MORFINA Y COMPUESTOS RELACIONADOSReceptores opioides:- regulacin de la sensacin de dolor en SNC-Tipo de dolor: profundo y contnuo- reconocidos hacia mediados de los 70- ENCEFALINAS: pptidos endgenosMORFINA: PERSPECTIVA HISTRICAOpio: droga constituida por exudados de ltex de las cpsulas de Papaver somniferum- contiene aproximadamente 25 alcaloidesMorfina: principio activo- Opio es usado desde tiempos remotos- 1805 Serturner aisla morfina-1833 mtodo industrial de extraccin-1925 Robinson: elucida la estructura-1952 Gates y Tschudi: primer sntesis totalDiseo de anlogos = OPICEOSDiseo de anlogos = OPICEOSEliminar en ellos efectos indeseables:- Dependencia-Tolerancia-Adiccin-Euforia y exitacin ( efectos no teraputicos): Drogas de abusoEfectos a nivel perifrico sobre la musculatura lisa intestinal:ANTIDIARREICOSANLOGOS SEMISINTTICOS DE MORFINAPrincipales cambios estructurales: REAC)B)A)D) E)E)NOOHOHH3C1234678910111213145151617A) Grupo hidroxilo fenlico: ES ESENCIAL- Anlogos alquilados: sin actividad analgsica Ejp. CODENA(produce morfina al metabolizarse)NOORH3COHO NNOOCH3H3COHR= CH3 CODENAR=FOLCODINADEHIDROCODENAAntitusivos derivados de la morfina:Anlogos acilados: son PROFRMACOS (revierten por esterasas cerebrales)- mayor lipofilia y potencia analgsica que la morfinaNOOCOCH3H3COCOCH3HERONAB) Grupo hidroxilo en C6y doble enlace C7-C8:NO ES ESENCIAL- influyen en comportamiento farmacocintico-acetilacin: aumenta lipofilia- deshidroxilacin y/o reduccin del doble enlace: atraviesan mejor BHE lo que lleva a mayor potencia y efectos secundarios que la morfina.C) Grupo N-metilo: NO ES ESENCIAL- influyen en lipofilia- N-xidos, sales de amonio cuaternario y derivados N-desmetilados: son equipotentes en pruebas directassobre SNC y menos potentes en ensayos in vivo- interaccin con el receptor depende de la ionizacin del NEFECTO DE LA NATURALEZA DEL SUSTITUYENTE SOBRE EL NSerie homloga: metilo-butilo = cae actividad analgsicaSe recupera desde butilo hacia hexilo y alcanza mximopara feniletilo (14 veces superior a morfina)Sustituyentes como: alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetiloson antagonistas o agonistas parcialesN-ALILO, N-CICLOPROPILO Y N-CICLOBUTILMETILO:AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTASNOOHOHNALORFINA(AGONISTAPARCIAL)NOOHOOHNALOXONA(ANTAGONISTA)USO: antdotos en intoxicacin por sobredosisy en sndrome de abstinenciaD) Grupo OH en C14: su introducin aumentala actividad ANALGSICANOORH3COOHR= H OXIMORFONAR= CH3 OXICODONAIntroduccin de OH en C-14 y alilo sobre el N refuerza el carcter antagonista (naloxona)E) Ciclacin entre las posiciones 6 y 14: introduccin deelementos que disminuyan la flexibilidad conformacionalpara disminuir efectos laterales por disminuir afinidad a receptores implicados en ellos.Surgen los analgsicos de Bentley(1972) u ORIPAVINASSlo los que presentan sustituyentes de tipo agonista parcial oantagonista sobre el N son teraputicamente tiles para tratar elsndrome de abstinenciaNOOHOCH3H CH3OHBUPRENORFINANOOCH3H3COCH3ONOOCH3H3COCH3HCH3ROHNOOCH3H3COCH3HOT ANADiels-AlderESQ ELETODE ORIPAVINA1) RMgX2) Desproteccindel OH fenlicoANALGSICOS DEENTLEYR= n-propil: ETORFINAR= feniletil: FENETILORIPAVINANOOHOHH3C1234678910111213145151716MORFINAMODIFICACIONESSMALL Y COLS. (1929)ABCDES FENILPIPERIDINASMEPERIDINA EISLEB Y SCHAUMAN (1939) FENILPROPILAMINASMETADONA BOCKML Y COLS. (1949) 5,9-DI Q I -6,7-BENZOMORFANO Z I. ( 969)FARMACOMODULACIONES DISYUNTIVAS DE LA MORFINAMORFINANO V G W( 946)NOHH3C1234567891'2'3'4'NXArH3COH3CH3CNCOOROHH3CNOHH3C1234910111213141516175678ABCDMORFINANOS: R-9, R-13 y R-14- ms potentes que la morfina, - conserva REA de morfina: OH fenlicoN-fenetiloOH C-14- no selectividad analgsica- son compuestos de sntesis total, los configuracionalmenteequivalentes a morfina son analgsicos y los enantimeros antitusivos NOHH3C1234910111213141516175678ABCDNOHRABCDNH3CO1234910111213141516175678R= metil Levorfanol (5)R= feniletil Fenetilnormorfinano (15)R= alilo Levalorfano (agonista parcial)DextromorfanoANALGSICOSANTITUSIVOSNOHH3C1234567891'2'3'4'BENZOMORFANOS- conservan metilos en C-5 y C-9 en cis o trans- conservan elevada actividad analgsica - muestran menos efectos adversos- REA paralela a morfinaANALGSICOSANTITUSIVOSNOHR1234567891'2'3'4'R= metilo Metazocina (=)R= 3,3-dimetilalilo Pentazocina(agonista parcial)R= N-feniletil Fenozacina (4)NCH31234567891'2'3'4'DimemorfanoNCOOROHH3CFENILPIPERIDINAS- desarrollados a partir de efectos analgsicosresultantes de modificaciones estructurales decocana buscando antiespasmdicos- potencia analgsica comparable a la morfina, pero tambin efectos adversosNCOOC2H5H3CMeperi ila c formacim os estableque se superpone con la morfina- REA diferente a la esperada en relacin a morfina: N-metil, N-alilo N-ciclopropilmetilo no dan antagonismo y el OH fenlicodisminuye la potenciaExcepcin: CetobemidonaNCOC2H5H3COHU AU ENCIA LLEVA A LAPRDIDA DE POTENCIAANALG ICACA BIO POR N-ALILO PRODUCE ANTAGONI OE- y F-PRODINAS:steres invertidos y metilo en 3 del sistema piperidnico- buenos analgsicos, pero con efectos adversosNOCOC2H5H3CCH3E F-pr iAnlogos de contraccin o expansin del anillo piperidnicoNOCOC2H5CH3OCOC2H5NCH3CH3PRODILIDINAETOHEPTAZINA- analgsicos de potencia comparable a meperidinaFentanilo: por farmacomodulacin de 4-fenilpiperidinasMayor potencia analgsica de la morfina y elevada seguridad teraputicaNHNONNOSH3COFENTANILOS LFENTANILODescubrimiento de las butirofenonas neurolpticasANILIDOPIPERIDINAS: separacin de sustituyente 4,4-piperidnico por NNXArH3COH3CH3CFENILPROPILAMINAS- halladas en la bsqueda de antiespasmdicos- buen analgsico pero conserva efectos adversos, aunque menos- usada en el sndrome de abstinenciaNH3COH3CH3CH3CHNCH3H3CH3CPhPhO RMETADONAMetabolitos activos: responsables del efecto analgsico- metabolitos de reduccin del C=O: METADOLES- metabolitos de reduccin y N-desalquilacin: NORMETADOLESDerivados activos aunque no mejores:ONCH3O(+) PROPOXIFENO (2 , 3R)(-) PROPOXIFENO (antitusivo)Aminocilcohexanoles:por introduccin a la difenilpropilaminasde una cadena polimetilnica surgen este grupoSon analgsicos cuyo mecanismo de accin sera no slo a nivelde receptores opioidesOHNOCH3TRAMADOLDEDUCCIN DEL FARMACFORONOOHOHH3CABCDEMORFINANRR'CADENA DE DOCARBONO* AMINA TERCIARIAENCEFALINAS Y ENDORFINASENCEFALINAS:- opiceos endgenos- descubiertas a mediados de los 70- posteriormente se descubren los receptores especficosF-endorfinaMet-encefalina y Leu-encefalina(pentapptidos)F-lipotropina-ms tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina (7-16 aas)Encefalinas: vida media muy corta por accin de proteasas selectivasEncefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor REA: importancia de la tirosina terminal,presente en todos opioides endgenos conocidos.Bsqueda de anlogos de mayor estabilidad metablica y susceptibles de ser administradospor va oralINHIBIDORES DE LA DEGRADACIN DE ENCEFALINAS- Diseados a partir de otros inhibidores de metaloproteasas- Candidatos a analgsicos indirectosTyr-Gly-Gly-Phe-Leudipeptidilaminopeptidasascarboxipeptidasasaminopeptidasas ENCEFALINA AH2NHNOHOCOOHBE TATINANHCOOHHOHNOOKETALORFANOHSOHNCOOHRS NHCOOHORETROTIORFANOR= H, TIORFANOR= Ac, ACETORFANOReceptores opioidesR R IR ISISSu l 2)encef linasF-endorfinamorfinasulfentanilonaloxonaAnal esia, euforia,tolerancia,dependencia fsica uepresi n respiratoriau2i l, 2 y 1)dinorfinasF-endorfinabremazocinanalbufinanorbinaltorfiminaAnal esia, sedaci ndisforia, miosisHencefalinasF-endorfinaDADLEmorfinanaltrindolAnal esia,depresi n respiratoriaW- fenciclidinaN-alilnormetazocina-AlucinacionesH3CCH3NHOH3CCH3NHOOHOHONHHNNHHNNH2OOOOCOOHPhNNOOHOHHONOOHHONOOHHONHNOOHHONHN-ALILNORMETAZOCINABREMAZOCINADADLEFENCICLIDINANALBUFINANORBINALTOFIMINANALTRINDOLONONNAGONISTA Q1NNNHCH3SOFAGONISTA /Diseo de agonistas1 y O selectivos:Correlacin estructural entre las encefalinas y los opiceosHONH2OHNHNNHNOOOHOOCSCH3HABMet-encefalinaOHOHONCH3MORFINAMeperidina: anomalas previamente observadas, se explicanpor la interaccin con la zona del receptor para la parte B,se acompaa del efecto negativo del OH en ese anillo (Phe)Sustituyentes: alilo, ciclopropilmetilo = agonistas parciales o antagonistas sobre receptor Q.Se explicara por la interaccin con zonas accesorias del receptorque lo lleva a un cambio conformacional no productivo.Grupo fenetilo: permitira interaccin en ambas zonas ypor ello da mejor potencia analgsicaOOHONCH3HAGONI AAXIALOOHONHAGONI AAXIALModelo de unin de agonistasModelo de unin de antagonistasOOHONHECUATORIALOOHONHAXIALConformaci n queocupa zona "no productiva"Conformaci nproductivade elevada energaModelo del receptor opiodeOOHOHNH3Ccentro aninicopuente de hidrgenocavidad hidrfobasuperficie planaAgonistas de receptores opioides perifricosOpiceos: inhiben la musculatura lisa perifrica, motilidad y tono gastrointestinal (constipacin espstica)Uso teraputico: antidiarreicos (opiceos selectivos a nivel perifrico)Son agonistas Q perifricos con escasa penetracin a nivel de BHENONOHClNCOOC2H5CNLOPERAMIDADI ENOXILATO