1

Klinik Araştırmalarda Farmakogenetik Bilginin

Kullanılmasına Giriş ve Örnekler

Dr. Muradiye NacakGaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi

Farmakoloji Anabilim Dalı4 Kasım, 2009

2

Sunum Planı

Farmakogenetik, Polimorfizm tanımıFarmakogenetik Çalışmaların AmacıÖnemli Farmakokinetik PolimorfizmlerÖnemli Farmakodinamik PolimorfizmlerFarmakogenetikten ileriye yönelik beklentilerSonuç

2

3

İlaç Yanıtında Kişiler Arası Değişkenlikİlaç Yanıtında Kişiler Arası Değişkenlik

Farmakokinetik

Farmakodinamik

Dozcevapeğrisi

Etkinlik Güvenlik

GenetikDiğer ilaçlar

Genel durumuYaş

Yaşam biçimiÇevreDiyet

4

FARMAKOGENETİK

Kişilerin genetik yapılarında varolanvaryasyonlar nedeni ile ilaçlara karşı verdikleri yanıtlardaki değişiklikleri inceler.

3

5

POLİMORFİZMGenetik bir varyasyon sıklığı populasyonun %1’ i veya daha fazlasında bulunuyorsa “polimorfizm” söz konusudur.

1. Tek nükleotid değişimleriSNP (single nukleotide polymorphism)

2. Ekleme/eksilme (İnsersiyon/delesyon) polimorfizmi

3. Minisatellitler (20-200 baz çifti tekrarlarıVNTR (variable number of tandem repeats)

4. Mikrosatellitler (CA tekrarları; 2-10 baz çifti tekrarlar)STR (Short tandem repeats)

6

FARMAKOGENETİĞİN AMACI

İlaç yanıtlarında kişiler arası farklılıkların altında yatan genetik faktörleri tanımlamak, sınıflandırmak ve bunları klinik pratiğine uygulayarak her hasta için; * en uygun ilacın* en uygun dozda uygulanması

4

7

İİlaçlar etkili milaçlar etkili mi??Hastalık Etkinlik Yıllık maliyet

Alzheimer’s 30% $ 1,500Ağrı 80% $ 1,350Kardiyak aritmi 60% $ 650Depresyon 60% $ 700Diyabet 55% $ 1,300 Hepatit C 45% $ 5,000İnkontinens 40% $ 1,000 Migren 50% $ 600 Onkoloji 25% $ 3,500

Reçetelen ilaçlar, hastaların yaklaşık %50’ sinde etkili değil.

Kişilerarası ve/veya interetnikfarklılıklar

%20-40 genetik faktörler

8

Advers İlaç Reaksiyonları(AİR)

Hastanede yatan hastalarda advers ilaç reaksiyonu (Advers ilaç reaksiyonuna bağlı hastaneye yatan ve hastanede yatarken adversilaç reaksiyonu gelişen) görülme sıklığı %15.1Bu advers ilaç etkilerinin % 6.7’ si ciddi

% 0.32 ‘si fatalAİR’ları ölüm nedenleri arasında 4-6. sırada yer almaktadır.En sık advers etki oluşturan 27 ilacın %59’ u polimorfik enzimlerle metabolize olmaktadır.

5

9

GENETİKPOLİMORFİZMLER

Farmakokinetik Farmakodinamik

•Metabolizma•Taşıyıcı proteinler

•Reseptörler•İyon kanalları•Enzimler•İmmun moleküller

10Evans et al., Science 286:487-491, 1999.

İlaç Metabolize Edici Enzimlerdeki Genetik Polimorfizmler

**

*

*

*

**

*

6

11

Farmakokinetik Polimorfizmler-1

12

CYP2D6-Endoksifen

Jin et al, J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5;97(1):30-9 .

7

13

Farmakokinetik Polimorfizmler-2

14

Genotip temelinde S-varfarinklerensine göre ayarlanmış dozlam

Stefanovic and Samardzija, Clin Chem & Lab Med,

42(1) 2004

Gage BF et al. Thromb Haemost 2004; 91: 87-94

8

15

CYP2C19 Genotipine göre H.pylori’ nin Tedavi Oranları

0102030405060708090

100

wt/wt(n=28)

wt/m1wt/m2(n=25)

m1/m2m1/m1(n=9)Omeprazol 20 mg/g, 6-8 hafta

Amoksisilin 2000 mg/g, 2 hafta

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998

16

Farmakokinetik Polimorfizmler-3

9

17

Farmakokinetik Polimorfizmler-4

18

Farmakokinetik Polimorfizmler-5

10

19

Farmadinamik Polimorfizmler-1

20

VVarfarinarfarin ve ve PolPolimorfizmimorfizm

Loebstein et al. 2001; Bodin et al. 2005

Cevap değişkenliğine katkılar:

CYP2C9genotipi: %10

Yaş: %12

VKORC genotipi: %30-37

11

21

Farmadinamik Polimorfizmler-2

22

ββ22--adrenoreadrenoressepteptöör r polpolimorfizmiimorfizmi

02468

101214161820

0 1 2 3 4 6 8 10 12

Time (hours)

% C

hang

e in

FE

V1

Arg16/Arg16

Arg16/Gly16 andGly16/Gly16

8 mg tek doz oral salbutamol verilmesinden sonra 16 hastanın ortalama değeri

Lima JJ et al, Clin Pharmacol Ther, 1999; 65: 519-525

Med

ian

12

23

Farmadinamik Polimorfizmler-3

24

Pratikte uygulanan bazı farmakogenomik

testler

Gen İlaç

CYP2C9 varfarinVKORC1 varfarinCYP2C19 klopidogrel, omeprazol, fenitoinCYP2D6 kodein, fluoksetin, metoprolol, risperidon,

tamoksifenERBB2 trastuzumabHLA-B abakavir (HLA-B*5701)HLA-B karbamazepin (HLA-B*1502) TPMT azotiopürin, merkaptopürinUGT1A1 irinotekan

13

25

FarmakogenetikFarmakogenetik ile ilaile ilaçç etki ve risklerininetki ve risklerininddüüzeltilmesizeltilmesi

POLİ

MORFİZM

Farmakodinamik

Farmakokinetik

Farklı hedeflerde etki gösterenilaçların seçilmesi

Genotipe uygun dozların seçilmesi

Kişiye özgü tedavi

Azalmış etkinlikveya

Artmış toksisite

Azalmış etkinlikveya

Artmış toksisite

26

Farmakogenetiğin uç hedefi !!

Kişiye özgü tedavi

“doğru hastada doğru ilaçla doğru dozda

tedavi”

Bu benim DNA dizim…

14

27

FARMAKOGENETİK-BEKLENTİ

Farmakogenetik belirteçlerin yaygın kullanımıGenotipe özgül yeni ilaç hedefleriİlaç geliştirmede klinik çalışma dönemlerinin hız ve verim kazanmasıTedavi maliyetinin azalmasıPiyasadan çekilen bazı ilaçların uygun bir kitleye sunulmak üzere tekrar gündeme gelmesi

28

SONUÇ

Farmakokinetik ve farmakodinamik polimorfizmler, ilaçların etkinliğini ve yan etkilere duyarlılığını değiştirebilmektedir.Farmakogenetik belirteçler kullanılarak prospektif olarak yapılmış daha fazla sayıda klinik çalışmaya ihtiyaç vardır

15

29

Teşekkürler…