15% de las células mononucleares de

sangre periférica.5. En ellos se encuentran la mayoría de las células natural-killer

(NK).

Los macrófagos desempeñan un papel muy importante en:

1. La citotoxicidad celular.2. La lisis por complemento.3. Las reacciones de mecanismo anafiláctico.4. La diferenciación de los linfocitos T en el timo.5. La presentación del antígeno a los linfocitos T “helper”.

22

23

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25

RESPUESTAS: 21: 3; 22: 5; 23:4; 24:2; 25: 5.

378

INTRODUCCION

Los anticuerpos son moléculas sintetizadas por los linfocitos Ben respuesta a un determinado estímulo antigénico yque tienen la propiedad de unirse específicamente a di-cho antígeno. Circulan por el suero, donde la IgG, IgA eIgM alcanzan concentraciones notables, mientras las dela IgD e IgE son bajas. Su movilidad electroforética esheterogénea, toda la fracción gamma está constituidabásicamente por IgG, aunque parte se desplaza a la frac-ción beta. Las IgM, IgA, IgD e IgE se localizan sobre todoen la fracción beta. La variabilidad electroforética se de-be a la heterogeneidad que existe entre las distinas cla-ses y subclases. Existe una diversidad aún mayor entrelas distintas clases y subclases y se refiere a la parte dela molécula con actividad anticuerpo, así se pueden fa-brican anticuerpos específicos contra cualquier sustan-cia extraña (génesis de la diversidad de anticuerpos).

PATRON ESTRUCTURAL COMUN A TODAS LAS IGS

Están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas:

— 2 cadenas pesadas (H) iguales.— 2 cadenas ligeras (L) iguales.

IntroducciónPatrón estructural común a todas las IGS

Carácter bifuncional de las IGSPropiedades biológicas de las 5 clases de IGS

INMUNOGLOBINMUNOGLOBULINULINASAS(IGS)(IGS)

Capítulo II

Indice

Fig. 10.— Estructura básica de la IgG.



Las cadenas pesadas tienen una longitud mayor que las li-geras.

La secuencia de aminoácidos (aa) de las cadenas pesadases lo que determina la clase y subclase de Igs.

Nomenclatura: cadena pesada IgM (mu), IgG (gamma), IgD(delta), IgA (alfa), IgE (épsilon).

Sólo existen dos tipos de cadenas ligeras llamadas kappa olambda. En cada clase y subclase de Igs las 2 cadenas ligerasson siempre idénticas, aunque pueden ser de un tipo u otro.

Las Igs con cadenas ligeras kappa predominan siempre so-bre las de tipo lambda, en una proporción 2:1, con la excepciónde las igD, en las que predominan las de tipo lambda. Cada ca-dena ligera está unida a la pesada por enlaces disulfuro y laspesadas unidas entre sí por enlaces disulfuro.

Las cadenas pesadas y ligeras tienen una parte en el extre-mo carboxiterminal que no varía (región constante) y una partevariable (región variable). La longitud de la región variable esigual para las cadenas H y L.

Las cadenas H y L se dividen en regiones o dominios globu-lares compactos, que resultan del plegamiento de la cadenapolipeptídica, (110 aa) y en su interior hay un enlace disulfuro.

L: 2 dominios C1 y V1.H: 4 dominios Vh, Ch1, Ch2, Ch3.El plegamiento de los dominios los protege de las enzimas

proteolíticas, las zonas adyacentes son más accesibles a esasenzimas.

Zona bisagra

Entre dominios Ch1-Ch2, tiene 15 aa, sensible a enzimasproteolíticas, contienen cisteínas que permiten la formación depuentes disulfuro entre cadenas pesadas. Permite la flexibili-dad de los 2 brazos superiores de la Y (fig. 10)

Proteolisis con papaína y pepsina (fig. 11)

Papaína: Rompe la molécula de Ig por la zona bisagra, por delan-te del puente disulfuro y se obtienen 3 fragmentos: 2 Fab y 1 Fc.

Pepsina: Rompe la molécula de Ig por la zona bisagra pordetrás del puente disulfuro, y genera 1 fragmento constituídopor 2 Fab (ab’)2, y 1 fragmento pFc’.

CARACTER BIFUNCIONAL DE LAS IGS

Reconocimiento del Ag. Funciones efectoras

Las Igs desarrollan 2 tipos de funciones que residen en re-giones diferentes de las moléculas

La actividad anticuerpo o capacidad de unirse específica-mente con el antígeno reside en el fragmento Fab (fragmentoantigen binding).

El lugar de unión con el ag es un hueco que se forma entrelas regiones Vh y VI. Ocupa sólo una pequeña parte de la molé-cula. En estas regiones existen regiones hipervariables (HR) oregiones determinantes de la complementariedad (CDR). Hay 3HR y a las regiones entre ellas se les llama regiones variablesde entramado, son 4.

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INMUNOLOGIA

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INMUNOLOGIA

26El sitio de unión al antígeno en la molécula del anticuerpo está formado

por:

1. Las regiones variables de una cadena ligera (VI) y de una cadenapesada (C1).

2. Las regiones variables de las 2 cadenas pesadas.3. La región constante de una cadena ligera y la región variable de

una cadena pesada.4. La mitad amino-terminal del fragmento Fc.5. La mitad carboxi-terminal del fragmento Fab.

Respecto a la estructura de las Igs, señalar la falsa:

1. Están formadas por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas ligeras(L) y 2 pesadas (H).

2. La secuencia de aminoácidos de las cadenas ligeras es la quedetermina la clase y subclase.

3. Las cadenas ligeras lambda predominan sobre las kappa.4. Tanto las cadenas ligeras como las pesadas tienen una región

constante y una región variable.5. La proteólisis con papaína rompe la molécula de Ig en 3 frag-

mentos: 2 Fab y 1 Fc.

El sitio de la molécula del anticuerpo capaz de unirse específicamente aun determinante antigénico reside en:

1. El fragmento Fc.2. El fragmento Fab.3. La región “hinge”.4. Las cadenas pesadas.5. Las cadenas ligeras.

¿En que clase de Igs predominan las cadenas ligeras lambda sobre laskappa?:

1. IgA.2. IgE.3. IgD.4. IgM.5. IgG.

Respecto a la estructura general de las Igs, indicar cuál de las siguientesafirmaciones es falsa:

1. Las cadenas pesadas tienen aproximadamente el doble de ami-noácidos que las ligeras.

2. El extremo aminoterminal corresponde a la región variable.3. La región bisagra de la cadena pesada se sitúa entre los domi-

nios CH2 y CH3.4. En las cadenas ligeras siempre hay un domino VI y otro CI.5. En una Ig las 2 cadenas ligeras son siempre kappa o lambda.

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RESPUESTAS: 26: 1; 27: 3; 28: 2; 29:3; 30: 3.

380

La capacidad de desencadenar funciones efectoras radicaen el fragmento Fc, se desencadenan como consecuencia de launión al ag, tb se llaman propiedades biológicas de las Igs. (Fc:fragmento cristalizable). Las más importantes de estas funcio-nes son:

— Activar el complemento.— Unirse a los receptores para el Fc de las células fago-

cíticas.— Unirse a los receptores para el Fc de los mastocitos y

basófilos.— Capacidad de atravesar membranas del organismo co-

mo la placenta.

PROPIEDADES BIOLOGICAS DE LAS 5 CLASES DE IGS

Ig M (fig. 12)

Representa el 7,5% de las Igs séricas.

Tiene una estructura pentamérica. Los 5 monómeros permane-cen unidos por puentes disulfuro entre las cadenas pesadas y aun péptido llamado cadena J. Por ser un pentámero, tiene grancapacidad para activar el complemento por la vía clásica y paraaglutinar particulas de ag (alta afinidad antigénica con múltiplesdeterminantes antigénicos, beneficio de la multivalencia).

La longitud de las cadenas mu es > que las gamma, con undominio adicional (Ch4).

Son los anticuerpos predominantes en la fase primaria e larespuesta inmune. Es también la primera Ig en ser secretadaen niños y en alcanzar valores de adulto.

Es una Ig exclusivamente intravascular (80%) por su granPm (190.000).

Las aglutininas naturales son de la clase IgM, 70-80% delos FR...

Ig G

Es la Ig predominante en el suero (70-80%) y espacio extra-vascular.

INMUNOGLOBULINAS

Fig. 11.— Escisión con papaína y pepsina. Fig. 12.— Estructura de la IgM pentamérica.

Difunden bien a través de las membranas y es la predomi-nante en las secreciones internas: líquido amniótico, sinovial,pleural, peritoneal, cefalorraquídeo y humor acuoso.

Es la única Ig que atraviesa la placenta.Es la Ig predominante en la fase secundaria de la respuesta

inmunitaria.Hay 4 subclases: IgG1>IgG2>IgG3>IgG4. Difieren en el n.°

de puentes disulfuro entre cadenas pesadas, así como una dis-posición diferente de los puentes disulfuro entre cadenas pe-sadas y ligeras.

IgG1 (la más frecuente, la más típica), IgG2 (la que peorpasa la barrera fetoplacentaria), la IgG3 (la más pesada, lade menor vida media, es el factor nefrítico C3, no se une aproteína A estafilocócica), IgG4 (única que no estimula elcomplemento por la vía clásica, sí por la vía alternativa, nose une a monocitos-macrófagos pero sí a mastocitos-basófi-los).

Esta Ig fija el complemento por la vía clásica (no la IgG4), seune a proteína A estafilocócica, monocitos, macrófagos, neu-trófilos, eosinófilos, plaquetas, LGL, LB y algún LT.

Es la única Ig que actúa como antitoxina. El FR es una IGcontra el Fc de la IgG.

Ig A (fig. 13)

Sólo el 10% de la Ig circulante es la de clase IgA, es la pre-dominante en las secreciones externas, leche, saliva, secrecio-nes traqueobronquiales, tubo digestivo. En éstas se encuentraen forma dimérica, sobre todo con IgA2; en el suero más del80% es monomérica, sobre todo con IgA1.

Esta Ig estimula el complemento por la vía alternativa, es unantiviral potente y protege las superficies externas impidiendola fijación del microorganismo. Aumenta notablemente su pro-ducción en la respuesta secundaria.

La IgA secretora es un dímero con cadena J y componentesecretor. La cadena J: es sintetizada por las células plasmá-ticas, une las 2 IgA y es rica en cisteína. El componente se-cretor: sintetizado por las células epiteliales, forma parte delreceptor de IgA de las células epiteliales y es adquirido porel dímero al atravesar la barrera epitelial, facilita el trans-porte de la IgA en las secreciones y la protege de ataquesproteolíticos.

Ig D

Es sobre todo una Ig de la superficie de la células, enlos LB vírgenes se expresa junto con IgM. representa el0,1% de las Igs circulantes. Esta Ig no fija el complemen-to, es la Ig más rica en carbohidratos y la única en la quepredomina la cadena ligera lambda. Tiene una vida mediade 3 días.

IgE

Representa el 0,002% de las Igs circulantes, es la Ig delas reacciones de hipersensibilidad, su cadena pesada tiene

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INMUNOLOGIA

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INMUNOLOGIA

31Al determinar el factor reumatoide por las técnicas de Látex y Waaler Ro-

se, los anticuerpos del enfermo producidos contra el fragmento Fc desus propias IgG, fundamentalmente son de la clase:

1. IgG.2. IgA.3. IgM.4. Cualquiera de los anteriores indistintamente.5. Cadenas ligeras de inmunoglobulina.

La clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones internas(líquidos pleural, peritoneal, sinovial, cefalorraquídeo, etc.) es:

1. IgG.2. IgA.3. IgM.4. IgD.5. IgE.

La inmunoglobulina predominante en las superficies mucosas y secrecio-nes externas en la especie humana es:

1. La forma monomérica de la IgM, unida al componente S (secre-tor).

2. La forma polimérica de la IgM, unida a la cadena J.3. Un dímero de IgA unido a la cadena J y al componente S.4. Un dímero de IgA unido a componente S, sin cadena J.5. IgA mono o polimérica indistintamente, unida al componente S.

El factor reumatoide es:

1. Un autoanticuerpo de la clase IgM.2. Un autoanticuerpo dirigido contra la región Fc de la IgG.3. Un autoanticuerpo que reacciona con la IgG solamente cuando

ésta se encuentra unida a un antígeno. 4. Un autoanticuerpo dirigido contra los determinantes idiotípicos

de la IgG.5. Un autoanticuerpo dirigido contra sí mismo.

La IgM representa ¿qué porcentaje de las séricas?:

1. 75%.2. 50%.3. 25%.4. 10%.5. 2%.

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RESPUESTAS: 31: 3; 32: 1; 33: 3; 34: 2; 35: 4.

382

también 5 dominios. Al secretarse se adhiere a los mastoci-tos-basófilos por los Fc de la IgE y provoca la liberación demediadores. Los anticuerpos IgE protegen frente a infeccio-

nes parasitarias. La IgE no fija el complemento y no se sabeque sensibilice a ninguna de las poblaciones de células fa-gocíticas.

INMUNOGLOBULINAS

Fig. 13.— Estructura de la IgA secretora.

383

INTRODUCCION

Es el sistema principal humano de histocompatibilidad. Elgen que codifica las proteínas de membrana del sistema HLAse encuentra próximo al centrómero del brazo corto del cromo-soma 6. El sistema genético que lo codifica se llama ComplejoMayor de Histocompatibilidad.

Los genes codificantes se dividen en:

— Clase I: HLA A, B, C.— Clase II: HLADR, DP, DQ.— Clase III: C2m C4, factor B, HSP 70, TNF alfa, TNF beta.

Las moléculas de HLA de clase I y II están implicadas en lapresentación del antígeno.

Todos los genes son codominantes. Cada locus tiene dosalelos, uno materno y otro paterno. Todo el mundo posee doshaplotipos HLA, siendo un haplotipo el conjunto de alelos delsistema HLA heredado de un progenitor.

CLASE I

Se encuentran en todas las células nucleadas del organis-mo. Al igual que las de la clase II, son dímeros. Están com-

puestos por una cadena pesada (45 kD) y una cadena ligera (12kD) que es la beta 2 microglobulina (codificada por un gen delcromosoma 15). La cadena ligera es la misma en todos los an-tígenos de la clase I, la cadena pesada es polimórfica. Los an-tígenos de la clase I se tipifican por técnicas serológicas.

Hay tres loci que codifican las moléculas de clase I, se de-nominan HLA-A, HLA-B y HLA-C.

CLASE II

También son dímeros, están compuestos por una cadena al-fa (32 kD) y una cadena beta (28 kD), las cadenas alfa sonconstantes y las que son polimórficas son las beta.

Hay tres regiones, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para su tipifi-cación, además de la serología se utiliza la genotipificaciónpor RFLP (polimorfismo de la longitud del fragmento de restric-ción), y también se ha empleado la PCR (reacción en cadena dela polimerasa).

PRESENTACION DEL ANTIGENO

La función principal de las moléculas del sistema HLA es lapresentación del antígeno a los linfocitos T. Estos sólo reconocenantígenos en el contexto de las moléculas HLA (restricción MHC).

IntroducciónClase IClase II

Presentación del antígenoHLA y enfermedadHLA y trasplante

SISTEMA HLASISTEMA HLA

Capítulo III

Indice


Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

384

HLA-I, presentación de antígenos endógenos

Las moléculas HLA-I son producidas en el retículo endoplás-mico, allí se unen a un péptido (antígeno) y acaban situándoseen la superficie celular. Los péptidos son muestras de proteí-nas que se encuentran en el citosol, son en su mayoría proteí-nas producidas por la propia célula, pero también pueden ser-las producidas por virus y bacterias intracelulares.

HLA-II, presentación de antígenos exógenos

El mecanismo es similar al anterior, excepto que los pépti-dos provienen del exterior celular, de donde han sido endocita-dos por ésta. Sólo están en la superficie de las células presen-tadoras de antígeno.

HLA Y ENFERMEDAD

Numerosas enfermedades aparecen asociadas a determi-nados alelos del sistema HLA. Para cuantificar la importanciade la relación entre el alelo HLA y una enfermedad se utilizael riesgo relativo, que es igual al producto de pacientes conel marcador por controles sin él, dividido entre pacientes sinel marcador por controles por él. Nos da el porcentaje de pa-

decer la enfermedad que tienen un portador de antígeno HLAdeterminado frente a las personas a las que les falta. Haymuy pocos casos en los que la asociación es absoluta (narco-lepsia y DRB1*02). Debido al fenómeno de desequilibrio deligamiento (alelos presentes en los diferentes loci del MHCse encuentran asociados con mayor frecuencia de la que ca-bría esperar), estas enfermedades pueden aparecer ligadas avarios loci.

HLA Y TRASPLANTE

Hay varios sistemas de histocompatibilidad, el más impor-tante es el HLA. Dentro del trasplante, el HLA es el responsa-ble de:

— Rechazo: Es el resultado del reconocimiento de antí-genos de histocompatibilidad por los linfocitos del re-ceptor. La respuesta inmunitaria es humoral y celular,pero fundamentalmente participan los linfocitos T. Enel rechazo agudo hay una respuesta celular.

— Enfermedad injerto contra huésped: Los linfocitos deldonante reaccionan contra los antígenos de histocom-patibilidad del receptor.

SISTEMA HLA

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INMUNOLOGIA

En la HLA del hombre existen moléculas de distintas clases. ¿Cuál es laque está más ampliamente distribuida, ya que existe en la prácticatotalidad de las células nucleadas?:

1. Clase I.2. Clase II.3. Clase III.4. Clase IV.5. Clase V.

Como es sabido los Ag de histocompatibilidad y otros productos compren-didos en el MHC (complejo principal de histocompatibilidad) se divi-den en tres clases. A la clase II pertenecen:

1. Ag HLA-A.2. Ag HLA-A y HLA-B.3. Ag HLA-A, HLA-B, HLA-C.4. Ag HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.5. Proteínas del sistema del complemento.

Los loci de los antígenos de histocompatibilidad clase I en la especie hu-mana son:

1. HLA-D/DR.2. HLA-DP, -DQ y -DR.3. HLA-B, -C y -D.4. HLA-C, -D y -DR.5. HLA-A, -B y -C.

Respecto a los antígenos de histocompatibilidad:

1. Los antígenos de clase II se expresan en la mayoría de las célu-las nucleadas.

2. La cadena ligera de los antígenos de Clase I se codifica en elcromosoma 15.

3. La identificación del HLA A, B, C, requiere técnicas de cultivosmixtos de linfocitos.

4. La cadena pesada de los antígenos de clase I es similar a la Be-ta1-microglobulina.

5. Todas las anteriores son ciertas.

La transmisión hereditaria de los Ag de histocompatibilidad se hace deforma:

1. Dominante ligada a X.2. Recesiva ligada a X.3. Autosómica recesiva.4. Coisogénica.5. Codominante.

RESPUESTAS: 36: 1; 37: 4; 38: 5; 39:2; 40:5.9

INMUNOLOGIA

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Notas

386

INTRODUCCION

Es un sistema multiproteico que actúa en cascada y se sin-tetiza fundamentalmente en e hígado. Puede ser activado porinmunocomplejos formados por IgG e IgM (vía clásica) y porpolisacáridos y estructuras poliméricas similares (vía alternati-va).

VIA CLASICA

El primer componente es un complejo de glucoproteínas(C1q, C1r y C1s) unidas en presencia de calcio, que se activanpor interacción con inmunocomplejos, bacterias, virus y células

infectadas por ellos, lípido A, lipopolisacáridos y enzimas lipo-somales. Los otros componentes son C4 y C2.

VIA ALTERNATIVA

Intervienen cuatro proteínas: factor D, C3, factor B y properdina.Se activan por polisacáridos y por los inmunocomplejos de IgA.

ACTIVACION FINAL

El producto final de ambas vías es el C3b, el cual prosigue laactivación en cascada hasta forjmarse el Complejo de ataque ala membrana o MAC (C5b6789).

IntroduccionVía clásicaVía alternativaActivación finalDeterminación del complemento

Regulación de la activaciónSíntesis de las proteínas del complementoFunciones del complementoDéficit del complemento

EL SISTEMA EL SISTEMA DEL COMPLEMENTDEL COMPLEMENTOO

Capítulo IV

Indice

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Vía clásica

C1qr2s2 →C1 + C4 →C1 4b + C2 →C1 4b 2a + C3 →C1 4b 2a + 3b + C5 →C1 4b 2a 3b 5bC4a C2b C3a C5a

C6-9 C5b-9 (MAC)Vía alternativa

DC3 → C3b + B → C3b Bb + C3 → C3bn Bb p + C5 → C3bn Bb 5b

Ba C3a C5a

→

→ → →

→ → → →

→



DETERMINACION DEL COMPLEMENTO

Se determina la medición del complemento hemolítico totalCH50 y por inmunodifusión radial simple o nefelometría el C3 y C4.

El aumento no tiene interés clínico, la disminución implica oun consumo por activación de la vía clásica y/o alternativa ouna falta de síntesis.

REGULACION DE LA ACTIVACION

Hay diversos mecanismos que controlan la activación delcomplemento:

— Intrínsecos: Un ejemplo es la disociación espontáneade C2a, Bb y C5 convertasas, debido a la labilidad desus sitios de unión, que producen una pérdida de laactividad enzimática.

— Extrínsecos: Producido por una serie de proteínas plas-máticas (C1-inhibidor, Factor I, Factor H, C4BP, ProteínaS) y por proteínas de membrana (DAF, C8Bp, CD59).

SINTESIS DE LAS PROTEINAS DEL COMPLE-MENTO

Se heredan de forma codominante, excepto el gen de la pro-perdina que se hereda ligado al cromosoma X. Se sintetizanfundamentalmente en el hígado, comenzando esta síntesis apartir del tercer mes de gestación. En el recién nacido la con-centración de proteínas es la mitad de la de la madre y no sealcanzan los niveles normales hasta la edad de seis meses.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

— Lisis directa.— Inicio y control de la inflamación. Participa mediante

las anafilotoxinas (C4a, C3a y C5a).— Fagocitosis.— Modulador de la respuesta inmunitaria.

DEFICIT DEL COMPLEMENTO

Se ha descrito déficit para casi todos los componentes delcomplemento. Se transmiten con carácter autosómico recesi-vo, con excepción del déficit de C1-Inh, que se hereda de for-ma autosómica dominante.

El déficit de los componentes de la vía clásica se manifiestamás frecuentemente por enfermedades asociadas a inmuno-complejos.

El déficit de los componentes de la vía alternativa es excep-cional.

El déficit de los componentes de la fase lítica provoca infec-ciones recurrentes por Neisseria.

El déficit de los factores reguladores es raro, dentro de ellos elmás frecuente es el de C1-Inh, se asocia a Angioedema Heredita-rio. Los pacientes con déficit de CR3 sufren infecciones por Esta-filococos y Pseudomonas con muerte en edades tempranas.

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INMUNOLOGIA

Las dos inmunoglobulinas que provocan la fijación del complemento y ac-tivación por la vía clásica son:

1. IgG e IgA.2. IgA e IgM.3. IgG e IgM.4. IgM e IgD.5. IgG e IgD.

La recurrencia de una meningitis meningocócica sugiere deficiencia de:

1. Linfocitos T supresores.2. Sistema de complemento.3. Función de los macrófagos.4. Función de los neutrófilos.5. Inmunoglobulinas.

El déficit de alguno de los componentes finales del sistema del comple-mento (C5-C8) se asocia característicamente con:

1. Mayor frecuencia y gravedad de infecciones por Neisserias.2. Mayor frecuencia y gravedad de infecciones por cocos gram po-

sitivos.3. Aumento de la susceptibilidad a la tuberculosis.4. Riesgo de diseminación en las vacunaciones con gérmenes ate-

nuados.5. Mayor incidencia de enfermedades alérgicas.

El sistema del complemento no participa en uno de los fenómenos si-guientes:

1. Quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares.2. Solubilización de inmunocomplejos.3. Regulación de la respuesta inmune.4. Reacciones anafilotóxicas.5. Reacciones anafilácticas.

El hallazgo analítico de unos niveles séricos de C3, CH50 y factor B dismi-nuidos con C4 normal sugiere:

1. Activación del complemento por ambas vías.2. Activación del complemento por la vía alternativa.3. Respuesta de fase aguda (inflamación).4. Activación del complemento por la vía clásica.5. Ninguna de las anteriores.

RESPUESTAS: 41: 3; 42: 2; 43: 1; 44: 5; 45: 2.9

INMUNOLOGIA

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INTERLEUCINAS

Proteína producida por los leucocitos que regula el creci-miento y la activación de otros leucocitos. Son producidas porlinfocitos T y macrófagos. Sus características fundamentalesson el pleiotropismo (cada una puede ejercer muchas funcio-nes) y la redundancia (existen varias para una misma función).

Interleucina 1 (IL-1)

Existen dos tipos IL-1α e Il-1β. Sus funciones son:

— Acción sobre crecimiento y diferenciación de numero-sos tipos celulares (linfoc. T, timocitos, osteoclastos).

— Inflamación: Estimula la producción de reactantes defase aguda por los hepatocitos.

— Catabolismo celular: Produce caquexia, estimula laproteólisis.

— Acción sobre el SNC: Principal pirógeno endógeno.


Producida por un tipo celular, Linfocito T CD4 activado y sóloactúa sobre linfocitos T, linfocitos B y Natural Killer. Es el fac-tor de crecimiento más importante en la respuesta inmune. Ac-

túa sobre un receptor (IL-2R) que sólo se expresa en los linfoci-tos T cuando han sido activados previamente por el antígeno.IL-2R está compuesto por dos cadenas, α o CD25 y β, la cade-na α es producida cuando se activa el linfocito T, por lo que esun buen marcador de actividad.

IL-2 se usa en el tratamiento de diversas neoplasias.


Es un factor activador de colonias, producida por linfocitos Tactivados, actúa sobre células progenitoras inmaduras de lamédula ósea.


Localizada en el cromosoma 5, es producida por los linfocitosTCD4+. Inicia la proliferación de los linfocitos B activados por elantígeno. Linfocina fundamental en la respuesta humoral.


Producida por linfocitos TCD4+, contribuye junto a IL-4 e IL-6a que los linfocitos B se diferencien a células productoras deinmunoglobulinas. Junto a la IL-3 y GM-CSF es el factor res-ponsable del crecimiento y diferenciación de los eosinófilos.

InterleucinasInterferones

Factor de necrosis tumoral α (TNFα)

INTERLEUCININTERLEUCINAS YAS YOOTRAS CITTRAS CITOCINOCINASAS

Capítulo V

Indice




Producida por linfocitos T, macrófagos y fibroblastos. Inter-viene en los siguiente:

— Efecto sobre diferenciación de linfocitos B.— Estimula el crecimiento de células de Mieloma e Hi-

bridoma.— Estimula la producción de proteínas de fase aguda.— Estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos T.— Inhibe el crecimiento de células mieloides leucémicas.— Estimula el crecimiento de células hematopoyéticas

en respuesta a IL-3.

En los Mielomas los niveles de IL-6 se relacionan directamen-te con la gravedad del proceso. La producción de IL-6 ocasionaun aumento de la producción de Ig y de proteínas de fase aguda.


Producida por células del estroma de la Médula ósea. Actúacomo factor de crecimiento sobre las células progenitoras deestirpe linfoide.


Producida por linfocitos T, monocitos y macrófagos, célulasendoteliales, fibroblastos, hepatocitos y polimorfonucleares enrespuesta a TNF-α, IL-1, IL-3 y GM-CES. Es un factor quimio-táctico para los neutrófilos.


Producida por linfocitos TCD4+ y macrófagos. Inhibe la pro-ducción de IFN-γ, IL-2, TCD4+. El virus de Epstein Barr codificaun péptido que tiene gran analogía con IL-10.


Producida por monocitos-macrófagos en respuesta a bacterie-mia. Promueve la activación y proliferación de linfocitos T y NK.

INTERFERONES

Existen tres tipos diferentes:

— INFα (producido por monocitos).— INFβ (producido por fibroblastos.— INFγ (producido por linfocitos T).

El INFγ induce la expresión de moléculas de Clase I y II en lamembrana celular, induce actividad citolítica en las NK.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α (TNFα)

Es producido por los macrófagos activados. Para ello el mayorestímulo es el lipopolisacárido de la pared de las bacterias gramne-

389

9

INMUNOLOGIA

Qué células producen la interleucina 2:

1. Neutrófilos.2. Macrófagos.3. Eosinófilos.4. Linfocitos B.5. Linfocitos T.

Cuál de las siguientes funciones es la que define a la interleucina 2:

1. Factor pirógeno-endógeno.2. Factor de crecimiento de linfocitos T.3. Factor activador de plasminógeno.4. Factor inductor de la proliferación de osteoblastos.5. Factor proteolítico muscular.

En relación con las interleucinas es cierto:

1. La interleucina 2 es el principal pirógeno endógeno.2. La interleucina 4 es fundamental en la respuesta celular.3. En los mielomas los niveles de interleucina 6 se relacionan di-

rectamente con la gravedad del proceso.4. La interleucina 2 es producida por los linfocitos B.5. La interleucina 8 es similar a un péptido codificado por el virus

de Epstein Barr.

El principal pirógeno endógeno es:

1. La interleucina 1.2. La interleucina 2.3. La interleucina 3.4. La interleucina 4.5. La interleucina 5.

El factor de necrosis tumoral alfa:

1. Es producido por linfocitos T.2. El mayor estímulo para su producción es el polisacárido de la

pared de las bacterias gram negativas.3. Estimula el crecimiento de células de Mieloma.4. Es el factor de crecimiento más importante en la respuesta in-

mune.5. Es producido por células del estroma de la médula ósea.

RESPUESTAS: 46: 5; 47: 2; 48: 3; 49: 1; 50: 2.9

INMUNOLOGIA

46

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390

AntigenicidadInmunogenicidadHaptenosReactividad cruzada

Anticuerpos poliespecíficosAfinidadReconocimiento del antígeno por las células T

gativas. Produce necrosis tumoral, activa la producción de IL-1 e IL-6, es responsable de la fiebre, caquexia y activación de neutrófilos.

ANTIGENICIDAD

Las moléculas en su estructura poseen zonas llamadas de-terminantes antigénicos o epítopos, capaces de unirse especí-ficamente al sitio de unión de los anticuerpos o fijarse a lasmoléculas del MHC, de forma que sean reconocidas por el sitiode unión del receptor de linfocitos T(TCR). Estas zonas de lamolécula son las que les confieren su antigenicidad.

INMUNOGENICIDAD

Capacidad de inducir la respuesta inmune.

HAPTENOS

Antígenos que para ser inmunógenos deben unirse a unaproteína portadora o portador.

REACTIVIDAD CRUZADA

Ocurre cuando dos sustancias distintas contienen partes oregiones idénticas y los anticuerpos policlonales que reaccio-nan contra una de ellas pueden reaccionar contra la otra.

ANTICUERPOS POLIESPECIFICOS

Capaces de reaccionar con sustancias no relacionadas entresí. Son casi todos de clase IgM. También se les llama anticuer-pos naturales.

ANTIGENOS ANTIGENOS Y RECONOCIMIENTY RECONOCIMIENTO O

DEL ANTIGENODEL ANTIGENO

Capítulo VI

Indice



AFINIDAD

Es la fuerza con la que un anticuerpo se une con su epítopocorrespondiente.

RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO POR LAS CELULAS T

Los linfocitos T sólo reconocen al antígeno cuando es pre-sentado por un alelo del MHC, a esto se le llama restriccióndel reconocimiento del antígeno por el complejo mayor de his-tocompatibilidad (MHC).

Características de los epítopos naturales unidos a las moléculas del MHC

Unidos a moléculas de Clase I

Reconocidos por linfocitos TCD8:

— Secuencia lineal de 8-9 aminoácidos.— Específicos de alelo.— Pueden proceder de cualquier proteína endógena.— Los motivo estructurales específicos de alelo se basan

en la homogeneidad de las posiciones extremas.

Unidos a moléculas de Clase II

— Son más largos que los anteriores.— No tienen especificidad de alelo.— Proceden de proteínas endógenas o de exógenas.— Los motivos estructurales específicos de alelo se ba-

san en las regiones centrales.

Procesamiento y presentación de antígeno por las moléculas de MHC de Clases I y II

Clase I

Los péptidos que se unen a las moléculas MHC de Clase Isuelen ser endógenos. Las moléculas de Clase I se producenen el retículo endoplásmico, luego forman un heterodímero conun péptido y son transportadas al aparato de Golgi y de ahí ala superficie celular.

Clase II

Los péptidos antigénicos proceden de proteínas extracelula-res. Las cadenas alfa y beta se sintetizan en el retículo endo-plásmico, dentro de éste se asocian a otra cadena (li) forman-do un trímero, así se impide la unión con péptidos en el retícu-lo endoplásmco. Se dirigen a través del Golgi a un comparti-mento de la vía endolisosómica separándose de la cadena lipor proteólisis.

Superantígenos

391

9

INMUNOLOGIA

Un hapteno es una sustancia:

1. Capaz de estimular la producción de anticuerpos sin participa-ción de linfocitos dependientes del timo.

2. Capaz de estimular la producción de anticuerpos pero incapaz deunirse a ellos.

3. Capaz de unirse a los anticuerpos pero incapaz de estimular suproducción.

4. Capaz de unirse a los anticuerpos y de estimular su producción.5. Capaz de estimular la producción de anticuerpos pero incapaz de

inducir tolerancia.

Un hapteno es una molécula que:

1. Es un componente del sistema del complemento.2. Unida covalentemente a una proteína es capaz de provocar una

respuesta inmune.3. Es una inmunoglobulina.4. Es una linfocina secretada por los linfocitos T que favorece la

maduración celular.5. Es la clásica denominación de los antígenos HLA.

Los superantígenos:

1. Para ser reconocidos por los linfocitos T necesitan ser presenta-dos por moléculas de clase I.

2. Para ser reconocidos por los linfocitos T necesitan ser presenta-dos por moléculas de clase II.

3. Su reconocimiento no presenta restricción por el MHC.4. Para ser inmunogénicos deben unirse a una proteína portadora.5. Todas las anteriores son falsas.

Que es un epítopo:

1. La región constante de una Ig.2. Cada uno de los determinantes antigénicos de un antígeno.3. Las áreas de un antígeno no reconocidas por las Ig.4. El receptor de las células T.5. Todas son falsas.

Los epítopos naturales unidos a las moléculas de clase I:

1. Son más largos que los unidos a las moléculas de clase II.2. No son específicos de alelo.3. Pueden proceder de proteínas exógenas.4. Los motivos estructurales específicos de alelo se basan en la

homogeneidad de las posiciones extremas.5. Todas son verdaderas.

RESPUESTAS: 51: 3; 52: 2; 53: 3; 54: 2; 55:4.9

INMUNOLOGIA

51

52

53

54

55

392

LAS 20 PRIMERAS SEMANAS DE LA GESTACION

Son sustancias capaces de estimular una respuesta pro-liferativa de una gran proporción de clonas distintas de Lin-focitos T. Su reconocimiento no presenta restricción por elMHC.

INTRODUCCION

Son el conjunto de procesos que ocurren tras el contacto delas células del sistema inmunitario con un antígeno inmunogéni-co. Llevan a la expansión de clonas linfocitarias para dicho antí-geno. Incluyen además las diversas funciones efectoras que és-tas pueden desarrollar y la forma en que éstas o sus productosoperan sobre el antígeno. Hay dos tipos, la desarrollada por loslinfocitos B (humoral) y por los linfocitos T (celular).

RESPUESTA DE ANTICUERPOS

Primaria

Ocurre la primera vez que un antígeno entra en contacto conel sistema inmunitario. Después del contacto hay una fase delatencia de 5-7 días, no hay anticuerpos en el suero. Luego hayun aumento en progresión geométrica (3-5 días) y luego des-censo progresivo (10-15 dís).

Secundaria

Ya hubo contacto con el antígeno previamente, es diferentea la primaria porque los anticuerpos aparecen más precozmen-

te y duran más tiempo, son predominantemente IgG. El títulode anticuerpos alcanza un valor más alto.

Maduración de la afinidad

A medida que la respuesta secundaria progresa, la afinidad delos anticuerpos IgG se incrementa, lo cual no ocurre con los IgM.

Respuesta de anticuerpos a los antígenos independientes de los linfocitos T

Alguna sustancia puede inducir respuesta de anticuerpossin la cooperación de los linfocitos T (antígenos independien-tes de los linfocitos T). Son estructuras poliméricas y muy re-sistentes a la degradación metabólica. Producen IgM tanto enla respuesta primaria como en la secundaria.

RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS T

Alorreactividad

Los linfocitos TCD4 y TCD8 reconocen a las regiones poli-mórficas de las moléculas MHC de Clase I y II alogénicas ex-presadas por los individuos genéticamente distintos de la mis-ma especie. Constituye la base del rechazo agudo y de la en-fermedad injerto contra huésped.

Citotoxicidad específica

Restringida por las moléculas del MHCI. Los linfocitos T ci-totóxicos reconocen al antígeno si va asociado con las molécu-

IntroduccionRespuesta de anticuerpos

Respuesta mediada por células T

RESPUESTRESPUESTAS INMUNESAS INMUNES

Capítulo VII

Indice



393

las de Clase I. Su mayor papel es la eliminación de las célulasinfectadas por virus. La mayoría son CD8, aunque algunos sonCD4 que están restringidos por moléculas de clase II.

Citotoxicidad no específica

Las céulas Natural Killer (NK) no están restringidas por elMHC, su acción citotóxica es inespecífica.

Estas reacciones también se conocen como anafilácticas,atópicas, reagínicas o mediadas por IgE.

PATOGENIA

Primera fase

Entra el antígeno (alergeno) que es captado por las célulaspresentadoras del antígeno (APC) y con ayuda de las células Thayuda a los LB a producir IgE específica. Esta IgE se sitúa sobrelos receptores de alta afinidad para el Fc IgE de los mastocitos ybasófilos sensibilizándolos. La IgE producida localmente sensibi-liza primero a los mastocitos locales y después pasa a la circula-ción y se une a los receptores de los basófilos y de los mastoci-

tos que se encuentran por los tejidos de todo el cuerpo. La vidamedia sérica de la IgE es de sólo 2,5 días, los mastocitos pue-den permanecer sensibilizados hasta 12 semanas.

Segunda fase

Cuando el antígeno más adelante entra en contacto con elmastocito sensibilizado, entrecruza la IgE ligada a la superficie(para que los mastocitos se desgranulen deben entrecruzarse porlo menos dos Fc IgE, así los anticuerpos o antígenos monovalen-tes no causarán activación del mastocito, puesto que no produ-cen entrecruzamiento) y la célula se desgranula, liberando losmediadores (primero los preformados o primarios y luego los denueva síntesis o secundarios), que causan los síntomas de la hi-persensibilidad inmediata. Los mastocitos de las mucosas depen-den también de LT, los del tejido conjuntivo no (fig. 1).

Mediadores preformados asociados a los gránulos

Histamina

PatogeniaPruebas para el diagnóstico de los procesos alérgi-

cos mediados por la IgE

Formas clínicas

REAREACCIONES CCIONES DE HIPERSENSIBILIDDE HIPERSENSIBILIDADAD

TIPO ITIPO I

Capítulo VIII

Indice



394

L A S

2 0

Produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad capi-lar, quimiocinesia y bronconconstricción. Es la amina vasoacti-va más importante.

Heparina

Anticoagulante.

Enzimas

Triptasa (convertasa C3 proteolítica), beta-glucosaminidasa(desdobla residuos de glucosamina).

Factores quimiotácticos

ECF (factor quimiotáctico de eosinófilos), NCF (factor qui-miotáctico de neutrófilos).

Mediadores formados de novo

Sustancias de la reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A)

Leucotrienos (LT):(LTC4+LTD4); leucotrienos quimiotácticos(LTB4); son productos de la vía de la lipooxigenasa.

Son vasoactivos, quimiotácticos o quimiocinéticos y produ-cen broncoconstricción.

Prostaglandinas y tromboxanos

Son productos de la vía de la ciclooxigenasa.

Producen contracción del músculo liso bronquial, agregaciónplaquetaria y vasodilatación.

Factores quimiotácticos y activantes

Factor activador de las plaquetas (PAF).Se puede actuar farmacológicamente para evitar la libera-

ción de mediadores:

— Estímulo de Rc Beta: Aumenta los niveles de AMPc.— Tesfilina: Impide el desdoblamiento de AMPc por la

fosfodiesterasa.— Cromoglicato disódico: Probablemente inhibe el flujo

inicial de entrada de calcio.

PRUEBAS PARA EL DIAGNOSTICO DE LOS PROCESOS ALERGICOS MEDIADOSPOR LA IgE

Dosificación de la IgE sérica total

Puede no estar elevada en algunos individuos con procesosalérgicos, y estarlo en otras enfermedades no alérgicas comoparasitosis intestinales o procesos autoinmunes.

Dosificación de anticuerpos IgE específicos

Se evalúan mediante RAST (Radio allergosorbent test), sólodebe hacerse cuando las pruebas cutáneas no sean factibles.Las pruebas cutáneas no son válidas para los alergenos ali-mentarios.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Fig. 1.— Reacción de hipersensibilidad tipo I.

Pruebas cutáneas con alergenos purificados

Son las pruebas diagnósticas de elección.

FORMAS CLINICAS

Anafilaxia

La respuesta anafiláctica se produce en las personas sensi-bilizadas a los pocos minutos de administrar un antígeno espe-cífico, se manifiesta con colapso cardiovascular, manifestacio-nes respiratorias (rinitis alérgica, crisis asmática, edema deglotis), manifestaciones cutáneas como el prurito y la urticariacon o sin angioedema y afectación gastrointestinal con náu-seas, vómitos, calambres y diarreas.

Las sustancias capaces de producir una reacción anafilácti-ca sistémica son muy numerosas, incluyen: proteínas heterólo-gas en forma de antisueros, hormonas, enzimas, veneno de hi-menópteros, extractos de polen y alimentos, agentes farmaco-lógicos como vitaminas y antibióticos.

La penicilina es el fármaco que con mayor frecuencia causareacciones anafilácticas sistémicas, sin embargo su incidenciaes baja (10-40/100.000). Se comporta como un hapteno, es de-cir, no es capaz de inducir una respuesta inmunitaria salvo quese una a otras proteínas del organismo. La atopia no predispo-ne a los pacientes a presentar anafilaxia frente a la penicilina.La penicilina puede presentar además otros tipos de reaccio-nes de hipersensibilidad (tipo II, III y IV).

Los contrastes yodados, los AINES producen también reac-ciones anafilactoides, pero que no son mediadas por la IgE.

Urticaria-Angioedema

La urticaria y el angioedema pueden aparecer por separadoo juntos, como edema localizado que no deja fóvea. La urtica-ria afecta sólo a la porción superficial de la dermis, mientrasque el angioedema afecta a las zonas profundas de la piel in-cluido el tejido celular subcutáneo.

La urticaria con angioedema puede deberse a:

Mecanismos dependientes de la IgE

Diátesis atópica, exposición antigénica específica, comorespuesta a estímulos físicos (frío, exposición solar, ejercicio,irritación mecánica-dermografismo).

Mecanismos mediados por el complemento

— Déficit de C1 INH.— La vasculitis necrotizante y enfermedad del suero

también pueden asociarse a urticaria-angioedema,parecen ser mediadas por inmunocomplejos y cursancon hipocomplementemia.

No inmunológicas

395

9

INMUNOLOGIA

En la reacción de hipersensibilidad inmediata:

1. El estado de hipersensibilidad puede ser transferido pasivamen-te por medio de un suero que contenga anticuerpos.

2. La reacción comienza minutos después del contacto con el aler-geno.

3. La reacción comienza horas después del contacto con el alergeno.4. La reacción está asociada con linfocitos.5. 1 y 2 son correctas.

Los dos principales mediadores de las reacciones de mecanismo anafilác-tico en el hombre son:

1. Histamina y serotonina.2. Histamina y acetilcolina.3. SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia) y acetilcoli-

na.4. SRS-A e histamina.5. Hitamina y bradiquinina.

La sustancia de reacción lenta (SRS-A) es uno de los más importantes me-diadores de la anafilaxis. Químicamente corresponde a:

1. Tromboxanos.2. Leucotrienos.3. Fosfatidilinositol.4. Acido hidroxi-indolacético.5. Prostaglandinas.

En la activación de los mastocitos se produce la liberación de mediadoresquímicos. Uno de estos mediadores se encuentra ya preformado. In-dique cuál:

1. Leucotrieno C4.2. Leucotrieno D4.3. Prostaglandinas.4. Tromboxanos.5. Ninguno.

¿En qué circunstancias de las indicadas seguidamente el mecanismo de laurticaria y angioedema no es inmunológico?:

1. Administración de opiáceos.2. Diátesis atópica.3. Ureticaria a frigore.4. Urticaria en vasculitis necrotizante.5. Reacción a productos hemáticos.

RESPUESTAS: 56: 5; 57: 4; 58: 2; 59:5; 60: 1.9

INMUNOLOGIA

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60

396

Ciertos fármacos que actúan como agentes degranuladoresde células cebadas, incluidos opiáceos, antibióticos, medios decontraste radiológico, así como fármacos que alteren el meta-bolismo del ácido araquidónico (aspirina y otros AINEs) puedendar lugar a un cuadro de urticaria-angioedema.

Urticaria idiopática

Es la forma más frecuente.

Rinitis alérgicaAsmaDermatitis o eczema atópico

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

Los linfocitos TCD4 (TH1) reconocen al antígeno asociadocon moléculas de Clase II del MHC en la membrana de las cé-lulas presentadoras del antígeno, y liberan citocinas (IFN-gam-ma, IL-2, IL-3, GM-CSF), las cuales reclutan y activan a los ma-crófagos produciéndose reacciones inflamatorias. Se manifies-tan a las 24-72 horas de ponerse en contacto con el antígeno.No intervienen anticuerpos.

Se puede manifestar de 5 formas:

— Frente a antígenos solubles. Ocurre cuando se efec-túan pruebas cutáneas con antígenos solubles que seobtienen de agentes infecciosos. Un ejemplo es elMantoux.

— Resistencia general frente a infecciones. Actúa sobrelas infecciones producidas por agentes de crecimientointracelular (protozoos, micobacterias, virus y hongos).

— Dermatitis por contacto. El antígeno es un haptenoque se acopla a proteínas epidérmicas. Una lesión si-milar ocurre cuando fármacos administrados por otrasvías producen lesiones en riñón, pulmón e hígado.

— Granulomas. Se producen por la agregación de linfoci-tos mononucleares activados. Pueden ser de dos ti-pos: no inmunes (por cuerpo extraño) e inmune (hiper-sensibilidad retardada).

— Rechazo de homoinjertos. También es una forma derespuesta de hipersensibilidad retardada.

Características de las reacciones de hipersensibilidad retardada

Hipersensibilidad retardada

HIPERSENSIBILIDHIPERSENSIBILIDADADRETRETARDARDADADAA

Capítulo IX

Indice



397

9

INMUNOLOGIA

TABLA I

Tipo Comienzo Duración Células

Dermatitis por contacto 24 horas 48-72 horas Linfocitos TCD4Macrófagos.

Tipo tuberculina 24 horas 72-96 horas Linfocitos TCD4Macrófagos.

Granuloma 7-14 días Semanas Linfocitos TCD4MacrófagosFibroblastosCélulas epitelialesCélulas gigantes

Reacción de Jones-Mote 12-14 horas 24 horas BasófilosGranulocitos

9

INMUNOLOGIA

398

Todas las manifestaciones dependen de linfocitos T, y sepueden dividir en cuatro tipos clínicos (tabla I)

Pruebas cutáneas, utilización en la práctica

Son un buen medio para conocer la inmunidad celular de unindividuo. Se pueden utilizar de dos formas:

— Prueba cutánea propiamente dicha. Consiste en la in-yección intradérmica de un antígeno soluble.

— Prueba del parche. Aplicación sobre la piel de un pro-ducto químico. Se utiliza para identificar antígenos yhaptenos responsables de una dermatitis de contacto.

CLASIFICACION DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Tipo I

Anafiláctica o dependiente de reaginas.

Tipo II

Citotóxica o citoestimulante.

Tipo III

Complejos antígeno-anticuerpo.

Tipo IV

Retardada, mediada por células.Las tres primeras son mediadas por anticuerpos. Dentro de

las lesiones por inmunocomplejos se excluyen las reaccionesmediadas por anticuerpos IgE (mecanismo anafiláctico).

Según el lugar de situación de los antígenos hablamos dedos tipos de reacciones:

— Tipo II o citotóxica, el antígeno está fijo sobre la superfi-cie celular o en estructuras extracelulares. La lesión seinicia en el lugar donde se encuentra el antígeno.

— Tipo III mediada por complejos antígeno-anticuerpo,los antígenos se encuentran libres en el plasma o enlos tejidos. La lesión se inicia en el lugar donde se de-positan los complejos antígeno-anticuerpo.

Los antígenos suelen ser un componente del propio organis-mo o ajeno a él. Los anticuerpos suelen ser de clase IgM o IgG.

FORMACION DE LOS INMUNOCOMPLEJOS

Se pueden producir de dos formas:

Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad.Formación de los inmunocomplejosDepósito de inmunocomplejos

Factores que facilitan el depósito de inmunocom-plejos

Mecanismos de lesión por los inmunocomplejos

LESIONES POR LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOSINMUNOCOMPLEJOS

Capítulo X

Indice



Fijación primaria o directa del anticuerpo sobre el tejido diana

El anticuerpo se pone en contacto con el antígeno que está enel tejido como componente de éste, se inicia la lesión in situ. Co-mo ejemplo tenemos la miastenia y la anemia hemolítica.

Depósito secundario de complejos antígeno-anticuerposlibres preformados

Formación local de inmunocomplejos libres

Se produce entre el antígeno que se encuentra en el tejido y an-ticuerpos específicos, se forman inmunocomplejos que se deposi-tan en pequeños vasos o en su proximidad. Como ejemplos tene-mos la alveolitis alérgica extrínseca y el fenómeno de Arthus.

Formación de inmunocomplejos libres en el torrentecirculatorio

El antígeno se une al anticuerpo en el torrente circulatorio.Un ejemplo es la enfermedad del suero.

DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS

Se están formando continuamente inmunocomplejos tantoen la sangre como en los tejidos. Hay mecanismos de controlentre los que destacan el sistema del complemento y la exis-tencia de receptores selectivos en la superficie de células san-guíneas y de los tejidos.

FACTORES QUE FACILITAN EL DEPOSITO DEINMUNOCOMPLEJOS

— Aumento de la permeabilidad de la pared vascular.— Presión elevada en el interior de los vasos.— Turbulencias en la corriente sanguínea.— Tamaño de los inmunocomplejos.— Composición de los inmunocomplejos.

MECANISMOS DE LESION POR LOS INMUNOCOMPLEJOS

Interferencia física

Filtración o difusión gaseosa a través de membranas.

Inflamación

Contribuye la activación del sistema del complemento.

Citotoxicidad

Afectación de la estructura celular.

399

9

INMUNOLOGIA

Todas las reacciones de hipersensibilidad menos una dependen de la inte-racción del Ag con el Ac humoral y suelen denominarse reaccionesde tipo inmediato. Existe una que implica a los receptores unidos a lasuperficie de los linfocitos (que antiguamente se denominó de tiporetardado). Cuál es:

1. Anafiláctica (I).2. Citotóxica (II).3. Mediada or inmunocomplejos (III).4. Celular (IV).5. Estimuladora (V).

El daño tisular mediado por inmunocomplejos necesita:

1. La activación del sistema del complemento.2. La ausencia de complemento.3. La activación de linfocitos T citotóxicos.4. Que el antígeno no sea soluble.5. Que el complejo contenga IgA.

Qué factores facilitan el depósito de inmunocomplejos:

1. Aumento de la permeabilidad en la pared vascular.2. Presión elevada en el interior de los vasos.3. Tamaño de los inmunocomplejos. 4. Composición de los inmunocomplejos.5. Todas son verdaderas.

En cuál de las siguientes el antígeno se une al anticuerpo en el torrentecirculatorio:

1. Miastenia gravis.2. Anemia hemolítica.3. Alveolitis alérgica extrínseca.4. Enfermedad del suero.5. Fenómeno de Arthus.

Dentro de los mecanismos de lesión por inmunocomplejos están los si-guientes, excepto:

1. Activación del sistema del complemento.2. Activación de las Natural Killer.3. Opsonización por el anticuerpo.4. Activación de linfocitos T citotóxicos.5. Alteración funcional.

RESPUESTAS: 61: 4; 62: 1; 63:5; 64:4; 65: 49

INMUNOLOGIA

61

62

63

64

65

400

— Dependiendo de la activación de las Natural Killer(NK). Actúa sobre tejidos compactos.

— Lisis mediada por complemento. Actúa sobre célulasen suspensión.

Opsonización por el anticuerpo solo o por fijación de los primeros componentes del complemento

Es importante la fijación de fragmentos de C3.

Alteración funcional

No hay lesión ni destrucción celular evidente.

ENFERMEDAD Y AUTOINMUNIDAD

Se caracterizan por:

— Anticuerpos que reaccionan con los tejidos del huésped.— Células T efectoras de la reacción inmunitaria, que

son autorreactivas.

Dado que la activación de células B precisa la cooperaciónde células T, la producción de autoanticuerpos por los LB impli-caría un fallo en el control que ejercen los LT.

A veces las enfermedades autoinmunes se desencadenanpor organismos extraños que contienen antígenos (sobre todopolisacáridos), que reaccionan de forma cruzada con polisacá-ridos similares de los tejidos.

DISTINTAS TEORIAS PARA EXPLICAR LA AUTOINMUNIDAD

Teoría de la selección clonal (Burnett)

El contacto de las células productoras de anticuerpos consus antígenos específicos en la vida fetal y al inicio de la vidapostnatal hace que se eliminen estas células. Sólo si hay unamutación posterior en los linfocitos, los productos de estas cé-lulas pueden originar autoanticuerpos.

La propiedad de producir autoanticuerpos es inherente al propio sistema inmunitario

Se controla la diferenciación terminal de la célula B por dis-minución de células T inductoras o aumento de células T su-presoras. Una disregulación de este sistema puede llevar a laaparición de autoinmunidad.

El idiotipo es zona de la región variable

Enfermedad y autoinmunidad Distintas teorías para explicar la autoinmunidad

ENFERMEDENFERMEDAD YAD YAAUTUTOINMUNIDOINMUNIDADAD

Capítulo XI

Indice



401

de la Ig a la que se liga el antígeno

En el curso de la respuesta inmunitaria hay autoanticuerpos-antiidiotipo que envían señales de anulación a las células Bque producen anticuerpos frente a ese antígeno. La disfuncióndel sistema idiotipo-antiidiotipo conduce a la hiperreactividadde células B, al no haber señales de detención de la diferen-ciación de dichas células.

Factores genéticos

También pueden influir en las enfermedades autoinmunes.Ejemplo: miastenia gravis, tirotoxicosis y anemia perniciosa seasocian a HLA-B8 y DR3.

GENERALIDADES

Muchas de estas inmunodeficiencias son hereditarias y con-génitas, por lo que aparecen sobre todo en pacientes pediátri-

cos (80% en menores de 20 años). Muchas están asociadas alcromosoma X (el 70% afecta a varones).

Pueden afectar a cualquiera de los componentes de la res-puesta inmunitaria: defecto de LB(55%, excluyendo el déficitde IgA), de LT(25%), de células fagocíticas (18%), de comple-mento (8%).

DATOS CLINICOS QUE ORIENTAN AL DIAGNOSTICO DEL DEFICIT INMUNITARIO

— Todos los déficit tienen mayor susceptibilidad a infec-ciones.

— Los déficit de anticuerpos (igual que los del comple-mento y células fagocíticas) cursan con infecciones devías respiratorias por bacterias piógenas.

— En los déficit de células T las infecciones están causa-das por virus (herpes, varicela, CMV...), hongos (Can-dida), protozoos (Pneumocistis carinii).

— Los déficit inmunitarios también se acompañan de

GeneralidadesDatos clínicos que orientan al diagnóstico del

déficit inmunitarioEstudios de laboratorioDéficit predominante de células B o déficit de anti-

cuerpos

Déficit predominante de células T (déficit de la in-munidad mediada por células)

Déficit combinados de células T y BDéficit del complementoDisfunciones fagocitarias

INMUNODEFICIENCIASINMUNODEFICIENCIASPRIMARIASPRIMARIAS

Capítulo XII

Indice



402

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

una incidencia mayor de neoplasias, sobre todo linfo-rreticulares y procesos autinmunes.

ESTUDIOS DE LABORATORIOS (tabla II)

DEFICIT PREDOMINANTE DE CELULAS B ODEFICIT DE ANTICUERPOS

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

Es un síndrome reversible, más frecuente en prematuros.La IgG es la única Ig capaz de atravesar la placenta. La

transferencia plancentaria se inicia a los 4 meses y alcanza elmáximo en el último mes de gestación. Después del nacimien-to, la síntesis de IgG por parte del niño no es capaz de com-pensar su catabolismo, y hay un descenso progresivo de susniveles desde los 3 a los 9 meses (nivel mínimo entre 5-6 me-ses). Este período es el de hipogammaglobulinemia fisiológicao transitoria de la infancia, en el el cual hay mayor susceptibi-lidad a las infecciones del tracto respiratorio.

A veces la hipogammaglobulinemia transitoria puede pro-longarse hasta los 2 años y plantea dudas diagnósticas en la

enfermedad de Bruton.

Patogenia

Hay una disminución del n.° o función de los LThelper conun número de linfocitos B normal. Esto impide que los LB expe-rimenten cambio de clase y su maduración a células plasmáti-cas productoras de IgG e IgA.

Agammaglobulinemia ligada al sexo(enfermedad de Bruton)

Es un déficit congénito, con herencia ligada al cromosoma Xy sólo afecta a varones.

Patogenia

Los linfocitos B quedan detenidos en el estadio de célulapre-B.

TABLA IIEstudios de laboratorio

INMUNODEFICIENCIAS

— Inmunidad humoral:Concentracion cuantitativa de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, IgE.Pruebas de formación de anticuerpos específicos y toxoide antitetánico).Título de isohemaglutininas (anti A, anti B); medición de la respuesta IgM.

— Inmunidad celular:Recuento leucocitario con recuento diferencial: mide linfocitos totales.Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía, mide respuesta antigénica de células T y macrófagos.

— Fagocitosis:Cuantificación de leucocitos con recuento diferencial: mide nutrófilos totales.Pruebas de azul de nitrotetrazolio (NBT), producción de superóxido: miden función metabólica.Quimiotaxis: mide motilidad celular.Medición cuantitativa de capacidad bacteriana intracelular.

— Complemento:Complemento hemolítico total (CH50): cuantifica la actividad del complemento.Cuantificación de los componentes individuales del complemento: define deficiencia de loscomponentes del complemento.

En sangre periférica hay ausencia de inmunoglobulinas .También faltan LB y células plasmáticas en sangre periférica,en cambio hay normalidad de los LT.

Clínicamente hay aumento de infecciones a partir de los 6meses-año de vida, las más frecuentes incluyen otitis, neumo-nía, piodermitis y meningitis recurrentes. Los gérmenes máscomunes son H. influenzae, St. pneumoniae y St. aureus. Algu-nos pacientes tienen una artritis similar a la artritis reumatoi-de, que puede deberse a Mycoplasma. Una complicación ter-minal frecuente es la encefalitis viral crónica por virus ECHO.También está descrita la asociación a dermatomiositis.

Hay que hacer D.D. con la hipogammaglobulinemia fisiológi-ca prolongada y con la hipogammaglobulinemia adquirida, enesta última las manifestaciones clínicas aparecen en la ado-lescencia.

El tratamiento consiste en la administración de gammaglo-bulina.

Déficit selectivo de IgA

Es la inmunodeficiencia más común (1: 600-800). Afecta tan-to a la IgA sérica como a la secretora.

Patogenia

Los linfocitos B con IgA de membrana no se diferencian ha-cia célula plasmática secretora de IgA.

En sangre periférica: IgA < 5 mg./100 ml., con valores nor-males de las otras Igs; LB normales y LT normales.

Este déficit en ocasiones es asintomático y otras veces seasocia a infecciones frecuentes del tracto respiratorio (neumo-patías graves, bronquiectasias) y gastrointestinal (cuadros dia-rreicos crónicos), a partir de la 1.a década.

Hasta 1/3 de los pacientes desarrollan anticuerpos anti-IgAantes de que hayan recibido plasma o sangre, pudiendo pre-sentar reacciones anafilácticas al recibirlos.

Este déficit se asocia a una mayor incidencia de reaccionesde hipersensibilidad inmediata (en niños atópicos el déficit deIgA es 20-40 veces mayor que en la población general), mayorincidencia de enfermedades autoinmunitarias (LES, AR), enfer-medad celíaca, etc.

Pueden causar déficit secundario de IgA fármacos como lafenitoína y la D-Penicilamina, infecciones intrauterinas (toxo-plasma, rubéola, infección por CMV).

El tratamiento es sintomático. Si precisan transfusiones de-be ser estudiada previamente la presencia de anticuerpos fren-te a la IgA, y sólo deberían recibir sangre de personas con défi-cit de IgA.

Déficit inmunitario variable común

Afecta a ambos sexos con un patrón de herencia no aclara-do. Máxima incidencia entre los 15-35 años.

Patogenia

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INMUNOLOGIA

Acerca de las inmunodeficiencias gen general, todos los enunciados siguientesson correctos, excepto:1. Los déficit de anticuerpos no suelen cursar con infecciones por virus.2. En los déficit de células T hay más susceptibilidad a infecciones por

hongos (Candida) y protozoos.3. Los déficit de células T suelen presentar más susceptibilidad a infec-

ciones por bacterias piógenas.4. Los déficit inmunitarios en general se acompañan de una incidencia

mayor de neoplasias linforreticulares y enfermedades autoinmunes.5. En los déficit del complemento y de células fagocíticas hay más sus-

ceptibilidad a infecciones respiratorias por bacterias piógenas.

En el estudio de las inmunodeficiencias, una de las siguientes respuestas esmenos útil para evaluar la respuesta humoral:1. Cuantificación de las inmunoglobulinas séricas.2. Titulación de anticuerpos específicos (p. ej.: antitoxoide tetánico, an-

tineumocócico).3. Cuantificación de acs. anturales: isohemaglutininas.4. Pruebas cutáneas de sensibilidad retardada.5. Respuesta proliferativa de linfocitos B frente a mitógenos.

En la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia ¿cuál es la respuestacorrecta?:1. Hay un descenso “fisiológico” de los linfocitos B con un n.° normal

de linfocitos T Helper.2. No suele haber mayor susceptibilidad a las infecciones del tracto

respiratorio.3. Existe un descenso progresivo de las cifras de IgG desde los 3-9 me-

ses, ya que la síntesis de esta inmunoglobulina no logra compensarsu catabolismo.

4. Suele presentarse ya desde el nacimiento.5. La maduración de los linfocitos B a células plasmáticas no suele es-

tar afectada.

Acerca de la agammaglobulinemia de Bruton todas las respuestas son correc-tas, excepto:1. Afecta casi siempre a niñas.2. Los niveles de igG son siempre bajos, y los de IgA e IgM ausentes o

muy disminuidos.3. La respuesta de anticuerpos es nula y los linfocitos B maduros

(CD19, CD20) están ausentes en sangre periférica.4. Presentan infecciones desde los 6 meses-1 año de vida por H. in-

fluenzae, S. pneumoniae y Staf. aureus.5. Pueden presentar infección grave y artritis por Mycoplasma.

El tratamiento de la agammaglobulinemia de Bruton suele ser:1. Trasplante de médula ósea.2. Esplenectomía.3. No existe ningún tratamiento.4. Gammaglobulina IV mensual.5. Unicamente sintomático.

RESPUESTAS: 66: 3; 67: 4; 68:3; 69:1; 70: 4.9

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Hay gran diversidad de anomalías inmunológicas, de ahí elnombre de déficit inmunitario variable. Las Igs están disminui-das o indetectables; los LB, normales o disminuidos; LT norma-les o disminuidos (20-40% de casos); en algunos pacientes hayun cociente de LT4/LT8 disminuidos.

Clínicamente

Se caracteriza por infecciones repetidas del tracto respirato-rio (debe sospecharse en pacientes con bronquiectasias pro-gresivas crónicas), diarrea crónica sobre todo por Giardia.

Puede asociarse a enfermedades autoinmunes: LES, PTI,anemia hemolítica, anemia perniciosa, enfermedad de Graves.Pueden desarrollar síntomas sugestivos de neoplasia linfoide(linfadenopatía generalizada y esplenomegalia). Puede habergranulomas no caseificantes en hígado, bazo, pulmón y piel,que responden a esteroides.

Tratamiento

Es la administración de gammaglobulina sustitutiva.

Inmunodeficiencia ligada al X con aumento de los niveles de IgM

En este síndrome los niveles de IgG e IgA son muy bajos,mientras que los de IgD pueden estar elevados. El n.° de LBportadores de IgM e IgD es normal, mientras que los portado-res de IgA e IgG son indetectables, lo que sugiere un defectoen el cambio de clase.

Los varones afectados frecuentemente presentan neutrope-nia, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

Deficiencia aislada de IgM

Patogenia: Hay una incapacidad de los LB para diferenciarsea células plasmáticas productoras de IgM.

Es más frecuente en varones. El 20% de los pacientes estánasintomáticos, mientras que el 60% desarrollan infecciones re-cidivantes graves, a menudo con sepsis, con cuadros de neu-monía neumocócica y meningitis meningocócica. También pue-den tener trastornos intestinales, atopia, esplenomegalia y neoplasias.

Déficit de subclases de IgG

La IgG2, IgG3, IgG4 representan sólo el 30-40% del total deIgG y su déficit puede pasar inadvertido cuando se cuantificala IgG total. El déficit de IgA puede acompañarse de déficit deIgG2 e IgG4. La deficiencia de IgG2 puede tener alguna reper-cusión clínica, ya que es la predominante en la respuesta deIgG al polisacárido neumocócico.

Inmunodeficiencia con Timoma

Esta asociación puede observarse en individuos con edadesentre 40-70 años. Se caracteriza por ausencia de linfocitos B ensangre periférica y de células pre-B en MO. La inmunidad celularpuede estar normal o disminuida, hay predominio de los LTc. 1/3pacientes con timoma tienen aplasia de la serie roja. El timomapuede verse en 10% de pacientes con miastenia gravis.

DEFICIT PREDOMINANTE DE CELULAS T (DEFICIT DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS)

Aplasia tímica o síndrome de Di George

No es una enfermedad genética, sino una embriopatía pro-vocada por fármacos o virus. Hay una anomalía en el desarro-llo de la 3.a-4.a braquia faríngea, de la que derivan timo, parati-roides y arco aórtico.

En la forma completa del síndrome hay hipo-aplasia del timoy paratiroides, malformaciones cardiovasculares, anormalida-des faciales. Este déficit se presenta después del nacimientocon convulsiones por hipocalcemia secundaria al hipoparatiroi-dismo y con malformaciones de los grandes vasos. Si sobrepa-san el período postnatal, sufren infecciones por bacterias, vi-rus y hongos.

En sangre periférica hay ausencia o n.° bajo de LT, aumentorelativo de LB, la cifra de Igs puede ser baja o normal.

Cándidiasis mucocutánea crónica

Probable herencia autosómica dominante (HAD).La etiología es desconocida, pudiera tratarse de un proceso

autoinmunitario o de un defecto congénito del metabolismo.Los LB y LTson normales, puede haber descenso del cocien-

te T4/T8, los anticuerpos son normales y las reacciones de hi-persensibilidad retardada frente a antígenos de recuerdo tam-bién son normales, excepto las dirigidas contra Candida.

Clínicamente hay candidiasis crónica de piel y mucosas, aso-ciada a endocrinopatías (como hipoparafitroidismo idiopático, en-fermedad de Addison, hipogonadismo, diabetes mellitus, hipoti-roidismo), anemia perniciosa, alopecia, vitíligo. Entre la apari-ción de la candidiasis y las endocrinopatías pueden medir años.No suele haber candidiais sistémica, ni infecciones por hongos.

El tratamiento de la candidiasis es difícil. Hay que vigilar laaparición de endocrinopatías.

Déficit de purinanucleósido fosforilasa (PNP)

Herencia autosómica recesiva (HAR). Se debe a un error ge-nético del metabolismo, hay un déficit de purinanucleósidofosforilasa (PNP) que participa en el catabolismo de las puri-nas, con acúmulo de un metabolito tóxico que afecta a los LT.Este defecto se localiza en el cromosoma 14.

Hay una disminución de los LT y su función con normalidadde los LB y de los Igs.

Estos pacientes tienen aumento de la incidencia de infeccio-nes broncopulmonares e infecciones víricas como varicela, ci-tomegalovirus (CMV) y herpes, que se manifiestan a apartir delprimer año de vida.

Tratamiento: trasplante de médula ósea.

DEFICIT COMBINADOS DE CELULAS T Y B

Déficit combinado grave (IDCG)

Se caracteriza por una alteración de las inmunidades humo-ral y celular. Se puede transmitir ligada al sexo, autosómica re-cesiva o esporádica.

Se distinguen varios tipos:

Agammaglobulinemia de tipo suizo

HAT, linfopenia T y B intensa.

Disgenesia reticular

Cursa con pancitopenia.

Déficit de adenosín-desaminasa

ADA, 15-20% de IDCG, 50% de los HAR, interfiere con lasíntesis de DNA. El gen que codifica la ADA se halla en el cro-mosoma 20.

Síndrome de los linfocitos pelados

Los linfocitos carecen de moléculas de clase I del sistemaHLA y de la B2 microglobulina asociada.

Síndrome de Wiskott-Aldrich (déficit inmunitariocon eczema y trombocitopenia)

Herencia recesiva ligada al cromosoma X, afecta a varones.Clínicamente se caracteriza por eczema, trombocitopenia e

infecciones (suelen aparecer después de los 6 meses, funda-mentalmente por gérmenes con polisacáridos: neumococo, me-ningococo y H. influenzae).

Los pacientes mueren por hemorragias durante la lactancia,infecciones o síndromes linfoproliferativos.

Los LB son normales, mientras que los LT suelen estar des-cendidos, las Igs, IgE, IgA e IgD están aumentadas, la IgG nor-mal y la IgM disminuida.

Tratamiento: Trasplante de médula ósea histocompatible.

Ataxia-telangiectasia

Tiene una herencia autosómica recesiva.

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INMUNOLOGIA

El déficit inmunitario más frecuente es:

1. Inmunodeficiencia común variable.2. Déficit selectivo de IgA.3. Déficit de IgG e IgA con hiper IgM.4. Déficit selectivo de subclases de IgG.5. Déficit selectivo de IgG.

De los siguientes fármacos, cuál es capaz de provocar un déficit de IgA:

1. Digoxina2. Reserpina.3. Difenilhidantoína.4. Teofilina.5. Paracetamol.

Señale en cuál de los siguientes déficit inmunitarios resulta peligroso eltratamiento con inmunoglobulinas:

1. Déficit selectivo de subclases de IgG.2. Hipogammaglobulina adquirida.3. Déficit selectivo de IgA.4. Agammaglobulinemia asociada a timoma.5. Déficit inmunitario variable común.

Acerca de la inmunodeficiencia variable común, todas las respuestas si-guientes son correctas, excepto:

1. La presentación puede incluir linfadenopatía, linfocitosis y datosque sugieren proceso linfoide maligno.

2. El inicio suele ocurrir entre los 25-35 años.3. Ocurre malabsorción e infestación por Giardia con mayor fre-

cuencia que en la población general.4. Las gammaglobulinas IV no tienen ningún lugar en el tratamien-

to.5. Los linfocitos B pueden ser normales o estar disminuidos.

Todos los enunciados siguientes sobre la inmunodeficiencia asociada a ti-moma son correctos, excepto:

1. Suele cursar con hipogammaglobulinemia.2. Se presenta entre los 40-70 años de edad.3. Suele cursar con infecciones respiratorias bacterianas de repeti-

ción.4. Las cifras de linfocitos B en sangre periférica suelen ser normales.5. La deficiencia de anticuerpos ocasiona diarrea grave en algunos

pacientes.

RESPUESTAS: 71: 2; 72: 3; 73:3; 74: 4; 75:4.9

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Patogenia: Hay disminución del n.° y función de los LT, tam-bién déficit de IgA e IgE, también pueden disminuir IgG2 eIgG4. La causa de este trastorno es desconocida, parece quehay un trastorno en los mecanismos reparadores del DNA.

El síndrome se caracteriza por ataxia, telangiectasias óculo-cutáneas e infecciones broncopulmonares recurrentes. Las ma-nifestaciones neurológicas suelen ser las primeras en aparecery las telangiectasias pueden aparecer varios años después.Tanto las anomalías neurológicas como las inmunitarias sonprogresivas.

El 95% de los pacientes tienen niveles séricos elevados dealfa-fetoproteína, CEA, con aumento de la incidencia de tumo-res epiteliales y linforreticulares (los linfomas son los más fre-cuentes). Las principales causas de muerte son las infeccionesy las neoplasias.

DEFICIT DEL COMPLEMENTO

Son enfermedades raras, se heredan de forma autosómicarecesiva, con excepción del déficit de C1 inhibidor (C1 inh), quees dominante, y de la properdina, ligada a X.

La ausencia total de una o más proteínas del complementoes rara. Cualquier déficit del complemento puede provocar unaenfermedad grave, excepto el déficit de C9, que es asintomá-tico.

Los déficit de la vía clásica son los más frecuentes (el déficitde C1INH es el 1.° en frecuencia y el de C2 es el 2.°).

Déficit de los componentes de la vía clásica

Los déficit de los componentes de la vía clásica C1q, C1r,C2 y C4 van asociados con manifestaciones clínicas simila-res al LES y de enfermedades con lesiones por complejos in-munes con artralgias, lesiones cutáneas vasculíticas, glome-rulonefritis, fiebre recurrente y a veces infecciones pióge-nas, muchos de estos pacientes no presentan anticuerposantinucleares.

Los componentes iniciales del complemento son los encar-gados de eliminar los inmunocomplejos y su déficit da lugar aun acúmulo excesivo en plasma y en los tejidos.

Déficit de C3

El C3 es común a la vía clásica y alternativa, su déficit pro-voca graves infecciones recurrentes después del nacimiento; sisobreviven a las infecciones, presentan enfermedades por de-pósito de inmunocomplejos.

Déficit de componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC)

El déficit de componentes del MAC se asocia a infeccionescausadas por especies de Neisseria.

Déficit de la vía alternativa

Los déficit de factor B, D y properdina son muy raros. Losafectados desarrollan infecciones recurrentes por Neisseriameningitidis.

Deficiencias del inhibidor

Inhibidor C1 (C1 INH)

Este déficit produce edema angioneurótico familiar, con ten-dencia a episodios de angioedema en cara y extremidades; siafecta la pared intestinal, puede producir dolor abdominal cóli-co, y si afecta laringe, puede ser fatal. Estos episodios sueleniniciarse en la adolescencia.

Este déficit lleva consigo un consumo excesivo de C2 y C4,que están bajos.

Los niveles de C1 INH están entre el 5-20% de lo normal.

Tratamiento

Andrógenos no virilizantes que estimulen la síntesis hepáti-ca de C1INH. La normalización de C4 indica un nivel fisiológicoadecuado de C1 INH.

Factores H e I

Estos factores regulan al C3, su déficit hace que la vía alter-nativa se agote y hay déficit de C3. Hay tendencia a infeccio-nes recurrentes, anemia hemolítica y urticaria.

Factor acelerador de la descomposición (DAF) y el factor homólogo de restricción (HRF)

Son proteínas unidas a la membrana que impiden que elcomplemento se active en los tejidos del huésped.

El DAF regula C3 convertasas y el HRF regula el MAC. Lafalta de estos factores en los eritrocitos produce hemoglobinu-ria paroxística nocturna.

DISFUNCIONES FAGOCITARIAS

Síndrome de Hiper IgE (síndrome de Job para algu-nos autores)

Se caracteriza por un defecto en la quimiotaxis con IgE muyalta, con IgE anti-S. Aureus.

Clínicamente se caracteriza por abscesos cutáneos fríos, in-fecciones recidivantes pulmonares, óseas y de vías respirato-rias altas por S. aureus o H. influenzae, ligera eosinofilia, can-didiasis mucocutánea y cara tosca en la mayoría de los enfer-mos.

Enfermedad granulomatosa crónica


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Herencia recesiva ligada a X (15% HAR).Hay un trastorno en el metabolismo oxidativo de neutrófilos

y monocitos, con falta de producción de peróxido de hidrógenoy defectuosa extinción de la inflamación.

Hay graves infecciones de piel, oídos, pulmones, hígado yhueso por microorganismos catalasa positivos (S. aureus, P.cepacia, especies de Aspergillus). Hay frecuente supuración deganglios linfáticos y formación de granulomas que pueden obs-truir el tubo digestivo o genitourinario.

Suele haber úlceras aftosas e inflamación crónica de lasventanas nasales.

Síndrome de Chediak-Higassi

El síndrome de los “linfocitos pelados” se debe a:

1. Carencia de las moléculas de clase I del sistema HLA y de la B2-microglobulina.

2. Carencia de adenosin-deaminasa (ADA).3. Defecto de la diferenciación celular por alteración en la síntesis

de DNA.4. Déficit de PRPP sintetasa.5. Anomalía en el desarrollo del 5.° y 4.° arco branquial.

Respecto a los déficit de factores de complemento:

1. La ausencia de los últimos (C5-C9) se asocia a un aumento delas infecciones víricas.

2. La ausencia de los primeros factores de la cascada se asocia ainfecciones por Neisseria.

3. El más frecuente es el déficit de C2.4. Son una causa muy frecuente de inmunodeficiencias.5. Todas las anteriores son correctas.

En el síndrome de Wiskott-Aldrich se encuentra todo lo siguiente, excep-to:

1. Eccema.2. Trombopenia.3. Infecciones de repeticción.4. Herencia autosómica recesiva.5. Niveles elevados de IgA, IgE, IgG normal e IgM disminuida.

La deficiencia de adenosin deaminasa (ADA) es responsable de una de lassiguientes variedades de inmunodeficiencia:

1. Síndrome de DiGeorge.2. Inmunodeficiencia combinada grave.3. Enfermedad granulomatosa grave.4. Síndrome de Wiskott-Aldrich.5. Ninguna de las anteriores es correcta.

Qué déficit genético del complemento se manifiesta como un síndrome ti-po LES:

1. Déficit de C4.2. Déficit de C1 inhibidor.3. Déficit de C8.4. Déficit de C3.5. Déficit de C9.

RESPUESTAS: 76:1; 77: 3; 78:4; 79: 2; 80: 1.9

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BIBLIOGRAFIA

DIAZ RUBIO, M. Y ESPINOS, D. (editores): «Tratado de MedicinaInterna». 1.ª ed. Madrid, Editorial Médica Panamericana,1994.

FARRERAS-ROZMAN, C. (editor): «Medicina Interna». C. Rozmaneditor. 13.ª ed. Madrid, Mosby Doyma, 1995.

HARRISON: «Principios de Medicina Interna». Kurt Isselbacher ycols. editores. 13.ª ed. Madrid, Mcgraw-Hill Interamericanade España, 1994.

M. ROITT, IVAN; BROSTOFF, JONATHAN; K. MALE, DAVID (edito-res): «Inmunología». 3.ª ed. Barcelona, Ediciones Científicasy Técnicas, 1993.

M. STEIN, JAY (director); J. DALY, WALTER Y COLS. (editores):«Medicina Interna». 2.ª ed. Barcelona, Salvat, 1987.

Sección 9

Agammaglobulinemia,de tipo suizo, 405ligada al sexo (enfermedad de Bruton), 402

Anafilaxia, 394Antígeno, 391Aplasia tímica, 404Ataxia-telangiectasia, 405Bazo, 369Cándidiasis mucocutánea crónica, 405Células presentadoras del antígeno, 376Células T, 391corpúsculos de Hassall, 367Deficiencia aislada de IgM, 404Deficiencias del inhibidor, 406Déficit,

combinado grave, 405de adenosín-desaminasa, 405de C1 INH, 395de C1 inhibidor, 405de LFA-1, CR3, CR4, 407de mieloperoxidasa, 407de purinanucleósido fosforilasa (PNP), 405de subclases de IgG, 404del complemento, 387, 405del RC C3bi, 407

selectivo de IgA, 402Disgenesia reticular, 405Enfermedad granulomatosa crónica, 407Factor de necrosis tumoral a (TNFa), 389Ganglios linfáticos, 369Haptenos, 390Hipersensibilidad retardada, 396Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, 401Ig A, 381Ig D, 381Ig G, 380Ig M, 380IgE, 381Inhibidor C1 (C1 INH), 406Inmunocomplejos, 398Inmunodeficiencia con Timoma, 404Inmunodeficiencia ligada al X, 404Inmunoglobulinas, 378Interferones, 389Interleucinas, 388Linfocitos B, 373Linfocitos grandes granulares (LGL), 375Linfocitos T, 370Marcadores de LB, 375Marcadores linfocitos T, 371

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INDICE INDICE DE DE

MAMATERIASTERIAS

Médula ósea, 368Organos linfoides, 367Pruebas cutáneas, 396Reacciones de Jones-Mote, 397Síndrome,

de Chediak-Higassi, 407de Di George, 404de Hiper IgE, 407de Job, 407

de los linfocitos pelados, 405de Wiskott-Aldrich, 405

Sistema del complemento, 386sistema HLA, 383subclases, 381Subpoblaciones de LT, 371Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), 369TIMO, 367Urticaria-Angioedema, 395

410

INDICE DE MATERIAS

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MIR INTENSIVO - T01_S09