Embed Size (px)
Citation preview
МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИИ.С. ТУРГЕНЕВА»
кафедра общей, биологической, фармацевтической химии и фармакогнозии
КУРСОВАЯ РАБОТА
по дисциплине «Фармацевтическая химия»
на тему: «АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ ФЕНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ: ОДНО- И
ДВУХАТОМНЫЕ ФЕНОЛЫ,ФЕНОЛОКИСЛОТЫ И ИХ СМЕСИ, СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ И АМИДЫ ФЕНОЛОКИСЛОТ».
студентка 3 курса 2 группы ЧЕЧЕКИНА ДИАНА СЕРГЕЕВНА
Шифр 170879
Медицинский институт
Специальность 33.05.01 «Фармация»
Группа 72ФР
Руководитель: _____________к. б. н., доцент Кулешова Е.С.
Зав. кафедрой______________ д. б. н., профессор Юшкова Е.И.
Оценка: «___________________» Дата _______________
Орел 2020
1
Оглавление
Введение………………………………………………………………………...3
Глава I.Лекарственные вещества группы фенолов………………………..4-7
1.1 Химические свойства………………………………………………….7
1.1.1 Кислотные свойства……………………………………………….7-8
1.1.2 Образование сложных эфиров…………………………………....8-9
1.1.3 Восстановительные свойства……………………………………9-10
1.1.4 Реакции электрофильного замещения ..…………………………..10
1.1.5 Галогенирование…………………………………………………....10
1.1.6 Нитрозирование………………………………………………....10-11
1.2 Анализ чистоты……………………………………………………11-12
1.3 Количественное определение……………………………………......12
1.3.1 броматометрия………………………………………………......12-13
1.3.2 Йодометрия………………………………………………………13-14
1.3.3 Йодхлорметрия……………………………………………………...14
1.3.4 Метод ацетилирования …………………………………………14-15
1.3.5 Алкалиметрический метод нейтрализации в среде протофильного
растворителя диметилформамида (ДМФА)……………………………..15-16
1.3.6 Фотоколориметрия (ФЭК) и спектрофотометрия (СФМ)……….16
Глава II. Фенолокислоты………………………………………………….17-20
2.1 Кислотные свойства………………………………………………20-22
2.2 Реакции электрофильного замещения……………………………....22
2.3 Реакции конденсации и окисления………………………………22-23
2.4 Анализ чистоты……………………………………………………….23
2.5 Количественное определение …………………………………....23-24
Глава III. Амиды салициловой кислоты…………………………………......25
3.1 Кислотные свойства…………………………………………………..25
3.2 Реакции электрофильного замещения……………………………....25
3.3 Гидролитическое расщепление………………………………………252
3.4 Анализ чистоты……………………………………………………….26
3.5 Количественное определение……………………………………….26
Глава IV. Эфиры кислоты салициловой……………………………………..27
4.1 Кислотные свойства………………………………………………....27
4.2 Гидролитическое разложение………………………………………27
4.3 Анализ чистоты…………………………………………………..27-28
4.4 Количественное определение……………………………………….28
Заключение…………………………………………………………………29-30
Литература………………………………………………………………….31-33
3
Введение
Все химические вещества, применяемые как лекарственные средства,
должны отвечать требованиям Государственной фармакопеи (ГФ) по
внешнему виду (раздел «Описание»), растворимости (раздел
«Растворимость»), химическому составу (раздел «Испытания на
подлинность»), чистоте (раздел «Испытания на чистоту»), а также по таким
показателям его качества как: величина рН, «удельный показатель
поглощения», «удельное вращение», температура плавления и др.
Количественное содержание действующего вещества или нескольких
веществ должно находиться в пределах, указанных в разделе
«Количественное определение».
Фенольная гидроксильная группа встречается в структуре многих
лекарственных веществ как природного, так и синтетического
происхождения. Она во многом определяет фармакологические, физико-
химические и химические свойства лекарственных веществ. Контроль
качества таких лекарственных веществ предполагает обязательное
определение показателей, характеризующих фенольную функцию. Для этой
цели используют все группы методов: физические, физико-химические и
химические. Крайне редко обходятся без применения аналитических
химических реакций. Это обстоятельство делает необходимым изучение
реакционной способности и методов химического анализа лекарственных
веществ из класса фенолов.
Целью данной работы было исследование литературных данных об
анализе лекарственных веществ и лекарственных форм, содержащих фенолы
и их производные: одно- и двухатомные фенолы, фенолокислоты, и их смеси,
сложные эфиры и амиды фенолокислот.
4
Глава I. Лекарственные вещества группы фенолов
Фенолы можно рассматривать как ароматические спирты у которых одна
или несколько гидроксильных групп связаны непосредственно с
ароматическим ядром. Этим обусловлены главные отличия фенолов от
алифатических спиртов.
Простые фенолы, т.е. вещества, не содержащие в молекуле никаких
функциональных групп кроме ароматического ядра и одного или более
фенольных гидроксилов (оксибензол, резорцин, тимол), применяют в
качестве антисептических средств. Среди лекарственных веществ гомологом
фенола (оксибензола) является тимол. К производным фенолов (по
химической классификации) можно отнести синтетические аналоги
эстрогенов нестероидной структуры гексэстрол (синэстрол),
диэтилстильбэстрол. Один или несколько фенольных гидроксилов
содержатся в лекарственных веществах как природного, так и
синтетического происхождения с различным фармакологическим действием
(морфина гидрохлорид, рутозид, синэстрол, пиридоксина гидрохлорид и др.).
Таблица 1. Общие свойства лекарственных веществ группы фенолов
Структурная формула Описание
Phenolum purum. Фенол.Оксибензол
Бесцветные или слабо розовые, или желтоватые кристаллы или кристаллическая масса со своеобразным запахом. Гигроскопичен. Растворим в воде; легко растворим в спирте,глицерине, метиленхлориде.
5
Лекарственные формы: растворы в глицерине, мазь.
Антисептическое средство
Thymolum. Тимол.
2-изопропил-5-метилфенол.
Крупные бесцветные кристаллы или кристаллический порошок с характерным запахом. Летуч с водяным паром.Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, эфире, жирных маслах и кислоте уксусной ледяной. Лекарственные формы: порошок.
Противоглистное средство.
Resorcinum. Резорцин.м-Диоксибензол.
Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Под влиянием света и воздуха постепенно окрашивается в розовый цвет. Очень легко растворим в воде и 95 % спирте, легко растворим в эфире, мало растворим в хлороформе.
Лекарственные формы: мази, спиртовые растворы.
Антисептическое средство.
6
Synoestrolum. Синэстрол.Мезо-3,4-ди-(п-оксифенил)-гексан.
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.Практически нерастворим в воде,легко растворим в 95 % спирте,эфире, мало растворим в хлороформе, трудно растворим в персиковом масле.
Лекарственные формы: порошок,раствор синэстрола в масле 2 % для инъекций, таблетки синэстрола 0.001 г.
Эстрогенное средство
Diaethylstylboestrolum. Диэтилстильбэстрол.Транс-3,4-ди-(пара-оксифенил)-гек-сен-3
Белый кристаллический порошок.Растворим в 95 % спирте, эфире,мало растворим в хлороформе.
Лекарственные формы: таблетки
Эстрогенное средство.
Фенолы в отличие от спиртов представляют собой производные
ароматических углеводородов, которые содержат в молекуле одну или
несколько гидроксильных групп, непосредственно связанных с
ароматическим ядром. По числу гидроксильных групп различают
одноатомные, 2-х атомные и 3-х атомные фенолы:
7
1.1 Химические свойства.
1.1.1 Кислотные свойства.
Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спирты и
вода, однако, они слабее угольной и карбоновых кислот, не окрашивают
лакмус.Значения рКа следующие:
Фенол 9,89Уксусная кислота 4,76Угольная кислота 6,12
Кислотность определяется наличием в структуре фенольного гидроксила и
образование соответствующего аниона:
Чем стабильнее анион, тем сильнее кислота.
Внутри данной группы кислотность различна и зависит от заместителей,
количества гидроксильных групп.
8
Фенолы хорошо растворяются в водных растворах щелочей с
образованием фенолятов. Однако данную реакцию нельзя использовать для
количественного определения из-за гидролиза образующейся соли.
Фенолы не взаимодействуют с гидрокарбонатами щелочных металлов,
потому что слабее угольной кислоты и не могут вытеснять ее. По реакции
взаимодействия с гидрокарбонатами щелочных металлов различаются
фенолы и карбоновые кислоты.
Характерной качественной реакцией на фенолы является образование
окрашенных комплексов состава [Fe(OR)6]3- с солями трехвалентного
железа. Окраска зависит от количества гидроксильных групп, их
расположения, наличия других функциональных групп.
Комплекс неустойчив, разрушается при действии на него органических
и минеральных кислот.
Реакция используется, кроме определения подлинности, и в анализе
чистоты. Так, примесь пирокатехина в резорцине определялась по реакции
осаждения с ацетатом свинца, а примесь фенола в тимоле по окраске с железа
(III) хлоридом.
Окраска комплексов производных фенола и железа (Ш) хлорида
Название Окраскалекарственного вещества
Фенол ФиолетовоеРезорцин Сине-фиолетовое
Тимол Красно-фиолетовое(спиртовой раствор)
Синэстрол Зеленое
1.1.2 Образование сложных эфиров
В фармацевтическом качественном и количественном анализе часто
используются реакции ацетилирования. Образующийся сложный эфир
идентифицируется по характерной температуре плавления. Количественное
9
определение синэстрола и диэтилстильбэстрола проводится методом
ацетилирования.
1.1.3 Восстановительные свойства
Фенолы легко окисляются даже кислородом воздуха, поэтому при
хранении фенолов возможно появление оттенков (розовое, желтое, бурое).
Быстрее окисляются двухатомные фенолы, чем одноатомные. Скорость
окисления зависит также от рН среды. В щелочной среде окисление идет
быстрее. Вследствие легкости окисления фармакопея вводит показатель –
цветность.
Реакция окисления фенолов протекает сложно и характер продуктов во
многом зависит от природы заместителей.
Можно представить схему окисления фенола таким образом:
Резорцин окисляется с образованием сложной смеси продуктов, но нет
м-хинонов.
На способности препаратов окисляться основана такая реакция
подлинности как индофеноловая проба. В качестве окислителя используют
хлорную известь, хлорамин, бромную воду. Образующийся индофенол
амфотерного характера и может образовывать хорошо диссоциируемые соли
как с кислотами, так и с основаниями. Соли имеют различную окраску.
Окраска индофенолов
Лекарственное Без добавления кислот При добавлении кислотвещество
Фенол сине-зеленое краснаяТимол слабо-розовая желтая
Резорцин буровато-желтая красная10
Реакции идут легко, если о- и п-положения не заняты.
1.1.4 Реакции электрофильного замещения
Гидроксильная группа, связанная с ароматическим ядром, в щелочном
растворе – сильнейший орто- и пара-ориентант. В связи с этим для фенолов
легко проходят реакции галогенирования, нитрозирования, нитрования и др.
1.1.5 Галогенирование
Бромирование и йодирование широко применяются в анализе фенолов.
Образование трибромфенола в виде осадка используется для подтверждения
подлинности фенола:
При избытке бромной воды образуется желтого цвета 2,4,4,6-тетра-
бромциклогексадиен-2,5-он.
Наиболее легко идет галогенирование фенолов в щелочной среде, но в
сильнощелочной среде происходит окисление фенола. Резорцин бромируется
в кислой среде, образуя трибромрезорцин, который в воде растворим. Если
одно из положений занято (как у тимола), то образуется дибромпроизводное.
Реакции галогенирования используются также для количественного
определения фенолов.
1.1.6 Нитрозирование (нитрозореакция Либермана)
Реакция нитрозирования является разновидностью индофеноловой реакции:
11
Нитрозогруппа усиливает подвижность водорода у фенольного
гидроксила, происходит изомеризация. Образующийся хиноноксим
конденсируется с фенолом.
Окраска индофенолов (полученных по реакции Либермана)Лекарственное ве- Окраска индофенолащество без добавления после добавления
щелочи щелочи
Фенол темно-зеленая вишнево-краснаяТимол сине-зеленая фиолетовая
Резорцин фиолетово-черная фиолетоваяСинэстрол красно-фиолетовая вишневая
1.2 Анализ чистоты
В резорцине определяется примесь пирокатехина по реакции с аммония
молибдатом. При наличии примеси появляется окраска, интенсивность
которой сравнивают с эталоном.
12
Другая примесь в препарате резорцина – фенол. Примесь фенола
определяют по запаху, для этого препарат с небольшим количеством воды
нагревают на водяной бане при температуре 40 – 50 С.
В тимоле определяют примесь фенола по реакции с железа (Ш)
хлоридом. По условию методики ГФ концентрация тимола вследствие малой
его растворимости 0,085 %. Окраска комплекса тимола с железа хлоридом
при такой концентрации не воспринимается. При наличии примеси фенола в
тех же условиях появляется фиолетовая окраска. Примесь фенола в
препарате недопустима.
1.3 Количественное определение
1.3.1 броматометрия
Для количественного определения фенолов используется
броматометрия: как прямой способ (тимол), так и обратный (фенол,
резорцин, синэстрол). В склянку с притертой пробкой помещают препарат,
избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида. Подкисляют
серной кислотой:
KBrO3 + 5KBr + 3H2SO4 3Br2 + 3K2SO4 + 3H2O
Выделившийся в результате реакции бром идет на галогенирование фенола:
Реакция протекает в течение 10 – 15 минут, на это время склянку
оставляют в темном месте. После этого к смеси прибавляют раствор калия
йодида, оставляют еще на 5 минут:
Br2 + 2KI I2 + 2KBr
13
Прямое титрование принято ГФ для количественного определения
тимола. В прямом титровании избыточная капля йода изменяет окраску
индикаторов (метилового оранжевого, метилового красного).
В обратном титровании выделившийся йод оттитровывают раствором
тиосульфата натрия. Индикатор – крахмал.
Следует помнить, что на процесс бромирования влияют условия
определения: длительность реакции, концентрация кислоты.
Молярные массы эквивалентов следующие:
Фенол 1/6М.м.Резорцин 1/6М.м.Тимол 1/4М.м.Синэстрол 1/8М.м.
В обратном способе обязательно проводят контрольный опыт.
1.3.2 Йодометрия
Основана на электрофильном замещении атомов водорода ароматического
кольца на йод.
Для связывания йодоводородной кислоты, смещающей равновесие в
обратную сторону, добавляют ацетат или гидрокарбонат натрия.
HI + NaHCO3 → NaI + H2O + CO2
HI + CH3COONa → NaI + CH3COOH
Используют способы прямого и обратного титрования. В последнем –
избыток йода оттитровывают тиосульфатом натрия.
14
I2 + 2NaS2O3 → 2NaI + Na2S4O6
М.э. = 1/6 М.м. (фенол)
1.3.3 Йодхлорметрия
Метод основан на электрофильном замещении атомов водорода
ароматического кольца на йод, входящий в состав йодмонохлорида.
Используют способ обратного титрования – избыток йодмонохлорида
определяют йодометрически.
ICl + KI → I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O6 → 2NaI + Na2S4O6
М.э. = 1/6 М.м. (фенол)
1.3.4 Метод ацетилирования
Ацетилирование применяется для количественного определения
синэстрола и диэтилстильбэстрола. Навеску препарата помещают в колбу с
избытком уксусного ангидрида и нагревают в течение 45 минут в
присутствии пиридина (реакцию см. ранее). Затем в реакционную среду
добавляют воду, непрореагировавший уксусный ангидрид гидролизуется.
Уксусную кислоту оттитровывают стандартным раствором натрия
гидроксида:
15
М.э. = ½ М.м.
1.3.5 Алкалиметрический метод нейтрализации в среде протофильного растворителя диметилформамида (ДМФА).
ЛВ группы фенолов проявляют очень слабые кислотные свойства, их
определение алкалиметрическим методом нейтрализации в водных или
смешанных средах невозможно, поэтому используют титрование в среде
неводных растворителей, в частности, ДМФА. Метод основан на
солеобразовании определяемой слабой кислоты (фенола) с титрантом
(метилатом натрия) в среде протофильного растворителя, усиливающего
кислотные свойства.
Суммарно:
16
М.э. = М.м.
1.3.6 Фотоколориметрия (ФЭК) и спектрофотометрия (СФМ) диазония и образования индофенолового красителя.
Основана на свойстве окрашенных растворов поглощать
немонохроматический (ФЭК) или монохроматический (СФМ) свет в видимой
области спектра. В основе определения здесь и далее лежат следующие
стадии:
- получение окрашенных растворов;
- измерение оптической плотности (D), характеризующей поглощение
электромагнитного излучения раствором, содержащим анализируемое
вещество;
- проведение расчётов на основе основного закона светопоглощения с
использованием калибровочного графика, удельного коэффициента
поглощения, раствора стандартного образца.
При определении этими методами ЛВ, содержащих фенольный гидроксил,
получают окрашенные соединения на основе реакций комплексообразования
с ионами железа (III), азосочетания с солями
17
Глава II. Фенолокислоты
К данной группе лекарственных средств кислота салициловая и ее натриевая
соль, сложные эфиры кислоты салициловой – фенилсалицилат, кислота
ацетилсалициловая; амиды кислоты салициловой – салициламид,
оксафенамид; производные кислоты пара-аминосалициловой – натрия пара-
аминосалицилат; производные ортозамещенного амина – кислота
мефенамовая и натрия диклофенак.
Среди них лекарственные средства природного происхождения
(салициловая, ацетилсалициловая), а также синтетические соединения.
Фармакологическое действие у перечисленных лекарственных средств
разнообразное: антисептическое (натрия салицилат, фенилсалицилат),
противовоспалительное (кислота ацетилсалициловая, кислота мефенамовая,
натрия диклофенак), желчегонное средство – оксафенамид,
местноанестезирующее (анестезин, новокаин).
Таблица 2. Свойства лекарственных веществ группы ароматических кислот и их производных.Структурная формула Описание
Acidum salicylicum. Кислота салициловая.
Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Летуч с водяным паром. При осторожном нагревании возгоняется. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте, эфире, трудно растворим в хлороформе.
Лекарственные формы: присыпки, мази,пасты, спиртовые растворы.
18
Антисептическое,кератолитическое средство.Natrii salicylas. Натрия салицилат.
Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки.Легко растворим в воде, легко растворим в глицерине, растворим в спирте, практически нерастворим в эфире.
Лекарственные формы: порошок, таблетки, раствор в ампулах.
Противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее средство.Salicylamidum. Салициламид.
Белый кристаллический порошок без запаха. При нагревании возгоняется. Очень мало растворим в воде, растворим в 95 % спирте, эфире, мало растворим в хлороформе.
Лекарственные формы: порошок и таблетки по 0.25 и 0.5 г.
Противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее средство.
19
Oxaphenamidum. Оксафенамид.
п-Оксифенилсалициламид.
Белый или белый с лиловато-серым оттенком порошок без запаха.Практически нерастворим в воде, легко растворим в 95 % спирте и растворах щелочей, трудно растворим в эфире.
Лекарственные формы: порошок,таблетки
Желчегонное средство.Acidum acetylsalicylicum. Кислота ацетилсалициловая.
Салициловый эфир уксусной кислоты.
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. Во влажном воздухе постепенно гидролизуется с образованием уксусной и салициловой кислот.
Мало растворим воде, легко растворим в спирте, растворим в хлороформе, эфире, в растворах едких и углекислых щелочей.
Лекарственные формы: порошок ,таблетки.
Действие аналогично натрия салицилату, но ввиду того, что фенольный гидроксил
20
заблокирован, раздражающее действие меньше.Phenylii salicylas. Фенилсалицилат. Фениловый эфир салициловой кислоты.
Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Нерастворим в воде, растворим в спирте и растворах едких щелочей, легко растворим в хлороформе, очень легко – в эфире.
Лекарственные формы: порошок, таблетки по 0.25 и 0.5 г.
Антисептическое средство, применяется внутрь при заболеваниях кишечника и мочевых путей.
Все лекарственные средства этой группы представляют собой
кристаллические вещества белого цвета, натрия п-аминосалицилат может
иметь желтоватый или розоватый оттенок, кислота мефенамовая– порошок
сероватого цвета.
Исследуемые лекарственные препараты имеют характерные спектры
поглощения в УФ-области. Например 0,007% раствор кислоты
ацетилсалициловой в хлороформе имеет максимум при длине волны 278 нм;
0,02% раствор кислоты мефенамовой в смеси метанола и кислоты
хлороводородной– при 279 и 350 нм.
2.1 Кислотные свойства
21
Кислотные свойства ароматических кислот более выражены, чем у
кислот жирного ряда и угольной кислоты. Это объясняется влиянием
ароматического ядра. Кислотные свойства обусловлены подвижностью
протона водорода к карбоксильной группе, при этом образуется резонансный
стабилизированный анион, у которого отрицательный заряд распределяется
поровну между электроотрицательными атомами кислорода.
Значение рКа кислот следующие:угольная кислота 6,12уксусная кислота 4,76бензойная кислота 4,18салициловая кислота 3,00Ароматические кислоты взаимодействуют со щелочами, а также, в
отличие от фенолов, и с гидрокарбонатами щелочных металлов. В медицине
применяются натриевые соли бензойной и салициловой кислот.
Если на соль подействовать кислотой азотной, то происходит
вытеснение ароматической кислоты и выпадение ее в осадок. ГФ
рекомендует проводить определение их температуры плавления.
С солями тяжелых металлов изучаемые вещества образуют окрашенные
осадки или окрашенные комплексы различного состава. Кислотные формы
предварительно переводят в хорошо диссоциируемую соль путем добавления
эквивалентного количества щелочи. Необходимо избегать избытка реактива,
так как гидроксид тяжелого металла маскирует окраску комплекса:
Часто окраска и состав комплекса зависят от соотношения реактива и
препарата, а также от рН среды.
При рН 2,0 – 3,0 образуется окрашенный в фиолетовый цвет
моносалицилат, который разрушается при добавлении кислоты
хлороводородной, а при добавлении кислоты уксусной окраска сохраняется.
При рН 3,0 – 8,0 образуется дисалицилат красного цвета.
22
При рН 8,0 – 10,0 образуется трисалицилат желтого цвета:
Реакции используются также и для открытия примеси кислоты
салициловой, натрия салицилата и фенола в фенилсалицилате.
Фенилсалицилат практически нерастворим в воде, поэтому указанные
примеси открываются в водной вытяжке, полученной из препарата.
Примесь свободной кислоты салициловой в кислоте ацетилсалициловой
определяется по образованию окрашенного комплекса с ионами железа (III).
2.2 Реакции электрофильного замещения
Кислота салициловая, являясь полифункциональным соединением,
вступает в реакции, которые характерны для фенолов:
- бромирование:
- образование азокрасителя с солями диазония: Образование азокрасителя
наблюдается по появлению чаще всего красного окрашивания или красного
осадка. У кислоты салициловой и ее соли наблюдается желтое, переходящее
в розовое окрашивание.Соль диазония из-за своей нестойкости готовят
непосредственно перед проведением реакции, используя соединения,
содержащие первичную ароматическую аминогруппу.
2.3 Реакции конденсации и окисления
23
Образование арилметанового красителя происходит в присутствии
реактива Марки, при этом кислота серная концентрированная на первой
стадии является водоотнимающим агентом, а на второй стадии –
окислителем:
2.4 Анализ чистоты
На наличие примеси фенола и оксидифенила проверяется кислота са-
лициловая. Определение фенола проводят по цвету сухого остатка,
полученного после испарения спирта из раствора препарата в данном
растворителе.
Примеси оксидифенила не должно быть больше 0,1 %. Препарат
переводят в натриевую соль, для этого его помещают в раствор натрия
карбоната. Оксидифенил, являясь производным фенола, не взаимодействует
с натрия карбонатом. Затем примесь извлекают эфиром, эфир выпаривают,
сухой остаток оксидифенила взвешивают.
2.5 Количественное определение
Количественное определение ароматических кислот проводят методом
алкалиметрии с индикатором фенолфталеином. В результате реакции
образуется соль сильного основания и слабой органической кислоты, такая
соль легко гидролизуется и, следовательно, окраска индикатора может
24
измениться до наступления точки эквивалентности. Для подавления
гидролиза в анализе используют спирт.
Количественный анализ бензоата и салицилата натрия проводят
ацидиметрически по метиловому оранжевому:
Титруют в присутствии эфира для удаления из реакционной среды
кислот, которые имеют рН 2,5 – 3,0 и могут изменить окраску индикатора до
наступления точки эквивалентности.
25
Глава III. Амиды салициловой кислоты
3.1 Кислотные свойства
Салициламид и оксафенамид образуют соли со щелочами и с солями
тяжелых металлов. Препараты плохо растворимы в воде, поэтому их
встряхивают в воде (салициламид) или растворяют в водно-спиртовом
растворе (оксафенамид), затем добавляют раствор железа (Ш) хлорида.
3.2 Реакции электрофильного замещения
Являясь производными фенола, данные соединения вступают в реакции
электрофильного замещения:
- бромирование
- образование азокрасителя
3.3 Гидролитическое расщепление
Амиды неустойчивы в кислой и щелочной среде –гидролизуются. При
нагревании салициламида с 30 %раствором натрия гидроксида выделяется
аммиак, который обнаруживается по изменению цвета красной лакмусовой
26
бумаги.
3.4 Анализ чистоты
В оксафенамиде не должно быть примеси п-аминофенола, который
обнаруживается по фиолетовой окраске индофенола. Предварительно
примесь отделяют от препарата, который также образует индофенол.
Примесь, в отличие от оксафенамида, растворяется в воде, в щелочной среде
окисляется кислородом воздуха и при добавлении резорцина образует
индофенол.
3.5 Количественное определение
Салициламид: кислотно-основное титрование в неводной среде
(диметилформамид) с индикатором ализариновым желтым. В среде
диметилформамида происходит депротонирование препарата, затем ионная
пара взаимодействует с титрантом. Для количественного определения
оксафенамида используют метод Кьельдаля. Препарат сжигают в течение
трех часов с кислотой серной концентрированной, азот препарата переходит
в сульфат аммония, затем его вытесняют щелочью и улавливают кислотой
27
борной. Аммонийную соль борной кислоты оттитровывают кислотой
хлороводородной:
(NH4)2SO4 + NaOH → Na2SO4 + NH3↑ + H2O
NH3 + H2O + H3BO3 → NH4[B(OH)4]
NH4[B(OH)4] + HCl → NH4Cl + H3BO3
Индикатор – метиловый оранжевый.
Оксафенамид в таблетках определяют спектрофотометрически по
реакции с железа (III) хлоридом.
Глава IV. Эфиры кислоты салициловой
4.1 Кислотные свойства
Фенилсалицилат и кислота ацетилсалициловая образуют соли со
щелочами. Кроме того, кислота ацетилсалициловая, в отличие от
фенилсалицилата, взаимодействует с натрия гидрокарбонатом за счет
наличия в ее структуре свободной карбоксильной группы, но не образует
комплекс с железа (III) хлоридом.
Фенилсалицилат плохо растворим в воде, поэтому его растворяют в
водно-спиртовом растворе, а затем добавляют раствор железа (III) хлорида.
Комплекс окрашен в фиолетовый цвет.
4.2 Гидролитическое разложение
Известно, что данные соединения легко подвергаются гидролизу под
действием кислот, щелочей и воды. Образующиеся после гидролиза вещества
открываются соответствующими реакциями.
28
Например, обнаружение кислоты салициловой осуществляют после
гидролиза по образованию комплекса фиолетового цвета с железа (III)
хлоридом и арилметанового красителя (красного цвета).
Наиболее лабильна сложноэфирная группа у кислоты
ацетилсалициловой. Поэтому необходимо предпринимать особые
предосторожности как при количественном определении, так и при
хранении.
4.3 Анализ чистоты
В фенилсалицилате не должно быь примеси кислоты салициловой,
натрия салицилата, фенола. Препарат встряхивают с водой, примеси
растворяются в воде и при добавлении раствора железа (Ш) хлорида
окрашивают раствор в фиолетовый цвет.
Регламентируется содержание кислоты салициловой в кислоте аце-
тилсалициловой. Препарат растворяют в спирте (для предотвращения
гидролиза сложноэфирной группы), добавляют железо-аммонийные квасцы и
измеряют оптическую плотность при длине волны λ = 520 нм. Содержание
примеси не должно превышать более 0,05 %.
4.4 Количественное определение
Общий метод для анализа фенилсалицилата и кислоты
ацетилсалициловой – метод нейтрализации (обратный способ). В течение 1,5
часов проводят щелочной гидролиз сложного эфира:
Избыток титрованного раствора щелочи, натрия фенолята, динатриевой
соли салициловой кислоты, оттитровывают кислотой хлороводородной по
29
индикатору брокрезоловому пурпурному. Изменение окраски индикатора
происходит при переходе динатриевой соли салицилата в мононатриевую
соль (рН – нейтральная).
Для кислоты ацетилсалициловой ГФ предлагает прямой способ метода
нейтрализации. Предотвращая гидролиз, препарат растворяют в спирте,
определение проводят при 8 – 10 С:
Мэ = М.м. Индикатор – фенолфталеин.
30
Заключение
Лекарственные средства изучаемой группы широко применяются в
медицинской практике в составе однокомпонентных и многокомпонентных
лекарственных форм промышленного и внутриаптечного производства.
Изучаемые лекарственные средства оказывают разнообразное
фармакологическое действие: антисептическое (кислота салициловая,
фенилсалицилат), противовоспалительное, болеутоляющее,
жаропонижающее, антиагрегатное (кислота ацетилсалициловая, натрия
салицилат, салициламид), желчегонное (оксафенамид).
Фармакопейный анализ является составной частью фармацевтического
анализа и представляет собой совокупность способов исследования
лекарственных средств (ЛС) и лекарственных форм (ЛФ), изложенных в ГФ
и других НД (ФС, ФСП) и используемых для определения
подлинности лекарственного средства, его чистоты, определения
количественного содержания фармакологически активного вещества или
ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что
каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя
рассматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг
друга.
Раздел фармацевтической химии, куда входят производные бензойной и
салициловой кислот, претерпевает большие изменения, так как динамически
развивающаяся отрасль имеет практическое значение в расширении
фармакологических групп НПВС, тромбоагрегатных и дерматологических
современных препаратов.
По последним данным салициловая кислота рассматривается, как
биорегулятор, который синтезируется самим организмом и выполняет
защитные функции.
Актуальной задачей является разработка новых и усовершенствование
ранее полученных производных салициловой кислоты и ацетилсалициловой
кислоты, отличающихся повышенной биологической активностью, 31
пролонгированным действием в сочетании с низкой токсичностью и менее
выраженным побочным действием.
32
Литература1. Алдашева Ж.И. Практические аспекты работ по валидации
аналитических методик / Ж.И. Алдашева, В.В. Беляев, В.В.
Береговых // Фармация. - 2008. - № 7. - С. 9 - 14.
2. Алехин, Е.К. Аспирин: новая жизнь старого лекарства / Е.К. Алехин//
Соросовский образовательный журнал — 1999 — №7.— С. 85-90.
3. Андреева И.Ю., Кувалдина JI.JI. Концентрирование фенолов
волокнистыми сорбентами. //Журн. Аналит. Химии. 1995. - Т.50. - №1.
- С.45-47.
4. Багирова В.Л. Создание международных документов по контролю
качества лекарственных средств в СНГ / В.Л. Багирова // Фармация.
2002. - № 1. - С. 11-12.
5. Вельский В.Е., Валеева Ф.Г., Кудрявцева JI.A. и др. Реакционная
способность комплексов фенолов с аминами в реакции
переэтерификации // Докл. АН СССР. 1983. - Т.273, N3. - С. 636-639.
6. Вельский В.Е., Валеева Ф.Г., Кудрявцева JT.A. и др. Кинетика реакций
эфиров кислот фосфора с комплексами фенолов и аминов // Журн. общ.
химии. 1987. - Т.57, Вып.4. - С. 879-884.
7. Вихарева Е. Анализ ситуации по фальсифицированным, бракованным
препаратам и лекарственным средствам с истекшим сроком годности
(напримере Пермской области) / Е. Вихарева, А. Солонинина, JL
Чекрышкина // Российские аптеки. 2002. - № 7. - С. 46-51.
8. Гавриленко М. А. Концентрирование фенолов на полиметакрилатном
сорбенте для газохроматографического определения в воде /
Гавриленко М. А., Гавриленко Н. А., Мокроусов Г. М. // Журн. аналит.
хим., 2006. -№3(т.61) С.234 — 237.
33
9. Дмитриенко С. Г. Сорбция фенолов пенополиуретанами / Дмитриенко
С. Г., Плетнев И. В., Косырева О. А., Окима О. И. // Журнал физ.
химии. — 1992. —№5 (т.66). С. 1421—1424.
10.Доронин С.Ю. Фотометрический анализ парацетамола на содержание
примеси и-аминофенола / С.Ю. Доронин, H.H. Гусакова, Р.К.
Чернова // Фармация. 2001. - № 3. - С. 35-37.
11.Дроздова М.К. Копмлексообразование и сольватация при экстракции
фенола оксидами триоктилфосфина и триоктиламина Текст. /
М.К.Дроздова, И.В. Николаева, В.Г. Торгов // Журн. физич. химии-
1997- Т. 71, № 3.-С. 573-576.
12.Калиниченко Д.В. Инструментальные средства для анализа
потребления лекарств / Д.В. Калиниченко // Тезисы докладов IV
Международного форума MedSoft-2008 «Медицинские
информационные технологии». М. : изд-во АРМИТ, 2008. - С. 59-60.
13.Калиниченко Д.В. Мониторинг лекарственных препаратов //
Кубанский научный медицинский вестник: №12 (93) Журнал издается
с 1920 г. Воссоздан в 1993 г. Краснодар, 2006. - С. 66-68.
14.Коренман Я.И., Ермолаева Т.Н., Кучменко Т.А., Мишина A.B.
Электроаналитическое определение фенолов в неводных полярных
экстрактах. //Журн.аналит.химии. 1994г. -т.49. -№11. - с. 1184-1188.
15.Кузьмина Е.В. Определение анилина и фенола в водах с
использованием пенополиуретанов и спектроскопии диффузного
отражения / Кузьмина Е. В., Хатунцева Л. Н., Дмитриенко С. Г. //
Журнал аналит. химия. 2008. -№1 (т.бЗ).-С. 40-46.
16.Крыловецкая С.В. Контроль качества, эффективности и безопасности
лекарственных средств // Новая аптека. Аптека и рынок. 2000. - № 1. -
С. 25-28.
17.Мазеин В.Т. Проблемы фальсификации на фармрынке России //
Фармац. вест. 2006. - № 11. - С. 26-27.
34
18.Сергеев Г. М. Экстракционно — фотометрическое определение аминов
и фенолов в среде неводных растворителей / Сергеев Г. М., Блинова М.
С. // Химия и хим. технология 2001. - №3 (т.44). - С. 87-89.
19.Томсон Р.Х. Структура и реакционная способность фенольных
соединений // Биохимия фенольных соединений / Под ред.
Дж.Харборна.- М. : Мир, 1968.-С. 9-34.
20. ФС 42-4421-00. Кислота салициловая субстанция / Гос. инспекция за
качеством лекарств, средств и изделий мед. техники, Фармакопейный
комитет. М., 2000. - 5 с.
21.Хабаров A.A., Поваляева Л.И. Флуориметрическое определение
салициловой кислоты //Фармация. 1980. № 6. С. 39-41.
22.Царевская М. Н., Андреева А. А., Битюкова Т. А., Алентьева Е. В.,
Гудзенко А. П., Лукьянчук В. Д. Некоторые физико-химические
параметры салицилатов // Фармация. 1994. 43, N4, -с. 17-20.
35
