MS-Bewährte und neueTherapieoptionen

Dr. Thomas KlitschFacharzt für Neurologie und Psychiatrie

Vor dem Peterstor 2

36037 Fulda

Patientenvortrag zum GNO Gesundheitstag22.08.09 Kongresshotel Esperanto

Die erste bekannte MS-Kranke

l mit 16 Jahren:Sturz beim Schlittschuhlauf

l mit 19 Jahren :Beinlähmung, Sehstörungen

l binnen 34 Jahren:zunehmende Verschlechterung

l Tod mit 53 Jahren

Lidwina von Schiedam (1380 -1433)

Merkmale der Multiplen Sklerose

l Frauen dreimal häufiger betroffen als Männer

l Häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems(ZNS), d.h. von Gehirn und Rückenmark

l Häufig erstes Auftreten in jungen Jahren

l Die MS ist eine Autoimmunerkrankung

Verbreitung der MS

Verlaufsformen der MS

schubförmiger Verlaufmit/ohne Rückbildung

Zeit

sekundär progredienterVerlauf

primär progredienterVerlauf

Was die MS am Nerven verändert

l Gesunder Nerv

Äußere Isolierschicht(Myelinscheide)

Myelinintakt

schnelleÜbertragung

Was die MS am Nerven verändert

l Kranker Nerv

Myelinbeschädigt

langsameÜbertragung

Symptome der MS

l Entzündung des Sehnerven:- häufig erstes Symptom bei jüngeren Patienten

„wie durch einen Schleier sehen“; Doppelbilder

l Empfindungsstörungen:- Kribbeln; „Ameisenlaufen“

l Beweglichkeitseinschränkung:- nachlassende Muskelkraft; Muskelverspannung;

Steifigkeit (Spastizität)

l Störungen der Feinkoordination, der Blasen– oder Darmfunktion

Evozierte Potenziale

Die hochempfindlichen Elektrodenam Kopf des Patienten weisen dieelektrische Aktivität des Gehirnes,besser bekannt als Hirnströme,nach. Diese Untersuchung istharmlos und verursacht keineSchmerzen.

Die Untersuchung der evoziertenPotenziale – auch als VEPs bezeichnet– misst die Zeit, die das Gehirnbenötigt, um von den Sinnesorganenoder der Muskulatur kommendeInformationen aufzunehmen und zuverarbeiten.

MRT–Untersuchung (I)

Die MRT bildet den Wassergehaltverschiedener Körpergewebe ab –erkrankte Gewebe enthalten z. B.oft mehr Wasser als gesundeGewebe und lassen sich dadurchunterscheiden.

Die Magnetresonanztomographie – kurzMRT (bzw. MRI vom engl. MagneticResonance Imaging)– liefert detaillierteBilder, die sogenannten Scans, von derInnenstruktur des Körpers

MRT–Untersuchung (II)

Der in der Abbildung gezeigteMRT-Scan ist ein horizontalerSchnitt durch das Gehirn undzeigt helle, weißliche, kreis-förmige oder ovale Flecken (rotumrandet) von unter-schiedlicher Größe. DieseFlecken, auch Läsionengenannt, treten typischerweisebei Multipler Sklerose (MS)auf.Das die Läsionen umgebendeGewebe erscheint völlig normal.

Behinderungsskala nach Kurtzke(EDSS = Expanded Disability Status Scale)

Der Grad der Behinderung nimmt vonStufe zu Stufe exponentiell zu.Der Grad der Behinderung nimmt vonStufe zu Stufe exponentiell zu.

500 m

200 m

100 m

0. Normaler neurologischer Befund

3. Ohne Hilfe gehfähig, aber mäßiggradige Behinderung in einemder funktionellen Systeme

4. Ohne Hilfe gehfähig über mindestens 500 m, aber schwereBehinderung in einem der funktionellen Systeme

5. Ohne Hilfe gehfähig über mindestens 200 m, aber Behinderungso schwer, daß volle Arbeitsfähigkeit nicht mehr möglich

6. Stock, Krücke oder Schiene benötigt, um 100 m zu gehen

7. Gehfähigkeit höchstens 5 m mit Hilfe, aktiverRollstuhlfahrer, Transfer ohne Hilfe

8. An Rollstuhl gebunden, Transfer nur mitHilfe, Arme funktionell einsetzbar

9. Hilflos, weitgehend bettlägerig,Arme funktionell nicht einsetzbar

10.Tod infolge MS

1. Keine Behinderung, minimale abnorme Untersuchungsbefunde

2. Minimale Behinderung in nur einem der funktionellen Systeme

10987654321

SP

RR

vereinfachte Darstellung

MS - eine Autoimmunerkrankung ?

l Den Angriff körpereigenen Gewebes durch dasImmunsystem nennt man Autoimmunerkrankung

l Bei der MS greift das Immunsystem Nerven an:– mehrere (multiple) Entzündungsherde

mit

– Vernarbung (Sklerose) im Gehirn + Rückenmark

l Durch chronische Schädigung des Nervensystems:> Behinderungszunahme über die Zeit

Kurtzke, J. F. et al., Studies on the natural history of multiple sclerosis - 8. Early prognostic features of the later course of the illness. J.Chron.Dis. 30:819-830,819-830. 1977

Prognostische Faktoren (I)

l Vorhersagbarkeit des MS–Verlaufes ist für den Einzelfall äußerstvage

l „Fünfjahresregel“ nach Kurtzke– Schnelle Zunahme der Behinderung in den ersten fünf Jahren:

Hohe Wahrscheinlichkeit für ausgeprägte Behinderung(EDSS > 6.0) nach 15 Jahren

– Geringe Behinderung (EDSS 0 – 2.0) nach fünf Jahren:2/3 der Patienten sind über 15 Jahre stabil

l Vorliegen zerebellärer und/oder pyramidaler Ausfälle> JA: bei 90% der Pat. Nach 15 Jahren schwere

Behinderung> NEIN: 80% nach 10 Jahren und

55% nach 15 Jahren stabil

Weinshenker, B. G. et al., The natural history of multiple sclerosis: A geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. 1989.Kesselring, J. Die Prognose der Multiple Sklerose. 1997

Prognostische Faktoren (II)

l Abhängigkeit von der Schubrate– Je geringer die Schubrate, desto später wird EDSS 6.0 erreicht

l Eine günstigere Prognose haben Patienten mit– Alter zu Beginn unter 35 Jahren

– monosymptomatischem Beginn

– raschem Auftreten der Initialsymptome

– prompter Rückbildung der Initialsymptome

– Fehlen von zerebellären Ausfällen zu Beginn der Krankheit

– minimalen pyramidalen und zerebellären Ausfällen in denersten fünf Krankheitsjahren

– Keine myeläre Beteiligung

Therapiemöglichkeiten bei MS

l Therapie im akuten Schub:- Glukokortikoide (Kortison)

l Basistherapie durch Immunmodulation:- z.B. Interferone oder Glatirameracetat

Ü Normalisierung des kranken Immunsystems

Ü Myelinzerstörung wird gehemmt

SchützendeImmunzellen/Botenstoffenehmen zu

AggressiveImmunzellen/Botenstoffenehmen ab

Immunmodulatoren: Synonyme,Dosierung

Interferonbeta–1a s.c.

Interferon beta–1b s.c. Interferonbeta–1a i.m.

Synonyme

Molekül-Struktur

Dosierung

• rekombinantes modifizierteshumanes Interferon beta

• Interferon beta-1bInterferon beta ser 17E. coli Interferon beta

• rekombinantes Interferon• Interferon beta-1a• CHO-Interferon beta

• 165 Aminosäuren• Tertiärstruktur durch Serinin Position 17 stabilisiert

• nicht glykosiliert• kein Methionin an Position 1

• natürliche AS-Sequenz• glykosiliert

• 250 µg subkutanjeden 2. Tag

• 875µg/Woche

• 30 µg i.m.,1x/Woche

• 30 µg/Woche

• 22 bzw. 44 µgsubkutan3x/Woche

• 66 bzw. 132µg/Woche

Glatiramer-azetat

• Glatiramer-azetat

• Copolymer–1• Cop–1

• 20 mg subkutanjeden Tag

• 140 mg/Woche

Substanz

• Polypeptid–Moleküle(AS Ala, Glu, Lys,Tyr) unterschied-licher Länge

1,4

0,45 0,45

1,7

0,5 0,49

1,4

0,5 0,49

1,3

0,57 0,53

0

1

2

AVONEX BETAFERON REBIF 22 REBIF 44

O Baseline* Jahr 1** Jahr 2

Adj

ustie

rter

* mitt

lere

r ED

SS

o * **

adjustiertes a = 0,008

o * ** o * ** o * **

p = 0,005

p = 0,003

n513 2.290 2.290

n328 2.255 2.255

n258 1.237 1.237

n105 449 449

Ergebnisse QUASIMS: SchübeSchubrate pro Jahr (Initialtherapie)

Zusammenfassung

l QUASIMS ist die größte Vergleichsstudie bei MS

l Wenn IFNβ als initiale Behandlung eingesetzt wird, sind dieBehandlungseffekte von Avonex, Betaferon und Rebif 22vergleichbar

l Wenn IFNβ als Folgebehandlung eingesetzt wird,

– sind die beobachteten Behandlungseffekte allgemein nicht so ausgeprägt,verglichen mit initial therapierten Patienten

– geben diese Daten keinen Hinweis darauf dass Patienten vom Wechselvon einem zu einem anderen IFNβ Präparat profitieren könnten

• IFNβ ist gut verträglich

MRT und MS

Typische MS–Herdeim Kernspintomogramm (MRT)

· Chronische Entzündung undVerlust von Hirngewebe führenzu Spätschäden

· Interferone reduzieren im MRTAnzahl + Größe von MS–Herden

Krankheitsaktivität nimmt ab

Entzündung nimmt ab

Mögliche Nebenwirkungen

l Grippeähnliche Symptome mit- Fieber

- Muskel–/Gliederschmerzen

l Hautreaktionen an der Injektionsstelle

l Laborwertveränderungen:- Leberwerte

- Blutbild

Nebenwirkungen treten zu Beginn der Behandlungverstärkt auf und nehmen mit der Zeit ab.

Grippeähnliche Symptome

PlazeboInterferon

Patie

nten

mit

Fieb

er

• durch einschleichende Dosierung• ausreichende Komedikation über 4 Wochen:

(4 h vor) zur Injektion 4 h nachParacetamol 500 mg 500 mg 500 mgoder Ibuprofen 400 mg 400 mg 400 mg

z.B. Fieber kann vermieden werden:

0%

10%

20%

30%

40%

50%

0 12 Monate6 18 24 30

Interferone: Anwendungsgebiete

l für Patienten mit schubförmiger MS:– mit mindestens zwei schweren Schüben

in den letzten zwei Jahren– mit vollständiger oder teilweiser Rückbildung der Symptome– die mindestens 18 Jahre alt und– ohne Hilfe gehfähig sind– Indikation auch in der Frühbehandlung nach erstem Schub

nach mod. McDonald Kriterien

l für Patienten mit sekundär progredienter MS (Interferon beta 1b):– unabhängig vom Behinderungsgrad– unabhängig von Schüben

Immunmodulatoren: Nutzen für denPatienten

l Weniger Schübe

l WenigerKrankenhausaufenthalte

l Weniger Kortison

l Verzögerung desKrankheitsverlaufs

l Langzeitwirkung

"Die Multiple Sklerose ist behandelbar geworden!"

Kein Ansprechen auf Basistherapie

l Empfohlenes Vorgehen:– Wechsel auf andere Basistherapie oder Azathioprin

– In manchen Zentren werden auch Immunglobuline gegeben

l Rapide Verschlechterung:– Therapie mit Natalizumab (Tysabri)

– oder Mitoxantron bei Kontraindikation Cyclophosphamid

Tysabri® (Natalizumab)

l Monoclonale Immunglobuline Natalizumab zugelassenl Anti-VLA-4 (Adhäsionsmolekül auf T-Zellen)l Gabe Infusion 300 mg 1x im Monat

l Zahlreiche alternative Präparate derzeit in Studien, bisheraber noch nicht zugelassen (Alemtuzumab, Rituximab,Daclizumab).

l Indikation für schubförmige E.d. mit hoher Krankheitsaktivität

Leukozytenmigrationvom Blut ins Gewebe

Modulation derLeukozytenapoptose

Leukozytenprimingund -aktivierung

Leukozyt

Zirkulation

ZNS

a4-Integrin

BluthirnschrankeEndothelzellen

a4-Integrin ParenchymzelleApoptose

Extrazellüläre Matrix (ECM)

Wirkmechanismus

1

2

3

Cannella B, et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435; TYSABRI® (Natalizumab) Gebrauchsinformation in USA, 2004;Yednock TA, et al. Nature. 1992;356:63-66.

AFFIRM: Anhaltende Behinderungsprogression(24 Wo.)

Zusammenfassung

Orale Therapieansätze bei MS(keine Zulassung bisher!)

l Fingolimod (FTY 720)– Sphingosin 1-Phosphatrezeptor Agonist, Migrationshemmung

l Laquinimod (ABR-215062)– Reduktion der Migration und proinflammatorischer Zytokine

l BG00012– Dimethylfumarat (Psoriasistherapie)

l Treosulfan (Ovastad ®)– Alkylierendes Zytostatikum