Monogene Ionenkanalerkrankungen des Knochens; Monogenic ion channelopathies of the skeleton;

Embed Size (px)

Text of Monogene Ionenkanalerkrankungen des Knochens; Monogenic ion channelopathies of the skeleton;

  • medgen201325:493500DOI10.1007/s11825-013-0420-xOnlinepubliziert:19.Dezember2013Springer-Verlag2013

    T.Stauber1D.Horn2U.Kornak21PhysiologieundPathologiedesIonentransports,Max-Delbrck-CentrumfrMolekulareMedizin(MDC)undLeibniz-InstitutfrMolekularePharmakologie(FMP)Berlin

    2InstitutfrMedizinischeGenetikundHumangenetik,Charit-UniversitaetsmedizinBerlin

    MonogeneIonenkanalerkrankungendesKnochens

    Ausgehend von knorpeligen Vorlufer-strukturen, die durch chondrogene Dif-ferenzierung von mesenchymalen Zellen gebildeten werden, entstehen die meisten Elemente des Skeletts durch enchondra-le Ossifikation [12]. Sobald in diese Vor-lufer Gefe eingedrungen sind, treten eingewanderte Osteoblasten und Osteo-klasten in Aktion, um das Knochengewe-be auf- und abzubauen. Mit der Bildung eines kompakten kortikalen Knochens geht die Entstehung der Osteozyten als zahlenmig grten Gruppe der Kno-chenzellen einher. Zusammen bestim-men diese 3 Zelltypen, Osteoblasten, Os-teozyten und Osteoklasten als bone mul-ticellular unit (BMU) zeitlebens die Kno-chenhomostase. Strungen der BMU u-ern sich v. a. in einer vernderten Dich-te und Feinstruktur des Knochengewebes. Im Gegensatz hierzu erzeugen Strungen in den Knorpelzellen der Knochenvorlu-fer eher grere Deformationen und ein vermindertes Lngenwachstum.

    Durch Mutationen in Genen fr Io-nenkanle kann jede Phase der Skelettent-wicklung und jeder der genannten Zellty-pen beeintrchtigt werden. Bei Durch-sicht der 226 Gene beinhaltenden Noso-logie fr Skelettkrankheiten finden sich neben einigen Transportern die Ionen-kanalgene ANO5 (Anoctamin 5), CLCN5 (chloride channel, voltage-sensitive 5), CLCN7, GJA1 (gap junction protein, -1) und TRPV4 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4; [28]). Da aber Mutationen in CLCN5 pri-mr eine Nierenerkrankung, Dents dis-

    ease, Online-mendelian-inheritance-in-men(OMIM)-Eintrag: 300009, verursa-chen, wird auf dieses Gen hier nicht einge-gangen [15]. Fr das Gen ANKH, dessen Genprodukt ANK Pyrophosphat trans-portieren soll, ist die Art der Transport-funktion noch unklar und es findet da-her ebenfalls keine Erwhnung [5]. Eine bersicht der genannten Phnotypen und Gendefekte findet sich in .Tab.1.

    Mit Connexin 43 assoziierte Skelettvernderungen

    FunktionenvonConnexin43inKnochenzellen

    Connexin 43, das Genprodukt von GJA1, gehrt zu der Familie der Gap-junction-Kanle, deren ffnungsverhalten durch verschiedene Stimuli, darunter auch das Membranpotenzial und mechanische Kraft, gesteuert wird [22]. Durch ihre Pore knnen nicht nur Kationen, sondern auch andere Substanzen bis zu einer Gre von 1 kDa passieren, z. B. ATP oder Eicosanoi-de. Es bilden 6 Connexinmonomere einen Hemikanal, der alleine ebenfalls funk-tionstchtig ist und den Austausch zwi-schen der Zelle und ihrer Umgebung er-mglicht. Zwei Hemikanle einander be-rhrender Zellen knnen ein Connexon bilden, durch das die o. g. Substanzen zwischen den Zellen ausgetauscht wer-den knnen. Connexin 43 wird in Odon-toblasten, Osteoblasten, Osteozyten und Osteoklasten exprimiert und beeinflusst diese Zelltypen in komplexer Weise [22].

    Neben der Ionenhomostase erfolgt dies auch durch Beeinflussung der MAPK- und Smad-Signaltransduktion. Beson-ders wichtig scheint Connexin 43 fr die Osteozyten zu sein, die ber Kanalikuli wie Neuronen miteinander kommunizie-ren. Im Mausmodell konnte gezeigt wer-den, dass Mutationen im oder das Fehlen von Connexin 43 die Sensitivitt des kor-tikalen Knochens fr mechanische Stimu-lation und die berlebensrate der Osteo-zyten verringern [29].

    GJA1-MutationenundinduzierteErkrankungen

    OkulodentodigitaleDysplasieDie Trias aus Augen- (Mikrophthalmie oder Mikrokornea), Zahn- (Mikrodontie oder Hypodontie mit Schmelzdefekten) und Handanomalien (Klinodaktylie und Syndaktylie) ist fr die autosomal-domi-nant vererbte okulodentodigitale Dyspla-sie (ODDD; OMIM-Eintrag: 164200) cha-rakteristisch. Hinzu kommt eine schma-le Nase mit hypoplastischen Alae nasi. Im Schdelskelett finden sich eine Mikroze-phalie, Verdickungen der Schdelkalotte und eine prominente oder hypoplastische Mandibula. Die Rhrenknochen sind hufig untermodelliert und in manchen Fllen sklerotisch. Komplizierend knnen Hrstrungen, Optikusatrophie, Spas-tik oder Ataxie auftreten. In der Mehr-heit der Flle ist die geistige Entwicklung normal. Der Phnotyp ist uerst varia-bel, als gering ausgeprgte Variante kann auch eine isolierte Syndaktylie auftreten

    Schwerpunktthema: Ionenkanalerkrankungen

    493MedizinischeGenetik42013 |

  • Tab. 1

    SkeletaleIone

    nekana

    lerkrank

    unge

    n

    Kran

    iofazial

    Axial

    Extrem

    itten

    Sonstige

    sKa

    nalfu

    nk-

    tion

    Physiologische

    rPro-

    zess

    Ione

    nka-

    nalgen

    Skeletterkran-

    kung

    Abk

    r-

    zung

    Neu

    rokra-

    nium

    Viszerok

    ranium

    Ep

    iphy

    seMeta-

    physe

    Diaph

    yse

    GJA1

    Oku

    lode

    ntod

    i-gitaleDysplasie

    ODDD

    Verbreite

    r-teCalvaria

    Man

    dibu

    lre

    Hyp

    oplasie

    Ve

    rbreite

    rter

    diap

    hysrer

    Kortex

    Mikroph

    thalmie,M

    i-krod

    ontie

    ,Syn

    daktylie,

    Klinod

    aktylieDig.V

    Kalzium-

    kana

    l,Gap

    Junctio

    n

    Osteo

    blasten-und

    Osteo

    zytenfun

    ktion,

    Kommun

    ikationun

    dZe

    lltod

    ,Osteo

    blasten-

    Osteo

    klasten-Ko

    mmu-

    nikatio

    n,TG

    F-un

    dan

    dereSigna

    lweg

    e

    Hallerm

    ann-

    Streiff-Syn

    drom

    HSS

    Man

    dibu

    lre

    Hyp

    oplasie

    Klinod

    aktylieDig.V

    Autosomal-re-

    zessivekran

    io-

    metap

    hysre

    Dysplasie

    CMD

    Verbreite

    r-teCalvaria

    Hyp

    erostoseder

    Sch

    delbasis,pa-

    rana

    saleHyp

    er-

    ostose

    Verm

    inde

    r-teRn

    tgen

    -dichte,Ver-

    breiterung

    Verbreite

    rter

    diap

    hysrer

    Kortex

    ANO5

    Gna

    thod

    iaph

    y-sreDysplasie

    GDD

    Man

    dibu

    lre

    Hyp

    erostose

    Grobe

    Trab

    ekels-

    truk

    tur

    Verbreite

    rter

    diap

    hysrer

    Kortex

    Frakturen

    Verm

    utlich

    intrazellul-

    rerC

    hlorid-

    kana

    l

    Unk

    lar

    TRPV4

    Autosomal-

    dominan

    te

    Brachyolmie

    Typ3

    BO3

    Platy-

    spon

    dylie,

    Kyph

    osko

    -lio

    se

    Ve

    rkrzterObe

    rkrpe

    rKa

    lzium-

    kana

    lVo

    lumen

    regu

    latio

    nin

    Chon

    drozyten

    ,Cho

    n-drozyten

    diffe

    renzie-

    rung

    ,kalzium

    abh

    ngi-

    geSigna

    lweg

    eSp

    ondy

    lome-

    taph

    ysre

    DysplasieTy

    pKo

    zlow

    ski

    SMDK

    Platy-

    spon

    dylie,

    Kyph

    osko

    -lio

    se

    Ve

    rbreite

    r-teirregu

    -lreM

    eta-

    physe

    Ve

    rkrzterObe

    rkrpe

    r

    Spon

    dyloep

    i-metap

    hysre

    DysplasieM

    a-roteau

    x

    SEDM

    Platy-

    spon

    dylie,

    Kyph

    osko

    -lio

    se

    Hyp

    o-plastische

    Epiphysen

    Verbreite

    r-te,irreg

    u-lreM

    eta-

    physe

    Brachyda

    ktylie

    Parastremmati-

    sche

    Dysplasie

    PD

    Platy-

    spon

    dylie,

    Kyph

    osko

    -lio

    se

    Ve

    rbreite

    r-teirregu

    -lreM

    eta-

    physe

    Verbiegu

    ngAu

    sgep

    rgterKlein-

    wuchs,Kon

    trakturen

    Metatropische

    Dysplasie

    MD

    Platy-

    spon

    dylie,

    Kyph

    osko

    -lio

    se

    Ve

    rbreite

    r-teirregu

    -lreM

    eta-

    physe

    Kleinw

    uchs,Kon

    trak-

    turen

    CLCN

    7Au

    tosomal-do-

    minan

    teOsteo

    -pe

    troseTyp2

    ADOII

    Sklerotische

    Sch

    delbasis

    Sand

    wich-

    Wirb

    el

    Verbreite

    r-teM

    eta-

    physe

    Vereng

    teM

    ar-

    kru

    me

    Osteo

    arthritis,Osteo

    -myelitis,Frakturen

    Chlorid

    -Pro-

    tone

    n-Au

    s-tauscher

    Suresekretio

    ndu

    rch

    Osteo

    klasten,lysoso-

    maleFunk

    tion

    Autosomal-re-

    zessiveOsteo

    -pe

    trose

    ARO

    Sklerotische

    Sch

    delbasis

    Sklero-

    sierun

    g,

    keineMar-

    kru

    me

    Ve

    rbreite

    r-teirregu

    l-

    reWachs-

    tumsfug

    e

    Knoche

    n-im

    -Kn

    oche

    n,keine

    Markru

    me

    Kleinw

    uchs,Frakturen

    494 | MedizinischeGenetik42013

    Schwerpunktthema: Ionenkanalerkrankungen

  • (OMIM-Eintrag: 186100). Die heterozy-goten Mutationen sind ber das gesam-te Connexin-43-Protein verteilt [19]. Es handelt sich berwiegend um Missense-Mutationen, die zu einem Funktionsver-lust fhren.

    Autosomal-rezessivekraniometaphysreDysplasieDie kraniometaphysre Dysplasie (CMD; OMIM-Eintrag: 123000) gehrt zu den kraniotubulren Skelettdysplasien und zeichnet sich v. a. durch eine erhebliche Verdickung des Schdeldachs und eine Verkleinerung oder einen Verschluss der Nebenhhlen aus. Kennzeichnend sind auch eine Erlenmeyerdeformitt des dis-talen Femurs, eine erhhte metaphys-re Rntgentransparenz und eine unter-schiedlich ausgeprgte Verdickung des diaphysren kortikalen Knochens. Fr die hufigere domin