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Nanomedizin-Modul
Begleitinformation
Gesamtversion
August 2015
Martin Vonlanthen
Bildungsplattform zur Mikro- und Nanotechnologie für
Berufsfach- und Mittelschulen sowie Höhere Fachschulen
SNC Grundlagen-Modul
© Swiss Nano-Cube/September 2014 www.swissnanocube.ch Kontakt
Kontakt:
Die Innovationsgesellschaft St. Gallen
Lerchenfeldstrasse 5, 9014 St. Gallen
Tel. +41 (0) 71 278 02 04
Mail: [email protected]
www.swissnanocube.ch
Version August 2015
Dieses Modul wurde von Martin Vonlanthen im Rahmen des Projektes Swiss Nano-Cube
realisiert.
Bild Titelseite: Hämoglobin (Bildquelle: .
SNC Nanomedizin-Modul
© Swiss Nano-Cube/September 2014 www.swissnanocube.ch Inhaltsübersicht
Inhalt
1. Einführung in die Nanomedizin .............................................................................................. 1
2. Nanomedizin: Anwendungen ................................................................................................. 4
3. Nanoanalytik ........................................................................................................................ 10
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1. Einführung in die Nanomedizin
Folien 2 und 3: Die Dimension des Nanometers
(Foliennummern passend zum Foliensatz „Gesamtversion“)
Lebensprozesse laufen in der Nanodimesion ab. Folgende Beispiele von biologischen
"Nanomaschinen" sollen dies verdeutlichen:
Ribosomen:
Ribosomen sind ca. 30 nm grosse Zellorganellen die für die Synthese von Eiweissen zuständig
sind. Zusammengesetzt aus zwei Untereinheiten bestehen zu einem grossen Teil aus rRNA
(ribosomaler RNA). Sie übersetzten den genetischen Code (mRNA) mit grosser
Geschwindigkeit und Präzision in die Sprache der Eiweisse (Aminosäuren), diesen Prozess
nannt man auch mRNA Translation.
Die folgende Animation zeigt die Arbeit des Ribosoms (blau) mit mRNA (gelb) tRNA (grün) und
Aminosäuren (rot):
http://www.youtube.com/watch?v=TfYf_rPWUdY&feature=player_embedded
Kinesin:
Kinesin ist ein sogenanntes Motorprotein, d.h. ein Protein, zuständig für Bewegungsvorgänge in
der Zelle.
Die folgende Animation zeigt ein Kinesinmolekül mit zwei "Schuhen" das auf einem
Aktinmolekül (grüne und violette Untereinheiten) "wandert". Dadurch kommt z.B. eine
Muskelkontraktion zustande. Bei jedem "Schritt" wird ein ATP Molekül entladen.
http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=4TGDPotbJV4
ATPase:
ATPasen (Kurzform von Adenosintriphosphatasen) sind Enzyme, die ATP in ADP und
Phosphat aufspalten können. Bei dieser Hydrolyse wird Energie frei, die vom Enzym genutzt
werden kann, um eine andere Reaktion zu treiben. Verschiedene ATPasen fördern so den
Transport von Ionen, Bewegung von Muskelfasern oder verschiedene Reaktionen des
Energiestoffwechsels. ATPasen kommen in allen Lebewesen vor. Manche ATPasen sind
Membranproteine.
http://www.youtube.com/watch?feature=player_embedded&v=W3KxU63gcF4
Die ersten zwei Folien sollen verdeutlichen, in welchen Grössenskalen sich die Nanomedizin
bewegt. Dazu zeigt Folie 2 diverse Strukturen, die sich in nano- oder mikroskaligen
Dimensionen bewegen (E. coli Bakterien, HI Virus, Kohlenstoffatom, Hämoglobin, Ribosom,
Glukosemolekül, Mücke, menschliches Haar, T-Lymphozyt).
Zu Folie 3 gehört das Arbeitsblatt „Die Nanodimension – eine Zuordnungsübung“. Zur
Vereinfachung der Aufgabe kann den Lernenden geraten werden, zuerst die Strukturen der
Grösse nach zu ordnen und dann erst die Zahlenwerte zuzuordnen. Als Zusatzaufgabe können
die Nanometerangaben in Mikro- oder Millimeter umgerechnet werden.
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Nachdem die Lernenden die passenden Grössen zugeordnet haben, kann ihre Lösung mit Hilfe
von Folie 3 überprüft werden.
Lösung:
E. coli Bakterien ~500 nm, HI Virus ~120 nm, Kohlenstoffatom ~0.1 nm, Hämoglobin ~6 nm,
Ribosom ~30 nm, Glukosemolekül ~1.5 nm, Mücke ~10‘000‘000 nm = 10 mm, menschliches
Haar 50‘000 nm = 50 µm, T-Lymphozyt 8000 nm = 8 µm.
Als Einstieg ins Thema Nanodimesionen empfiehlt sich auch die Webseite www.nanoreisen.de.
Die Reiseroute „Ego-Trip“ führt sehr anschaulich in die für die Nanomedizin relevanten
Grössenordnungen ein.
Folie 4: Blick in die Nanowelt
Folie 4 zeigt, welche Instrumente eingesetzt werden können, um die oben erwähnten Strukturen
„sichtbar“ zu machen. So sind zum Beispiel Bakterien erst unter dem Lichtmikroskop und
kleinere Viren sogar nur mit Hilfe eines Elektronen- oder Rastersondenmikroskops zu erkennen.
Die beste Auflösung kann ein Rastersondenmikroskop bieten, mit welchem sogar – unter
bestimmten Voraussetzungen – einzelne Atome dargestellt werden können.
Zu den Rastersondenmikroskopen gehören z.B. die
Rastertunnelmikroskope (engl. scanning tunneling microscope STM) oder die
Rasterkraftmikroskope (engl. atomic force microsope AFM).
Bei beiden Mikroskopen wird „die zu untersuchende Probenoberfläche mittels einer Sonde in
einem Rasterprozess Punkt für Punkt abgetastet. Die sich für jeden einzelnen Punkt
ergebenden Messwerte werden dann zu einem digitalen Bild zusammengesetzt“ (Quelle:
http://de.wikipedia.org/wiki/Rastersondenmikroskopie). Während beim STM zwischen Probe
und Sondenspitze eine Spannung angelegt und der resultierende „Tunnelstrom“ gemessen
wird, wird beim AFM im direkten Kontakt oder im Schwingungsmodus gemessen, wobei die
Auslenkung der Sondenspitze in ein Topographiebild umgerechnet wird. Beim AFM ist die
Auflösung geringer als beim STM, dafür können auch nichtleitende Probenoberflächen
gemessen werden.
AFM-Aufnahmen von biologischen Strukturen: Links: Rote Blutzellen (Erythrocyten), rechts
Tasthaar einer Katze (Vibrisse). Bilder: M. Vonlanthen; NANO-4-SCHOOLS
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Folie 5: Das Rasterkraftmikroskop (AFM)
Folie 5 zeigt schematisch den Aufbau eines Rasterkraftmikroskops (AFM). Das Prinzip eines
Rasterkraftmikroskops ist denkbar einfach. Ein Federbalken mit einer atomfeinen Spitze an
einem Ende (Cantilever) liegt auf der Probe wie die Nadel eines Schallplattenspielers auf einer
Schall-platte. Dieser Federbalken rastert nun mit seiner Spitze über die Oberfläche einer Probe
(in x- und y-Achsenrichtung). Ein Laserstrahl registriert die Bewegung des Federbalkens (z-
Achse) und überträgt diese auf eine Photodiode. So entsteht Linie für Linie das entsprechende
Höhenprofil der Probe.
Der Federbalken mit seiner Spitze wird mittels Photolithographie aus einem Siliziumträger
herausgearbeitet. Je feiner die Spitze, desto besser die Auflösung des Bildes. Die Federbalken
werden bei gängigen AFM-Mikroskopen von Hand mit Hilfe einer Pinzette ausgewechselt. Dies
erfordert Geschick und Übung.
Folie 6: Topographie: eine Frage der Grössenordnung
Folie 6 zeigt die Resultate von AFM- und STM-Messungen einer sandgestrahlten Oberfläche
respektive einer Kupferoberfläche. Die Oberflächentopographien lassen sich mit Hilfe des
Computers dreidimensional darstellen. Obwohl die abgebildeten Flächen nur ein Bruchteil eines
Quadratmillimeters resp. wenige Quadratnanometer gross sind, erinnern sie an
Berglandschaften, deren Topographie auf Landkarten mit Hilfe von Höhenlinien dargestellt
werden (als Beispiel findet sich auf der Folie ein Kartenausschnitt aus der Jungfrau-Region).
Folie 7: Was ist Nanomedizin?
„Nanomedizin beschreibt den Einsatz von Nanotechnologien für die Diagnose, das Monitoring
und die Behandlung von Krankheiten.
Mit dem Wissen um die Funktionen der Gene und Proteine innerhalb der Zellen wird es
zunehmend möglich, Krankheiten auf der molekularen Ebene aufzuklären.“ (Quelle: Hessen-
Nanotech Broschüre „Nanomedizin“, Band 2). Die Ansätze der Nanomedizin beruhen
dementsprechend auf dem gezielten Aufspüren von Proteinen oder Nukleinsäuren, zur
Diagnose von Krankheiten, und dem Beeinflussen von molekularen Prozessen, um Krankheiten
zu behandeln.
Beispiele dafür sind: Gentherapie, Proteintherapeutika, Verwendung von Antikörpern zur
gezielten Medikamentenabgabe in kranken Geweben.
„Die Nanotechnologie ist darum wichtig, weil ihre Werkzeuge erlauben, Proteine und DNA
nachzuweisen und die Wechselwirkungen zwischen den Molekülen sichtbar zu machen.“
(Quelle: Hessen-Nanotech Broschüre „Nanomedizin“, Band 2) Zu diesen Werkzeugen gehören
z.B. die oben kurz vorgestellten Rasterkraftmikroskope.
Zudem können mit Hilfe der Nanotechnologie Materialien auf der Nanoskala für medizinische
Anwendungen massgeschneidert werden. Das ist besonders wichtig, weil sich in diesem
Grössenbereich auch die fundamentalen molekularen Prozesse im Körper abspielen.
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Folie 8:
Nanomedizin lässt sich in fünf Hauptanwendungsfelder gliedern:
Wirkstofftransport
Neue Therapien und Wirkstoffe
In-vivo-Diagnostik
In-vitro-Diagnostik
Medizinische Implantate
Zu den einzelnen Anwendungsfeldern findet man in der Hessen-Nanotech Broschüre zum
Thema Nanomedizin auf den Seiten 12 bis 16 sehr informative Texte, die einen schnellen und
guten ersten Überblick bieten.
Betrachtet man die Anzahl der Unternehmen, die in der Nanomedizin tätig sind, entfällt mehr als
die Hälfte auf das Gebiet der Entwicklung von Wirkstofftransportsystemen. Schon deutlich
weniger Unternehmen entwickeln Implantate, die nanotechnologische Prozesse oder
Materialien beinhalten, oder Produkte für die In-vitro-Diagnostik herstellen. Nur 3% entfallen auf
den Bereich, der ganz neue Therapiekonzepte oder Therapiewirkstoffe entwickelt. (Quelle: VDI
Technologiezentrum GmbH)
Beispiele für Produkte, die sich auf dem Markt befinden, sind medizinische Schnelltests mit
Goldnanopartikeln (Schwangerschaftstest), Medikamente mit nanoskaligen Wirkstofftrans-
portsystemen, um die Nebenwirkungen zu verringern (AmBisome für die Behandlung von
Pilzinfektionen, Caelyx gegen Tumore) oder Implantate für Zahnfüllungen oder Knochenersatz.
Linksammlung zum Thema Nanomedizin:
SF Sendung puls vom 15.10.2007 zum Thema "Kleinstroboter im Dienst der
Gesundheit"
Broschüre von Hessen Nanotech zum Thema Nanomedizin
Studie der Friedrich Ebert Stiftung "Nanomedizin - Chancen und Risiken"
Heft "Gen Dialog" von gensuisse vom Juni 2010 zum Thema Nanomedizin
In den Modul-Teilen „Nanomedizin Anwendungen“ und „Nanomedizin Diagnostik“ werden einige
ausgewählte Beispiele genauer vorgestellt:
Eine allgemeine Einführung ins Thema Nanotechnologie bietet das Grundlagen-Modul des
Swiss Nano-Cube Projekts. Es kann in der NanoTeachBox heruntergeladen werden:
http://www.swissnanocube.ch/nanoteachbox/module/
2. Nanomedizin: Anwendungen
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Folie 10: Nanoroboter
Nanoroboter
Schon bald werden in unserem Körper Nanoroboter kreisen und Krankheitserreger aufspüren,
simultan all unsere Körperfunktionen messen und Unregelmässigkeiten direkt ans
Telemedizinzentrum melden, Krebszellen bereits im Entstehungsstadium zerstören und
verengte Blutkapillaren erweitern.
Die hier beschriebene Vision wird wohl nicht so schnell Realität werden. Nanotechnologische
Innovationen verändern aber auch die Medizin und insbesondere die medizinische Diagnostik.
Folie 11: Anwendungen der Nanotechnologie in der Medizin
Die Grafik gibt einen Überblick über den Entwicklungsstand einzelner medizinischer
Anwendungen in der Nanotechnologie.
Filmbeiträge:
1) SF, Puls, 15. Oktober 2007, Nanoroboter im Dienste der Medizin:
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"Im Auge gibt es bereits erste Versuche: Miniroboter, die Medikamente präzise an die
richtige Stelle bringen können. Und auch in anderen Organen lassen sogenannte Nano-
Partikel eine gezielte Freisetzung von Wirkstoffen zu. Noch stecken die Technologien in
den Kinderschuhen, aber in den Labors - und mittlerweile auch ganz praktisch in den
Kliniken - wird fieberhaft geforscht."
2) Der Filmbeitrag aus der EMPA-Reihe "NanoWelten" gibt einen guten Einblick in das
Thema Nanomedizin.
http://www.youtube.com/watch?v=QZYK0iCE4zE&feature=player_embedded
Folie 12: Biokompatible Implantate
Konventionelle orthopädische Implantate weisen häufig das Problem einer begrenzten
Haltbarkeit auf. Vielfach wird eine Erneuerung nach 10–15 Jahren notwendig. Während bei
älteren Patienten ab dem 65. Lebensjahr die Lockerungsraten mit zunehmender Zeit nur
langsam ansteigen, liegt die Notwendigkeit, die Implantate schon innerhalb der ersten 10 Jahre
zu ersetzen, bei jüngeren Patienten bei bis zu 30%. Nano-strukturierte
Oberflächenbeschichtungen können z. B. aus Diamant-Kohlenstoff Verbindungen, Hydroxy-
apatit oder nanoporösen Schichten bestehen. Verschiedene wissenschaftliche Studien zu den
Nano-Beschichtungen weisen eine hohe Haftung an den Titanlegierungen des Implantats nach,
zeigen verbesserte Härte und Stabilitätseigenschaften und belegen eine gute Haftung an
Geweben und Knochen, ohne dass sich Zwischengewebe bildet.
Schätzungen gehen davon aus, dass jährlich in Deutschland zwischen 120‘000 (Apotheken
Umschau 2003) und 200‘000 Patienten (Universität Heidelberg 2005) künstliche Hüftgelenke
implantiert bekommen. Für die USA wurden für Hüft- und Knieimplantate für 1994 insgesamt
450‘000 Operationen gemeldet. Die Autoren rechneten 2002 noch mit jährlichen Zuwachs-raten
von 10 % für die Vereinigten Staaten. Schmerzen und Entzündungen durch langjährigen
Verschleiss schränkten vorher die Bewegungsfähigkeit der Patienten stark ein. Die Implantate
sollen ein schmerzfreies Leben und z. T. sogar leichte Ausdauersportarten ermöglichen, die
insbesondere bei älteren Patienten wichtig sind, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen.
Problematisch ist allerdings die eingeschränkte Lebensdauer der Implantate durch Abriebe,
Lockerungen und Entzündungsprozesse bei Belastung. Die Universität Heidelberg hat hierzu
einen Hüftsimulator entwickelt, der den Dauereinsatz prüft, Abriebe analysiert sowie deren
Effekte erforscht. Die oben beschriebenen nano-strukturierten Beschichtungen auf Implantaten
setzen genau bei den Problemstellungen der vorzeitigen Lockerung und bei den Abrieben an
und versprechen eine Verbesserung der Haltbarkeit auf bis zu 40 Jahre. Für die betroffenen
Patienten würde dies eine starke Entlastung bedeuten, denn im Vergleich zu der ein- bis
zweistündigen Operation beim Erstimplantat dauert der Eingriff bei der Reversion eher 4–5
Stunden.
Weitere Knochensubstanz muss genutzt werden, um die Implantate zu verankern. Da
insgesamt eine Tendenz besteht, Implantate bei immer jüngeren Patienten einzusetzen und die
Zahl der Ersatzimplantate stetig zunimmt, würde es einen grossen Nutzen für die Betroffenen
und eine Entlastung des Gesundheitssystem bedeuten, wenn die Haltbarkeit verdoppelt werden
könnte. Kritisch ist hierzu anzumerken, dass einige Beschichtungstechnologien zunächst einmal
eine massive Kostensteigerung bedeuten würden wie z. B. beim Einsatz von nanostrukturierten
Diamant-Beschichtungen. Die Breite der derzeit in der Forschung erprobten Nanomaterialien
lässt aber hoffen, dass auch kostengünstigere Alternativen ähnlich gute Ergebnisse zeigen.
Quelle: Grobe et al. (2008) Nanomedizin – Chancen und Risiken S. 24 ff.
Links zu biokompatiblen Implantaten:
http://de.wikipedia.org/wiki/Biokompatibilit%C3%A4t
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http://www.wissenschaft.de/wissenschaft/news/276873.html
Folie 13: Nanokrebstherapie
Ein wichtiges Einsatzgebiet von Nanomaterialien sind Hyperthermieverfahren, die derzeit
erfolgreich in der Krebsbekämpfung erprobt werden. Hyperthermie- und
Thermoablationsverfahren basieren auf dem Prinzip, dass lebendes Gewebe, welches erhitzt
wird, seine normalen zellulären Aktivitäten verändert. Ab Temperaturen von 42° C wird dabei
ein zellschädigender (zytotoxischer) Effekt beobachtet, der mit höheren Temperaturen schnell
ansteigt. Da Tumorgewebe empfindlicher auf erhöhte Temperaturen reagiert als gesundes
Gewebe, setzt die Krebsforschung hier an. Problematisch ist, dass auch gesundes Gewebe
durch eine Erwärmung in Mitleidenschaft gezogen werden kann, wenn sich die Behandlung
nicht auf das Tumorgewebe begrenzen lässt. Durch den Einsatz von Nanomaterialien kann die
Erhitzung des Gewebes lokal begrenzt werden. Dazu werden wenige Nanometer grosse
Metalloxide in das Tumorgewebe eingebracht. International arbeiten verschiedene
Forschergruppen derzeit mit Eisenoxid, Kupfer, Magnetit und Goldpartikeln, die mit einer
Nanoschutzhülle (Coating) umgeben werden. Das Coating wird so aufgebaut, dass sich die
Metalloxide entweder an die Zellwände des Tumors anlagern oder dass sie von den
Tumorzellen als vermeintliche „Nahrung“ aufgenommen werden. Auch hier sorgt die
Nanotechnologie für eine Art Maskierung der eigentlich zu transportierenden, magnetischen
Substanz. Durch das Anlegen elektromagnetischer Wechselfelder erzeugen die Metallpartikel
Wärme, die die Tumorzellen angreift oder zerstört. Beim Hyperthermieverfahren werden die
Tumorzellen auf 44°–46°C erhitzt, was die Zellen schwächt, am weiteren Wachstum hindert und
sie sensibler für Chemotherapien
oder Bestrahlungen machen. Das Hyperthermieverfahren wurde in Berlin am Bundes-
wehrkrankenhaus und der Charité mit Eisenoxidpartikeln bei schwer- oder inoperablen
Hirntumoren erfolgreich angewendet. Die Forscher arbeiten mit einer minimalinvasiven
Methode und injizieren die in einem Fluid enthaltenen Eisenoxidpartikel direkt in den Tumor.
Jetzige Forschungen richten sich auf Prostatakrebs, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs,
Bauchspeicheldrüsen- und verschiedene Unterleibskrebsarten. Die Studien zu Gehirntumoren
und zu den Prostatakarzinomen sind bereits in der zweiten Phase der klinischen Tests. Sie
belegen durchweg eine gute Verträglichkeit sowohl der Verfahren als auch der verwendeten
Nano-Eisenoxidpartikel. Eine Produktzulassung wurde für Anfang 2010 erwartet.
Forschungen zu Eisenoxidpartikeln an der Universität von Kalifornien arbeiten ebenfalls mit
einer speziellen Umhüllung (Micelltechnologie), welche die gezielte Anbindung von Antikörpern
an die Umhüllung der Nanopartikel ermöglicht. Das Ziel ist dabei, dass durch die
Nanorezeptoren an der Oberfläche die Krebszellen selbstständig gefunden werden (Targeted
Drug Delivery) und die Wirkstoffe intravenös verabreicht werden können.
Quelle: Grobe et al. (2008) Nanomedizin – Chancen und Risiken S. 10 ff.
Links zu Nanokrebstherapien:
PEGASYS: http://www.pegasys.com/ (Englisch)
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Folie 14: Nanoskalige Kontrastmittel
Der Einsatz von Nanomaterialien bei den bildgebenden Verfahren verschafft Physikern und
Medizinern faszinierende Einblicke in das Innenleben der Zellen. Das Göttinger Max-Planck-
Institut für biophysikalische Chemie entwickelte 10-Nanometer kleine Quantenpunkte (Dots), die
1000-fach heller leuchten als herkömmliche Kontrastmittel und von Nano-Transportsystemen
gezielt in Zellen eingeschleust werden können. Die Quantenpunkte werden mit einem
Antikörper oder einem anderen zielfindenden Molekül verknüpft. In die Blutbahn injiziert,
reagieren diese mit Zielstrukturen auf der Oberfläche von kranken Zellen nach dem Schlüssel-
Schloss-Prinzip und reichern das Kontrastmittel (die Quantenpunkte) im kranken Gewebe an.
Die Forscher versprechen sich einen Durchbruch in der Krebsdiagnostik, indem Zellaktivitäten
in Echtzeit sichtbar gemacht werden können. Andere Verfahren setzen auf Kohlenstoff-
Nanoröhrchen oder Fullerene, die mit sehr viel weniger Kontrastmittel auskommen, um die
herkömmliche Bildqualität zu erreichen. Panos Fatouros et al. von der Universität Virginia
beschreiben eine 40-fache Effizienzsteigerung des Kontrastmittels für Kernspintomographen.
Die eingebetteten Quantenpunkte lagern sich zielgerichtet an die erkrankten Zellen an und
erzeugen ein hochauflösendes, dreidimensionales Bild, das eine präzisere Diagnose erlaubt.
Die Grundlagenforschung zu den bildgebenden Verfahren (Nano Imaging) leistet einen
wichtigen Beitrag zum grundsätzlichen Verständnis von Prozessen in Zellen und ihren
verschiedenen Interaktionen. Krankheitsbilder sollen so besser verstanden und neue Zugänge
zu Behandlungen gefunden werden.
Molekulare Kontrastmittel auf Basis von Nanotechnologie befinden sich noch nicht auf dem
Markt. Jedoch gibt es bereits Kontrastmittel, die aus Eisenoxid-Nanopartikeln bestehen, die
einen besonders starken Kontrast erzeugen, und sich selektiv in der Leber anreichern. Ein
solches Kontrastmittel wurde von Schering entwickelt und ist unter dem Namen Resovist® auf
dem Markt eingeführt worden.
Quelle: Grobe et al. (2008) Nanomedizin – Chancen und Risiken S. 40 ff.
Link zu Kontrastmitteln:
http://de.wikipedia.org/wiki/Kontrastmittel
Link zu Quantenpunkten:
http://de.wikipedia.org/wiki/Quantenpunkt
http://www.azonano.com/news.aspx?newsID=18379&lang=de
Nanoskaliges Eisen-Nanopartikel als Kontrastmittel (Resovist):
http://www.newscenter.philips.com/pwc_nc/main/shared/assets/ch/Downloadablefile/Hintergrun
dinformation_MPI_Technology.pdf
Folie 15: Wirkstofftransport – Liposomen
Der Wunsch, einen Wirkstoff gezielt zum kranken Gewebe zu transportieren, ist so alt, wie die
Herstellung moderner Medikamente und rührt daher, dass viele Wirkstoffe starke
Nebenwirkungen haben. Solche Nebenwirkungen werden häufig durch eine unspezifische
Verteilung der Wirkstoffe im Körper verursacht. Ziel der Pharmaforschung ist es daher,
Transportsysteme zu entwickeln, die es ermöglichen, einen Wirkstoff gezielt zum kranken
Gewebe zu transportieren. In den 60er Jahren war mit den Liposomen, ein System gefunden,
das hier eine erfolgversprechende Lösung bot. Liposomen sind mikroskopisch kleine Bläschen
aus einer Doppelschicht Phospholipiden, die intravenös verabreicht werden. Da Blutgefässe in
Tumoren eine grössere Durchlässigkeit für die nanoskaligen Liposomen haben als gesundes
Gewebe, reichern sich liposomal formulierte Wirkstoffe in Tumoren an. Jedoch bedurfte es zwei
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Jahrzehnte an Forschungsarbeit, bis die ersten Produkte auf den Markt kamen. Anfängliche
Schwierigkeiten bestanden darin, dass Liposomen vom Immunsystem erkannt und aus der
Blutbahn entfernt werden. Erst nachdem es gelungen war, spezielle Moleküle an die Liposomen
zu heften und sie so für das Immunsystem unsichtbar zu machen, waren die Voraussetzungen
für ihren medizinischen Einsatz geschaffen. Derzeit sind verschiedene liposomale Medikamente
für die Behandlung von Krebs, Pilzinfektionen und Augenerkrankungen auf dem Markt.
Neben den Liposomen gibt es eine Vielzahl weiterer nanoskaliger Transportsysteme, wie
Micellen, Polymer-Nanopartikel, Polymer-Wirkstoff-Konjugate oder anorganische Nanopartikel,
die im Prinzip dasselbe Ziel verfolgen: Wirkstoffe gezielt im kranken Gewebe anzureichern.
Transportsysteme sind auch von grosser Bedeutung für Proteintherapeutika, deren Wirksamkeit
oftmals eingeschränkt ist, da sie eine geringere Verweildauer im Blut aufweisen, chemisch labil
sind und Immunreaktionen auslösen können. Mit nanoskaligen Transportsystemen wird daher
versucht, die Applikationseigenschaften von Proteintherapeutika zu verbessern. So kann durch
Anheften von Polymerketten an Proteine nicht nur ihre Halbwertszeit im Blut erhöht werden,
sondern auch insgesamt ihre Wirksamkeit. Zwei Polymer-Protein-Konjugate mit Umsätzen
jenseits der Milliardengrenze sind PEGASYS (pegyliertes Interferon alpha-2a) zur Behandlung
von Hepatitis C und Neulasta (pegyliertes hGCSF) zur Behandlung von Neutropenie, einer
Blutkrankheit, die zu Immunschwäche führt.
Von Seiten der Pharmaindustrie ist das Interesse bislang zurückhaltend gewesen, da viele
Pharmaunternehmen den Zeitpunkt noch als zu früh erachten, um mit grossem finanziellen
Einsatz in diese neue Technologie einzusteigen. Jedoch ist das Interesse der Industrie in den
letzten Jahren langsam gestiegen, was sich vor allem an der zunehmenden Anzahl an
Produkten ablesen lässt, die ein fortgeschrittenes Entwicklungsstadium erreicht haben: Derzeit
befinden sich immerhin mehr als 100 nanoskalige Wirkstofftransportsysteme in der klinischen
Phase der Entwicklung.
Quelle: www.hessen-nanotech.de „Nanomedizin“; Schriftenreihe Band 2
Links zu Liposomen:
http://de.wikipedia.org/wiki/Liposom
http://de.wikipedia.org/wiki/PEGylierung
Folie 16: Nanofiltration
Im Körper übernehmen die Nieren eine Funktion, die sich ebenfalls als Filtration bezeichnen
lässt. Sie erledigen die Blutwäsche. Dabei werden belastende Stoffe aus dem Blut entfernt und
durch den Urin aus dem Körper abgesondert. Bei einigen Nierenerkrankungen sind Patienten
auf die Blutwäsche durch Dialysemaschinen angewiesen. Diese Verfahren sind mit sehr starken
Einschränkungen für das Leben der Patienten verbunden und das Infektionsrisiko ist hoch.
Bislang war es zum Beispiel nicht möglich, Viren bei der Blutwäsche zu separieren und zu
filtrieren. Eine sichere Filtration von Viren bei der Dialyse scheiterte daran, dass die Porenweite
der eingesetzten Filter (Mikrofiltration) grösser waren als die Viren selbst. Abhilfe und
Steigerung der Effizienz der Dialyseverfahren leistet die Nanofiltration. Durch den Einsatz von
50 nm dicken nanoporösen Membranen ist es möglich, virensichere Filter zur Verfügung zu
stellen. Die erste Lage besteht aus 15 nm kleinen, zylindrischen Poren. Diese agieren als
Virenblocker. Die zweite Lage ist ca. 150 nm dick und eine konventionelle
Mikrofiltrationsmembran. Für die Patienten soll sich die Effizienzsteigerung in weniger
Blutwäsche-Terminen mit Krankenhausaufenthalten und in einer geringeren Anfälligkeit für
Virus-Erkrankungen äussern. Die Lebensqualität würde sich deutlich steigern. Nano-
Membranen finden weiteren Einsatz in den Dialysemaschinen und können dort spezifische
Moleküle oder Proteine je nach elektrischer Ladung unterscheiden. Geeignet hierfür sind
ultradünne Silicium-Membranen. Die äusserst feinen Poren der Membranen (zwischen 5 nm
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und 25 nm klein) lassen sich genau kontrollieren und dienen der gezielten Selektion bestimmter
Proteine.
Die Kombination von nanoporösen Materialien und Mikrofiltrationsmembranen führt zu einer
Verbesserung der Viren-Filter, die auch in anderen Bereichen als der Dialyse eingesetzt werden
können. Die kombinierten Membranen werden in ihrer mechanischen Festigkeit und Stärke
verbessert und sind resistent gegen organische Flüssigkeiten. Diese Eigenschaften der
Membranen ermöglichen ihren Einsatz auch unter schwierigen Verhältnissen, zum Beispiel bei
hohen Temperaturen oder in basischen und sauren Lösungen.
Quelle: Grobe et al. (2008) Nanomedizin – Chancen und Risiken S. 40 ff.
Links Nanofiltration (Blutdialyse):
http://www.heise.de/tr/artikel/Dialyse-unplugged-278965.html
3. Nanoanalytik
Folie 18: Übersicht Nanoanalytik
Natürlich machen technologische Entwicklungen (insbesondere Gen-, Biotechnologie und
Mikrosystemtechnik) auch vor der Labordiagnostik nicht halt. So ist es heute zum Beispiel dank
der PCR-Methode (Polymerasekettenreaktion) möglich, eine Gensequenz in kurzer Zeit zu
vervielfältigen und damit Gene zu untersuchen. Dank Mikrofluidik können kleinste
Flüssigkeitsmengen (Picoliter) auf Mikrochips bewegt werden. Kombinationen dieser
Technologien führen zu neuartigen Systemen, die schnelle, einfache und kostengünstige
Analysen ermöglichen (z. B. Lab-on-a-chip-Systeme). Dazu braucht es nicht mehr spezialisierte
Labors, sondern die Analysen werden direkt vor Ort (z. B. in der Arztpraxis oder am Unfallort)
durchgeführt.
Einfache Analysen können heute auch selber zuhause durchgeführt werden. Solche
Selbstdiagnostika kauft man im Warenhaus oder in Apotheken. Beispiel:
Schwangerschaftstests.
"Mit dem Heimtest GlutenCHECK können Sie schnell und zuverlässig von zuhause aus testen,
ob Sie unter der Getreideunverträglichkeit Zöliakie / Sprue leiden."
So wird dieses Selbstdiagnostika der Firma NanoRepro im Internet beworben.
Selbstdiagnostika sind medizinische Tests, die Sie unabhängig von einer Fachperson in eigener
Verantwortung zuhause durchführen können. Selbstdiagnostika können direkt in
Warenhäusern, Drogerien, Apotheken gekauft oder im Internet bestellt werden.
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Solche Tests werden heute bereits zur Bestimmung einer Schwangerschaft, zur Messung des
Cholesterinwertes oder zum Nachweis von Darmkrebs angeboten.
Link zur Firma NanoRepro.
Folie 19: Selbstdiagnostika
So funktionieren Selbstdiagnostika (am Beispiel Schwangerschaftstest):
Auf dem Teststreifen befinden sich zwei verschiedene Sorten Antikörper - ein beweglicher an
der Testspitze und einer, der im Testfenster auf einer Linie fixiert ist. Beide können an ein
Hormon andocken, das im Urin von Schwangeren vorhanden ist. An den beweglichen
Antikörpern haften zusätzlich rote Gold-Nanopartikel. Diese markierten Antikörper werden mit
dem Urin in Richtung des Testfensters aufgesogen, docken da an den fixierten Antikörpern an
und können nicht weiterwandern. Im Falle einer Schwangerschaft entsteht so im Testfenster
eine deutliche rote Linie aus unzähligen, kleinsten Nanopartikeln.
Folie 20: Lab-on-chip-Systeme ("Westentaschenlabor")
"Das medizinische Labor der Zukunft hat keine Fenster
oder Türen, und niemand geht ein oder aus. Das ist
auch gar nicht möglich, denn es ist so klein, dass es in
jede Hosentasche passen würde. Auf der Fläche einer
Scheckkarte leistet es, wofür bisherige Labors mehrere
hundert Quadratmeter beanspruchen. Forscher von
Bayer Technology Services entwickeln solche
Analyseanlagen im Miniformat, die auch als Lab-on-a-
chip (Deutsch: Labor auf einem Chip) bezeichnet
werden. Dies sind Werkzeuge, die eine neue, stärker
individualisierte Therapie erlauben sollen. Schon bald können typische Untersuchungen von
zentralen Grosslabors direkt in die Arztpraxis verlagert werden.
Im Gegensatz zu den Grossgeräten eines heutigen Diagnoselabors bieten die Mini-
Analysegeräte zwei entscheidende Vorteile: Sie sind wesentlich billiger und so für die Praxis
eines Hausarztes erschwinglich. Ausserdem wird ihre Anwendung so einfach sein, dass speziell
geschultes Personal überflüssig wird."
Das Konzept eines solchen Lab-on-a-chip-Tests ist einfach: Eine Blutprobe wird durch
nanoskalige Pumpsysteme auf die Oberfläche des Chips geleitet. Dieser Biochip enthält unter
anderem unzählige Marker (z. B. Antikörper gegen Proteine von Krankheitserregern oder
Krebsmarker). Befinden sich im Blut entsprechende Proteine (z. B. von Krankheitserregern oder
Krebszellen), die spezifisch sind und an den passenden Marker binden, findet eine Farbreaktion
statt, die dann ausgewertet werden kann.
Ein Lab-on-a-chip-Test kann im schnellsten Fall in 15 Minuten zu einem Ergebnis führen.
Neben der medizinischen Diagnostik wird die Lab-on-a-chip-Technologie künftig auch in
anderen Anwendungen wie der Medikamentenentwicklung oder der Nahrungsmittelindustrie
eine grosse Rolle spielen.
Quellen: Siemens und Bayer Technology Services
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Eine konkrete Anwendung (noch im Entwicklungsstadium): EyeSense Chip-Sensor zum
Messen des Blutzuckergehaltes.
Links zum Thema Lab-on-a-chip:
http://de.wikipedia.org/wiki/Westentaschenlabor
http://de.wikipedia.org/wiki/Biochip
http://de.wikipedia.org/wiki/Theranostik
Folie 21: Aufbau Biochip
Biochips bilden die Grundlage für miniaturisierte Analysen. Sie bestehen aus folgenden
unterschiedlichen Bestandteilen:
Probenzugang
Probenaufbereitung
Messeinheit
Detektionseinheit
Alle diese Bestandteile befinden sich auf einem miniaturisierten Chip, nicht grösser als ein
Daumennagel.
Biochips sind z. B. in Lab-on-a-chip-Systemen enthalten.
Funktionsprinzip eines Biochips
Links zum Thema Biochip:
http://de.wikipedia.org/wiki/Biochip
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Folie 22: Biosensor – Funktionsprinzip Quicklab
Wenn sich in der Probe die gesuchte DNS-Sequenz befindet, bindet diese an das
Fängermolekül auf der Goldelektrode. An die mit Biotin (B) markierte DNS dockt das Enzym
alkalische Phosphatase (Str/E) an, das aus dem Substrat S ein Molekül P freisetzt. P gibt an
der positiven Elektrode zwei Elektronen ab. Danach wandert es zur negativen Elektrode, nimmt
wieder zwei Elektronen auf und pendelt zurück zur positiven Elektrode. Wegen dieser
Wanderung von P fließt ein elektrischer Strom zwischen den Elektroden – dies ist der
eigentliche Nachweis dafür, dass eine passende DNS-Sequenz gefunden wurde. Andernfalls
kommt es nicht zur Paarung der DNS mit dem Fängermolekül, es wird kein Substrat umgesetzt
und daher auch kein Strom gemessen.
(Quelle: Siemens, Pictures of the Future – Die Zeitschrift für Forschung und Innovation, Herbst
2004)
Mehr Informationen im Artikel „Das Labor in der Westentasche“ in der Siemens Zeitschrift
„Pictures of the Future“ vom Herbst 2004. Download unter:
http://www.siemens.com/innovation/pool/de/Publikationen/Zeitschriften_pof/PoF_Herbst_2004/
PoF104art15_1217962.pdf
Folie 23: Biosensor auf der Basis der Cantilevertechnik
Nanomechanische Cantilever (Federbalken) sind Silizium-Plättchen mit einer typischen Länge
von einigen hundert Mikrometern und einer Breite von 100 Mikrometer oder weniger
Mit einer Dicke von nur 1-10 Mikrometer ist bereits eine winzige Kraft in der Lage, den
Cantilever zu biegen.
Durch die Beschichtung der Oberfläche mit einer chemischen Schicht, die selektiv eine
bestimmte Substanz adsorbiert oder bindet, kann ein Cantilever in einen hochempfindlichen
chemischen oder biochemischen Sensoren umgewandelt werden.
Wenn der Cantilever in Kontakt mit der Zielsubstanz kommt, reagiert er mit einer mechanischen
Antwort: Der Cantilever krümmt sich durch Oberflächenspannungen und ändert seine
Resonanzfrequenz durch die zusätzlich angelagerte Masse.
Multipliziert man die Anzahl der Ausleger und kombiniert sie zu einer Matrix (Microarray),
ermöglicht dies simultane Messungen von unterschiedlichen Substanzen.
Durch die individuelle Beschichtung jedes Auslegers auf einem Array können gleichzeitig
mehrere Stoffe in einem Gemisch gemessen werden.
(Quelle: Concentris)
Die Biegung des Cantilever wird durch die Auslenkung eines Laserstrahls direkt gemessen.
Link:
http://www.concentris.ch/
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Folie 24: Microarrays – Gen-Chips
Persönliche Gentests erlauben es, Abschnitte des Genoms einfach und schnell auf Variationen
hin zu untersuchen, die mit bestimmten Merkmalen zum Beispiel für chronisch degenerative
Erkrankungen, Präsdispositionen für bestimmte Verhaltensweisen, Medikamentenunverträg-
lichkeiten, usw. in Verbindung gebracht werden.
Basis für solche Gentests bilden Microarrays, molekularbiologische Untersuchungssysteme, die
die parallele Untersuchung von mehreren tausend Einzelnachweisen in geringen Mengen
biologischen Probenmaterials erlauben.
Auf dem Landesbildungsserver Baden-Württemberg gibt es eine Internetseite, welche die
Herstellung und Anwendung von DNA-Chips erklärt.
Link: www.schule-bw.de/unterricht/faecher/biologie/material/zelle/dna1/start.html
Weiterführende Informationen zu DNS-Chips:
Folien 25 und 26: Auswertung Microarrays
Auf dem oben erwähnten Bildungsserver befindet sich auch die Vorlage zum Arbeitsblatt 1
„DNA-Chips zur Untersuchung der Genexpression“, auf das sich die Folien 25 und 26 beziehen.
Link: www.schule-bw.de/unterricht/faecher/biologie/material/zelle/dna1/index.html
Das Arbeitsblatt erklärt an einem Beispiel, wie die Unterschiede in der Genexpression von
Tumor- und Normalgewebe gemessen werden können. Es kann zur Vertiefung und
Überprüfung, ob das Funktionsprinzip von DNA-Chips verstanden wurde, eingesetzt werden.
Die fehlenden Angaben, die von den Lernenden ergänzt werden sollen, finden sich auf Folie 26.
Folie 27: Auswirkungen der Miniaturisierung
Folie 27 fasst in sieben Punkten die Vorteile der Nano-Analytik zusammen.
Folie 28: Personalized Genomics – Sinn und Unsinn
Die schnellen Fortschritte in der Nano-Diagnostik ziehen ethische und soziale Fragen zum
Umgang mit den Informationen nach sich. Zum einen stellt sich die Frage, ob ein Recht des
Menschen auf Nichtwissen besteht. Dabei ist relevant, wie viel Wissen über den eigenen
Gesundheitszustand ein Mensch besitzen möchte. Die andere wesentliche Fragestellung ergibt
sich aus der Notwendigkeit, persönliche Daten vor missbräuchlicher Nutzung zu schützen.
Recht auf Nichtwissen
Hat der Mensch ein Recht auf Nicht-Wissen, um unbeschwerter leben zu können? Diese
generelle medizinische Frage erfährt durch den Einsatz der Nanotechnologie eine weitere
Verschärfung. Die Antworten hierauf sind sowohl von der persönlichen Einstellung als auch
vom Kulturkreis abhängig. Die Vorteile der frühen Diagnose einer Krankheitsdisposition, also
noch vor dem möglichen Ausbruch einer Krankheit, müssen gegen die Nachteile möglicher
psychischer Belastungen aufgewogen werden.
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Für die Detektion von Krankheitserregern durch Schnelltests könnte kritisch angeführt werden,
dass eine sehr frühe Behandlung der Bakterien oder Viren ausschliesst, dass der Körper selbst
geeignete Abwehrmechanismen entwickeln kann. Welche langfristigen Auswirkungen dies
haben könnte, ist bisher kaum thematisiert worden.
Datenschutzprobleme und Diskriminierungsprävention
Die schnellen und exakten Diagnosemethoden auf den Lab-on-a-Chip-Systemen sind
verbunden mit einer erleichterten Erfassung medizinischer Daten. Bisher waren diese Daten auf
die Labore und die behandelnden Ärzte beschränkt. Das könnte sich ändern, wenn dezentrale
Diagnoseeinheiten für die Anwendung zu Hause oder am Arbeitsplatz Einzug halten. Die
Diskussion um die Reglementierung eines Zugangs zur Technik und der zulässigen
Einsatzgebiete hat gerade erst eingesetzt.
Einerseits ist ein einfacher Zugang zu Schnelltests wünschenswert, wenn beispielsweise bei
einem Umfall Hilfe geleistet werden muss. Andererseits ist der Schutz vor dem Zugriff auf die
Daten durch Unberechtigte erforderlich, um einen Missbrauch der sensiblen medizinischen
Daten zu verhindern. Neben der Diskriminierung aufgrund von Krankheiten sind auch
wirtschaftliche Benachteiligungen und soziale Ausgrenzungen zum Beispiel bei HIV-Infektion,
Alkoholismus oder Drogenkonsum denkbar. Doch auch weniger kritische Gesundheitsfaktoren
haben das Potential eine Diskriminierung zu begünstigen, etwa wenn ein Arbeitgeber um
kritische Krankheitsdispositionen von Mitarbeitern informiert ist.
Quelle: Grobe, A. et al.; Nanomedizin - Chancen und Risiken; Friedrich Ebert Stiftung.
Arbeitsauftrag an die Lernenden:
1) Lektüre des Artikels "Alles über mich“ aus dem Tagesanzeiger Magazin (Nr. 12, 2008)
In diesem Artikel schildert der Autor, was er beim Selbstversuch mit einem Gentest der
Firma 23andMe alles erlebt hat. (Artikel-Download in der NanoTeachBox)
2) Arbeitsblatt 2 „Personalized Genomics – Sinn oder Unsinn?“ in Zweiergruppen
bearbeiten.
Links zum Thema persönliche Gentests:
Firma 23andMe: https://www.23andme.com/
http://www.heise.de/tr/artikel/An-der-Grenze-zur-Scharlatanerie-1044886.html
http://www.heise.de/tp/r4/artikel/32/32664/1.html
