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ÍNDICESEMINARIO I : INHIBIDORES DE LA CICLOXIGENASA
1. INTRODUCCIÓN..........................................................................................................2. CICLOOXIGENASAS (GENERALIDADES)..................................................................
2.1.DEFINICIÓN...........................................................................................................2.2.FUNCIONES..........................................................................................................2.3.ESTRUCTURA.......................................................................................................
3. TIPOS DE CICLOOXIGENASAS COX 1 Y COX 2.......................................................4. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA COX...........................
4.1.SALICILATOS........................................................................................................4.1.1. AAS..............................................................................................................
4.2.FENAMATOS.........................................................................................................4.1.1. ÁCIDO MEFENÁMICO................................................................................ 4.1.2. ÁCIDO MECLOFENÁMICO.........................................................................
4.2.ÁCIDO INDOLACETICO........................................................................................4.2.1. INDOMETACINA.........................................................................................
4.3. ÁCIDOS ARILACÉTICOS..................................................................................4.3.1. DICLOFENACO...........................................................................................
4.4. ÁCIDO PROPIÓNICO.......................................................................................4.4.1. NAPROXENO..............................................................................................4.4.2. KETOPROFENO.........................................................................................4.4.3. IBUPROFENO.............................................................................................
4.5. PIRAZOLONA...................................................................................................4.5.1. METAMIZOL................................................................................................
4.6. OXICAMS..........................................................................................................4.6.1. MELOXICAM..............................................................................................
4.7. COXIB............................................................................................................... 4.7.1. CELECOXIB................................................................................................4.7.2. ETORICOXIB...............................................................................................
5. REALIDAD NACIONAL.............................................................................................6. ARTÍCULO CIENTÍFICO...........................................................................................7. CONCLUSIÓN...........................................................................................................8. REERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................
1. INTRODUCIÓN
2. CICLOOXIGENASAS
3. TIPOS DE CICLOOXIGENASAS COX1 Y COX2
4. CLASIFICACION DE INHIBIDORES DE CICLOOXIGENASAS
4.1. SALICILATOS: AAS
4.2. FENAMATOS: ÁCIDO MEFENÁMICO Y ÁCIDO
MECLOFENÁMICO
4.3. ÁCIDO INDOLACETICO: INDOMETACINA
4.4. ÁCIDOS ARILACÉTICOS: DICLOFENACO
4.5. ÁCIDO PROPIÓNICO
Se considera a este grupo como antiinflamatorios de eficacia moderada.
Todos son inhibidores no selectivos de la COX. Todos ellos tienen acción
analgésica, antitérmica, antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria. Difieren
entre los fármacos de grupo en sus características farmacocinéticas. Sus
reacciones adversas son en general similares a las del resto de los AINE
pero en conjunto presentan menor incidencia de alteraciones
gastrointestinales que el AAS o la indometacina, lo que hace que se prefiera
su uso en situaciones clínicas con dolor de intensidad leve a moderada. La
principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente
que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.
Entre los efectos adversos comunes a todos ellos destacan edema,
erupciones exantemáticas, dispepsia, náuseas, diarrea, dolor abdominal,
flatulencia, estreñimiento y disuria.1
Dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno,
Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.
4.5.1. IBUPROFENO
ESTRUTURA QUÍMICA
El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-)
ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición
de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del
ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma
unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático.2
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
MECANISMO DE ACCIÓN
El efecto terapéutico, como es un antiinflamatorio no esteroideo, deriva de su
actividad inhibitoria de la prostaglandín sintetasa. Interfiere con la síntesis de
las prostaglandinas, inhibiendo de forma reversible la ciclooxigenasa, una de
las 2 enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa
existe en forma de 2 isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la
ciclooxigenasa-2 (COX-2). La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos y
es responsable de la síntesis de prostaglandinas como respuesta a estímulos
hormonales, para mantener la función renal normal, así como la integridad de
la mucosa gástrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa solo en el
cerebro, los riñones, los órganos reproductores y algunos tumores; sin
embargo, la COX-2 es inducible en muchas células como respuesta a
algunos mediadores de la inflamación como la interleuquina-1, el TNF, los
mitógenos, lipopolisácaridos y radicales libres. La acción antiinflamatoria
puede ser debida a inhibición de la síntesis o a la liberación de
prostaglandinas o de ambas.
Produce antipiresis, actuando sobre el hipotálamo, con disipación de calor
como resultado de la vasodilatación y el aumento del riego sanguíneo
periférico. Inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impide la
liberación de citoquinas por los leucocitos y otras moléculas que actúan
sobre los receptores nociceptivos. El ibuprofeno, como otros AINE, no altera
el umbral del dolor ni modifica los niveles de prostaglandinas cerebrales, por
lo que sus efectos son periféricos. La antipiresis es consecuencia de la
vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro
regulador de la temperatura del hipotálamo; no posee propiedades
glucocorticoides o adrenocorticoides y no tiene acción uricosúrica. Inhibe la
agregación plaquetaria y prolonga el tiempo de sangramiento, pero no afecta
el tiempo de protrombina o el tiempo de coagulación de la sangre total.3
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
El ibuprofeno contiene un grupo metilo alfa de la agrupación del ácido
acético, lo que da lugar a una potencia superior. Su precursor (ibufenaco)
que carece de dicho grupo alfa- metilo, fue menos activo. El ibufenaco dejo
de utilizarse a causa de la hepatotoxicidad. La actividad antiinflamatoria
reside en el enántiomero S(+); esta relación es general a lo largo de toda la
serie de derivados arilacéticos. Por otra parte este mismo isómero es un
inhibidor más potente de las prostanglandinas sintetasa.4
4.5.2. NAPROXENO
ESTRUCTURA QUIMICA
El naproxeno es derivado del ácido propiónico. Es una sustancia blanca,
inodora y cristalina con una masa molecular de 230,26 g/mol.
El naproxeno existe bajo dos formas: los enantiómeros (R) y (S). Sin
embargo, se encuentra ampliamente documentado que la actividad
terapéutica del naproxeno se debe al enantiómero (S), el cual resulta 160
veces más efectivo que el enantiómero (R). Luego, si en lugar de la mezcla
racémica pudiera administrarse a los pacientes el enantiómero (S) puro, la
cantidad total de droga administrada podría reducirse significativamente.
Sólo el isómero S-(-) es seguro para el consumo humano como
antiinflamatorio (NSAID) ya que el R es una toxina del hígado. Como dato
interesante, el medicamento es la sal de sodio (Naproxen sodio) que es
levorotatoria. El ácido libre, su precursor, es dextrorotatorio. Sin embargo,
tanto la sal como el ácido tiene la misma cofiguración: S
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
MECANISMO DE ACCION
El Naproxeno inhibe la cicloxigenasa de manera inespecífica, por lo cual
evita la conversación del ácido araquidónico en endopeproxidos cíclicos, los
cuales se transforman en prostanglandinas, tromboxanos y mediadores de la
inflamación circulantes autacoides y eicosanoides. Al ihnibir a las
ciclooxigenasas y la subisiquiente síntesis de prostanglandinas, se reduce la
liberación de sustancias y mediadores proinflamatorios, previniéndose la
activación de los nociceptores terminales.5
RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
El diseño del Naproxeno se realizó con la idea de concluir todas las
características químicas de los fármacos antiinflamatorios preexistentes, un
sistema aromático, un grupo ácido y una cadena lateral, aunque no debía
tener un átomo de nitrógeno, que podría ser responsable de algunos de los
efectos secundarios observados.
La modificación de la cadena lateral R en el núcleo naftalénico demostró que
la posición 6 era la mas adecuada, con mayor actividad que los compuestos
sustituidos en otras posiciones. Además si la cadena lateral es mayor que un
grupo OCH3 o SCH3, la actividad se reduce de nuevo. El grupo carboxilo
puede sustituirse por el alcohol o el aldehído, sin pérdida de la actividad. El
Naproxeno, un compuesto dextrorrotatorio, se obtuvo a partir del racémico
mediante el uso de la cinconidina.4
4.5.3. KETOPROFENO
ESTRUCTURA QUIMICA
PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
MECANISMO DE ACCION
Los efectos antiinflamatorios de ketoprofeno son la consecuencia de la
inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas secundaria a la
inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los
receptores del dolor y la inhibición de la síntesis de prostaglandinas se cree
que es responsable de los efectos analgésicos de ketoprofeno. La mayoría
de los AINEs no modifican el umbral del dolor ni afectar a las prostaglandinas
existentes, y por lo tanto, la acción analgésica es más probablemente
periférica. La antipiresis puede ocurrir a través de una acción central sobre el
hipotálamo para provocar la dilatación periférica. Esta acción da como
resultado un flujo de sangre cutánea con la subsiguiente pérdida de calor. El
ketoprofeno también ha demostrado inhibir la síntesis del leukotrino, inhibir la
actividad de la bradikinina, y estabilizar las membranas lisosomales. La
disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica, las alteraciones de la
función renal, y la inhibición de la agregación plaquetaria también es el
resultado de inhibición de las prostaglandinas.6
RELACIÓN ESTRUCTURA- ACTIVIDAD
En general, presentan un grupo carboxilato separado por no más de un
átomo de carbono de un sistema aromático o heteroaromático. El átomo de
carbono que sirve de puente entre el sistema aromático y el grupo carboxilato
puede estar sustituido, generalmente por un grupo metilo, lo que aumenta la
potencia antiinflamatoria. En estos casos, el centro estereogénico creado da
lugar a un par de enantioméros.
4.6. PIRAZOLONA
Se utilizan fundamentalmente como analgésicos y antitérmicos. Para el
tratamiento de dolores de tipo moderado/medio, el metamizol posee una
eficacia comparable al AAS, siendo menos lesivo para la mucosa gástrica. El
metamizol posee además una ligera acción relajante sobre la musculatura
lisa por lo que se emplea en el tratamiento de dolores de tipo cólico.
Las pirazolonas se pueden emplear en asociación con otros grupos
farmacológicos como los opioides menores (por ejemplo, la codeína),
espasmolíticos, anticolinérgicos, estimulantes del SNC, benzodiacepinas,
antihistamínicos o relajantes musculares de acción central.
4.6.1.METAMIZOL
ESTRUTURA QUÍMICA
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
MECANISMO DE ACCIÓN
Se sabe que los efectos analgésico y antiinflamatorio de la mayoría de los
AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a
nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para el metamizol
existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol también
activa la vía óxido nítrico–GMPcíclico–canales de potasio a nivel
periférico.1 La apertura de los canales de potasio lleva a una
hiperpolarización de la neurona primaria o nociceptor, que provoca su
desensibilización. Es decir que un estímulo que normalmente activaría al
nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de metamizol y esto resulta
en un efecto analgésico. Por otro lado, existe evidencia de que la activación
de la vía óxido nítrico–GMP cíclico–canales de potasio también interviene en
la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto
antiespasmódico que se observa con el metamizol.7
Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por
dos mecanismos diferentes: la inhibición de la síntesis de PGs y la activación
de la vía óxido nítrico–GMP cíclico–canales de potasio. Además, existe
evidencia de que el metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central,
tanto por la inhibición de la síntesis de PGs, como por la activación de fibras
inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos.1 Estos mecanismos
producen analgesia independientemente de su acción antiinflamatoria. Para
el efecto antipirético, la inhibición de la síntesis de PGs a nivel central es el
principal mecanismo de acción del metamizol. Por otro lado, se ha observado
que el efecto antiinflamatorio del metamizol no es significativo a las dosis
usadas en humanos.
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
En el metamizol, se postula que el átomo de
nitrógeno terciario está unido al fenil, es el lugar de
acción. Por ser insoluble, se asocia a sales como el
sodio, a través del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad, y de esta
manera ser utilizado por via parenteral.
4.7. OXICAMS
Los oxicamas son un grupo de AINE que presenta la ventaja de permitir su
administración en una sola toma diaria pues presentan una vida media de
eliminación larga. Los más empleados son el piroxicam, el tenoxicam y el
meloxicam.
4.7.1. MELOXICAM
ESTRUTURA QUÍMICA
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
MECANISMO DE ACCIÓN
Estos fármacos ejercen acción antiinflamatoria mediante la inhibición de la
ciclooxigenasa (COX) enzima que cataliza la conversión de ácido
araquidónico a la prostaglandina (PG) H2 y el tromboxano y por tanto de otras
prostaglandinas que son posibles mediadores de la inflamación. Dado que los
AINEs convencionales (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno) inhiben
ambas isoformas de la COX (COX-1 y COX 2) efectos tales como ulceración
gastrointestinal o insuficiencia renal produciendo, numerosos estudios han
tratado de encontrar inhibidores selectivos de COX-2 .
El propósito de este trabajo es analizar la estructura de los compuestos de
oxicamas, los cuales algunos son inhibidores selectivos de la COX-2.8
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Las carboxamidas con el grupo NH libre son más potentes que las
correspondientes carboxamidas secundarias debido a la paraticipación del
enlace N-H en la estabilización del enolato resultante de la ionización del
compuesto.
Por otra parte los grupos heteroatómicos sobre el átomo de nitrógeno amídico
pueden oarticipar también en la estabilidad del enolato resultante, lo que
explica la mayor acidez de este tipo de derivados y en consecuencia su mayor
carácter antiinflamatorio.8
4.8. COXIB
Fármacos de reciente disponibilidad muy eficaces como antiinflamatorios
en las enfermedades reumáticas.
Mecanismo de acción
Entre los primeros AINES comercializados con un perfil
predominantemente inhibidor de la COX-2 figuran nabumetona,
nimesulida y meloxicam. Nabumetona es un profármaco no acídico, cuyo
metabolito (el 6-metoxi-2-naftilacético) resulta un potente COX-2-inhibidor.
Su eficacia clínica es similar a la de otros AINEs y los efectos secundarios
gastrointestinales, aunque más moderados, no desaparecen. Nimesulida
también presenta mayor selectividad por la COX-2 y ha mostrado su
eficacia en diversas situaciones clínicas, sin embargo, su tolerancia
gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs.9
De esta forma, hemos llegado hasta la introducción de los primeros
fármacos considerados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib,
comercializado en diciembre de 1998 en Estados Unidos y Rofecoxib,
comercializado en Europa en este año. A pesar de todo, se ha discutido la
falta de limpieza total en sus acciones, ya que pueden también inhibir a la
isoforma 1, es decir, su selectividad es relativa.9
Las indicaciones inicialmente aprobadas giran en torno a la patología
reumática, entre las que destacamos por su racionalidad la artritis
reumatoidea, pues está por demostrar la participación de la inflamación en
la artrosis, salvo en los brotes de reagudización.
Relación estructura actividad
A partir de un análisis rápido de las estructuras, es evidente que la
estructura básica en el desarrollo 'coxib' es un anillo central (a menudo de
cinco miembros e insaturado, o heteroaromático) con dos anillos
aromáticos unidos a ella. Uno de estos anillos aromáticos consiste en un
p-fenilsulfona y el otro es a menudo un fenilo sustituido con un halógeno o
metilo. 10
La sustitución de halógeno del anillo 3-fenil aumenta la selectividad de la
COX-2 sobre la COX-1, el anillo central pirazol se metaboliza en gran
medida por la citocromo P-450, mientras que el anillo de furanona
refecoxib (Vioxx) es metabolizado por no identificado por enzimas
citosólicas.
Las hipótesis del farmacóforo para 5 heteroátomos pirazoles sustituidos
como inhibidores de la cox 2 se estudió a través del enfoque con un
ligando computacional. Un farmacóforo pirazol de tiene seis partes
indispensables: tres aceptores de enlace de hidrógeno (A), un grupo
hidrófobo (H) y dos anillos aromáticos (R).11
Figura N° : Mecanismo de acción de los coxib.
Este modelo farmacóforo puede ser de gran interés no sólo para obtener
una perspectiva de la relación estructura-actividad de estos compuestos,
sino también a la claridad del papel específico de los inhibidores de la
COX 2.
El modelo podría usarse para seleccionar compuestos con diversas
estructuras en busca de una potente actividad inhibidora de la Cox II.
Pirazol es un farmacóforo importante que presenta propiedades
farmacológicas muy extendidas, como analgésico.10
Figura N°: Relación estructura actividad de los pirazoles.
Figura N°: Relación estructura actividad de los coxib.
ESTRUTURA QUÍMICA
Figura N°: Estructura química de los coxib.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
CELECOXIB
Figura N°: Estrutura quimica del celecoxib (a la derecha) en 2D y (a la izquierda) en 3D.
Tabla N° : Propiedades fisicoquímicas de celecoxib.
ET0RICOXIB
Figura N°: Estrutura quimica del etoricoxib (a la derecha) en 2D y (a la izquierda) en 3D.
Tabla N° : Propiedades fisicoquímicas de etoricoxib.
5. REALIDAD NACIONAL
Perfil del consumidor de antiinflamatorios no esteroideos en Chiclayo y
Cajamarca, Perú 12
La adquisición de AINE con receta médica en Cajamarca superó
significativamente a la de Chiclayo: 34,4% y 23,7% respectivamente, (p=0,000);
en Lima fue 38%23; en todos los casos la compra de AINE con prescripción
médica fue superada por las cifras de automedicación. La adquisición de AINE
aconsejada por un profesional no médico fue superior en Chiclayo que en
Cajamarca; estudios realizados en dicha ciudad25 muestran que 51% de los
casos de automedicación fueron sugeridos por personal de algún
establecimiento farmacéutico, en Lima la influencia del personal que labora en
las farmacias alcanza 24%. Ésta conducta está vinculada a algún tipo de interés
comercial.
La automedicación de AINE es un problema global, en el presente trabajo la cifra
de automedicación supera el 45% en ambas ciudades, Tabla 3. El estudio de
Tello 25 reporta cifras similares de automedicación en Chiclayo; Montalvo en el
sector urbano- marginal de Chiclayo también encontró una prevalencia
importante de automedicación (40%).
• Los AINE en el norte del Perú generalmente son usados para asistir síntomas
generales inespecíficos.
• No es infrecuente el uso simultáneo de AINE con antibióticos.
• El ibuprofeno y el naproxeno son los AINE más preferidos.
• No es frecuente el consumo concomitante de dos o más AINE.
• La automedicación con AINE es un problema de salud pública.
Estudio muestral del consumo de medicamentos y automedicación en Lima
Metropolitana 13
Los grupos de medicamentos más solicitados fueron:
• Antimicrobianos (ampicilina y cotrimoxazol fueron los más frecuentes)
34.7%
• AINE’s 18.9%
• Antigripales 6.5%;
• Vitaminas 5.3%.
6. ARTÍCULO CIENTÍFICO
DERACOXIB
• Agente farmacéutico inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
• Nuevas formas cristalinas de la Forma II de celecoxib, a métodos para
preparar estas formas cristalinas de celecoxib, a composiciones
farmacéuticas que comprenden estas formas cristalinas de celecoxib .
• Métodos para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones y/o trastornos
mediados por la ciclooxigenasa-2.14
Estudio cuantitativo de la relación estructura-actividad (QSAR) -
Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
El conjunto de datos compuesta por nueve familias diferentes de
compuestos se sometieron a estudios cuantitativos de la relación
estructura-actividad. Estos incluyen los derivados de pirrol (familia A),
imidazol (Familia B), ciclopenteno (Familia C), benceno (Familia D),
pirazol (Familia E), spiroheptene (Familia F), spiroheptadiene (Familia G),
isoxazol (Familia H), y tiofeno (Familia I). 15
Figura N°: Estrutura química del deracoxib.
Ciento dos (102) parámetros, 3D (por ejemplo, la superficie área), molécula
completa (por ejemplo masa, momento dipolar), electrónica (por ejemplo parcial
carga, energía), hidrófobo (por ejemplo, log P) y las propiedades estérico (por
ejemplo, volumen), y topológica Índices (2D) (por ejemplo SCsat, SHCunsat, etc)
de los inhibidores COX-2 se calcularon y codificados con éxito.
Los nuevos sustituyentes empleados abarcan el anillo A que consiste en C1 y
C4 y en menor medida el anillo B centra en C8. Esto simplemente indica que un
cambio en densidad electrónica alrededor de estos centros influencias
relevantes. 16
Su ubicuidad en los modelos también implica que estas variantes de heterociclos
diarilo sirve como aceptores de electrones en su interacción con la enzima
ciclooxigenasa-2.
Figura N°: Estrutura química de los coxib con diferentes anillos centrales.
La importante de los estudios de QSAR es ser capaz de diseñar fármacos
mejores y más potentes. QSAR permite una determinación a priori de la
actividad biológica de un nuevo análogo. Usando las ecuaciones del modelo y
derivados la información recopilada, una serie de nuevos inhibidores se
proponen. 17
Nuestros modelos no indican que el tamaño (es decir efecto estérico) de los
sustituyentes en el anillo B es relevante para la inhibición COX-2. Por lo tanto,
nos centramos en los efectos electrónicos de sustituyentes porque nuestros
modelos revelan claramente su importancia en ajuste fino de la actividad
inhibidora de compuestos diarilheterociclicos contra COX-2. La base principal de
nuestro diseño de la estructura molecular fue la observación de que la inhibición
de la COX-2 se vio favorecida si se redujeron las cargas parciales en C1 y C8 o
la densidad de electrones se incrementó en estas posiciones. C1 y posiciones
C8 también contribuyeron principalmente en la formación de su orbital molecular
desocupado más bajo, que también jugó un papel importante en su unión con la
COX-2.15
Se consideraron varias estructuras cuyos sustituyentes R2 han donado fuerte o
moderada extracción de electrones capacidad. NH2 por ejemplo, es una
conocida fuerte grupo donador de electrones y Br es un electrón débil retirar
sustituyente debido a su valor de electronegatividad más pequeña. Ciano (CN)
es un moderado grupo de desactivación que se espera que disminuya el electrón
densidad en la posición meta con respecto al carbono al que está unido. Esto en
efecto enriquecedor del carbono adyacente a la misma - el C8. NH2 en el otro
lado, al ser un fuerte activador, enriquecería directamente el carbono orto (C8).
Por tanto, es probable, que la sustitución de F y Cl en R2 con NH2 y Br, y la
sustitución de ciano en el orto posición mejoraría la actividad.
Como consecuencia de ello, 18 nuevos inhibidores basado en familia
spiroalquenos fueron diseñados. La actividad calculada de estos compuestos
excede la actividad de los más inhibidores potentes conocidos hasta la fecha.
Estos resultados fascinantes debe impulsar la síntesis de estos compuestos y el
evaluación de su actividad inhibidora de COX-2.18
7. CONCLUSIONES
8. REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS
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