NAFLD&ENPOBLACIÓNPEDIÁTRICA&Y& ADOLESCENTE …aeeh.es/wp-content/uploads/2016/06/17.30-17.50-José-María-Navarro.pdf · NAFLD&ENPOBLACIÓNPEDIÁTRICA&Y& ADOLESCENTE JMª&Navarro&Jarabo

NAFLD EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA Y ADOLESCENTE

JMª Navarro JaraboAgencia Sanitaria Costa del sol

¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?

• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

• PRONÓSTICO

• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO

• PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES

PRONÓSTICOS NO INVASIVOS

• TRATAMIENTO


• PRONÓSTICO




• TRATAMIENTO


Epidemiologia y Factores de riesgo

OBESIDAD

NAFLD

NASH

SM

Pandemia de Obesidad Infantil

Swinburn BA, Lancet 2011; 378: 804-‐814

Estimaciones de obesidad pre-‐escolar ( 6m-‐5 años)

De Onis, Am J Clin Nutr 2010; 92: 1257-‐64

Datos obtenidos de WHO Global Database on Child Growth and Malnutrition

Obesidad infantil en España

Martinez-‐AlvarezJR, Nutr. clín. diet. hosp. 2013; 33(2):80-‐88

POBLACION METODO DXO AUTOR Ref Muestra (n) %

GENERAL

TSM Park (AJCN 2005) 1594 3,3%

TSM Strauss (J Ped 2000) 2450 3%

TSM Fraser (Gastro 2007) 5580 8%

US Tominaga (Dig Dis Sc1995) 810 2,6%

US Nomura ( J Med 1998) 742 2,8%

OBESOS

US Chan (Int J Obes 2004) 84 77%

US Guzzanoli (Int J Obes 2000) 375 42%

RNM Burgert (JCEM 2006) 72 32%

US Navarro-‐Jarabo (JGH 2013) 144 34%

TSM Burgert (JCEM 2006) 392 14%

TSM Giegand S (Int J Obes 2011) 16400 11%

Prevalencia NAFLD pediátrica

2-‐4 5-‐9 10-‐14 15-‐19

Edad / años

0,7

3,3

11,3

17,3

%NAFLD

11,17,9

Género

V F

Raza

AA W As Hisp

1,5

8,610,2 10,8

üNAFLD: 9,6%üNASH:

§3% total §22% de NAFLD

ü4 F≥3

Prevalencia NAFLD

Factores de riesgoSM

Patton HM, Am J Gastroenterol 2010 105(9): 20193-‐2102

Nobili V, JPGN 2014; 58: 632-‐636

Factores de riesgoFactores genéticos

Schwimmer JB, Gastroenterology 2009; 136(5):1585-‐92

Childrenwith NAFLD Childrenwithout NAFLD(p =0.029).

Factores de riesgoAsociación familiar

Factores de riesgoVisión de conjunto

Nobili V, JAMA Pediatr 2015: 169 (2):170


• PRONÓSTICO


• BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO

INVASIVOS

• TRATAMIENTO


Pronóstico

Ø66 pacientes NAFLD (8-‐19 añosØSeguimiento retrospectivo 20 añosØDxo biopsia en 29ØSeguimiento con Bx en 5 ptes: 4 progresión de fibrosisØ2 THO, las dos recidivas de enfermedad

Observed NAFLD cohort

Expected(same age and sex)

Feldstein AE, Gut 2009; 58:1538-‐1544

Riesgo cardiovascular

Cusi K. Gastroenterology. 2012;142:711-‐725

Riesgo cardiovascular post-‐puberal

Stary H, Am J Clin Nutr 2000;72(suppl):1297S–306S

RCVLesiones microvasculares retinianas

Licardo D, J Gastroenterol 2015 (50): 903-‐912

54 niños (Edad media 10,9±3,1 con EHGNA histológica53% algún grado retinopatia15% retinopatia severa

Grado FibrosisDislipemiaResistancia InsulinicaAusencia ↓ TA Nocturna

Incremento de RCV en población pediátrica con EHGNA

Autor Diseño (n) Dxo NAFLD Dxo RCV ↑RCV en NAFLSchwimmer Prevalencia( 817) Autopsia Aterosclerosis

coronorariaSI

Schwimmer Casos-‐Control (150) Biopsia SM SI

Pacífico Caso-‐control ( 400) US cIMT SI

Demircioglu Caso-‐control (100) US cIMT SI

Keleshadi Casos-‐control (100) US+ ALT cIMT Si

Manco Casos-‐control Biopsia cIMT NO

Caserta Prevalencia (642) US cIMT SI

Nobili Prevalencia (118) Biopsia Perfil lipídicoaterogénico

SI

Geghuber Caso-‐control(28)

H-‐RM FMD NO

Adaptado de: Pacífico L, World J Gastroenterol 2011; 17(26): 3082-‐3091


• PRONÓSTICO



INVASIVOS

• TRATAMIENTO


Algoritmo ESPGHAN Hepatology Committee( J PediatrGastroenterol Nutr. 2012;54(5):700-‐713)

Diagnostico diferencial

Otras causas de esteatosis• Consumo de alcohol• Malnutricion

Otras causas de hepatopatía• Hepatitis B o C

(HBsAg, HBcAb, anti-‐HCV)• Déficit α1-‐Antitripsina• Enfermedad Wilson

(ceruloplasmina)

• Medicamentos• Nutrición parenteral

• Autoimmune (*ANA, ASMA, LKM)

• Déficit Lipasa AcidaLiposomal

• Hemocromatosis(ferritina/TIBC)

* Titulos positivos ANA en 30% de NAFLD

Diagnostico imagen

Método S % E % Esteatosis Esteat Vs NASH

Coste/Dis Val Pediatria

US 60-‐90 84-‐100 > 20 % No +++ +

TAC 82 100 >30 % No NA NA

RNM 100 90 > 5% No + +

H-‐RM 87-‐100 85 >5% No -‐ +

Adaptado: Roldan-‐Valadez Ann Hepatol 2008 (7):212-‐20; Bohte AE EurRadiol 2011; 21: 87-‐97; Vajro P, JPGN 2012 (54): 700-‐713

Cutt-‐off de ALT en población adolescente sana

Schwimmer JB, Gastroenterology 2010, 138(4): 1357

SAFETY Study: Aplicado de NHANES 1999-‐2006 para detectar NAFLD adolescente

NIÑOS NIÑAS

Recomendaciones IEpidemiologia, cribado y diagnostico

• NAFLD es el trastorno hepático más frecuente en edad pediátrica debido a

la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A)

• Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B)

– Obesidad (IMC Percentil≥95)

– Sobrepeso (IMC Percentil≥85) con factores de riesgo asociado (obesidad

central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar)

• Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la

actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)


• PRONÓSTICO




• TRATAMIENTO


ANATOMIA PATOLOGICA

Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica

NAS

Esteatosis

Infiltrado lobulillarBalonización

Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system fornonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:1313-‐1321


NAS

Esteatosis

Infiltrado lobulillarBalonización



¿NAS?

Esteatosis

Fibrosis portal

Inflamación portal


Tipo 1: 8%

Tipo 2: 10%

SOLAPAMIENTO 82%


Carter-‐Kent Ch, Hepatology 2009, 50: 1113-‐20

130 biopsias pediatricas de NASH-‐CRN (USA)Fibrosis 87%; grado 3 ( puentes): 20%Fibrosis severa (>2): en relación con

Inflamacion portal/lobularFibrosis perisinusiodalNAS >5

PNHS (Pediatric NAFLD Histology Score) http://rcc.simpal.com/RCEval.cgi?RCID=

RPCxtv#Result

Alkhouri N, J Hepatology 2012 57: 1312–1318

PNHS > 85

PNHS para diagnóstico de NASH

Marcadores pronósticos no invasivos Citoqueratina-‐18

Feldstein AE, Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1526-‐1531

Alkhouri N, et al. PLoS One. 2014;9:e104558

Pediatric NAFLD Fibrosis Score (PNFS) Vs Predictores NAFLD adulta

üMuestra 242 niños (12,4 años) con diagnostico por biopsiaü15% Fibrosis avanzadaüModelo construido

ALT; FA; Plaquetas/ GGT

Fibroscan en NASH pediátrico

Cutt-‐off : F≥1 (5,1 Kpa) F ≥ 2 (7,4 Kpa) F≥3 (10,2 Kpa)

Nobili, Hepatology 2008 (48): 442

Poblacion de 52 niños con diagnosticode NASH indicado por hipertransaminasemiaNo Fibrosis 22%F1 54%F2 14%F3-‐4: 10%

• La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B)

– Sospecha de enfermedad avanzada

– En caso de duda diagnóstica, tras haber descartado otras enfermedades por

métodos no invasivos

– Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica

– Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico .

• Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no

están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en

práctica clínica (2B).

Recomendaciones IIBiopsia Hepática


• PRONÓSTICO



INVASIVOS

• TRATAMIENTO


Opciones de tratamiento: Potenciales dianasterapéuticas

RI• Ejercicio / Dieta• Metformina• Thiazolidindionas(adultos)

Estres Oxidativo• Dieta / Ejercicio• Antioxidantes• Disminuir inflamación• Antifibrosantes

Vitamin E

PlaceboMetformin

Mean Ch

ange in ALT (U

/L)

n = 47

n = 50

n = 50

Subjects With Paired Biopsies

TONIC Trial (Fase II): Metformina Vs Vit E Vs PlaceboObjetivo primario: Reducción ALT

No significant difference between vitamin E and placebo (P= .07) or metformin and placebo (P = .40)

0

-‐20

-‐40

-‐6004 12 24 48 72 96

WksLavine JE, et al. JAMA. 2011;305:1659-‐1668.

OutcomeVitamin E

(n = 50)

Metform(n = 50)

Placebo(n = 47)

Vit E Vs Pbo

Metf Vs Pbo

Mean change in NAFLD activity score, points

-1.8 -1.1 -0.7 0.02 0.25

Resolved NASH, % 58% 41% 28% 0.006 0.23

TONIC Trial: Secondary Endpoint

Lavine JE, et al. JAMA. 2011;305:1659-‐1668.

Subjects Achieving

Prim

ary En

dpoint (%

)

Improvement in NAS ≥ 2 Points Without Worsening of Fibrosis

• End of treatment (Wk 52) biopsies in 81% on drug, 93% on placebo (P = .03)

• ITT analyses also performed for 4 histologic features including fibrosis, steatosis, ballooning and lobular inflammation– Not significant with

statistical correction0

20

40

60

80

CysteamineDR Placebo

2228

25/88n/N = 18/81

P = .34

100

Schwimmer JB, Lavine JE, et al. AASLD 2015. Abstract LB-‐31.

CyNCh: CysteamineDR for Treatment of Pediatric NAFLD

Randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled, multicenter phase IIb trial70% boys, mean age 13.7 yrs

Tratamiento MecanismoAcción NAFLD Beneficio

PUFA (DHA) AntinflamatorioHepatoprotector RNM Mejoria

esteatosis

VSL#3 Flora Intestinal Ecografía Mejoríaesteatosis

AnálogosIncretina(GLP-1)

Aumentosecrecióninsulinica

ND ND

Ac Obeticólico Hepatoprotector ND ND

ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS ENSAYADAS EN POBLACIÓN ADULTA

CIRUGIA BARIÁTRICA en pacientes seleccionadosüIMC) > 40 Kg/m2 y comorbilidades severas (entre las que se (entre las que se incluye la esteatohepatitis)üIMC > 50 Kg/m2 y comorbilidades menores

ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 60:550–561

• El tratamiento de la NASH en edad pediátrica debe basarse en recomendaciones

dietéticas y de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de

recomendaciones protocolizada (1B)

• Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no

están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1B)

• La cirugía bariátrica se debe realizar con la finalidad de tratamiento de la obesidad

mórbida, pero no con la finalidad de tratar NASH (1B)

Recomendaciones IIITratamiento

Recomendaciones ICribado y diagnostico

• EHGNA es el trastorno hepático más frecuente de en edad pediátrica debido a la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A)

• Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B) – Obesidad (IMC Percentil≥95)– Sobrepeso (IMC Percentil≥85) con factores de riesgo asociado (obesidad central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar)

• Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)

• La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B)– Sospecha de enfermedad avanzada– Diagnóstico diferencial tras haber descartado otras enfermedades por métodos no invasivos

– Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica– Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico (1B).

• Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en práctica clínica (2B).

Recomendaciones IIBiopsia Hepática

• El tratamiento de la EHGNA en edad pediátrica debe basarse en remedidas de tipo dietético con dietas hipocalóricas y en recomendaciones de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de recomendaciones protocolizada (1B)

• Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1 B)

• La cirugía bariátrica se debe realizar como parte de tratamiento de la obesidad mórbida pero no con la finalidad de tratar EHNA (1B)

Recomendaciones IIITratamiento

Documents

NAFLD&ENPOBLACIÓNPEDIÁTRICA&Y& ADOLESCENTE …aeeh.es/wp-content/uploads/2016/06/17.30-17.50-José-María-Navarro.pdf · NAFLD&ENPOBLACIÓNPEDIÁTRICA&Y& ADOLESCENTE JMª&Navarro&Jarabo