Mitä saan selville likvorista? · Hemoglobin oksihemoglobin (pinkki) bilirubiini (kelt) Ilmenee 12 h kuluttua subaraknoidaalivuodon jälkeen ja kestää noin 2 viikkoa Pystyy erottamaan

Kuopio yliopistollinen sairaala

Mitä saan selville likvorista?

Neurologipäivät 2.11.2017

Jaana Autere, LT, neurologian erikoislääkäri

Kuopion yliopistollinen sairaala

Esityksen sisältö

1) Normaali likvorin fysiologia

2) Likvorin koostumus terveellä ja tautitiloissa

3) Keskushermostoinfektiot

4) Neuroimmunologiset sairaudet

5) Muistisairaudet

6) Maligniteetit

7) Take home message

2


1) Normaali likvorin fysiologia

3


Likvorin

muodostuminen ja

absorptio Likvorin volyymi 125-150 ml

Likvoria muodostuu 20 ml/h

Likvorkierto: lateraaliventrikkelit

III ventrikkeli IV

ventrikkeli

Basaaliset SA-tilat

konveksiteetti spinaalitila

Reabsorptio

araknoidaalivilluksiin sinus

sagittalis superiorissa ja

muissa kallonsisäisissä

venasinuksissa ja spinaalisten

hermojuurten ympärillä

Likvorin normaali avauspaine

60-250 mm H²O

4

©2017 UpToDate, Inc. and/or its

affiliates. All Rights Reserved.


Veriaivoeste

Erottaa aivokudoksen ja likvorin verestä

Muodostuu veren ja aivokudoksen esteestä sekä

veren ja likvorin esteestä

Estää nesteiden, elektrolyyttien ja muiden aineiden

diffuusion verestä

Erottaa keskushermoston systeemisistä

immuunivasteista

Mekanismit, joilla bakteerit tai muut mikrobit

läpäisevät veriaivoesteen, tunnetaan puutteellisesti

5


2) Likvorin koostumus terveillä ja tautitiloissa

6


Li-solut

Likvor on normaalisti solutonta

Li-Leuk normaali viitealue 0-5 E6/L; Li-Eryt 0 E6/L

5-100-bakteerimeningiitin varhaisvaihe, enkefaliitti,

neurosyfilis, tb meningiitti

100-1000 bakteeri- tai virusmeningiitti, tb meningiitti,

enkefaliitti

> 1000 bakteerimeningiitti

Pleosytoosi =lymfosyyttivaltainen leukosytoosi

tyypillistä virusinfektioille ja immunologisille syille

Artefaktaveri

Nyrkkisääntö 1 leuk per 500-1500 erytrosyyttiä


Li-prot

Normaali proteiinin konsentraatio 200-600 mg/L

Subaraknoidaalivuoto tai artefaktaveri nostaa

pitoisuutta

Nousu 10 mg prot/L per 1000 eryt/microL

Proteiini nousee erilaisissa infektioissa ja ei-

infektiooseissa tiloissa veriaivoesteen vaurioon

liittyen

Myös likvorkierron häiriö nostaa proteiinia


Li-gluc

Normaali likvorin vs. seerumin glukoosin suhde

>0.6 likvorissa on puolet veren glukoosista

Alle 1.0 mmol/l viittaa vahvasti bakteerimeningiittiin

Laskee myös mykobakteerin, mykoplasman,

syfiliksen ja sienten aiheuttamissa CNS-infektioissa

Ei-infektiööseissä tiloissa glukoosi voi myös laskea

malignien tai inflammatoristen solujen haitatessa

glukoosin kuljetusta likvoriin (meningeaalinen

karsinomatoosi, leukemia, CNS lymfooma, vaikea

SAV tai neurosarkoidoosi)


Laktaatti

Heijastaa likvorin oksidatiivista metaboliaa

Valkosolut tuottavat laktaattianousu

bakteerimeningiitissä

Aivoiskemia tai mitokondriosairaus nostaa

10


Xanthokromia

Hemoglobin oksihemoglobin (pinkki) bilirubiini

(kelt)

Ilmenee 12 h kuluttua subaraknoidaalivuodon

jälkeen ja kestää noin 2 viikkoa

Pystyy erottamaan artefaktaveren SA-vuodosta

edellyttäen, että oireiden alusta on yli 12 h

11


Lannepiston indikaatiot,

kontraindikaatiot

ja komplikaatiot Indikaatiot päivystyksessä

Meningiitin/enkefaliitin epäily

Subaraknoidaalivuodon epäily

Ei-päivystykselliset indikaatiot

Kliinisen kuvan ja neuroradiologisten löydösten mukaan diagnostiikan tukena monissa neurologisissa sairauksissa (neuroimmunologiset sairaudet, krooniset infektiot, muistisairaudet, maligniteetit)

Kontraindikaatiot

Kohonnut kallonsisäinen paine

Infektio lannepistoalueella

Antikoagulaatiohoito, vaikea trombosytopenia, muu vakava vuototaipumus Marevan kumoaminen hyytymistekijäkonsentraatilla, jos kiire, K-vitamiini 6-8 h

viiveellä; INR oltava 1.5 tai alle

DOAC tauko 48 h, jos normaali munuaisfunktio

12


3) Keskushermostoinfektiot

13


Bakteeri-ja virusmeningiitin

erottaminen

Bakteerimeningiitti -Li-leuk yleensä yli 1000/microL (varhaisvaiheessa voi olla paljon matalampi!) -Li-prot yli 2500 mg/L -Li-gluc alle 2.5 mmol/L Tyypillisesti valtaosa neutrofiilejä -Li-laktaatti laskee Virusmeningiitti -Li-leuk yleensä alle 250/microL, lähes aina alle 2000/microL Tyypillisesti valtaosa lymfosyyttejä, varhaisvaiheessa ensimmäiset 24 h voi olla neutrofiilivoittoinen -Li-prot tyypillisesti alle 1500 mg/L -Li-gluc yleensä vähintään puolet seerumin glukoosista kohtalaista laskua voidaan nähdä HSV, enterovirukset, sikotauti


CNS-infektion etiologian

selvittäminen likvorista (1)

Kliinisen epäilyn perusteella ratkaistaan mitä tutkitaan

Bakteerimeningiitti -värjäys: gram + diplokokki=pneumokokki, gram- diplokokki=meningokokki, gram+ kokki voi olla pneumokokki, stafylokokki, streptokokki -viljely -yleisbakteeri-PCR (bakt-NhO)

Tuberkuloottinen meningiitti -tbc-värjäys ja –viljely, Tb-NhO, B-TBIFNg (M.tuberculosis-antig. herkistyneet T-solut)

Aivoabskessi (aerobiset ja anaerobiset bakteerit) -Likvori usein normaali, punktionäyte -Bakt.värjäys, viljely, sieniviljely, bakt-NhO


CNS-infektion etiologian

selvittäminen likvorista (2) Kliinisen epäilyn perusteella ratkaistaan mitä tutkitaan

Lymfosytäärinen meningiitti tai meningoradikuliitti (virukset, borrelia) -neuro1-ab Li+S (HSV 1+2, VZV, Mypn,borr), vir-EIA-ab Li+S(Aden, Evir, Infa+B, RSV, Pin1, Coxsackie B5) VZV+HSV+HHV-6-NhO, EvirNhO HIV-NhO, TBE-ab, borrelia-NhO, Mypn-NhO ja CXCL-13 (* enkefaliittipaketti KYS neur osasto ja ea)

Meningoenkefaliitti tai enkefaliitti -kuten edellä ja lisäksi S-TPHA -Tarvittaessa toksoplasma-NhO, tbc värjäys ja viljely

Myeliitti -kuten edellä


Borrelioosi

S-ja Li-Borrelia-ab

Li-Borrelia-NhO

Li-CXCL13

IgG-ab+

-onko intratekaalista?

-yleensä hoidetaan

-Borrelia-NhO+

hoidetaan

IgM-ab+

-usein ristireaktio muun mikrobin kanssa

Vasta-aineet rajatapaus tai negat, mutta kliininen epäily-

Uusi Ab

17


Krooninen meningiitti Mykobakteerit Tbc

Li-tbc- värj.+vilj. Li-Tbc-NhO Li-ADA (voi nousta myös bakt., sarkoidoosi tai neoplasia)

Spirokeetat Borrelia, treponema pallidum, leptospira

Li/S-Borrelia-ab, Li-Borrelia-NhO, Li-CXCL13, S-TRPA

Bakteerit Listeria, Brucella, Actinomyces, Nocardia, Whipple

Li-bakt.värj.+vilj., Li-bakt-NhO, Li-laktaatti

Virukset HIV, CMV, EBV, HTLV, Enterovirus, HSV, VZV

Li-enterovirus-ab, Li-HSV+VZV-ab, HSV+VZV-NhO, CMV-NhO, EBV-NhO, Virusviljely

Sienet Kryptokokki, histoplasma, blastomyces etc.

Li-Sieniviljely

Parasiitit Toxoplasma, Schistosoma, acanthamoeba, cysticercosis etc.

Toxo-NhO, Li/S-Cyst-ab

Ei-infektiiviset sairaudet Maligniteetit, sarkoidoosi, SLE, Wegener, Bechet, CNS vaskuliitti, Fabry

Li-sytologia (PAD), Li-blastit, Li-leukos. Pintamarkkerit, Li/S-ACE, S-LZM, tuma-ab ja muut vaskuliittikokeet verestä, Li-IgG-ind, Li-IgG-oc, Li-B2Miglo

Lääkkeet NSAID, iv-immunoglobuliini, intratekaaliset aineet

18


Potilas 1

53-v perusterve nainen

Viime päivinä flunssaa ja lämpöilyä, takaraivopäänsärkyä, phv

Tuodaan ensiapuun tajuttomuus-kouristuskohtauksen takia

Tullessa tajunta alentunut, puhe -, liikevaste spontaani, silmien avaus-

B-leuk 16.7, CRP 15, etanoli 0, pH 7.25, laktaatti 7.5

Pään CT ja kaulasuonten CTA normaalit, thx-rtg siisti

Saa Pro-Epanutin loudauksen

Li:Leuk 5, eryt 70 (artefaktaa), prot 409, gluc 4.7

Tehovalvonnassa aamulla ei kohtauksia, orientoitunut, voipunut, apraksiaa,

dysartria, nystagmus

EEG poikkeava: lievä yleishäiriö, ei purkauksia, teräviä transientteja oikealla

etuosissa ja vireystilan laskiessa kulmikasta deltaa

Pään MRI: kuvissa artefaktaa potilaan levottomuudesta johtuen, amygdala

on prominentti ja signaali poikkeava (T2 kirkassign, T1 niukkasign);

dysplasia? Matala-asteinen tuumori? Epileptiseen kohtaukseen liittyvä

reaktiivinen muutos? Enkefaliitti tai ADEM ei vaikuta todennäköiseltä

19


Työdiagnoosi?

Miten tutkin ja hoidan?

1. Pitkittynyt epileptinen kohtaus ja sen aiheuttama

amygdala-leesio, jatkan epilepsialääkitystä ja

seuraan kliinistä tilaa, kontrolloin pään MRI:n

kuukauden kuluttua

2. Enkefaliitti ja sen aiheuttama epileptinen kohtaus,

jatkan epilepsialääkitystä, aloitan empiirisesti

asikloviirin, keftriaksonin ja doksisykliinin iv.

3. Matala-asteinen tuumori, jatkan

epilepsialääkitystä, pyydän neurokirurgia

ottamaan aivobiopsian

20


Likvor paljastaa diagnoosin,

MRI löydös selvenee

Enkefaliittiepäilyn vuoksi aloitettiin keftriaksoni, doksisykliini ja asikloviiri iv.

Siirtovaiheessa osastolle asiallinen, ei neurologisia puutosoireita

MRI: temporaalinen leesio progredioi sopien infektioon

Li-HSV-NhO positiivinen

Asikloviiri iv. 14 vrk

Levetirasetaami jatkuu

Dg: HSV-enkefaliitti

21


5) Neuroimmunologiset sairaudet

22


MS-tauti ja muut immuunivälitteiset

hermoston sairaudet

Keskushermoston immuuniaktivaatioon liittyy lymfosyyttivaltainen solumäärän nousu = pleosytoosi

Leuk yleensä < 50

Li-IgG-indeksi nousee

Li-IGG-oc positiivinen (edellistä spesifimpi)

MS-tauti tavallisin syy vasta-ainetuotantoon

Muita infektiot, muut demyelinoivat sairaudet, kollagenooseihin liittyvät hermosto-oireet, sarkoidoosi, vaskuliitit, hematologiset maligniteetit, autoimmuunienkefaliitit

23


Li-immunoglobuliinit

ja oligoklonaaliset bandit

Tutkimuksilla haetaan keskushermostoperäistä vasta-

ainetuotantoa

Normaalisti immunoglobuliinit lähes kokonaan puuttunut

likvorista; veren ja likvorin IgG suhde 500:1 tai

enemmän

Li-IgG-indeksi laskukaava

Li-IgG-Ind=(Li-IgG/P-IgG)*(P-Alb/Li-Alb)

Alaraja 0,35; yläraja 0,6; yli 1.0 viittaa vahvasti

intratekaaliseen vasta-ainetuotantoon

Li IgG oligoklonaalisten fraktioiden osoittaminen

Positiivinen, jos likvorissa vähintään kaksi

oligoklonaalista fraktiota, joille ei vastinetta seerumissa


Autoimmuunienkefaliitit

Subakuutisti alkanut muistihäiriö, muuttunut henkinen tila

(alentunut tai vaihteleva tajunnan taso, vetämättömyys,

persoonallisuuden muutos) tai psykiatriset oireet

Vähintään yksi seuraavista:

Uusi fokaalinen CNS löydös

Epileptinen kohtaus, jolle ei muuta selitystä

Likvorin pleosytoosi

MRI muutokset sopivat enkefaliittiin (T2-flair

kirkassignaalimuutokset temporaalilohkoissa (limbinen

enkefaliitti) tai multifokaalisesti

Erotusdiagnostiikassa muut tilat pidettävä mielessä

(esim. lymfooma)

25


Vasta-aineet autoimmuunienkefaliitin

diagnostiikassa

26

Vasta-aine Kliininen syndrooma Syövän frekvenssi

Hu, Ma2* Limbinen enkefaliitti > 95 %

GAD* Limbinen enkefaliitti

25 %

NMDA-reseptori Anti-NMDA reseptori enkefaliitti

Vaihtelee riippuen iästä ja sukupuolesta

AMPA-reseptori Limbinen enkefaliitti

65%

GABAb-reseptori Limbinen enkefaliitti

50%

GABAa-reseptori Enkefaliitti <5%

mGluR5-reseptori Enkefaliitti 70%

Dopamiini 2-reseptori Basaaliganglioenkefaliitti 0%

*Intrasellulaarinen antigeeni Lancet Neurol 2016; 15: 391


Vasta-aineet autoimmuunienkefaliitin

diagnostiikassa (2)

27

Vasta-aine Kliininen syndrooma Syövän frekvenssi

LGI1* Limbinen enkefaliitti 5-10%

CASPR2* Morvanin syndrooma tai Limbinen enkefaliitti

20-50 %

DPPX*

Enkefaliitti <10%

MOG* ADEM

0%

Aquaporin 4* Enkefaliitti

0%

GQ1b* Bickerstaffin aivorunkoekefaliitti

0%

*Ionikanavan tai muun solun pinnan

proteiinin vasta-aine Lancet Neurol 2016; 15: 391


Vasta-aineanalyysi

seerumista + likvorista Suurimmalla osalla autoimmuunienkefaliittia sairastavista on

likvorissa vasta-aineita

Pelkkä seeruminäyte ei riitä: esim anti-NMDA

reseptorienkefaliitissa ad 14% potilaista on vasta-aineita vain

likvorissa

Potilaalla voi olla seerumissa ja likvorissa eri vasta-aineet

Likvorin vasta-ainekonsentraatio korreloi paremmin kliinisen

kuvan kanssa

Seerumista voi tulla vääriä negatiivisia tai vääriä positiivisia

tuloksia, harvoin likvorista

Vasta-ainedignostiikassa muistettava ettei negatiivinen tulos

poissulje immunologista mekanismia

28


Vasta-ainenegatiivinen

autoimmuunienkefaliitti

Subakuutisti alkanut ja nopeasti etenevä muistihäiriö,

muuttunut henkinen tila tai psykiatriset oireet

Klassiset hyvin kuvatut kliiniset syndroomat poissuljettu

(tyypillinen limbinen enkefaliitti, Birkerstaffin

aivorunkoenkefaliitti, ADEM)

Seerumin ja likvorin vasta-ainetutkimukset negatiiviset

ja kaksi seuraavista:

MRI löydökset viittaavat autoimmuunienkefaliittiin

Likvorissa pleosytoosi, OC+ tai IGG-ind ↑

Aivobiopsiassa inflammatoriset infiltraatit ilman maligniteettia

Muut erotusdiagnostiset tilat poissuljettu

29


6) Etenevä kognitiivinen heikentyminen

30


Degeneratiiviset sairaudet

Alzheimerin tauti

- BAm42 pitoisuus likvorissa pienenee amyloidiplakkien lisääntyessä

- Tau ja FosTau kohoaa fosforyloituneen tau-proteiinin kertyessä aivokuoreen

- BAm42:FosTau suhde matala

Prionitaudit

RT-QuIC spesifisin testi, ei vielä käytössä Suomessa

JAMA Neurol 2017 Feb 1; 74(2):155

Tau nousee enemmän kuin AT:ssa tai muissa kroonisissa aivojen degeneratiivisissa sairauksissa

31


Nopeasti etenevä dementia-

erotusdiagnostiikka

Ensivaiheen laboratoriodiagnostiikka:

Veri: TVK, B12-vitamiini, TSH, T4V, LA, tuma-va, S-TRPA,

INR, APTT, na, k, krea, ion-Ca, Pi, Mg, NH4, (B1-vitam), alat,

afos, gt, bil, CRP, tarv. Lääkeaineet/huumeseula, HIV

Likvor: solut, prot, gluc, bakteerivärjäys+ viljely, IGG-indeksi,

IGG-oc, HSV+VZV-NhO, sytologia, varaputkia pakasteeseen

(mikrobi-X), Tau, FosTau, BAm42

Infektiot

-Meningiitit (Listeria, Streptokokki, Tbc)

-Neurosyfilis

-Neuroborrelioosi

-HSV, West Nile virus

-PML

-Toksoplasma

Vaskulaariset sairaudet

Metaboliset ja endokrinologiset syyt

Maligniteetit

Toksiset syyt

Immunologiset syyt

-Sarkoidoosi

-SLE

-CNS vaskuliitti

-autoimmuunienkefaliitti

Neurodegeneratiiviset sairaudet

-AD, DLB, CJD, FTD, MSA, PSP

32

Lisätutkimukset tarpeen mukaan:

Veri: Tygl-Ab, Cn-Ab, veriviljelyt, S-borrelia-ab,

hyytymistekijätutkimukset, vaskuliittikokeita laajemmin,

endokrinologisia tutkimuksia, autoimmuunienkefaliitti-ab:t,

JCV-ab

Likvor: autoimmuunienkefaliitti-ab:t, leukosyyttien

pintamarkkerit, (14-3-3 prot), JCVNh, borreliaNh, CXCL13,

borrelia-ab, Bakt-vi, TbNhO, Tb-vi-vr


7) Maligniteetit

33


Lymfooma

Primaari CNS lymfooma (PCNSL) ja sekundaarinen CNS lymfooma (SCNSL) PCNSL parenkyymileesiot tyypillinen manifestaatio,

SCNSL leptomeningeaalinen tauti assosioituu useammin

Diagnostiikka haastavaa: leesiot reagoivat kortikosteroideille ja MRI löydöksille on paljon erotusdg-vaihtoehtoja

Yleensä diagnoosi perustuu aivobiopsiaan, vaihtoehtona, likvorin leukosyyttien pintamarkkeritutkimus

CXCL13 (B-solumigraation markkeri) pitoisuus >50Xnormaali

IL-10

B2Miglo

Li-sytologia ja blastit

34


Meningeaalinen karsinomatoosi

Likvorin pleosytoosi, proteiinin nousu, osalla

matala glukoosi

ACE ja ADA voi nousta

Sytologinen tutkimus (PAD)

Yksi tutkimus ei välttämättä riitä

Kannattaa uusi 2-3 kertaa, jos vahva epäily maligniteetista

35


Potilas 2 69-vuotias mies, jolla todettiin suoliston B-solulymfooma 2016 ja sai

R-CHOP-hoidot 4/2017 remissio

Samoihin aikoihin alkoi neurologiset oireet: oikean puolen raajojen heikkoutta ja kipua

5/2017 ENMG denervaatiolöydöksiä C7 ja C3-tasoilta

Pään ja kaularangan MRI siistit, vartalon TT:ssä ei lymfoomaan viittaavaa

Neurologinen oireisto etenevä, vas. perif facialispareesi, oikean puolen raajat plegiset, vas merkittävä voimaheikkous

8/2017 Pään kontrolli-MRI: Oik. poruskanavan hermorakenteiden fundaalisesti painottuva varjoainetehostuma, ponsin ja mesenkefalonin alueella on epäiltävissä lievää piaalista korostumaa.

Spinaalinen MRI: Oikealla C1-tasolla mahdollisesti hermojuuren liittyvää korostuma tehostekuvissa sekä voimakasasteinen distaalisen conuksen ja caudan säikeistön poikkeavaa tehostuma laaja-alaisina todettavissa.

36


Potilas 2

Li: leuk 45, prot 763, sytologia puhdas

Li-leuk 06/2017-09/2017 28-49-35-59-34-30-64

Li-IGG-ind 0.65, B2miglo lievästi koholla 2.5 (0-2)

Li-blastit negat

Li-leuk pintamarkkerit 6/2017-8/2017 kolme kertaa

negatiivinen, ei B-solukloonia

S/Li-borrelia-ab negat, Li-Borr-NhO negat

Li-CXCL13 2790-817 (<500)

P-IL2R (interleukiinireseptorit)1768 (160-620)

37


Potilas 2

Li-leuk pintamarkkerit 9/2017 positiivinen: likvorissa todetaan pienehkö, mutta immunofenotyypiltään yhtenäisesti käyttäytyvä, kappaklonaalinen B-lymfosyyttien populaatio. Sopii B-solulymfooman soluihin likvorissa

9/2017 Vartalon TT. Edelliseen kuvaukseen verrattuna meson ja aortan ympärille ilmaantunut kuroutuneita, kookkaita imusolmukkeita sopien lymfoomarelapsiin. Tähän sopien Lasko- ja CRP -arvon nousua sekä ajoittain pientä lämpöilyä ilman muita infektio-oireita

Siirtyi hematologialle ja sytostaattihoito aloitettiin

38


8) Take home message

39


Muista likvordiagnostiikasta

6.11.2017 40

Likvorin perustutkimukset (solut, prot, gluc) ovat epäspesifejä ja epäherkkiä eivätkä kerro etiologiaa, antavat suuntaa

Taustalla voi olla infektio, immunologinen sairaus, maligniteetti-kliininen kuva, kuvantamislöydökset, lab.tulokset kaikki huomioitava, kokonaisuus ratkaisee ja suunnittele likvorin tutkimukset huolellisesti

Jos on vahva epäily esim. infektiosta tai maligniteetista, kontrolloi likvor ja ota riittävästi näytettä erityistutkimuksiin kuten leukosyyttien pintamarkkerit

Mikrobiologiset tutkimukset kuten PCR voi ratkaista diagnoosin, samoin likvorin sytologia tai leukosyyttien pintamerkkiaineet tai vasta-ainetutkimukset

Likvorilla edelleen tärkeä rooli diagnostiikassa ja uusia tutkimuksia tulee jatkuvasti

Documents

Mitä saan selville likvorista? · Hemoglobin oksihemoglobin (pinkki) bilirubiini (kelt) Ilmenee 12 h kuluttua subaraknoidaalivuodon jälkeen ja kestää noin 2 viikkoa Pystyy erottamaan