MÓNICA GIRALDO, JORGE E. OSSA

La enfermedad de injerto versus huésped es unade las complicaciones con mayor mortalidad que sepresentan después de un trasplante, usualmente demédula ósea, o después de una transfusión san-guínea.-Los principales órganos blanco son la piel.el hígado, el tracto gastrointestinal y el sistema in-mune. Sin embargo. la apreciación de esta enfer-medad ha venido cambiando a medida que avanzala comprensión de la inmunología de trasplantes.pues se ha visto que puede tener resultados bené-ficos como son un efecto antireucémico y un aumen-to de la tolerancia a los trasplantes.

Fanconi, talasemia, hemoglobinopatías severas,inmunodeficiencia severa combinada y accidentescon radiaciones ionizantes; más recientemente seha iniciado su aplicación terapéutica en pacientescon tumores sólidos (1).

A pesar de los avances en el manejo quirúrgicode los injertos, la selección cuidadosa de los do-nantes, el desarrollo de diversas terapiasinmunosupresoras y la disponibilidad de sistemasaltamente tecnificados que proporcionan a los pa-cientes ambientes libres de gérmenes, e1 rechazodel injerto, las infecciones oportunistas y, princi-palmente, la enfermedad de injerto versus huésped(ElvH) constituyen las causas más frecuentes demorbilidad y mortalidad asociadas con el trasplan-te de órganos (2,3).

PALABRAS CLAVE

ENFERMEDAD INJERTO VERSUS HUÉSPEDTRASPLANTEMÉDULA ÓSEATOLERANCIA La reacción de injerto versus huésped (RlvH)

puede considerarse como el análogo in vivo de lareacción mixta de linfocitos (MLR). La RlvH tienelugar cuando se inoculan linfocitos alogénicos osemialogénicos en un receptor inmunocompetente(3). Por su parte, la ElvH ocurre cuando el huésped

INTRODUCCiÓN

E l trasplante de médula ósea constituye en laactualidad una de las alternativas para el tra-tamiento de enfermedades malignas y no ma-

lignas tales como leucemia mieloide crónica yagu-da, leucemia linfocítica aguda, linfomas, enferme-dad de Hodgkin, anemia aplásica, anemia de

MAGISTER Mónica Giraldo; DOCTOR Jorge Eliécer OssaLondoño; ambos del Laboratorio de Virología, Departamento de Mi-crobiología y Parasitologla, Facultad de Medicina, Universidad deAntíoquía, A.A. 1226, Medellín, Colombia. Fax: (094) 5106062.

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Posteriormente, en la década del 50, Simonsen(13) retornó los resultados y modificó los experimen-tos de ElvH en huevos embrionados, con el propó-sito de identificar las células causantes de la enfer-medad. Luego de transferir sangre periférica de ga-llina adulta a la membrana corioalantoidea, conclu-yó que el «principio activo» inductor de laesplenomegalia en los embriones, residía en losglóbulos blancos presentes en el inóculo; posterior-mente, este autor separó las subpoblaciones decélulas sanguíneas y comprobó que sólo loslinfocitos poseían la capacidad para inducir las al-teraciones y que la severidad de la reacción eraproporcional a la cantidad de células inoculadas.Simonsen atribuyó las manifestaciones a una reac-ción del injerto contra el huésped porque laesplenomegalia sólo apareció con la inoculación delinfocitos y no al emplear monocitos o timocitos, loscuales al ser antigénicamente extraños para el re-ceptor, podrían desencadenar una reacción dehuésped contra injerto, como lo había propuestoMurphy previamente (12-15).

presenta algún grado de inmunodeficiencia; en estasituación las células inmunocompetentes del injer-to reconocen los aloantígenos del receptor y des-encadenan una respuesta inmunoefectora contra él,4).

La ElvH ocurre en el 30 a 70%de los receptoresde médula ósea alogénica (5) y alcanza en ellosuna letalidad de 13% cuando el donante y el recep-tor tienen antígenos leucocitarios humanos (HLA)idénticos, pero en los casos dehistoincompatibil1dad la letalidad puede llegar al50% (6). La ElvH postransfusional ocurre en 0,1 a2% de las personas que reciben transfusiones san-guíneas (7) y la mortalidad en estos casos es cer-cana al1 00% (6,8). También se han documentadoepisodios de ElvH después de trasplantes hepáticoyde intestino delgado (9,10). Adicionalmente, sehan informado algunos casos de ElvH en neonatoscon inmunodeficiencia severa o con muy bajo pesoal nacer, como consecuencia de la transferencia delinfocitos maternos a través de la placenta y del

calostro (11).En 1956, Billingham, Brent y Medawar (1956)

describieron la ElvH murina en neonatos (AxB)F1inoculados con células inmunes de la cepa parental.Las principales manifestaciones clínicas fueron dia-rrea, alopecia, linfadenopatías, deterioro generalprogresivo e inclusive la muerte. El sistema inmu-ne de los neonatos murinos F1 es incapaz de re-chazar los linfocitos semialogénicos de la cepaparental; no obstante, tales linfocitos parentalesreconocen las diferencias de histocompatibilidad enlas células del huésped F1 y desencadenan unaElvH cuya severidad depende de la dosis de célu-las inoculada.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Los primeros estudios relativos a la ElvH los rea-lizó Murphy en 1916 (12) en huevos embrionadosde gallina, en cuya membrana corioalantoidea co-locó fragmentos de diferentes tejidos procedentesde aves adultas sanas; diez días después los em-briones exhibian marcJ3_da esplenomegalia acompa-ñada de nódulos en él tejido celular subcutáneo yen la membrana corioalantoidea, en torno al sitiodel trasplante. Estas manifestaciones aparecieronde manera constante luego de inocular tejidoesplénico, con menos frecuencia con tejido hepáti-co, ocasionalmente al transferir tejido renal y nun-ca se produjeron al trasplantar músculo o cartílagode ave adulta. Murphy y sus contemporáneos con-sideraron que las manifestaciones eran consecuen-cia de la respuesta embrionaria al estímulo del teji-do de ave adulta (12-14).

Las observaciones en los modelos animales per-mitieron a Billingham definir en 1966 (17) los re-querimientos esenciales para la inducción de laElvH: presencia de células inmunocompetentes enel injerto, incapacidad del huésped para rechazarlas células del injerto e histoincompatibilidad entre

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el injerto y el huésped. Sin embargo, como se verá,varias evidencias clínicas y experimentales hanobligado a reconsiderar las condiciones esencialespara inducir la enfermedad.

de las células basales del epitelio de las papilasgustativas (24), infiltrado inflamatorio en la láminapropia del intestino delgado y necrosis de las glán-dulas intestinales (9).

En humanos, la ElvH fue descrita por Mathé ycolaboradores en 1959, luego de un trasplantealogénico de médula ósea; el paciente presentó fie-bre, diarrea profusa, exantema generalizado y de-terioro general progresivo (18).

El compromiso hepático en la ElvH se caracteri-za por hepatomegalia, ictericia, alteración de lasfunciones enzimáticas y obstrucción biliar.Histológicamente se aprecian infiltracióninflamatoria, intensa actividad de las células deKupffer, vacuolización del citoplasma de loshepatocitos, necrosis focal del parénquima y con-ductos biliares atípicos (11). Además se han infor-mado algunos casos de desaparición de los con-ductos biliares intralobulillares (25).

MANIFESTACIONES CLíNICAS

Los principales órganos blanco de la ElvH sonla piel, el hígado, el tracto gastrointestinal y el sis-tema inmunológico (1920). La predilección por es-tos tejidos no tiene explicación clara, pero algunosinvestigadores han propuesto que posiblementeobedece a su alta tasa de recambio celular, lo queconlleva una expresión continua de antígenos dediferen'ciación, lo cual podría incrementar laalorreactividad de los linfocitos presentes en el in-jerto. Adicíonalmente, estos órganos pueden estarinfectados con virus latentes, los cuales podrían serblanco de la respuesta inmune del injerto (11). Nin-guna de estas dos hipótesis ha sido puesta a prue-ba.

En el sistema inmune las alteraciones más so-bresalientes ocurren en el timo y en la médula ósea.Hay desaparición de la arquitectura corticomedulardel timo, pero el mayor daño tiene lugar en las cé-lulas epiteliales de la médula tímica, lo que se hapostulado como causa de un proceso de selecciónaberrante de los timocitos, con la subsecuente cir-culación en la periferia de células T autorreactivasde alta afinidad. Concomitantemente hay pérdidaprogresiva de los corpúsculos de Hassal, disfunciónhormonal e hipoplasia del órgano (26,27). En lamédula ósea ocurre depresión funcional de intensi-dad variada (28).

Los signos y síntomas cutáneos de la ElvH in-cluyen prurito generalizado, exantemamaculopapular de extensión variable, ampollas,despigmentación, alopecia y, en algunas ocasíones,reacciones alérgicas (21). Histológicamente se des-criben infiltración mononuclear, cuerposeosinofilicos dispersos, separación focal de la der-mis y la epidermis, degeneración de losqueratinocitos y de las células epiteliales basales,principalmente las de la capa germinal que se en-cuentran en división activa (22,23).

Con base en el tiempo de aparición de los sínto-mas, la ElvH se clasifica así:

ElvH aguda: aparece súbitamente en los ciendías postrasplante y puede afectar del 30 al 70%de los pacientes que reciben médula ósea alogénica(5). El cuadro agudo se clasifica en grados, depen-diendo del compromiso, así (21):

Grado O: ausencia de ElvH

Las manifestaciones gastrointestinales más co-munes en la ElvH son: dolor abdominal, anorexia,náuseas, vómito, diarrea profusa y hemorragia (21).Los hallazgos histológicos incluyen degeneración

Grado 1: ElvH leve, con lesiones cutáneas cir-cunscritas a ciertas áreas; esta forma puede des-aparecer sin tratamiento.

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Grado 11: enfermedad moderada; el compromi-so cutáneo es diseminado y simultáneamente pue-den presentarse síntomas hepáticos o

gastrointestinales.

tes a la transfusión; además de los síntomasya des-critos para la enfermedad causada por el trasplan-te de médula ósea, se presenta aplasia medular se-vera que finalmente es la c~usa de la muerte (32).

Se han descrito múltiples casos de ElvHpostransfusional en individuos aparentementeinmunocompetentes (31,33-35); ello ha obligado acuestionar el requerimiento de la inmunodeficienciadel huésped para que se produzca la enfermedad.

Grado 111: ElvH severa, hay manifestaciones

dermatológicas, hepáticas y gastrointestinales.

Grado IV: el paciente se encuentra enjnminen.te peligro de muerte por ElvH.

ElvH crónica: generalmente se presenta des-pués del tercer mes postrasplante., afecta del 30 al40% de los receptores de médula ósea (21), su du-ración es variable, el compromiso es multisistémicoy su curso clínico es similar al de las enfermeda-des autoinmunes que afectan el tejido conectivo,tales como lupus eritematoso y esclerosis sistémicaprogresiva (29).

FACTORES DE RIESGO

El principal factor de riesgo para la ElvH cróni-ca es el antecedente de enfermedad aguda; sin em-,bargo, también se presentan casos de novo (36).Para la ElvH aguda son: receptor o donante de másde 18 años de edad, donante alosensibilizado pormúltiples transfusiones sanguíneas, receptor mas-culino con donante multípara, donante con infec-ciones virajes latentes o receptor con infección viralactiva (37)..

Los pa.cientes con ElvH crónica presentan unsíndrome de sequedad mucocutánea generalízada,caracterizado por úlceras en la piel que puedenevolucionar hasta necrosis, queratoconjuntivitissecundaria a la atrofia de las glándulas lacrimalesy mucositis oral, esofágica y genital que semeja unainfección micótica. Simultáneamente pueden ocu-rrir disfunción hepática, síndrome de malabsorción,deterioro general progresivo, neumonitis e insufi-ciencia pulmonar; adicionalmente, el paciente estápropenso a infecciones por todo típo de gérmenes,debido a la alteración de su respuesta inmune (29).También se presentan hipergamaglobulinemia yanticuerpos anti-ADN y antimitocondríales (30).

ElvH postransfusional: tiene incidencia baja,0,1 a 2% de las personas transfundidas resultan

afectadas; no obsta~e, su mortalidad es casi del100% (7) debido probablemente a que el diagnQsti-co se efectúa tardíamente, ya que su sintomatologíacomúnmente se confunde con septicemia, enfer-medades virajes o reacciones a medicamentos (31).

Para la ElvH postransfusionallos principales gru-pos de riesgo son: fetos y neonatos pretérmino some-tidos a exanguinotransfusión, pacientes con síndromescongénitos de inmunodeficiencia, personas sometidasa cirugía cardíaca abierta (38) o que reciben quimiote-rapia para enfermedades malignas, transfusión desangre fresca con donante HLA homocigótico y recep-tor heterocigótico, y en general individuos que recibentransfusiones consanguíneas (32,34,39). Teóricamen-te, los pacientes con el síndrome de inmunodeficienciaadquirida, quienes frecuentemente reciben transfusio-nes sanguíneas histoincompatibles, están en riesgode sufrir esta enfermedad debido a su incapaciciad pararechazar células alogénicas; sin embargo, esto no seobserva en la práctica clínica (6,7).

DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO YPREVENCiÓN

El diagnóstico de la ElvH se realiza por presun-ción clínica y se confirma con estudio

La ElvH postransfusional se presenta habitual-mente de manera aguda en los 30 días subsiguien-

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se propone por lo tanto como la droga de elecciónen niños puesto que a diferencia de losglucocorticoides no incide en el crecimiento y de-sarrollo musculoesqueléticos. Es pertinente evitarsu utilización en mujeres en edad reproductiva y conriesgo de una gestación durante la terapia, debidoa su comprobado efecto teratogénico (41).

histopatológico y tipificación del HLA para detectarla presencia de células del haplotipo del donanteen tejidos del receptor. También se puede utilizaranálisis del ADN (40). .

La profilaxis para la ElvH usualmente se basaen la inmunosupresión inmediatamente después deltrasplante; de esta manera se interfiere con la acti-vación de los linfocitos presentes en el injerto ca-paces de reconocer diferencias dehistocompatibilidad en el receptor. Los agentes másempleados son los glucocorticoides, cuya acción enel núcleo es inhibir la expresión de varios genes;es así como previenen la liberación de interleuquina1 (IL-1) que es una citoquina inflamatoria produci-da por los macrófagos; adicional mente, losglucocorticoides tienen un efecto linfolítico directo.Otro medicamento ampliamente utilizado es laciclosporina A (CsA); ésta inhibe la síntesis de !L-2que actú~ como un mediador soluble de la respuestainmune y es indispensable para la activación de loslinfocitos T. El metrotexate es otra de las sustan-cias utilizadas en virtud de su efectoantiproliferativo que interfiere con la división y laexpansión clonal de las células T activadas. Laciclofosfamida también es ampliamente utilizada ysu acción se basa en la inhibición selectiva de lafunción de las células B y la síntesis deinmunoglobulinas. Generalmente se realizan tera-pias combinadas con el fin de aprovechar los dis-tintos sitios de acción y el sinergismo que existeentre algunas de ellas; además, para reducir su toxi-cidad individual asociada a la dosis (2).

Recientemente se notificó el tratamiento exito-so de una ElvH, que sobrevino luego de un tras-plante de hígado, con la infusión de médula óseaautóloga pretrasplante, la cual conserva la capaci-dad inmunológica para contrarrestar las células deldonante, causantes de la enfermedad (42). No obs-tante, el autor no presenta más detalles del caso.

Para la profilaxis de la ElvH también se evitanlas infecciones de todo tipo en el receptor, ya quelos antígenos microbianos pueden ser blanco de laacción inmune efectora de las célulasinmunocompetentes del injerto y de esta forma fa-vorecer la inducción de la enfermedad; con este finse reduce la flora gastrointestinal y se mantiene alpaciente en un ambiente libre de gérmenes (1,43).

Dado que tanto el diagnóstico como el tratamien-to de los casos postransfusionales resultan bastantecomplicados, los esfuerzos están dirigidos a la pre-vención. Para tal efecto se recomienda la filtracióno la irradiación de los productos sanguíneos con3.000 a 4.000 rads, para minimizar la probabilidadde enfermedad en aquellos pacientes que se con-sideren en el grupo de riesgo (6,7,44,45).

La ElvH es una entidad clínica poco conocidaen nuestro medio, pero la posibilidad de que se pre-sente como consecuencia de transfusiones sangui-neas hace necesario que su cuadro clínico se reco-nozca rápidamente con el fin de instaurar una tera-pia oportuna y apropiada que contribuya a reducirel riesgo de muerte; de ahi la importancia de que elpersonal clínico conozca las manifestaciones y losmecanismos inmunológicos básicos de esta enfer-medad.

Para los casos instaurados de ElvH, adem$s delos agentes farmacológicos mencionados, se dis-pone de azathioprina, anticuerpos monoclonalesantifactor denecrosis tumoral alfa (TNF~) y anti-IL-2; recientemente se ha introducido la talidomidacomo alternativa terapéutica para los casos cróni-cos que son refractarios a los esteroides. La talido-mida ha demostrado propiedadesinmunosupresoras y mínimos efectos secundarios;

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na daño tisular en el huésped, con la subsecuenteliberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1,TNFa) las cuales aumentan la expresión de los HLAy de las moléculas de adhesión leucocitaria.

MECANISMOSINMUNOPATOLÓGICOS

Clásicamente se ha postulado que el huésped,debido a su inmunoincompetencia, no desencade-na una respuesta inmune de rechazo contra loslinfocitos presentes en el injerto; éstos, por el con-trario, si tienen la posibilidad de detectar diferen-cias en los antígenos del complejo mayor dehistocompatibilidad (CMH) del huésped (28).

2. Los linfocitos T presentes en el injerto, quese activan por el reconocimiento de los aloantígenosdel huésped; en este proceso están involucradostanto los linfocitos T CO8+, denominados citotóxicos(CTL), como los CO4+0 ayudadores (Th).

Los linfocitos Th son esenciales para la instau-ración de la ElvH, puesto que contribuyen a la acti-vación de otras células del sistema inmunológico.El perfil de citoquinas que ellos secreten en respues-ta a un estimulo antigénico determina el carácterde la respuesta inmune (50). En general, laestimulación de células tipo Th1 (IL-2, IFNy), quecoincide con las manifestaciones agudas de la ElvH(51), desencadena una respuesta inmune mediadapor células, que en el caso de la ElvH se traduceen la activación de otras células efectoras del in-jerto e inclusive del huésped, tales comomononucleares, células asesinas naturales (NK) ymacrófagos; ellas a su vez sintetizan IL-1 y TNFalo que prolonga la respuesta inflamatoria y el dañotisular. Por ejemplo, el TNFa es un mediador enlos procesos inflamatorios y posiblemente tiene unafunción preponderante en la generación de las le-siones cutáneas e intestinales, características dela ElvH (52), ya que en los pacientes con enferme-dad activa se ha demostrado la presencia de ARNmensajero de TNFa, al igual que secreción de di-cha citoquina en las lesiones cutáneas. Por otraparte, en el modelo murino de ElvH se pudo preve-nir el desarrollo de lesiones mucocutáneas rr,Jdiantela administración de anticuerpos recombinantesanti- TNFa (53,54). Por su parte, en murinos conElvH se ha encontrado incremento en la expresiónde ARN mensajero de IL-1 en el bazo y la piel; ade-más, el suministro de anticuerpos recombinantesanti-IL-1 contribuye a reducir la mortalidad enmurinos hasta en 50% (28,55).

Se propone que en la patogénesis de la ElvH nosólo participan células sino también mediadoressolubles de la respuesta inmune (46). Se ha demos-trado lisis de células del huésped, sin evidencia decélulas efectoras en el área circundante. Esto per-mite sugerir que parte del daño tisular es atribuiblea la acción de diversas citoquinas, capaces de in-ducir la formación de poros en la membrana de lacélula blanco y fragmentación de su ADN (32). Po-siblemente las nuevas técnicas moleculares permi-tirán detallar el tipo de muerte que sufren las célu-las afectadas.

Se ha postulado que durante el curso clínico dela ElvH hay dos fases inmunológicas. La primera,aferente, en la que los linfocitos T del donante re-conocen los antígenos histoincompatibles del hués-ped (47); se estimulan su proliferación y la secre-ción de citoquinas que amplifican la señal de acti-vación para otras células del sistema inmune. Du-rante la segunda fase, eferentel- controlada pormonocitos y células no T, ocurriría la lisis de lascélulas blanco deí huésped (48).

Recientemente Ferrara (1992) utilizó la expre-sión «tormenta de citoquinas» para indicar el des-equilibrio en la secreción de estos mediadores so-lubles durante la ElvH y sus posibles vías de acti-vación y mecanismos de acción (49):

1. El régimen de preparación para el trasplante,que generalmente incluye radiaciones ionizantes ydiversos medicamentos inmunosupresores, ocasio-

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ElvH SINGÉNICA y AUTÓLOGADe otro lado, cuando el estímulo antigénico in-duce una respuesta Th2 (IL-4, IL-10) se favorece lainmunidad humoral y ocurre la forma crónica de laElvH (48), que cursa con hipergamaglobulinemia ytítulos altos de autoanticuerpos (47,56).

Rappaport et al en 1978 (58) describieron un sín-drome con manifestaciones clínicas semejantes alinducido por el trasplante de médula óseaalogénica, en un receptor de médula de su gemeloidéntico: ElvH singénica. Años después se notificóla misma enfermedad en un paciente que había re-cibido médula ósea autóloga: ElvH autóloga (32).

3. En pacientes inmunosuprimidos, la flora in-testinal puede potencialmente alterar lacitoestructura de la mucosa y estimular el tejidolinfoide asociado al tracto gastrointestinal (GAL T) Ylos macrófagos de la lámina propia intestinal, paraproducir citoquinas inflamatorias que atraen célu-las efecto ras del injerto hacia este tejido. Esto talvez explique la menor incidencia de ElvH en ani-males gnotobióticos que reciben aloinjertos (57) yen receptores de médula ósea a quienes, previa-mente, se les ha descontaminado el tractogastrointestinal (48,49).

La descripción de ElvH autóloga y singénicaobliga a replantear el dogma de lahistoincompatibilidad huésped-donante como con-dición indispensable para la inducción de la enfer-medad.

En 1983 en un modelo de trasplante en ratasadultas se pudo demostrar que la infuslón de mé-dula ósea singénica o autóloga, después de irra-diación corporal total (ICT) y administración de CsA,induce un cuadro clínico similar a una ElvHalogénica (59,60), en el que, característicamente,suceden alteraciones histológicas en el timo, comopérdida de la celularidad en la médula y atrofia ge-neral del órgano. No obstante, la arquitectura timicase restaura y las demás manifestaciones desapa-recen pocos días después de que se suspende laterapia con CsA (61).

También se ha sugerido que, en los receptoresde órganos, las infecciones virales primarias y lareactivación de virus latentes, principalmente de lafamilia de los herpes, contribuyen a la aparición dela ElvH porque desencadenan una reaccióninflamatoria, acompañada de incremento en la ex-presión de los antígenos del CMH de clases I y 11;además, los herpesvirus interactúan con el siste-ma inmune del huésped y pueden alterar diversasfases de su respuesta (57).

Para la inducción y desarrollo de la ElvHsingénica o autóloga parecen indispensables trescondiciones: 1) que el receptor tenga timo; anima-les timectomizados no sufren la ElvH; 2) régimencondicionante con CsA y 3) ICTsin protección tímica(62).

El citomegalovirus humano (CMVH) es uno delos agentes infecciosos que, se propone, tienenmayor participación en la morbilidad de los pacien-tes trasplantados. En modelos murinos se ha en-contrado asociación entre el CMVH y la apariciónde ElvH. En humanos, por su parte, se ha demos-trado mayor riesgo de ElvH en receptoresseropositivos para CMVH y se ha identificadoreactividad cruzada entre antígenos inmediatostempranos del CMVH y el HLA-DRb; además, lascélulas del huésped infectadas con CMVH produ-cen glicoproteínas homólogas a antígenos del CMHclase 1, lo que las hace más susceptibles a los me-canismos inmunes efectores del donante (37).

Las radiaciones ionizantes y la CsA producen al-teraciones en el timo que funcionalmente se tradu-cen en un proceso anormal de diferenciación de loslinfocitos T doblemente positivos hacia linfocitosTCD4+CD8- y TCD4-CD8+; adicionalmente, hay eli-minación incompleta de los linfocitos Tautorreactivos de alta afinidad (63).

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ElvH Y EFECTO ANTILEUCÉMICO te la ElvH no sólo se requieren linfocitos del injertosino también del receptor. Una evidencia clínica enfavor de este postulado es la activación policlonalde linfocitos B en pacientes con ElvH crónica; unaprueba experimental adicional se encuentra en elmodelo de ElvH en ratones F1 inoculados conlinfocitos T alogénicos CD4+. En estos animales elinfiltrado hepático, caracteristico de la enfermedad,está constituido no sólo por células CD4+ del do-nante sino también por CD8+, linfocitos B ymacrófagos procedentes del huésped (47).

Se ha sugerido que las célulasinmunocompetentes del injerto participan en la eli-minación de células tumorales residuales del hués-pedy tal efecto se incrementa cuando ocurre la ElvH

(64).

Una de las estrategias más eficaces para pre-vet1ir la incidencia y la severidad de la ElvH es laremoción de las células T de la médula ósea quese va a transferir. Puede ser una separación pormedios físicos o empleando anticuerposmonoclonales dirigidos contra 11as células T, de talsuerte que se reduzca su población a menos del1 %. N-o obstante, este procedimiento da lugar a unmayor riesgo de rechazo del injerto y cuando el tras-plante se realiza como terapia para enfermedadesmalignas hay pérdida del efecto antileucémico quetienen los linfocitos T del injerto (28).

Lo anterior podría ser una aproximación inicialpara explicar la no ocurrencia de ElvH en personascon inmunodeficiencia severa como es el caso delos pacientes con SIDA, a pesar de que reciban tras-plantes alogénicos (7). Se sugiere, entonces, quelos huéspedes con marcada inmunodeficiencia nosufrirían la EJvH dado que su estímulo, celular ybioquímico, sería insuficiente.

En humanos se ha descrito un menor número derecaídas de leucemia en receptores de médulaósea haploidéntica que sufren ElvH que en los re-ceptores de médula ósea singénica que no presen-tan la E~vH o en los receptores de médula alogénicade la que se han eliminado las células T (21).

La participación de la ElvH en el incremento delefeéto antileucémico del trasplante de médula ósea,constituye una perspectiva de gran valor clínicopara el tratamiento de las enfermedades malignasy obliga a rediseñar algunas de las estrategias uti-lizadas hasta ahora por la medicina de trasplantes,que tienen por objetivo evitar la aparición de la ElvH,considerada hasta el momento como una de lascomplicaciones más graves del trasplante de órga-nos.

Si bien aún no se ha esclarecido el mecanismopor el cual el trasplante de médula ósea tiene unefecto antileucémico, se propone que en el hués-ped las moléculas blanco son antígenos específi-cos de las células cancerosas (65). El grupo de trasplantes de la Universidad de

Pittsburgh (66) ha propuesto que la tolerancia a losaloinjertos es el resultado de la interacción celularbidireccional entre el huésped y el donante o, másespecíficamente, entre una reacción de injerto ver-sus huésped y otra de huésped versus injerto queconducen a un estado de inmunosupresión naturalmutua en el cual el paciente se hace tolerante alinjerto y viceversa. Un procedimiento propuestopara favorecer esta relación bidireccional es la in-fusión de células de médula ósea del donante si-multáneamente con el órgano que se desea tras-

REACCiÓN DE INJERTO VERSUSHUÉSPED: ¿UNA COMPLICACiÓN DE-SEABLE DE LOS TRASPLANTES?

La ElvH es una entidad inmunológica complejaque involucra componentes celulares y citoquinasno únicamente del donante sino también del recep-tor, quien posiblemente es participante activo y ne-cesario en la patogénesis de la reacción. Algunosgrupos de investigación han informado que duran-

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plantar; así se promovería un mayor equilibrio enla confrontacíón inmunológica que se da despuésde un trasplante, aumentando la posibilidad de queel estado de neutralización mutua se obtenga másfácilmente. Adicionalmente, este procedimiento fa-cilita el establecimiento de un estado quimérico, queal parecer es necesario para el desarrollo de la to-lerancia a los trasplantes.

busca comprender el mecanismo de acción de laaloinmunoterapia para el aborto espontáneo recu-rrente, que presenta una estrecha similitud con laestrategia experimental que se emplea en neonatosmurinos F1 para prevenir la ElvH (69).

SUMMARY

GRAFT VERSUS HOST REACTION: FROMCOMPREHENSION TO UTILIZATION OF ABIOLOGICAL PHENOMENON

La apreciación de la ElvH ha cambiadosustancialmente conforme ha avanzado lainmunologia de trasplantes. Se han revaluado losrequerimientos indispensables para su inducción;sólo se conserva vigente la necesidad de que en elinjerto existan células inmunocompetentes. De igualforma se ha reconsiderado el papel del huéspedquien ha dejado de ser un espectador pasivo paraconvertirse en un actor necesario para el desarro-llo de esta enfermedad.

Graft versus host disease is one of thecomplications with greater lethality aftertransplantation, usually of bone marrow, or afterblood transfusion. Organs involved include skin,liver, gastrointestinal tract and the immunesystem. However, the conception of graft versushost disease has been changing ascomprehension of transplant immunology hasadvanced, since it has been demonstrated thatit can have beneficial results as an antileucemicresponse and because of an increased toleranceto grafts.

Por su parte, la reacción de injerto versus hués-ped ha comenzado a mirarse, no como una compli-cación de los trasplantes sino como una contrapar-te importante e indispensable para inducir la tole-rancia a los aloinjertos y potenciar su efectoantileucémico.

BIBLIOGRAFíAEs pertinente señalar que los diversos modelosanimales de ElvH constituyen una valiosa herra-mienta de investigación biomédica, no sólo en elárea de los trasplantes sino también de las enfer-medades autoinmunes y de la inmunologia de lareproducción. En este sentido, en el grupo deInmunologia de la Reproducción de la Universidadde Antioquia, se ha propuesto una hipótesis gene-ral de trabajo según la cual el aborto espontáneorecurrente, sin una etiología identificada, es unaElvH en la que el feto es el huésped y los linfocitosmaternos que atraviesan la placenta son el injerto(67). En torno a esta hipótesis se han formuladodiversos proyectos de investigación que pretendendar luces acerca de la asociación entre la ElvH y lareproducción en los placentados (68). Además, se

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