Narkose Historisch: Wells 1845: Stickoxydul

Morton 1846: Diäthyläther

Simpson 1847: Chloroform

1868: N2O+O2

1929: Cyclopropan

1932/35: Methohexital/Thiopenthal, i.v. Kurznarkose

1940: Muskelrelaxation mit Curare

1956: Halothan

INHALATIONSNARKOTIKA

(cave: Deutsch = Narkotika, Engl. = General An(a)esthetics) Gase: N2O (Xe) oder Dämpfe (daher Verdampfer): (Diäthyl-Äther, Chlorform, Cyclopropan) Halothan, (Methoxyfluran), Enfluran, Isofluran, Sevofluran, Desfluran

Anforderungen

an ein modernes (Inhalations)Narkotikum:

• chemische Stabilität (alkalisches pH!; Explosionsgefahr!)

• Steuerbarkeit: rascher Wirkungseintritt und W.-verlust

(Blutlöslichkeit)

• Anästhesiolog. Sicherheitsbreite: minimaler Effekt auf

Organfunktionen

• Reversibilität

Quantifizierung der Wirkung: MAC (=minimale alveoläre Konzentration): Konzentration, bei der 50% eines Kollektives (nach Äquilibrierung) auf einen definierten Schmerzreiz (z.B. Hautschnitt) nicht mehr reagieren (daher EC50). • steile DW-Kurve: 1.3*MAC = 99% Responder • Additivität: 0.6 MAC Halothan +0.7 MAC

N2O= 1.3 MAC

Inhalationsnarkotika - Wirkungsmechanismus: • Korrelation zwischen Lipidlöslichkeit und MAC

(Meyer-Overton) [Klathrat-Theorie (Pauling-Miller) verlassen] • Physikalische Interaktion mit Membranlipiden: Expansion des Membranvolumens (0.5%) – Um-wandlung der Gel-Form der Lipide zur Sol-Form (“gel-liquid crystalline transition“) • polysynaptische Reflexe empfindlicher als mo-

nosynaptische • spezifischere Effekte → unterschiedliche Effekte von Isomeren → Mutationen von Kanälen beseitigen Effekte von Narkotika

bestimmende Faktoren für Aufnahme & Verteilung von Inhalationsnarkotika: 1) Partialdruck (=Spannung) des Narkotikums 2) Ventilation: (Atemzugvolumen, Verteilungsstörungen) 3) Löslichkeit des Narkotikums im Blut 4) Blutfluß 5) Aufnahme ins Gewebe

1) Partialdruck - Totvolumen verdünnt inspiriertes Gasgemisch - Je höher Konzentration im Gasgemisch desto rascher Anstieg im Blut - zusätzlich “concentration effect“: bei hoher Konzentration rasche Aufnahme ins Blut (bis zu 1 l/min) - saugt nachfolgendes Gas in die Lunge “second gas effect“: hoch konzentriertes Gas zieht Zweitgas mit

2) Ventilation: niedriges Atemzugvolumen und kleine Oberfläche → verlängerte Induktion 3) Blutlöslichkeit (λ) je höher Blutlöslichkeit (λ) desto mehr muß darin gelöst werden, um die Konzentration zu heben. daher: bei hoher Blutlöslichkeit initiale Überflutung (Reizwirkung limitiert!) 4) Blutfluss: hoher Blutfluss durch Lunge - initial geringere Sättigung des Blutes; (praktisch meist von geringer Relevanz) 5) Aufnahme ins Gewebe: parenchymatöse Organe: Unterschied in Verteilung Blut/Gewebe = gering bei einzelnen Substanzen hohe Lipophilie: ↑Aufnahme in Fettgewebe →Metabolismus/ Rückdiffusion

Narkosestadien: traditionelle Einteilung der Äthernarkose (Guedel): I Analgesie II Excitation III Toleranzstadium IV Asphyxie Diese Stadien werden bei vielen heute verwendeten Narkotika(kombinatonen) nicht im gleichen Ausmaß durchlaufen

HALOTHAN:halogenierter Kohlenwasserstoff: CF3-CBrClH[mit Stabilisator; unter Licht: Br und Cl abgespalten; an offener Flamme Phosgenbildung möglich]süßlicher Geruch, nicht lokal reizend, nicht sekretionssteigernd

MAC: 0.8%geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung

hohe Lipidlöslichkeit - Metabolismus !!- Surfactant (Atelektase - PEEP-Beatmung)

HALOTHAN: keine analgetische Wirkung, kaum Skelettmuskel-relaxierende Wirkung Herz/Kreislauf: kardiale Depression (HMV↓; LVEDP↑)→ Blutdruck↓ Herzfrequenz ↓; AV-Überleitungszeit ↑ peripherer Widerstand ⊥/↓ SENSITIVIERUNG FÜR CATECHOLAMINE mit ARRHYTHMIEN Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pCO2 ↑ & pO2 ↓ gehemmt) - kontrollierte Beatmung Atelektasen bronchodilatorisch CBF ↑, intracerebraler Druck ↑

HALOTHAN: UEW: • maligne Hyperthermie: + Muskelrelaxantien (genetische

Prädisposition 1:15,000-1:50,000); Kontraktur von Skelettmuskelgruppen/generalisierte Rigidität, rascher Anstieg der Körpertemperatur (1°C/ 5min) → Acidose; ANTIDOT = DANTROLEN

• Halothan-Hepatitis: durch Metabolismus - toxische

Metaboliten, hohes Fieber, Ikterus, Bauchschmerzen, Erbrechen (meist 2-8d Latenz)

cave: wiederholte Anwendung in kurzen Abständen (>6 Monate) vorgeschädigte Leber

Methoxyfluran (1960) weitgehend verlassen, da hoher Metabolismus (50-70%) auf Grund hoher Lipophilie → nephrotoxisches [F-] davon abgeleitet halogenierte Äther: Enfluran, Isofluran, Sevofluran, Desfluran Ziel der Entwicklung: -Verbesserung der Blutlöslichkeit -Herabsetzung des Metabolismus -Vermeidung von UEW (maligne Hyperthermie etc.)

ENFLURAN: CHF2-O-CF2-CHFCl =halogenierter Äther stabil süßlicher Geruch, nicht reizend (nur geringe Sekretion/ Salivation) seit 1973 MAC: 1.7% geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung stärker Skelettmuskel-relaxierende Wirkung als Halothan (Äther!) Herz/Kreislauf: Blutdruck ↓ peripherer Widerstand ↓ stärker & kardiale Depression geringer als bei Halothan Herzfrequenz ⊥ (sympathische Gegenregulation) SENSITIVIERUNG FÜR CATECHOLAMINE geringer

ENFLURAN: Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pCO2 ↑ & pO2 ↓ gehemmt) > Halothan cave bei kontrollierter Beatmung Hyperventilation mit pCO2↓ → Krampfpotentiale bronchodilatorisch ZNS: bei manchen Patienten tonisch-klonisch Muskelzuckungen mit EEG-Korrelat von epil. Anfällen -cave Epileptiker CBF ↑, intracerebraler Druck ⊥/↑ (< Halothan) Metabolismus: geringere Lipophilie als Methoxyfluran nur 2-10 % metabolisiert ⊥ → keine Akkumulation nephrotoxischer [F-], Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion selten Hepatoxizität

ISOFLURAN: CHF2-O-CCl-CF3 stechender Geruch, lokal reizend in Atemwegen daher Überflutung nicht leicht möglich (Atropin zur Unterdrückung von Hypersekretion/Husten) seit 1981 MAC: 1.2% geringe Blutlöslichkeit - rasche An- und Abflutung Skelettmuskel-relaxierende > Halothan (Äther!) Herz/Kreislauf: Blutdruck ↓; peripherer Widerstand ↓, HMV ⊥, Herzfrequenz ↑ (sympathische Gegenregulation) Koronardilatation (cave “steal“) Sensitivierung für Catecholamine <Halothan Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pCO2 ↑ & pO2 ↓ gehemmt) > Halothan bronchodilatorisch ZNS: uniforme Depression (0-Linien EEG im zirkulatorischen Stillstand möglich) CBF ⊥/↑, intracerebraler Druck ⊥/↑ (kann durch Hyperventilation abgesenkt werden) Metabolismus: praktisch 0 (0.2%)

SEVOFLURAN: FCH2O-CH(CF3)2 Geringere Blutlöslichkeit (λ=0.6) → rasche Induktion MAC=1.7%-2.1% sonst wie Isofluran Nachteil: Instabilität bei alkalischem pH (CO2-Absorber) & mögliche Freisetzung von F- in vivo DESFLURAN: CHF2-O-CFH-CF3 MAC=6%-10% Bisher geringster Blut:Gas-Verteilungskoeffizient (λ=0.42) → rasche Induktion möglich (limitiert durch lokale Reizwirkung - Husten) sonst wie Isofluran Nachteile: Siedepunkt 23.5°C → Spezialverdampfer unangenehmer Geruch – lokale Reizwirkung

STICKOXYDUL (Lachgas): N2O nicht brennbares Gas, aber unterhält Verbrennung bei >450°C → Explosionsgefahr mit Diäthyl-Äther leicht süßlicher Geruch, schwerer als Luft MAC: 101% (praktisch nicht mehr als 70-75% möglich) geringer Blut:Gas-Verteilungskoeffizient (λ=0.47) rasche An/Abflutung stark analgetisch, nicht muskelrelaxierend nur geringe depressorische Effekte auf Herz-Kreislauf & Atmung UEW: • N2O = 30* besser blutlöslich als N2: rasche Diffusion aus Blut in luftgefüllte Hohlräume möglich: 1) cave Pneumothorax (Pneumenzephalon, Druckanstieg in

Nebenhöhlen, Mittelohr) 2) cave Diffusionshypoxie: sturzflutartige Elimination von N2O führt zur

Verdünnung der anderen alveolaren Gase (O2) Inaktivierung von VitB12 (bei langdauernder Anwendung/Exposition - Defizienz)

INJEKTIONSNARKOTIKA 1)Barbiturate 2)[Etomidat] 3)Ketamin 4)Propofol 5)Benzodiazepine 6)Opioide[+Neuroleptika] Einsatzgebiet: Einleitung der Narkose Kurznarkose Sedierung von Intensivpatienten

BARBITURATE: Thiopental & Methohexital pH-der Injektionslösung: >10 (cave intraarterielle/paravenös!!) i.v. Injektion: Bewußtseinsverlust innerhalb von 10-12 s Aufwachen nach 20-30 min (Ende durch Umverteilung) t/2 der Elimination: Thiopental ~6-9h Methohexital ~2h nicht analgetisch (Hyperalgesie), nicht muskelrelaxierend Kreislauf: HMV⊥,↓; Blutdruck initial ↓, dann ⊥ ausgeprägte Kreislaufdepression bei Hypovolämie/Schock Respiration: atemdepressiv (Antwort auf pCO2 ↑ & pO2 ↓ gehemmt) initial Husten, Laryngospasmus, Bronchospasmus möglich CBF: ↓ Ki: akute intermittierende Porphyrie (Demyelinisierung)

ETOMIDAT:R(+) Enantiomer wirksamstark lipophil→Propylenglykol als Lösungsvermittler

0.1-0.3 mg/kg i.v. Bewußtseinsverlust 4-8 min

· nicht analgetisch· nicht atem- und kreislaufdepressiv: leichter Frequenz & Blutdruck↑· nicht muskelrelaxierend

t/2 Umverteilung 2-5 min (2. Phase=30 min)t/2 hepatischer Metabolismus: 5h

UEW: Myoklonien und Dyskinesien häufigThrombophlebitis an InjektionsstelleHemmung der 11ß-Hydroxylase in NNR (Cortisol&Aldosteron ↓,

ACTH↑) daher nicht mehr zur wiederholten Anwendung

KETAMIN: (Arylcyclohexylamin wie Phencyclidin) i.v. (3-5 mg/kg) & i.m. (7-13 mg/kg) applizierbar Dissozative Anästhesie: • < 1min. nach Inj. Analgesie (40 min) • Bewußtlosigkeit (10-15 min) • Aufwachphase: Amnesie (1-2h) • Teilnahmlosigkeit (wie bei Neuroleptanalgesie) • Halluzinationen (bad trip, durch Benzodiazepine unterdrückbar, selten bei Kindern

und Alten), verstärkt durch exogene Reize →Excitation, Delir Wirkungsmechanismus: Blockade corticaler & limbischer NMDA-Rezeptoren (?) keine Muskelrelaxation (Steigerung des Muskeltonus) keine Abschwächung der protektiven Reflexe Kreislauf: Frequenz↑, Blutdruck↑ um je bis zu 30% = reflektorisch (+ß-Blocker kardiodepressiv) Atmung: keine Beeinträchtigung, bronchodilatorisch CBF↑, intracerebraler Druck ↑ t/2 Umverteilung: 10-20 min t/2 hepatische Metabolisierung: 2-3h

PROPOFOL: (2,6-Diisopropylphenol)H2O/Öl-Emulsion (10% Sojabohnenöl+2.25 % Glycerin)→Schmerzen an Injektionstelle bei 50%2 mg/kg i.v.: < 1 min Bewußtseinsverlust → 5-10 minwiederholte Gabe zur Aufrechterhaltung der Narkose möglich (=TIA)

keine Muskelrelaxation, passagär Myoklonien und Muskelkontraktionen, -tremor Kreislauf: im allgemeinen gute Kreislaufstabilität

reflektorischer Frequenz↑, Blutdruck↓ durch Vasodilatation

Atmung: bei zu schneller Injektion ApnoeCBF↓, intracranieller Druck↓rasche postoperative Erholung → Beliebtheitt/2 Umverteilung 2 min (2. Phase=30 min)t/2 hepatischer Metabolismus: 5h

BENZIODIAZEPINE: Midazolam (t/2 ~ 2h) (Diazepam, Lorazepam, Flunitrazepam) können per se keine keine ausreichende Analgesie aufrechterhalten Anxyolyse, zentral muskelrelaxierend, antikonvulsiv, Sedation, anterograde Amnesie bei rascher Injektion: zentral atemdepressiv (cave: ↑+Opioide) minimale Effekte auf Kreislauf t/2 Umverteilung 10-15 min; cave lange postoperative Dämpfung daher verwendet: für diagnostische Eingriffe Prämedikation bei Kramfanfällen Induktion (langsamer als andere i.v.) Aufrechterhaltung der Narkose kombiniert mit anderen Substanzen (balancierte Narkose: +i.v. Kurznarkotikum+ Muskelrelaxans+Opioid+ Inhalationsnarkotikum)

OPIOIDE: FENTANYL: 50-100µg/kg; ∼30 min Wirkdauer ALFENTANIL: 150-400 µg/kg; ∼10 min Wirkdauer SULFENTANIL: 5-10µg/kg; ∼15 min Wirkdauer nach i.v. Gabe rascher Wirkungseintritt (Ende durch Umverteilung) Atemdepression (assistierte/kontrollierte Beatmung) Rigidität der Atemmuskulatur (+Muskelrelaxans) Aufrechterhaltung der Narkose:+ N2O minimale Beeinflussung des Kreislaufes, Organperfusion [parasympathomimetische W. auf Herz durch Atropinprämedikation aufgehoben] DROPERIDOL: Butyrophenon-Neuroleptikum: i.v. Infusion von 2.5 mg/kg: Sedierung/Schlaf-ähnlicher Zustand - weckbar Wirkung 3h- 6h α-adrenerge Blockade (Blutdruck ↓; cave Orthostase), antiemetisch evtl. Rigor, Dyskinesien