0

1

Kronik Miyelojenöz Lösemi Nedir?...................................................... Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Bcr-abl geni nasıl oluşur? ......................................................................... Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Sebepler ve Risk Faktörleri ................................................................... Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Kemik İliği Kök Hücresinde Lösemiye Neden Olan Süreç ................. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Hastalığın bulgu ve belirtileri nelerdir? .................................................................................................... 6

Hastalığın Tanısı nasıl konulur? ................................................................................................................ 6

KML ile İlişkili Hastalıklar nelerdir?................................................... Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Hastalığın tedavisi nasıldır? .................................................................. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

İmatinib mesilat .......................................................................................................................................11

İmatinab mesilat’in Yan Etkileri. ............................................................................................................11

Gebelik ve İmatinab mesilat. ...................................................................................................................12

İmatinab mesilat’in Diğer Etkileri. ..........................................................................................................12

İkinci-jenerasyon” BCR-ABL Tirozin Kinaz İnhibitörleri .............. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.3

Tedavi Cevabının Ölçümü nasıl yapılır? .............................................. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Kök Hücre Transplantasyonu ..................................................................................................................19

Otolog Kök Hücre Transplantasyonu. .....................................................................................................20

Klinik Çalışmalar ....................................................................................................................................20

Üçüncü-Jenerasyon TKİ’ler ve T315I-Spesifik İnhibitörler. ..................................................................21

Aşı (Vaksin) Tedavisi. ............................................................................................................................21

Hastalıkla yaşamak ................................................................................ Hata! Yer işareti tanımlanmamış.

Sosyal ve emosyonel değişiklikler ..........................................................................................................22

Yaşam tarzı. .............................................................................................................................................23

Finansman. ..............................................................................................................................................23

Depresyon. ...............................................................................................................................................23

Çocukların Endişeleri. .............................................................................................................................23

İÇİNDEKİLER

2

KML kronik miyeloid lösemi, kronik granülositik lösemi ve kronik miyelositik lösemi gibi

çeşitli adlarla anılır.

KML, DNA değişikliği olan (mutasyon) tek bir hücreden köken alır. Mutasyon ―akkiz‖dir

(doğumda mevcut değildir). Mutasyona uğrayan kemik iliği hücresi birçok hücre oluşturur

(KML hücreleri). KML hücreleri büyür ve normal hücrelerden daha fazla yaşarlar; tedavi

edilmezlerse normal hücrelerin yerini alırlar. Kemik iliğinde kontrol edilemeyen KML hücresi

büyümesi kanda KML hücresi sayısının artışına neden olur. KML matür kırmızı küre, beyaz

küre ve platelet gelişmesine engel olmaz. Sonuç olarak, kronik KML fazı akut lösemiden daha

az şiddetlidir.

KML’de temel mekanizma nedir?

KML’de temel mekanizma anormal bir kromozom olan Fidedelfiya kromozumudur.

Filadelfiya Kromozomu. Normal hücrelerde 22 çift numaralandırılmış kromozom (hücre

nükleusunda genleri içeren yapılar) vardır. Seks kromozomları (kadın için XX ve erkek için

XY) 23. çifti oluşturur.

KML başlangıçta hücrelerdeki 22. kromozomda saptanan genetik anormallikle diğer lösemi

tiplerinden ayrılmıştır. 1960 yılında Philadelphia’da Pennsylvania Üniversitesi Tıp

Fakültesinden iki doktor ; KML hastalarından elde edilen 22. kromozomun normal

hücrelerdeki aynı kromozomdan daha kısa olduğunu gözlemlediler. Kısa kromozom 22

―Filadelfiya kromozomu‖ ya da ―Ph kromozomu‖ olarak adlandırıldı.

• KML vakalarının %90’dan fazlasında sitogenetik analiz ile Philadelphia (Ph) kromozomu tespit edilir • Ph kromozomu (9:22) translokasyonu sonucu oluşur • Bu translokasyon sonucu oluşan bcr/abl füzyon geni ortaya çıkar. • Yeni oluşan genin ürünü bir proteindir ve lösemik tablonun gelişmesinden sorumludur

Kronik Miyelojenöz Lösemi Nedir?

3

Bcr-abl geni nasıl oluşur?

4

Bilim adamları KML’ye neden olan Bcr-Abl geninin neden bazı insanlarda oluştuğunu,

diğerlerinde oluşmadığını henüz anlamamışlardır. Bununla birlikte az sayıda hastada çok

yüksek doz radyasyon maruziyeti KML’ye neden olmaktadır. Japonya’daki atom bombası

patlamasından sağ kurtulanlar üzerinde yapılan incelemelerde bu etki dikkatle araştırılmıştır;

sağ kalanlarda lösemi gelişimi riski belirgin artış göstermiştir. Lenfoma gibi diğer kanserler

için yüksek doz radyoterapi ile tedavi edilen bazı hastalarda hafif bir risk artışı ortaya

çıkmaktadır. Kanser nedeniyle radyasyon tedavisi alan birçok hastada KML gelişmez ve

KML gelişmiş olan birçok hasta yüksek doz radyasyona maruz kalmamıştır. Diagnostik

dental veya medikal x-ray maruziyeti KML riskinde artışa neden olmaz.

Şekil 4. En üst çubukta gösterilen onkogen (kansere neden olan gen) kromozom 9’dan gelen Abl geni

ve kromozom 22’den gelen Bcr geninin füzyonuyla oluşur. Genlerin DNA dizilimi orta çubukta

gösterilen mesajcı RNA’da kopyalanır. Mesajcı RNA alt çubukta gösterilen ve “tirozin kinaz” olarak

adlandırılan bir enzim olan mutant proteinin oluşumuna neden olur. Bu enzim kök hücrenin düzensiz

(lösemik) tarzda hareket etmesine ve çok uzun süre yaşayan çok sayıda beyaz küre oluşturmasını

sağlar. Bu durum KML’nin yüksek beyaz küre sayısı ve düşük kırmızı küre sayısı gibi klinik

bulgularına neden olur. İmatinib mesilat , dasatinib ve nilotinib gibi birçok BCR-ABL tirozin kinaz

inhibitörü BCR-ABL tirozin kinaza (protein) bağlanır ve bu proteinin etkilerini bloke eder. KML

oluşumuna neden olan protein üzerindeki spesifik ilaç etkisi “hedefe yönelik tedavi” örneğidir

Sebepler ve Risk Faktörleri

5

Hastalık ne sıklıkla görülür?

İnsidans. Birçok KML vakası erişkin yaşta ortaya çıkar. 2002 – 2006 yılları arasında KML

tanısı konduğu anda yaş ortalaması 66 idi. Az sayıda çocukta KML gelişir; hastalığın seyri

erişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Şekil 5’te görüldüğü gibi KML sıklığı yaşla artış göstermekte, 40 yaşlarında 1000.000 kişide

1’in altında vaka görülürken, 55 yaşta 100.000 kişide 2, 80 yaş ve üstünde 100.000 kişide

yaklaşık 9 vaka görülmektedir. Önümüzdeki yıllarda KML insidansı artabilir. Bu olasılık

ABD populasyonunun oldukça büyük bölümünün 1946 ile 1964 yılları arasında doğmuş

olması gerçeğinden kaynaklanmaktadır. Bu kişiler KML insidansında artış görülen yaş

aralığına ulaşmışlardır veya ulaşmak üzeredirler.

Şekil 5. Yatay aks 5 yıllık aralıklarla hastaların yaşını göstermektedir. Dikey aks yaş gruplarına göre

her 100.000 kişide yeni KML vakası sıklığını göstermektedir. Kaynak: Horner MJ, Ries LAG, Krapcho

M, Neyman N, Aminou R, Howlader N, Altekruse SF, Feuer EJ, Huang L, Mariotto A, Miller BA,

Lewis DR, Eisner MP, Stinchcomb DG, Edwards BK (eds). SEER Kanser İstatistikleri İncelemesi,

1975-2006, Ulusal Kanser Enstitüsü. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/, Kasım

2008 SEER veri gönderimine dayanarak, SEER Web sitesinde yayınlanmıştır, 2009.

6

Bulgular ve Belirtiler.

KML hastalarında tanı anında hiçbir bulgu olmayabilir. Bu hastalara başka bir nedenle veya

periyodik kontrol muayenesinin bir parçası olarak yapılan tıbbi muayene sırasında tanı

konabilir.

KML belirtileri ve bulguları yavaş yavaş gelişme eğilimindedir. KML hastalarında aşağıdaki

belirtiler görülebilir

• Günlük aktiviteleri yaparken hissedilen yorgunluk ve nefes darlığı

• Dalak büyümesi (abdomenin sol üst kısmında ―çekilme‖ hissine neden olur)

• Anemiye (kırmızı küre sayısında düşme) bağlı solukluk

• Gece terlemeleri, yüksek ısıları tolere edememe ve/veya kilo kaybı.

Birçok vakada KML tanısı koymak için kan ve kemik iliği hücreleri incelenir. Kan ve kemik

iliği hücrelerini incelemek için çeşitli laboratuar testleri yapılır; örneğin:

Tam Kan Sayımı. Bu test kandaki hücre sayısını ve tipini belirler. KML’de hemoglobin

konsantrasyonu düşer ve beyaz küre sayısı genellikle çok yüksek seviyelere çıkar. Platelet

sayısı KML’nin şiddetine bağlı olarak artabilir veya azalabilir. Boyanmış kan hücrelerinin ışık

mikroskobunda incelenmesi KML hastalarında beyaz kürelerin karakteristik özelliklerini

gösterir: az miktarda immatür hücreler (lösemik blast hücreleri ve promiyelositler) ve çok

sayıda olgunlaşmakta olan veya tam olarak olgunlaşmış beyaz küreler (miyelositler ve

nötrofiller). Sağlıklı bireylerin kanında blast hücreleri, promiyelositler ve miyelositler

bulunmaz.

Normal Periferik yayma Kronik Myeloid lösemi

Hastalığın bulgu ve belirtileri nelerdir?

Hastalığın Tanısı Nasıl Konulur?

7

Sitogenetik Analiz. Bu test kromozom sayısını ve yapısını gösterir. Kan testi bulgularını

doğrulamak ve kromozom anomalisi olup

olmadığını saptamak amacıyla kemik

iliğinden alınan örnekler incelenir. Kemik

iliği testleri ―kemik iliği aspirasyonu‖ ve

―kemik iliği biyopsisi‖dir. Bu testler

genellikle birlikte yapılır. Kemik iliği

aspirasyonunda hücre örneği almak için

kalça kemiği yoluyla kemik iliği içine özel

bir iğne yerleştirilir. Kemik iliği

biyopsisinde kemik iliği içeren kemik

örneği elde etmek amacıyla özel bir iğne

kullanılır. Her iki örnek kromozom

değişiklikleri ve diğer hücre

değişikliklerini araştırmak amacıyla mikroskop altında incelenir. Kemik iliği hücrelerinde Ph

kromozomunun (kısalmış kromozom 22) varlığının yanı sıra beyaz küre sayısında artış ve

diğer karakteristik kan ve kemik iliği testi bulguları KML tanısını doğrular.

Floresan İn Situ Hibridizasyon (FISH). KML hastalarının yaklaşık %90’ında sitogenetik

analizle saptanabilen Ph kromozomları mevcuttur. Klinik olarak KML bulguları olan

hastaların küçük bir bölümünde sitogenetik olarak saptanabilen Ph kromozomları yoktur,

fakat bu hastalarda kromozom 22’de Bcr-Abl gen testi pozitiftir. KML’nin saptanmasında

FISH, Ph kromozomunu tanımlayan sitogenetik testlere göre daha duyarlı bir yöntemdir.

FISH Bcr-Abl geninin varlığını saptayan kantitatif bir testtir (bakınız Şekil 6). Genler DNA

segmentlerinden oluşur. FISH seçilmiş DNA parçalarına, bu konuda Abl ve Bcr’ye spesifik

DNA-bağlayıcı ajanları kullanır. Hem Bcr hem de Abl problerı farklı renklerde ışık yayan

kimyasallarla etiketlenir. Bu renk geni içeren kromozomda, normal olarak Abl için kromozom

9 ve Bcr için kromozom 22’de görülür. FISH, KML hücrelerinde kromozom 22’ye taşınan

kromozom 9 parçasını saptayabilir. FISH kan hücrelerinde Bcr-Abl’yi saptayabildiğinden

KML tedavisi sonucunda dolaşımdaki KML hücrelerinin sayısında anlamlı bir düşüş olup

olmadığını saptamada kullanılabilir.

8

Şekil 6. Floresan in situ hibridizasyon veya FISH, KML’de Bcr-Abl genini işaretlemek için floresan

moleküllerini kullanan bir yöntemdir. Normal hücrelerde, iki kırmızı ve iki yeşil işaret sırasıyla

normal Abl ve Bcr genlerinin lokalizasyonunu gösterir. Anormal hücrelerde, kırmızı ve yeşil

işaretlerin füzyonu aracılığıyla Bcr-Abl füzyonu görülür. Genellikle sarı floresanla saptanır (oklarla

gösterilmektedir).

Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR). Bcr-Abl geni moleküler analizle de saptanabilir.

Kantitatif PCR testi kan veya kemik iliği hücrelerine uygulanabilen moleküler test

yöntemidir. Bcr-Abl genini tanımlamak ve ölçmekte kullanılanl en duyarlı kan veya kemik

iliği hücresi testidir. PCR testi az miktarda spesifik RNA veya DNA parçacıklarının daha

kolay saptanabilmesi için bu parçacıkları artırır veya ―genişletir‖. Bu nedenle, Bcr-Abl

anormalliği çok az sayıda hücrede mevcut olsa bile saptanabilir. Bir milyon hücre içinde tek

bir hücre bile PCR testi ile saptanabilir. Kanda Bcr-Abl olan hücrelerin sayısını belirlemek

için kantitatif PCR kullanılır; bu test yüksek sensitivite derecesi nedeniyle en fazla kullanılan

ve en uygun PCR testi olmuştur.

Hastanın tedavi cevabını takip etmek için kan hücresi sayımı, kemik iliği incelemeleri, FISH

ve PCR kullanılabilir. Tedavi boyunca kırmızı küre, beyaz küre, platelet ve KML hücresi

sayıları düzenli olarak incelenir (bakınız Tedavi Cevabının Ölçümü sayfa 16).

KML Fazları nelerdir?

KML’nin üç fazı vardır. Her ne kadar bazı hastalara akselere faz veya blast krizinde tanı

konabilirse de KML hastaları en sık kronik fazda tanı alırlar. Kronik fazda tanı konan ve

tedavi edilen hastaların küçük bir bölümü akselere KML fazına ilerler; hastalık ilerledikçe

veya ―akselere oldukça‖ hastalar tedaviye cevap göstermezler. Genellikle kolaylıkla kontrol

edilebilen kronik fazdan akselere faza veya blast krizine doğru ilerleme lösemik kök

hücrelerindeki ilave genetik değişikliklerden kaynaklanabilir. Ek kromozom anomalilerinin

bazıları sitogenetik analizle tanımlanabilir. Bununla birlikte, KML kök hücrelerinde

günümüzde mevcut olan laboratuar testleriyle tanımlanamayacak diğer genetik değişikliklerin

olduğu görülmektedir.

Kronik Faz. Bu fazda KML hastalarında hiçbir semptom olmayabilir veya kan hücresi

sayılarındaki değişiklikler ya da dalak büyümesi nedeniyle tedavi öncesinde KML

semptomları görülebilir (bakınız Bulgular ve Belirtiler sayfa 6). Bununla birlikte hasta tedavi

9

edildiğinde kronik faz semptomları hemen ortadan kalkar. Hastanın toplam beyaz küre sayısı

tedaviyle birlikte normale yakın seviyelere iner. Beyaz küre sayısındaki iyileşmeye dalakta

küçülme, hemoglobin konsantrasyonunda iyileşme ve iyilik halinin geri dönüşü eşlik eder.

Kronik fazda kanama ve enfeksiyöz komplikasyonlar nadirdir. Kronik fazdaki KML hastaları

tedavi edildiklerinde genellikle olağan aktivitelerine dönerler.

Akselere Faz. Anemi gelişebilir veya ilerleyebilir ve yorgunluğa sebep olabilir, beyaz küre

sayısı ya çok düşük sayılara iner ya da blast hücrelerinin akümülasyonu nedeniyle yükselir ve

platelet sayısı genellikle düşüş gösterir. Kandaki blast sayısı akselere fazda genellikle artar

(blast krizinde daha da yükselir). Dalak büyüyebilir; hasta iyilik halini kaybedebilir (bu fazda

kişiler kendilerini hasta hissedebilirler) ve bunları diğer komplikasyonlar izleyebilir.

LEUKEMIA

Blast Krizi. Bu fazda hem kemik iliğinde hem de kanda blast hücrelerinin sayısı artar; kırmızı

küre, platelet ve nötrofil sayıları genellikle daha da düşer ve sonuç olarak hastada enfeksiyon

ve kanama epizodları görülebilir. Ayrıca hastada yorgunluk, nefes darlığı, abdominal ağrı,

kemik ağrısı ve/veya dalak büyümesi olabilir. Ne yazık ki blast krizi hasta üzerindeki etkileri

açısından akut lösemiye benzer. Hastaların yaklaşık %25’inde blast krizindeki transformasyon

akut miyelojenöz lösemiden ziyade akut lenfositik lösemi görünümündedir.

10

Kronik seyir gösteren diğer miyelojenöz lösemi tiplerini içeren ―kronik miyelojenöz lösemi‖

terimi sıklıkla kullanılmaktadır. Kronik miyelomonositik lösemi (KMML), juvenil

miyelomonositik lösemi (JMML) ve kronik nötrofilik lösemi (KNL) bazı KML belirtilerini ve

bulgularını gösterirler. Bu hastalıklar miyelojenöz löseminin subtipleri olan ve daha nadir

rastlanan miyeloproliferatif hastalıklardır ve akut miyelojenöz lösemiden daha yavaş

ilerlerler. Bu hastalıkları gösteren bireylerde Bcr-Abl geni yoktur; Bcr-Abl geninin olmaması

tanı koymayı sağlayan çeşitli ayırıcı özelliklerden biridir.

Genel olarak, KMML, JMML ve KNL hastalığın erken evresinde kan hücrelerinin sayısında

daha ciddi bozulmalara neden olurlar; bu bozulmalar günümüzdeki ilaç tedavileriyle kontrol

edilememektedir. KML belirti ve bulgularını gösteren, Bcr-Abl negatif olan ve KMML tanı

kriterlerini karşılamayan hastalara bazen ―atipik KML‖ tanısı konur, çünkü bu hastaların

hastalıkları KMML veya KML kriterleriyle tam olarak açıklanamaz. Ayrıca, KML klinik

belirtilerine sahip olan az sayıda hastada Filadelfiya kromozomu bulgusu yoktur ve bu

hastalar ―Ph-negatif KML‖ olarak tanımlanırlar. Nadiren rastlanan bu durumda büyük

olasılıkla Bcr-Abl’nin etkilerini taklit eden bir diğer değişiklik veya kanser geni vardır. Bcr-

Abl dışındaki değişikliklerin neden olduğu bir hastalığı olan vakaların imatinab mesilat’a

cevap vermesi beklenmemektedir ve cevap vermedikleri kanıtlanmıştır.

Tedavi

KML günümüzdeki ilaç tedavileriyle iyileşmez, fakat son yıllarda birçok önemli tedavi

avantajı ortaya çıkmıştır ve tedavi seçenekleri gelişmeye devam etmektedir. Güncel ilaç

tedavileriyle kronik faz KML tanısı alan vakaların çoğu kaliteli bir yaşam sürdürebilirler.

KML hastaları üzerinde yapılan çalışmaların hedefi küratif tedaviler geliştirmek ve tedavinin

yan etkilerini azaltmaktır. Tanı anındaki KML fazı, test sonuçları ve yaş, özellikle kök hücre

transplantasyonunun mümkün olup olmamasına bağlı olarak her bir hastaya yönelik tedavi

yaklaşımı özel olarak belirlenir. Hastalara lösemi tedavisi konusunda uzman olan bir doktora

danışmaları ve kendi durumları için en uygun tedavi seçeneklerini konuşmaları tavsiye edilir.

KML hastası genellikle hematolog veya onkolog tarafından tedavi edilir.

Kronik Faz KML. Kronik faz KML hastalarının tedavisinde hedef hastaların kan sayımını

normal seviyeye getirmek ve KML hücrelerini elimine etmektir. Tedavi kan hücresi sayımını

genellikle normal değerlere geri çevirir ve normal veya normale yakın seviyede tutar (kan

hücresi sayısında hafif düşüşler nadir değildir). Dalak normal boyutlarına ulaşana kadar

küçülür. Enfeksiyonlar ve anormal kanama nadirdir. Hastalar önceki günlük aktivite

seviyelerini yeniden kazanırlar. Bununla birlikte sitogenetik ve moleküler remisyonun

kalıcılığını saptamak amacıyla kan hücresi sayımı ve diğer testleri de içine alan periyodik

sağlık kontrolü yapılmalıdır (bakınız Tedavi Cevabının Ölçümü sayfa 16). Tedavinin erken

döneminde periyodik kemik iliği incelemesi gereklidir, ancak zaman içinde daha az sıklıkla

yapılabilir; tedavi cevabının kan değerleri ile periyodik takibi kesintisiz olarak sürer. Ayrıca

hastaların ilaç toleransı zaman zaman değerlendirilmeli ve doz ayarlamaları yapılmalıdır.

KML ile İlişkili Hastalıklar nelerdir?

Hastalığın tedavisi nasıldır?

11

İmatinib mesilat

Günümüzde tedavi, kronik faz KML’nin standart başlangıç tedavisi olan imatinib mesilat

(İmatinab mesilat) ile başlar (bakınız Tablo 1 sayfa 13). İmatinab mesilat ―BCR-ABL tirozin

kinaz inhibitörü (TKİ)‖ olarak adlandırılan bir ilaç tipidir; ―BCR-ABL tirozin kinaz‖ olarak

adlandırılan anormal proteini bloke ederek işlev gösterir. Oldukça etkili bir oral ilaç

tedavisidir ve tedavi edilen birçok kişide stabil remisyon sağlar. Yapılan çalışmalar İmatinab

mesilat’in kronik fazdaki KML’yi en az sekiz yıl kontrol altında tuttuğunu göstermiştir ve bu

süre ilacın onay almasından itibaren geçen gözlem süresidir. İmatinab mesilat yeni tanı

konmuş kronik faz, blast krizi veya akselere faz veya interferon-alfa tedavisine cevap

vermeyen kronik faz KML hastası erişkinlerin tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi

tarafından onaylanmıştır. Yeni tanı almış veya kök hücre transplantı sonrasında hastalığı

yeniden ortaya çıkmış veya hastalığı interferon-alfa tedavisine direnç gösteren kronik fazdaki

KML hastası çocuklarda kullanımı da onaylanmıştır. İlaç hem genç hem de yaşlı hastaların

büyük çoğunluğu tarafından iyi tolere edilmektedir. Ancak bazı KML hastaları ilacın

terapötik dozunu tolere edemediklerinden ya da hastalıkları bu ilaca cevap vermediğinden

İmatinab mesilat alamazlar.

İmatinab mesilat’in Yan Etkileri.

İmatinab mesilat tedavisi çeşitli yan etkilere neden olabilir; birçok hastada tedaviyi

durdurmaya gerek kalmadan bu yan etkilerin üstesinden gelinebilir. İmatinab mesilat’in sık

görülen yan etkileri sıvı retansiyonu (ödem), göz çevresinde şişlik, bulantı ve kusma, kas

krampları, diyare ve döküntüdür. İmatinab mesilat normal hücre fonksiyonunda önemli olan

üç tirozin kinazı etkiler. Birçok hastada ilaç temel olarak KML hücrelerindeki mutant BCR-

ABL tirozin kinaz üzerinde etki gösterir. Ancak, normal hücreler üzerinde etki gösterme

olasılığı mevcuttur ve bu etki söz edilen ve diğer yan etkilere neden olur. Birçok vakada yan

etkiler tıbbi olarak tedavi edilebilir ve KML remisyonu faydası genellikle yan etki riskini

aşmaktadır.

12

Gebelik ve İmatinab mesilat.

Devam eden tedavi ile stabil remisyonda olan KML’li kadınlar arasında gebelikte İmatinab

mesilat kullanımına yönelik ilgi giderek artmaktadır. İmatinab mesilat’in reprodüktif

etkilerine (varsa) ilişkin veriler sınırlıdır. Güncel öneriler danışmanlık düzeyindedir ve

potansiyel ebeveynler aşağıdaki konuları bilmelidirler

• Kadınların prekonsepsiyon ve gebelik sırasında tedaviyi bırakmasının gerekliliği

• Tedavi durdurulursa cevabın derinliği ve süresine bağlı olarak relaps riski

• İmatinab mesilat’ten kaynaklanan fetal etki riski (muhtemelen ilk trimesterde en yüksek)

• Emen infantlar tarafından tüketilen anne sütünde bulunan İmatinab mesilat’e karşı ciddi

advers reaksiyonlar nedeniyle İmatinab mesilat alımı sırasında emzirme riski

• Tedavi seçenekleri ve gebelik sırasında ve sonrasında stabil cevabın oluşturulması

konusunda belirsizlik.

Gebelikte tedavinin kesilmesine dair ilk raporlar cesaret kırıcıydı; relaps neredeyse kuraldı ve

cevabın yeniden elde edilmesi şüpheliydi. Gebe olmayan populasyonda stabil remisyondaki

hastaların oranının artması ve tedavinin planlı olarak kesilmesi konusundaki erken

çalışmaların ümit verici sonuçları, gebe kalmak isteyen KML’li kadınların hem anneyi hem de

çocuğu daha düşük riske sokarak tedavi edilebileceği ümidinin korunmasını sağlamıştır

(bakınız Tedavinin Kesilmesi sayfa 16).

İmatinab mesilat’in Diğer Etkileri.

Tedavinin ―geç etkisi‖ tedavi başladıktan sonra yıllarca ortaya çıkmayan veya dikkat

çekmeyen tıbbi problemdir. İmatinab mesilat tedavisinin potansiyel ―geç etki‖si kemikten

fosfor minerali kaybıdır. Bu kayıp osteoporoza neden olur. Osteoporoz, kemik yapımı ve

yıkımını içeren normal dengenin (vücutta devam eden süreç) kemik yapımından kemik

yıkımına doğru hafifçe kaydığı durumdur.

Hayvan modellerinde kalp yetmezliğiyle sonuçlanan kardiyak etkiler gösterilmiştir. Bununla

birlikte, İmatinab mesilat tedavisi alan KML hastalarını içeren geniş bir veri tabanında kalple

ilişkili komplikasyonlara ait kapsamlı inceleme sonrasında küçük bir kalp yetmezliği riski

kaydedilmiştir.

13

Tablo 1. Günümüzde kronik faz KML tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar bu tabloda gösterilmiştir.

İnterferon, hidroksiüre, sitarabin ve busulfan İmatinab mesilat uygulamasından önce kullanılmıştır ve

seçilmiş hastaların tedavisinde, bazen BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü ile kombine olarak

kullanılabilir.

Başlangıçta İmatinab mesilat ile tedavi edilen bazı hastalar zamanla

• Ya ilacı almalarını kısıtlayacak veya İmatinab mesilat tedavisini sonlandırmalarını

gerektirecek (intolerans) yan etkiler geliştirirler

• Ya da İmatinab mesilat tedavisine yeterli cevap vermezler veya tedaviye verdikleri cevabı

kaybederler (rezistans).

İmatinab mesilat’e toleransı olmayan veya direnç gösteren KML hastalarına yardımcı olacak

başka onaylı ilaçlar mevcuttur. Doktorlar hastanın direnç modeline ve her bir ilacın potansiyel

yan etkilerine dayanarak İmatinab mesilat sonrasında kullanılacak tedavinin ne olacağına

hastalarıyla birlikte karar verirler. FDA tarafından onaylanan iki tane ―ikinci-jenerasyon‖ TKİ

vardır. Bu oral ilaç tedavileri dasatinib ve nilotinib’tir

Dasatinib, İmatinab mesilat (imatinib mesilat) ile yapılan önceki tedaviye direnç gösteren

veya tolerans gösteremeyen tüm KML fazlarındaki erişkin hastaların tedavisi için onay

almıştır. Nilotinib önceden İmatinab mesilat ile yapılan tedaviye direnç gösteren veya tolerans

gösteremeyen kronik veya akselere fazdaki KML hastası erişkinlerin tedavisi için

onaylanmıştır.

Dasatinib ve Nilotinib, İmatinab mesilat gibi BCR-ABL tirozin kinazı bloke ederek işlev

gösterir. Bununla birlikte, bu ilaçlar BCR-ABL tirozin kinaza farklı mekanizmalarla bağlanır

İkinci-jenerasyon” BCR-ABL Tirozin Kinaz İnhibitörleri

14

ve daha kolay tutunurlar ve bu nedenle İmatinab mesilat tedavisine dirençli birçok hastada

etkili olurlar. İmatinab mesilat rezistansının %50’den fazlasının İmatinab mesilat’in protein

aktivitesini bloke etme yeteneğini etkileyen BCR-ABL proteinindeki bazı mutasyonlardan

kaynaklandığı düşünülmektedir. Hem Dasatinib hem de Nilotinib bu vakalarda genellikle

etkilidir. Dasatinib veya Nilotinib alan hastalar bu ilaçları kullanma talimatına uymalıdırlar,

çünkü bunlar İmatinab mesilat talimatlarından farklıdır.

Nilotinibin etki mekanizması

Dasatinib etki mekanizması

15

Dasatinib’in Yan Etkileri. Bugüne kadar yapılan çalışmaların sonuçları Dasatinib

tedavisinin beyaz küre ve platelet sayısında düşme, göğüste sıvı birikimi (plevral effüzyon),

diyare, baş ağrısı, sıvı birikimi (ödem), kan kalsiyum seviyesinde düşme ve karaciğer

fonksiyonu test sonuçlarında hafif bozulmaya neden olduğunu göstermektedir.

Nilotinib’nın Yan Etkileri. Çalışmalar bu ilacın beyaz küre ve platelet sayısında düşme (bu

etki Dasatinib’den daha düşük derecededir); pankreatik enzim anomalileri; kan fosfor

seviyesinde düşme; bilirubin seviyesinde artışı içine alan karaciğer enzim anomalileri;

döküntü; bulantı; baş ağrısı; kaşıntı; yorgunluk; diyare veya konstipasyona neden olduğunu

göstermiştir. Ödem veya plevral ve perikardiyal effüzyonlar gibi şiddetli sıvı birikimine neden

olmaz.

QT Uzaması. İmatinab mesilat, Dasatinib ve Nilotinib üçü de bir kalp ritm bozukluğu olan

―QT uzaması‖ oluşturma potansiyeline sahiptir. KML hastaları bu riski ve QT uzaması için

gerekli olan herhangi bir izlemi doktorlarıyla tartışmalıdırlar. QT uzamasına neden olma

potansiyeli olan diğer ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Doktorunuza veya eczacınıza bu

ilaçların adlarını sorunuz.

Diğer KML İlaç Tedavileri. Bu ilaçlardan birinin diğeri üzerine avantajlarını öngören

spesifik mutasyonlar vardır. Bununla birlikte, ―T315I‖ olarak adlandırılan mutasyonun BCR-

ABL enziminde neden olduğu değişiklik nedeniyle onaylı TKİ’lerden hiçbiri—İmatinab

mesilat, Dasatinib or Nilotinib—etki gösteremez.

İnterferon ve oral hidroksiüre İmatinab mesilat ortaya çıkmadan önce KML hastalarının

tedavisinde kullanılmış olan ilaçlardır. Bu ilaçlar tüm onaylı TKİ’lere tolerans göstermeyen

veya direnç gösteren hastaların tedavisi için seçenek oluşturmaya devam etmektedir.

TKİ’lerin oluşturduğu şiddetli yan etkilerin sıklığı, özellikle yaşlı hastalara uygulanan optimal

doz interferondan daha düşüktür. İnterferon genellikle tolere edilemez ve grip benzeri yan

etkileri indükler: ateş, kas ağrıları ve halsizlik. Bazı hastalarda, örneğin uzun süreli yorgunluk

ve kilo kaybı olanlarda dozun azaltılması gerekebilir. Saç dökülmesi, diyare, depresyon, ağız

içi dokusunda ülserasyon, kardiyak etkiler zaman zaman ortaya çıkan diğer yan etkilerdir.

İnterferonun TKİ’lerle kombinasyonu üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir ve bu

kombinasyon bazı faydalar sağlayabilir; geleneksel tarzda kullanıldığında (tek başına veya

ara-C olarak da adlandırılan sitarabin İmatinab mesilat’ten oldukça geride olduğu ve daha zor

tolere edildiği ispatlanmıştır ve artık kronik faz KML’nin esas tedavi ajanı değildir.

T315I mutasyonunun üstesinden gelmek için anlamlı sayıda araştırma çalışması

sürdürülmektedir (bakınız Klinik Çalışmalar sayfa 20).

Akselere Faz ve Blast Krizi Fazı. Akselere veya blast krizi fazındaki KML tedavisinin

amacı kronik fazdaki gibi Bcr-Abl geni taşıyan tüm hücreleri ortadan kaldırmak ve remisyonu

sağlamaktır. Bu mümkün değilse, amaç hastalığı kronik faza çevirmektir. İmatinab mesilat

akselere faz KML tanısı konan hastalarda başlangıç tedavisi olarak kullanılmaktadır.

Dasatinib ve Nilotinib, İmatinab mesilat tedavisi sırasında akselere veya blast krizi fazına

ilerleyen İmatinab mesilat’e dirençli KML hastaları için tedavi seçeneğidir. İmatinab mesilat

ortaya çıkmadan önce, Dasatinib ve Nilotinib, allojenik kök hücre transplantasyonu uygun

yaşta, genel olarak sağlık durumu iyi ve uygun donörü olan hastaların başarıyla tedavi

edilmesindeki temel araçlardı.

16

Kök hücre transplantasyonu halen ilk kez ilerlemiş KML fazı tanısı alan veya doğru bu

fazlara giden bazı hastalar için bir tedavi seçeneğidir (bakınız Kök Hücre Transplantasyonu

sayfa 19). Bu durumda hastalara doktorları tarafından, İmatinab mesilat tedavisinden ve

özellikle Dasatinib veya Nilotinib ile gerçekleştirilen ―kurtarma tedavisi‖nden sonra

remisyonda iken uygulanacak olan allojenik kök hücre transplantının faydaları ve riskleri

konusunda danışmanlık hizmeti verilmelidir. (―Kurtarma tedavisi‖ diğer primer tedavi(ler)e

cevap vermeyen kanser hastasının tedavisi için kullanılan terimdir).

Lökoferez. Bazı hastalarda tanı anında beyaz küre sayısında aşırı artış olabilir. Bu durum

beyin, akciğerler, göz ve diğer bölgelere kan akışını bozar ve küçük kan damarlarında da

hasara neden olur. Hastalar başlangıçta diyaliz makinesine benzeyen bir makineyle beyaz

kürelerin alınması yoluyla tedavi edilebilirler. Bu işlem ―lökoferez‖ olarak adlandırılır. Beyaz

küre sayısını düşürmek için hidroksiüre de sıklıkla kullanılır. Beyaz küre sayısı düştükten

sonra İmatinab mesilat tedavisi veya diğer tedaviler başlayabilir. Gebeliğin ilk ayları içinde

KML tanısı konduğunda, kemoterapi fetal gelişim için zararlı olduğunda lökoferez

kullanılabilir.

Tedavinin Kesilmesi. KML günümüzde mevcut olan ilaç tedavileriyle iyileşmez. PCR testi

birçok hastada rezidüel KML hücrelerinin olduğunu göstermektedir. PCR kan ve kemik

iliğindeki tüm hücreleri örnekleme yeteneğine sahip değildir. PCR’da herhangi bir Bcr-Abl

geni bulgusu saptanamadığında bile hastalığı kontrol etmek için KML ilaç tedavisi gereklidir.

Tedavinin kesilmesine dair tıbbi literatürdeki sınırlı sayıda rapor relapsın yaygın olduğunu

veya beklenebileceğini göstermiştir. Tedavi sona erdirilmeden önce derin remisyonda olan

hastaların tedavi sonlandırıldıktan sonra stabil remisyonda kalıp kalamadıklarını inceleyen

dikkatli klinik çalışmalar yapılmaya başlanmıştır (bakınız Tedavi Cevabının Ölçümü).

Tedaviye süresiz olarak devam etmek için güncel tavsiyelerde herhangi bir değişiklik

yapılmadan önce bu alanda birçok araştırma yapılmalıdır. İmatinab mesilat’e cevap veren

bireylerde cevabın ortadan kalkması veya hastalığın daha ileri bir evreye gitmesi riski

tedavinin erken döneminde mümkündür. Tedavinin ilk dört yılından sonra sabit bir oranda

cevap ortadan kalkar veya hastalıkta ilerleme görülür. Bu erken periyoddan sonra risk çok

düşük seviyelere iner. TKİ alan hastaların çok uzun süre remisyonda kalabileceğine dair

kanıtlar mevcuttur. KML’li hastalarda kan ve kemik iliği testiyle tedavi cevabının ölçümü tedavinin kritik öneme

sahip parçasıdır. Genel olarak, ilaç tedavisi cevabı ne kadar artarsa hastalık o kadar uzun süre

kontrol altında olacaktır. Bireyin tedaviye cevabını etkileyen diğer faktörler hastalığın evresi

ve tanı anında KML’nin özellikleridir.

Kronik faz KML hastalarının neredeyse tümü İmatinab mesilat tedavisi ile ―tam hematolojik

cevap‖ gösterirler; bunların çoğu sonuçta ―tam sitogenetik cevaba‖ ulaşırlar. Tam sitogenetik

cevap gösteren hastalar genellikle daha derin cevaba doğru ilerlerler ve ―majör moleküler

cevaba‖ ulaşırlar. Daha sonra hastaların büyük bölümü ―tam moleküler cevaba‖ ulaşırlar (bu

terimlerin açıklaması için, bakınız Tablo 2 sayfa 18).

Tedavi Cevabının Ölçümü nasıl yapılır?

17

Kan ve Kemik İliği Testleri. KML ilaç tedavisi sırasında beyaz küre, kırmızı küre ve platelet

sayılarını ölçmek için tam kan sayımı yapılır. Hemoglobin ve hematokrit seviyeleri de

ölçülür. KML tanısından sonra her iki – dört haftada bir kan sayımı yapılabilir. Kan sayımı

normale döndüğünde kan testleri genellikle her üç – altı ayda bir yapılır.

Kemik iliğindeki KML hücrelerinde kan testleriyle saptanamayan bazı değişiklikler olabilir.

Tedavinin ilk yılı içinde altıncı ve on ikinci aylarda kemik iliği testi tavsiye edilir. Tedavinin

ilk yılından sonra kemik iliği testi daha az sıklıkla yapılabilir. Oral KML ilaç tedavisi

cevabında herhangi bir değişiklik olduğu anda kan testleriyle saptanamayan spesifik hücre

değişiklikleri olup olmadığını saptamak için kemik iliği testi yapılması tavsiye edilmektedir

(bakınız Tablo 2). Aynı hastada bir laboratuarın test sonuçlarına göre derin remisyon ile

stabil, düşük Bcr-Abl seviyesi varken (tam moleküler cevap) diğer laboratuarın test

sonuçlarına göre Bcr-Abl seviyesi saptanabilir düzeyde olabilir. Hem hastalar hem de

doktorlar için hasta cevabını stabil hale getirmek amacıyla kantitatif PCR raporlarını

standardize etme çabaları sürdürülmektedir.

FISH veya PCR testlerinde kan veya kemik iliği kullanılabilir. FISH genellikle her üç – altı

ayda bir yapılır; tam sitogenetik cevap ortaya çıktığında test sıklığı azaltılır. Tam sitogenetik

cevap ortaya çıktıktan sonra her üç ayda bir kantitatif PCR testi yapılır.

Kronik faz KML tedavisi alan ve standart İmatinab mesilat dozuna cevabı yeterli olmayan

hastalar daha yüksek dozlarda iyi cevap verebilirler.

KML tanırında kullanılan tesleri anlamak

Yanıt Türü Test Testin anlamı Gereken materyal

Hematolojik

yanıt

Tam Kan Sayımı

(TKS,CBC)

BK

Kırmızı Küre

Platelet

Kan

Sitogenetik

yanıt

Fluorescence in

situ hybridization

(FISH)

Philadelphia (Ph)

kromozu taşıyan

hücreler

Kan ya da Kemik İliği

Klasik Sitogenetik

Cells carrying Ph

chromosome Kemik İliği

Moleküler yanıt

Ters Trasnkriptaz

PCR

(Reverse

transcriptase

polymerase chain

reaction (RT-PCR) )

BCR-

ABLtranskripsiyonu Kan ya da Kemik İliği

18

Tablo 2. Bu tablo KML tedavisinin cevap aralığını göstermektedir.

Bazı çalışmalar İmatinab mesilat cevabı ortadan kalkan veya belirlenen zaman periyodunda

beklenen cevaba ulaşamayan hastalarda (bakınız Tablo 3) tedaviye İmatinab mesilat yerine

Dasatinib veya Nilotinib ile devam edilmesini önermektedirler. Bununla birlikte yüksek doz

İmatinab mesilat ile Nilotinib karşılaştırması yapılmamıştır. Araştırmacılar İmatinab

mesilat’in standart başlangıç dozunun artırılmasının gerekli olup olmadığını değerlendirmeyi

sürdürmekte, aynı zamanda yeni tanı konmuş hastalarda başlangıç tedavisi olarak Dasatinib

ve Nilotinib’nın faydalarını ve risklerini araştırmaktadırlar. İmatinab mesilat’in başlangıç

dozunun artırılması (tolere edilebilirse) veya diğer TKİ’lerin kullanılması daha fazla KML

hücresini suprese edebilir, sitogenetik ve moleküler remisyon oranını artırabilir ve relaps veya

hastalığın ilerlemesi riskini azaltabilir.

Dasatinib ve Nilotinib, İmatinab mesilat tedavisini tolere edemeyen veya direnç gösteren

kronik faz KML hastalarında hematolojik ve sitogenetik cevap oranlarını artırır. Her iki ilaç

ya kronik fazı yeniden oluşturarak ya da hematolojik ve/veya sitogenetik cevabı indükleyerek

akselere faz KML hastalarının tedavisinde etkinlik gösterir. Bu cevaplar ilerlemiş fazda

kronik fazdan daha az sıklıkta ortaya çıkar.

Miyeloid veya lenfoid blast faz KML’de (aynı zamanda Ph-pozitif akut lenfositik lösemide)

İmatinab mesilat cevabı yetersiz olduğunda veya ortadan kalktığında Dasatinib kullanımı

onaylanmıştır.

19

Tablo 3. Hastalar KML ilaç tedavisine farklı cevap verirler. Bunlar ilk yıl KML ilaç tedavisinin genel

ilkeleridir. Bireyin KML ilaç tedavisine cevabı tedavinin başlangıcındaki “temel” sonuçlara göre

ölçülür. Bu nedenle, eğer tedavinin başlangıcında bireyin beyaz küre sayısı yüksekse “tedaviden 3 ay

sonra”, “tam hematolojik cevap ve bir miktar sitogenetik iyileşme” ortaya çıkabilir. İdeal olan tam

moleküler cevaptır, fakat sadece bazı hastalar bu hedefe erişir. Tam moleküler cevaba erişilemese de

KML ilaç tedavisiyle kontrol edilebilir.

Kök Hücre Transplantasyonu

Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu. Bugün için allojenik kök hücre transplantasyonu

tek küratif KML tedavisidir. Transplant hastası yüksek doz şartlandırma kemoterapisi ve

transplant almadan önce remisyonu indüklemek veya KML’nin kronik fazına dönmek için

ilaç tedavisi alır. İlaç tedavisinin yan etkilerinin minimum düzeyde olduğu varsayıldığında bu

yaklaşım transplantasyon sonrası başarılı remisyon olasılığını artırmaktadır.

Allojenik kök hücre transplantasyonu için HLA-eşleştirilmiş donör (akraba olan veya

olmayan) gereklidir ve en büyük başarı genç hastalarda elde edilmektedir. Bununla birlikte,

eşleştirilmiş-akraba veya eşleştirilmiş-akraba olmayan donörü olan ve 60 yaşa kadar olan

hastalar bu tedaviye aday olabilirler. HLA-eşleştirilmiş akraba donör, genellikle erkek veya

kız kardeş odaklanmış aile üyesi testiyle saptanabilir. HLA-eşleştirilmiş akraba olmayan

donör Ulusal Kemik İliği Donör Programı veritabanının incelenmesiyle tanımlanabilir.

Allojenik kök hücre transplantasyonu iki yolla etkili olmaktadır. Hastalık tarafından suprese

edilmiş olan normal kemik iliği, transplantasyon öncesinde rezidüel KML hücrelerini harap

eden çok yüksek doz kemoterapi ile daha fazla hasar görür. ―Şartlandırma‖ kemoterapisinin

ilave etkisi alıcının immün sistemini ―silahsızlandırmak‖ ve aşılamaya imkan sağlamaktır. İlk

olarak, transplant hastanın kan hücresi ve immün hücre üretme yeteneğinin yerine geçer.

İkinci olarak, aşılanmış donör kök hücreleri alıcının majör doku-tipi belirleyicileriyle uyumlu

olsa dahi minör doku-tipi belirleyicileriyle uyumlu olmayan immün hücreler oluşturur. (Minör

doku tipi belirleyicileri transplantasyon öncesi uyumluluk testinin bir parçası olarak uygun

değildir). Aşılanmış donör immün hücreleri hastanın KML hücreleri üzerindeki minör doku-

20

tipi belirleyicilerini tanır ve bu hücrelere saldırıp onları yok edebilir. Bu önemli reaksiyon

―graft-versus-lösemi etkisi‖ veya ―graft-versus tümör etkisi‖ olarak adlandırılır.

Hastaların büyük bölümü TKİ’lerle çok iyi cevap verdiğinden allojenik transplantasyon

kullanımı kararı güçleşmiştir. Bir yandan, transplantasyon KML’de iyileşme sağlayabilecek

tek tedavidir. Bu nedenle, allojenik kök hücre transplantasyonu HLA-eşleştirilmiş donörü

olan bazı KML hastalarında önemli bir tedavi olmaya devam etmektedir. Öte yandan, TKİ’ler

hastalığı uzun süre kontrol edebilirler. Bu nedenle, transplantasyonun yapılıp

yapılmayacağına, yapılacaksa ne zaman gerçekleştirileceğine karar vermek için KML

hastaları ve doktorlar, hastanın yaşı, olası donörün genetik uygunluğu ve hastanın oral ilaç

tedavisine cevabının derecesi gibi çeşitli faktörleri tartmalıdırlar.

Donör Lenfosit İnfüzyonu (DLİ).

Allojenik kök hücre transplantasyonu yapılan hastaların yaklaşık %70’inde KML iyileşme

göstermektedir. Transplant alan ve relaps gösteren KML hastasına orijinal kök hücre

donöründen lenfosit infüzyonu verilebilir. Bu infüzyon bireyin KML hücrelerine karşı daha

yoğun bir immün reaksiyonu indükler. DLİ transplantasyon sonrası relaps gösteren KML

hastalarında etkin şekilde kullanılmıştır. Bu tedavinin önemli bir yan etkisi infüze edilen

immün hücrelerin diğer dokularda hastanın doku-tipi belirleyicilerini tanıması ve etkiyi

ortadan kaldıran graft-versus-host reaksiyonuna neden olabilmesidir. Ancak, birçok hasta bu

tip bir infüzyondan net fayda sağlar.

Otolog Kök Hücre Transplantasyonu.

Otolog kök hücre transplantasyonu (hastanın kendi kemik iliği veya kanı kök hücre

kaynağıdır) KML hastalarının tedavisinde nadiren de olsa kullanıldığında diğer tedavi

seçenekleri İmatinab mesilat ve ikinci jenerasyon TKİ’lerin etkinliğini verir ve bu yöntemin

uzun süreli çalışmalardan elde edilen sonuçları sınırlıdır. Otolog kök hücre

transplantasyonunda, genellikle hasta remisyonda iken hastanın kemik iliği veya kanından

kök hücreler toplanır, ardından dondurulur ve yüksek doz şartlandırma kemoterapisi ve/veya

radyasyon tedavsi sonrasında hastaya tekrar infüze edilir. KML’nin kronik fazı sırasında,

teorik olarak yüksek doz ilaç tedavisi sonrasında normal kan hücresi gelişimini yeniden

sağlayacak olan çok sayıda normal kök hücre toplanmasına dair özel teknikler halen

araştırılmaktadır.

Klinik Çalışmalar

KML’deki yeni tedavi yaklaşımlarının potansiyel faydaları ve potansiyel yan etkilerini

belirlemeye yönelik klinik çalışmalar yapılmaktadır. Yeni yaklaşımlar KML remisyon oranını

artırmayı ve hastalık için kür sağlamayı amaçlamaktadır.

Dasatinib ve Nilotinib’ya Karşılık İmatinab mesilat. Klinik çalışmalarda KML’ye karşı

etkili olduğu bilinen ilaçlar yeni sıralamalar veya yeni dozlarda kombine edilmektedirler.

Süregiden çalışmalarda yeni tanı konan hastalarda İmatinab mesilat ile Dasatinib veya

Nilotinib karşılaştırılmaktadır. Çalışma verileri İmatinab mesilat tedavisine cevap verme

olasılığı en az ve en fazla olan hastaları tanımlamaya yardımcı olacaktır.

21

Üçüncü-Jenerasyon TKİ’ler ve T315I-Spesifik İnhibitörler.

Çeşitli üçüncü-jenerasyon ilaçlar aktif gelişim içindedirler. Bu ajanların bazıları şekil ve

fonksiyon bağlamında Dasatinib veya Nilotinib’ya benzer diğer alternatif TKİ’lerdir;

onaylanmış üç TKİ, İmatinab mesilat, Dasatinib ve Nilotinib’ya karşı direnç oluşturan

mutasyonları hedefleyen diğer ajanlar üzerindeki çalışmalar devam etmektedir. İmatinab

mesilat, Dasatinib ve Nilotinib cevabı kaybolduğunda ortaya çıkan ve en sık görülen

mutasyonlardan biri olan spesifik ―T315I‖ mutasyonunun üstesinden gelmek için tedavi

geliştirme çabaları sürmektedir.

Omasetaksin ve ―AP24534‖ olarak adlandırılan diğer bir ilaç gibi ajanlar üzerinde

gerçekleştirilen klinik çalışmalardan veriler elde edilmeye devam etmektedir. T315I

mutasyonu olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen omasetaksin çalışmasından elde edilen

klinik veriler kronik faz KML hastalarında, hastalıkta ilerleme olmadan geçirilen iki yıllık

sürvi oranı göstermiştir; çalışmaya katılan akselere fazdaki KML hastalarının yaklaşık

yarısında ve az sayıda blast faz KML hastasında hematolojik cevap gösterilmiştir. Erken

klinik gelişim evresinde olan AP24534, T315I mutasyonunu da içeren çok sayıda mutasyona

karşı aktivite göstermektedir; laboratuarda normal kan sayımını suprese etmediği

görülmektedir. Diğer birçok ajanın laboratuarda bu mutasyona karşı ikna edici bir etki

gösterdiği gösterilmiştir ve klinik çalışmaların ilk verileri elde edilmektedir.

Aşı (Vaksin) Tedavisi.

Çeşitli vaksin tedavi yöntemleri üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir. KML hücrelerinin

yüzeyindeki proteinler, hastanın immün hücrelerinin kendi KML hücrelerine saldırmasını

sağlayan bu tür vaksinlerin saldıracağı uygun hedefler olabilirler.

Kök Hücre Transplantasyonu. Allojenik transplantasyonun ―indirgenmiş-yoğunlukta‖ veya

―nonmiyeloablatif‖ allojenik kök hücre transplantasyonu olarak adlandırılan modifiye formu

diğer tedavilere cevap vermeyen KML hastaları için bir seçenek olabilir. İndirgenmiş

yoğunlukta transplant için hazırlanan hastalar, allojenik transplant için aldıkları dozlara göre

daha düşük dozda kemoterapi ilaçları ve/veya radyasyon alırlar. Donör kök hücrelerinin

rejeksiyonunu önlemek için immünsupresif ilaçlar kullanılır ve donör immün hücrelerinin

aşılanması bu hücrelerin hastanın KML hücrelerine saldırmalarını sağlar (sonuç ―graft-versus-

tümör etkisi‖ olarak adlandırılır). İndirgenmiş yoğunlukta transplant ile ilgili olarak test edilen

teori, transplant öncesinde daha az toksik olan işlemlerin uygulanmasının vücudun transplanta

dayanma gücünü artırabileceğidir. Bununla birlikte, tam donör aşılama yine de gerçekleşir ve

istenen graft-versus-tümör etkisi ortaya çıkar.

LEUKEMIA

Kök hücre transplantasyonunun graft-versus-tümör etkisini zenginleştirmek ve yüksek

dereceli graft-versus-host hastalığı riskini azaltmak için klinik çalışmalarda diğer ilaçlar test

edilmektedir. Buna ilaveten, çocuklar ve erişkinlerde transplantasyon için kök hücre kaynağı

olarak umbilikal kord kanının kullanılması konusunda araştırmalar sürdürülmektedir. Kord

kanı, eşleştirilmiş, akraba kök hücre donörü olmayan hastalarda eşleştirilmiş, akraba olmayan

kök hücreler için potansiyel kaynak oluşturmaktadır. Kord kanı kök hücre transplantlarından

elde edilen sonuçlar yüz güldürücüdür ve genç yaştaki kord kanı transplant hastalarında akut

graft-versus-host hastalığı riskinin düşük olduğu görülmektedir.

22

Sosyal ve emosyonel değişiklikler

Kanser tanısıyla yüzleşmek zordur. Ancak, KML’nin son yıllarda önemli ilerlemeler

kaydedilen kanser alanlarından biri olduğunu bilmek yardımcı olabilir. Artık her birey için en

büyük faydayı sağlamak için aralarında seçim yapılabilecek çok sayıda ilaç vardır. Dahası,

KML hastalarının tedavisine yönelik yeni tedavi çalışmaları sürdürülmektedir.

Hastalar başlangıçta KML ve tedavisi konusunu öğrenmeye odaklanabilirler. Birçok KML

hastası için antikanser ilaçlarla ömür boyu sürecek bir tedaviyi göze almak ürkütücü olabilir.

Bununla birlikte, FDA-onaylı ilaçlar, İmatinab mesilat, Dasatinib ve Nilotinib (ve sonuç

olarak diğer tedaviler) kanser tedavisine bakışımızı değiştirmektedir. İmatinab mesilat alan

hastalar kendilerini güvende hissedebilirler ve sekiz yıldan uzun süren klinik çalışmalardan

elde edilen güvenlik verilerine bakarak tedaviye devam etmek konusunda cesaret

gösterebilirler. Dikkatle kontrol edilen klinik çalışmalardan elde edilen güvenlik ve etkinlik

sonuçlarını takiben Dasatinib ve Nilotinib da FDA-onayı alan ilaçlardır. Buna ilaveten, her üç

tedavi için uzun vadeli ya da geç yan etkiler için gerçekleştirilen sürekli dikkatli izlem de

güven vericidir. KML tedavisini sürdürme ihtiyacı, tedavi ile sürekli mükemmel cevap elde

etme ümidi ile ihtiyaç ortaya çıktığı anda tedavi yaklaşımını aniden değiştirme işlemi arasında

dengelenmektedir.

―İmatinab mesilat, Nilotinib ve Dasatinib döneminde KML tedavisinin sürat koşusu olarak

değil, maraton olarak nitelendirilebileceği‖ söylenmiştir. Bireylerin kronik hastalıkla birlikte

yaşamanın şartlarıyla başa çıkabilmesi için tedavilerinin konforlu olması gerekir—aşağıdaki

eylemleri gerçekleştirmek bu konuda yardımı olabilir: Uzun süreli tedaviye ilişkin her türlü

soru ve enidşe tedavi ekibinin üyeleriyle tartışılmalıdır; yan etkilerle ilgili tüm sorunlar dostça

ve açık bir iletişimle çözümlenmelidir; tedavi cevabı ve yan etkilerin sürekli olarak

izlenmesinin önemi göz ardı edilmemelidir. Bazı durumlarda KML uzmanlarından gelen

ikinci bir görüş faydalı olabilir. Bu eylemler hastalar ve ailelerin doktordan son bilgileri

almalarına da yardımcı olacaktır.

KML hastaları özellikle ilk birkaç tedaviye arkadaşları, aile üyeleri ve bakıcılarıyle birlikte

gitmek isteyebilirler. Diğer bir kişinin eşliği hastanın stresini azaltmaya yardım edebilir. Bu

kişi hastanın soru sormasına, bu bilgileri kaydetmesine ve korumasına da yardım edebilir.

Hastanın bu tip bir destek alması her zaman mümkün olmadığından, hasta diğer yollara

başvurabilir—örneğin, yerel veya internet destek grupları sağlık hizmeti randevuları ve

tedavinin diğer yönleri hakkında bir tartışma forumu yaratabilirler. Bazı hastalar zamanla

sağlık ekibiyle destekleyici ilişkiler kurabilirler. Kanser hastaları genellikle birbirlerini diğer

kanser hastalarıyla tanışırlar ve bu arkadaşlık hastalara destek sağlar.

Hem hastalığın seyri hem de insanların bu duruma gösterdiği reaksiyon farklılık gösterir.

Buna rağmen KML hastalarının çok ciddi endişeleri olabilir. Bazı hastalar kendi KML

tanılarının diğer aile üyelerinin de yüksek risk altında olduğu anlamına geleceğini

düşünebilirler, ancak genellikle bu doğru değildir. KML sporadik olarak ortaya çıkar, yani

çocuklar ve diğer aile üyelerinde hastalık gelişme riski artış göstermez. Nadiren bir ailede

birden fazla vaka tanımlanmıştır. Bu vakalarda genetik danışmanlık yararlı olabilir.

Hastalıkla yaşamak

23

Yaşam tarzı.

Birçok kanser hastasının en azından bir süre yaşam tarzı değişir. Hastanın ve zaman zaman

sevdiği insanların günlük rutin işleri tedaviye tedavi şemasına uyum sağlayacak şekilde

ayarlanabilir. Hastalık ve tedavinin yan etkileri hastanın özdeğerini, kimliğini ve varlığını

sorgulamasına neden olabilir. Bu konular, cinsel ilişkiler dahil olmak üzere her tür ilişkiyi

etkileyebilir. Cinsel istek bir süre azalabilir, sonra geri döner. Bu duyguları hissetmek

normaldir ve birçok yan etkinin geçici olduğunu bilmek rahatlatıcı olabilir. KML veya

tedavisinden kaynaklanan yan etkilerin çoğunun etkin tedavisi mümkün olduğundan, korkular

ve endişelerle ilgili açık, dürüst bir iletişim çok yararlı olabilir. Diğer yaşam tarzı konuları

diyet, aktivite ve sigara içme ve tütün çiğneme gibi tütün ürünlerinin kullanımıdır. Spesifik bir

diyet tipi veya tütün kullanımının KML riskini artırdığına dair kesin kanıt yoktur ve diyette

değişiklik veya tütün kullanımını sonlandırmanın hastalığın seyrinde etkisi olduğuna dair bir

kanıt da bulunmamaktadır. Bununla birlikte sağlık çalışanları hastanın sigarayı veya tütün

çiğnemeyi bırakmasını tavsiye ederler ve çeşitli besin gruplarını barındıran sağlıklı, dengeli

bir diyetle beslenmelerini önerirler. Hastaların fiziksel olarak aktif olmaları önerilir, çünkü

fiziksel aktivite hem emosyonel sağlığa hem de genel fiziksel sağlığa katkıda bulunmaktadır.

Ancak, hastalar egzersizin kendileri için güvenli olup olmadığı konusunda doktorlarına

danışmalıdırlar.

Finansman.

Gelir kaybının yanı sıra ilaçlar ve işlemlerin çok pahalı olması nedeniyle tedavi birçok birey

veya aile için mali bir sorun haline gelebilir.

Depresyon.

Hastanın ruh hali zamanla iyileşmezse, örneğin hasta iki haftalık bir süreçte her gün deprese

hissederse, tıbbi yardım almak önem kazanır. Depresyon, hasta KML tedavisine alınsa dahi

tedavi edilmesi gereken bir hastalıktır. Kanserle birlikte yaşayan hastalarda depresyon

tedavisinin faydaları kanıtlanmıştır. Hastalar ve bakıcılar için birçok yardım kaynağı

mevcuttur. Sağlık hizmetinin, tedavi seçenekleri oluşturmak, tıbbi bakım için zaman ve para

bulmak ve aile üyeleri ve arkadaşlarla ilişki kurmak gibi yönleri stres yaratabilir.

Hastalar ve bakıcılarına yardım için birçok kaynak mevcuttur. Tedavi seçeneklerini

oluşturmak, tıbbi bakım için zaman ve para bulmak ve aile üyeleriyle iletişim kurmak gibi

tedavi özellikleri endişe yaratabilir.

Çocukların Endişeleri.

Çocukluk çağı KML tanısı alan her aile bilinmeyen dünyaya atılır. Çocuk, ebeveynler ve

kardeşlerin desteğe ihtiyacı vardır. Unutmayın ki yardım etmek mümkündür. Psikolog, sosyal

çalışma uzmanı veya çocuk yaşam uzmanı ile birlikte çalışsanız bile çocuğunuz, kendiniz

veya diğer aile üyeleriniz için yardım istemekten çekinmeyin. Birçok aile ekstra destekten

fayda görecektir. Çocuğunuza hastalık ve tedavi hakkında yaşına uygun bilgi vermek hem

size hem de tedavi ekibine güven duymasına yardım edecek ve korkularını ve endişelerini dile

getirmek konusunda daha rahat hissetmesini sağlayacaktır.

24

Hematoloji Uzmanlık Derneği

Adres : Atatürk Bulvarı 169/40 Bakanlıklar Ankara

Tel : 0-312-4257952

web:www.hematoloji.org.tr

e-mail: bilgi@hematoloji.org.tr

İletişim Bilgileri