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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungsmanagement
Medikamentöse Tumortherapie
Prof. Dr. Hans Schmelz
BundeswehrZentralkrankenhaus Koblenz
Klinik für Urologie
Zielgerichtete Therapie
Checkpoint Inhibitoren
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungsmanagement
Nebenwirkungsmanagement:
Umfasst die symptomatische Behandlung sowie
das Dosierungsmanagement der antitumoralen
Therapie und auch die Anpassung des
Behandlungsschemas.
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Einteilung des Schweregrades
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
CTCAE v4
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
Mild oder asymptomatisch
Keine Intervention
Keine eingeschränkte tägl. Aktivität
Moderat
Nichtinvasive oder lokale Intervention
Etw eingeschränkte tägl. Aktivität
Schwer, nicht unmittelbar lebensbedrohlich
Stationäre Aufnahme notwendig
deutlich eingeschränkte tägl. Aktivität
lebensbedrohlich
Sofortige Intervention
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Systematik
ImmuntherapieTargeted Therapy
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungsmanagement
Targeted Therapy
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Welche Therapie, wie oft?
n Patienten (%)
n Tod (%)
Anteil antitumoral behandelter Patienten - 1. bis 5. Therapielinie*
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1.The
rapielinie
2.The
rapielinie
3.The
rapielinie
4.The
rapielinie
5.The
rapielinie
100
5460
5
% P
atiente
n
5545
27
1227
0
Nur 27% der Patienten erreichen die 3. Therapielinie
beim Nierenzellkarzinom
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Welche Therapie, wie oft?
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
Bevacizumab* Interferon** Pazopanib Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Sonstige
Häufigste Substanzen in der Erstlinie pro Jahr
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Welche Therapie, wie oft?
*Bevacizumab Monotherapie und BEV/IFN-Kombinationstherapie
**IFN Monotherapie, IFN mit und ohne 5-FU +/- Folinsäure, IFN + Vinblastin
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
Axitinib Bevacizumab* Everolimus Interferon** Pazopanib Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Sonstige
Häufigste Substanzen in der Zweitlinie pro Jahr
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
1modifiziert nach: Tumorregister Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom,
Datenstand 02.04.2014, Alle Rechte bei iOMEDICO (Graphik modifiziert)
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Substanzen - TKI
Pazopanib (Votrient®)4x200mg Tbl, 1h vor oder 2h nach der Mahlzeit unzerkaut
Sutent (Sunitinib ®)1x50mg Tbl für 4 Wochen, dann 2 Wochen Pause (4/2)
Levantinib (Kisplyx®)(in Kombination mit Everolimus (AFINITOR®) )
18mg (1Tbl à 10mg + 2 Tbl à 4 mg) + 1x5mg Tbl Everolimus
Axitinib (Inlyta ®)2xtgl 5mg Tbl
Cabozantinib (Cabomeytx ®)60mg (3x20mg Tbl 1x tgl)
Sorafenib (Nexavar ®)2x2 Tbl à 200mg, bei fetten Speisen 1h vor oder 2h n. d. Mahlzeit
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Everolimus (AFINITOR®) 1x10mg Tbl
Temsirolimus (TORISEL®) 25mg i.v. 1x / Woche (30-60min)
Substanzen – mTOR Inhibitoren
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Targeted Therapy - NW Management
Allgemeines
• Dosisanpassung
• Anpassung des Behandlungsschemas
• Wechselwirkungen
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TT – Dosierung und Dosisanpassung
Nicht tolerable NW
NW Grad 3 + 4
DosisreduktionGgf. Dosisunterbrechung
Rückgang der NW
Langsame Dosissteigerung
Persistenz
Beibehaltung der reduzierten
Dosis
Abbruch der Therapie
Dosisreduktion und Dosisunterbrechung auf das notwendige Maß
beschränken- Dosis- Wirkungsbeziehung für einige TT nachgewiesen
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TT – Dosierung und DosisanpassungBsp. Sunitinib
Regime 1-4Dosierung
(4/2Schema) Bedingungen
Startdosierung 50 mg
einmal taglich
Empfohlene Dosierung • fur alle Patienten
Reduzierte Dosierung
(zeitweise oder permanent)
1. Stufe
37,5 mg
einmal taglich
2. Stufe
25 mg
einmal taglich
• Abhängig von individueller Sicherheit und Verträglichkeit
(z.B. bei schwerwiegenden NW; Grad ≥2)
• Evtl. Rückkehr zur Ausgangsdosis in 12,5 mg-Stufen
• Tagesdosis von 25 mg nicht unterschreiten
Erhohte Dosierung
(zeitweise oder permanent)
1. Stufe
62,5 mg
einmal täglich
2. Stufe
75 mg
einmal täglich
• Abhängig von individueller Sicherheit/Verträglichkeit
(z.B. Anzeichen für Progression bei sehr guter
Verträglichkeit)
• Unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit
• Tagesdosis von 75 mg nicht überschreiten
1. Sunitinib Fachinformation
2. Houk BE et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357–71
3. Adelaiye R et al. Mol Cancer Ther 2015; 14:513–22
4. Castellano D et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:230–40
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TT - Anpassung des BehandlungsschemasBsp. Sunitinib
multizentrische Phase• -II-
Studie
Vergleich • 4/2 vs. 2/1-
Schema
76 • Patienten, 38 pro
Arm
2/1 signifikant besser
2/1 besser, nicht signifikant
4/2 signifikant besser
ASCO GU 2015, #427 Lee et al., RESTORE trial
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TT - Wechselwirkungen Bsp. Pazopanib
Keine gemeinsame Gabe von Pazopanib mit CYP3A4-Induktoren
Votrient Konzentration
CYP3A4-Induktion
CYP3A4
z.B.:
Antibiotika
(Rifampicin, Rifabutin)
Antikonvulsiva
(Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate)
Antiretrovirals
(Efavirenz, Nevirapin)
Johanniskraut
Modafinil
Pazopanib Konzentration
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Keine gemeinsame Gabe von Pazopanib mit CYP3A4-Hemmern
CYP3A4-Hemmung
Votrient Konzentration
CYP3A4CYP3A4
z.B.:
Antibiotika
(z.B. Telitromycin, Clarithromycin)
Antimykotika
(z.B. Itraconazol, Ketoconazol)
Antiretrovirale Medikamente
(z.B. Ritonavir)
Antidepressiva
(z.B. Fluvoxamin)
CYP3A4-hemmende-Früchte
(z.B. Grapefruit, Granatapfel)
Pazopanib Konzentration
TT - Wechselwirkungen Bsp. Pazopanib
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Apotheke
Onkologie
Interaktionscheck
Gratis online Check
• ODDB http://ch.oddb.org/de/gcc/home_interactions/
• Drugs.com - Gratis online Interaktionscheck
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TT - NW Management
Spezifische Nebenwirkungen
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Axitinib: Nebenwirkungen* (AXIS Studie)
Ereignis
Axitinib (%) Sorafenib (%)
alle Grade Grad 3/4 alle Grade Grad 3/4
Diarrhoe 55 11 53 7
Bluthochdruck 40 16 29 11
Fatigue 39 11 32 5
Übelkeit 32 3 22 1
Erbrechen 24 3 17 1
Hypothyreose 19 <1 8 0
Stomatitis 15 1 12 <1
Hand-Fuß-Syndrom 27 5 51 16
Rash 13 <1 32 4
Alopezie 4 0 32 0
*häufigste Nebenwirkungen unabhängig von der Ursache
Rini BI, Lancet 378 (2011) 1931-1939
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Ereignis
Axitinib (%) Sorafenib (%)
alle Grade Grad 3/4 alle Grade Grad 3/4
Diarrhoe 55 11 53 7
Bluthochdruck 40 16 29 11
Fatigue 39 11 32 5
Übelkeit 32 3 22 1
Erbrechen 24 3 17 1
Hypothyreose 19 <1 8 0
Stomatitis 15 1 12 <1
Hand-Fuß-Syndrom 27 5 51 16
Rash 13 <1 32 4
Alopezie 4 0 32 0
Rini BI, Lancet 378 (2011) 1931-1939
• Durchfall
• Fatigue
• Hand-Fuß-Haut-Reaktion
• Mukositis
• Hautveränderungen
• Arterielle Hypertonie• Laborveränderungen
TT Nebenwirkungen
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Targeted TherapyNebenwirkungen bei längerdauernder Therapie
Bei länger andauernder Therapie
Hypothyreose•
Herz• -Kreislauf NW
QT Verlängerung•
Arrhythmien•
Thromboembolien•
Hämatologische NW•
Anämie•
Thrombozytopenie•
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Targeted TherapyKontrolluntersuchungen
Anamnese•
Blutdruck (• ggf. Selbstkontrolle)
BB, Leber• -, Nierenwerte
Blutfette•
Schilddrüsenwerte•
Elektrolyte, incl. Phosphat•
Klinische Untersuchung •
EKG• -Kontrollen
Urinanalyse•Danach alle 3 Monate
Monat 1: wöchentlich
Danach alle 3 Monate
Vor Therapie
Vor Therapie
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Immuntherapie – NW Management
Allgemeines
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Substanzen - Immuntherapie
Nivolumab (Opdivo®)
3mg/kg KG iv über 60min alle 2 Wochen
Prembrolizumab (Keytruda ®)
200mg iv über 60min alle 3 Wochen
Niv
olu
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b U
C –
Ch
ec
kM
ate
27
5
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungen ImmuntherapieCheckMate 275 –Sicherheit Nivolumab bei Urothel CA
Nivolumab (n=270)
Alle Schweregrade* Schweregrad 3–4
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse
bei ≥ 5% der behandelten Patienten,%64 18
Fatigue 17 2
Juckreiz 9 0
Diarrhö 9 2
Verminderter Appetit 8 0
Hypothyreose 8 0
Übelkeit 7 < 1
Asthenie 6 1
Hautausschlag 5 1
Pyrexie 6 0
Pneumonitis 1 1
Sharma P et al. Lancet Oncol, 2017; 18 (3): 312–22
Wie bei Targeted Therapy
+Immunvermittelte NW
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Pneumonitis Hepatitis
Nephritis
Haut
Kolitis
Endokrinopathien
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d A
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en
du
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Medikamentöse Therapie
immunvermittelter Nebenwirkungen
• Immunsuppressive Therapie– systemisch wirksame hochdosierte Kortikosteroide
– im Einzelfall zusätzliche Immunsuppressiva
– Cave: nach Besserung Ausschleichen über mindestens einen
Monat
– Prophylaktische Antibiose zum Vermeiden opportunistischer
Infektionen bei immunsupprimierten Patienten
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CC
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d A
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en
du
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
SubstanzRelative antiphlogistische
Wirkung
Relative
Mineralkortikoidwirkung
Kortisol 1 1
Kortison 0,8 0,8
Hydrokortison 1 1
Prednison 4 0,6
Prednisolon 4 0,6
Triamcinolon 6 0
Methylprednisolon 5 0
Fluocortolon 5 0
Dexamethason 30 0
Betamethason 30 0
Äquivalenztabelle für systemische Kortisonpräparate
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Dosismanagement bei
immunvermittelten Nebenwirkungen
• Keine Dosisreduktion
– Absetzen der Immuntherapie
– Aufschieben der Immuntherapie
• Absetzen der Immuntherapie
– bei immunvermittelten Nebenwirkungen Grad 2 oder 3, wenn
• Persistenz trotz Behandlungsmodifikation
• Keine Reduktion der Beschwerden auf 10 mg Prednison oder Äquivalent
– bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten
Nebenwirkung
– bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung
– bei schwerer Infusionsreaktion
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• Fortsetzen der Therapie
– solange klinischer Nutzen besteht
– bis die Behandlung nicht mehr vertragen wird.
• Cave Pseudoprogress
• NW können auch Monate nach Beendigung der Therapie
auftreten: Kontrolle bis mind. 5 Monate nach Therapie
Dosismanagement bei
immunvermittelten Nebenwirkungen
ImmuntherapieDosierung und Dosisanpassung
NW Grad (2) + 3
DosisunterbrechungSypmtomatische Therapie
Kortikoidtherapie
Rückgang der NW
Erneuter Therapieversuch
Persistenz
Abbruch der Therapie
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Ansprechen einer Immuntherapie
Pseudoprogress
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immune related Response Criteria
SPD: sum of the perpendicular diameters
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Pseudoprogress
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Spezifische immunvermittelte
Nebenwirkungen
Pneumonitis Hepatitis
Nephritis
Haut
Kolitis
Endokrinopathien
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CTCAE v4
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
Mild oder asymptomatisch
Keine Intervention
Keine eingeschränkte tägl. Aktivität
Moderat
Nichtinvasive oder lokale Intervention
Etw eingeschränkte tägl. Aktivität
Schwer, nicht unmittelbar lebensbedrohlich
Stationäre Aufnahme notwendig
deutlich eingeschränkte tägl. Aktivität
lebensbedrohlich
Sofortige Intervention
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Kutane Nebenwirkungen
Hautausschlag, Pruritus
Exfoliative Dermatitis
Makulo-papulöser Hautausschlag
Rash
Pemphigoid
u.v.m.Haut
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CTCAE v4 Haut
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
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Algorithmus für Hautnebenwirkungen unter
Immuntherapie
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für Hautnebenwirkungen unter
Immuntherapie
Bei toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Stevens-Johnson-
Syndrom:
• Dauerhaftes Absetzen der Immuntherapie
• Überweisung an spezialisiertes Zentrum
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für Hautnebenwirkungen unter
Immuntherapie
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Management kutane Nebenwirkungen
Zusammenfassung
Zusammenfassung:
Grad 1+2: Fortsetzen der Immuntherapie,
lokale Therapie
Grad 3+4: 1-2mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
Grad 3: Aufschieben der Therapie
Grad 4: dauerhaftes Absetzen der Therapie
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
• Ggf. Kopfschmerzen
• Sehstörungen mit Gesichtsfeldausfällen
• Ausfall aller / einiger
Hypophysenhormone
• klinisches Bild entspricht Symptomen
beim Ausfall des jeweiligen Endorgans.
Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
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• Wachstumshormon (GN): beim Erwachsenen
Stoffwechselstörungen, Veränderungen der Körperkomposition und
Verschlechterung der Lebensqualität
• LH / FSH: Zyklusstörungen, Libido- und Potenzverlust langfristig
durch Testosteronmangel: z.B. Osteoporose, Rückgang der
Körperbehaarung, Verminderung von Muskelmasse und Antrieb
führen.
• Prolaktin Ausfall der Milchproduktion
• Adrenocorticotropes Hormon / ACTH Schwäche, Müdigkeit,
Gewichtsverlust, Blässe, Übelkeit, Dehydrierung und
Unterzuckerung.
• TSH Gewichtszunahme, Müdigkeit, Verstopfung,
Kreislaufprobleme, verschiedene psychische Auffälligkeiten.
• Antidiuretischen Hormons / ADH stark erhöhte Urinmenge und
vermehrter Durst.
Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungsmanagement
Allgemeinmaßnahmen
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Ernährung
Ausreichende
Flüssigkeitsaufnahme
(Mineralwasser,
Früchte- und
Kräutertee)
Gesunde
ausgewogene
Ernährung
mit vielen
Vitaminen und
Mineralstoffen
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Bewegung
4 bis 5 Stunden körperliche
Aktivität/Bewegung pro Woche ideal
•Lindert Ermüdung,•Bewahrung der Muskelmasse Reduktion der Sturzgefahr
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Entspannung
„Body-Mind“ Medizinz.B. Anti-Stress-Training
BewegungstherapieMassagen
WirbelsäulentherapieEntspannungstherapie
Verhaltenstherapie
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Nebenwirkungsmanagement
Diarrhoe
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Diarrhoe Supportivmaßnahmen I
Patienteninformation
• Diarrhoe als mögliche Nebenwirkung
• Ernährungsberatung, am besten vor Beginn der Therapie
• Notwendigkeit adäquater Flüssigkeitszufuhr
• Notwendigkeit, den Arzt bei Auftreten von Warnzeichen zu informieren
– Warnzeichen:
starker Durst, Fieber, Benommenheit, Muskelkrämpfe,
wässrige/blutige Stühle, persistierende Diarrhoe trotz Antidiarrhoika
Diagnostik
• Ausschluss anderer Ursachen, insbesondere bei starker Diarrhoe
• Bei anhaltender starker Diarrhoe
– Elektrolytwerte kontrollieren
– Stuhlprobe auf Durchfallerreger untersuchen
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Diarrhoe Supportivmaßnahmen II
Ernährung
• Schonende Kost, am besten in mehreren kleineren Portionen
• Reizarme, schwach gewürzte, milde Speisen
• Vermeiden:
– Fettreiche, kalte, scharfe und stark gewürzte Speisen
– Früchte, Fruchtsäfte, Kohl und Hülsenfrüchte in größeren Mengen
• Bei Diarrhoe:
– Kartoffeln, Reis, Toast, Bananen u.ä.
Flüssigkeits und Elektrolytzufuhr bei Diarrhoe
• Viel trinken (ca. 3 Liter) am besten in kleinen Portionen
• Nötigenfalls aktive Rehydrierung und Elektrolytsubstitution
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Diarrhoe medikamentöse Therapie
Prinzip
Fr• uhzeitige und konsequente symptomatische Therapie
Behandlung
Bei beginnender Diarrhoe frühzeitig Antidiarrhoika•
z.B. – Loperamid
Anwendungshinweise
Loperamid• : Maximaldosis 16 mg/d
4 – x tägl. 2 mg
Bei chronischer Diarrhoe: •
Optional regelmäßige Gabe von – 2 x tägl. 2 mg
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TT – Dosierung und Dosisanpassung
Nicht tolerable NW
DosisreduktionGgf. Dosisunterbrechung
Rückgang der NW
Langsame Dosissteigerung
Persistenz
Beibehaltung der reduzierten
Dosis
Abbruch der Therapie
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Diarrhoe Dosismanagement
Bei nicht tolerabler Diarrhoe individuelle Dosisreduktion oder •
individuelle Dosierungsunterbrechung
Dosierungsunterbrechung bis zur Reduktion der Stuhlfrequenz •
Fortsetzung mit der Ausgangsdosis –
Bei persistierender Diarrhoe Dosisreduktion •
Fortsetzung mit reduzierter Dosis–
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Nebenwirkungsmanagement
Appetitlosigkeit
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Appetitlosigkeit Maßnahmen
Modifikation der Kost
• Wunschkost bevorzugen
• Neue Speisen ausprobieren
• Stark gewürzte und/oder sehr aromatische Speisen vermeiden
• Getränke ohne oder mit wenig Kohlensäure zum Essen
• Kalorienreiche Speisen und Getränke bevorzugen
• Optional konzentrierte Trinknahrung als Ergänzung (z.B. geschmacksneutral in
Soßen etc.)
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Appetitlosigkeit Maßnahmen
Verhaltensmodifikation
• Störeinflüsse wie starke Essensgerüche, Lärm etc. während der Mahlzeiten
vermeiden
• Kaugummikauen kann Appetit anregen
• Häufiger in kleinen Portionen essen (Zwischenmahlzeiten einlegen)
• Evtl. Ernährungsberatung unter Berücksichtigung persönlicher Präferenzen
Appetitfördernde Maßnahmen
• Bewegung: leichter Sport, körperliche Betätigung
• Kurzer Spaziergang oder andere körperliche Betätigung vor dem Essen
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Appetitlosigkeit Medikation
Bei Inappetenz mit leichter Übelkeit
• Optional Protonenpumpenhemmer
• Ggf. Prednisolon 5-10mg/die
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Nebenwirkungsmanagement
Übelkeit / Erbrechen
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Übelkeit / Erbrechen bei TKI
Symptomatik
• Oft nur kurzfristig in der Anfangsphase der
Therapie
• Mit üblichen Therapeutika behandelbar
• Cave: Bei Neuauftreten ZMS Metastasen
ausschließen!
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Übelkeit / Erbrechen Ernährung
Schonende Kost
In kleinen Portionen essen und trinken •
Fettreiche, sehr scharfe, stark • gewurzte oder stark gesalzene
Speisen meiden
Leicht verdauliche, milde Speisen bevorzugen •
Speisen eventuell lauwarm essen•
Sich nicht zum Essen zwingen•
Flussigkeitszufuhr
Viel und häufig trinken (ohne/wenig Kohlensäure) •
Bei starkem Erbrechen ggf. intravenöse • Rehydrierung
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Übelkeit / Erbrechen
medikamentöse Therapie
Prinzipien
Fr• uhzeitige symptomatische Therapie bei Auftreten von Beschwerden
Antiemetika–
Reduktion der Magenazidität–
Antiemetische Therapie
Antiemetika•
Dopaminantagonisten– (z. B. Metoclopramid, auch längerfristig)
– 5HT3-Antagonisten unter Sunitinib vermeiden (QT-Zeit-
Verlängerung)
Schutz der Magenschleimhaut
Protonenpumpenhemmer•
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Nebenwirkungsmanagement
Fatigue
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Müdigkeit, Erschöpfungsgefühl, Kraftlosigkeit, reduzierte Belastbarkeit
Körperlich, emotional und/oder kognitiv–
Unabhängig von durchgeführten Aktivitäten–
Negativer Einfluss auf den Lebensalltag –
Keine Besserung durch adäquate Ruhe– und Erholungspausen
Fatigue - Symptomatik
Fatigue: Differenzialdiagnose
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Fatigue Management
Rasche Krankheitsprogression
als Ursache ausschließen
Supportivmaßnahmen
Tagesrhythmus und Alltagsaktivitäten
Körperliche und soziale Aktivitäten •
beibehalten
Auf Schlafhygiene achten (wenig •
Tagschlaf)
Planung von Alltagsaktivitäten•
Aktivierung durch körperliche Betätigung
moderates Ausdauertraining •
Umgang mit Leistungsgrenzen
realistische Ziele setzen •
Körperliche Leistungsreserven beachten, •
Aktivitäten der Leistungsfähigkeit •
anpassen
Pychoonkologische Betreuung
Zugrunde liegende ursächliche
Faktoren bewerten und behandeln
Medikamentöse Therapie
Dexamethason
Vitamin D3
Alternative Verfahren
Qigong
Akupunktur
Massagen
Hypnose
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Fatigue Dosismanagement
• Probatorisch abends einnehmen, bei Besserung beibehalten
• Bei nicht tolerabler Fatigue
– Dosisreduktion oder individuelle Dosierungsunterbrechung
erwägen
– Wirkung auf Fatigue überprüfen
– Wiederaufnahme eventuell mit reduzierter Dosierung
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Nebenwirkungsmanagement
Hand-Fuß-Haut-Reaktion (HFHR)
Palmar-plantare
Erythrodysästhesie (PPE)
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
HFHR klinischer Verlauf
Gewöhnlich• Auftreten in den ersten Wochen der
Therapie, oft in den ersten 1–2 Wochen
Tendenz• zur Besserung und Abklingen im Verlauf der
Therapie
Therapieunterbrechung• / Therapie führt zur Rückbildung
der Symptome
Cave: Diabetes Mellitus • Patienten
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
HFHR Symptomatik
Photographs courtesy of
Kathleen Polson, N.P.
Lacouture ME, et al. Oncologist. 2008;13:1001-11.
Wood LS, et al. Commun Oncol 2010;7(1):23-9.
Schmerzen– auch ohne wesentliche sichtbare
Hautveränderungen möglich
Frühsymptom– :
Dysästhesie /Taubheitsgefühl•
Intoleranz gegenüber heißen Objekten als •
Prodromalsymptom
umschriebene – hyperkeratotische Läsionen
mit/ohne Erythem / Hautablösung
Blasenbildung und nachfolgend schmerzhafte –
Hautverdickungen möglich (Beeinträchtigung im
Alltag)
Funktion und Belastbarkeit der – Fuße und/oder
Hände u.U. eingeschränkt
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Minimale Hautveränderungen, Dermatitis (z. B. Erythem)
• Keine Schmerzen
Grad 2 • Hautveränderungen (z. B. Abschuppung, Blasenbildung, Blutung, Ödem,
Hyperkeratose)
• Schmerzen
• Relevante Funktionseinschränkung
Grad 3 • Schwere Hautveränderungen (z.B. Abschuppung, Blasenbildung, Blutung,
Ödem, Hyperkeratose)
• Schmerzen
• Funktionseinschränkung bei der Selbstversorgung
Grad 4 • Nicht definiert
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4 data file;
palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
HFHR CTCAE Schweregrade
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
HFHR klinische Diagnostik
• Vor Therapiebeginn Ganzkörperuntersuchung
– mit Betonung der Hände und Füße
• Füße regelmäßig untersuchen
– Gerötete Hautareale als frühes Indiz eines HFS beachten
• Bei Beschwerden
– alternative Diagnosen prüfen (Pilzinfektion, Ekzem,
Kontaktdermatitis)
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
HFHR Patienteninformation
Früh• -Symptomatik
umgehende• symptomatische Therapie:
erlaubt häufig Fortführung der vollen Therapiedosis
Präventive Maßnahmen•
• Ruckbildungstendenz in den regulären Therapiepausen
Notwendigkeit, den Arzt frühzeitig über Symptome in •
Kenntnis zu setzen
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HFHR Management „3C-Strategie“
Lacouture ME, et al. Oncologist. 2008;13:1001-11.
Wood LS, et al. Commun Oncol 2010;7(1):23-9.
Callus
Hyperkeratotische• Areale (Callus, Hornhaut) durch
Maniküre/Pediküre vor und während der Behandlung entfernen
Cushions (Kissen, Polster)
Druckstellen und drucksensible Hautareale polstern•
Gepolsterte Handschuhe benutzen•
Cremes
Druckstellen feucht halten •
Weichmacher und • keratolytische Cremes verwenden
(z.B. Salicylsäure-, Urea- oder alpha-Hydroxylsäure-basiert)
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HFHR - Supportivtherapie
Vermeidung von thermischer Belastung
Vermeidung von mechanischer Belastung
Keine schweren manuellen Tätigkeiten–
Schutzhandschuhe–
Leichte, weite Schuhe mit weichen Sohlen–
Einlagen (z.B. Silikon/Gel)–
Schonende Hautpflege (zur Prophylaxe)
Maniküre/Pediküre (Kallusentfernung vor Therapiebeginn)–
Hautpflege mit Cremes und Salben (zur Prophylaxe)
häufige und reichliche Anwendung von – ruckfettenden Cremes
(z.B. mit Lanolin, Glycerylstearat, Lecithin, Dexpanthenol)
Bei Hyperkeratosen harnstoffhaltige Salbe/Lotion (– 5–10%, nach
Verträglichkeit)
Schmerztherapie
Coolpacks–
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HFHR Therapie I
Ggf. Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung
HFS Grad 1–2 (Hyperkeratosen ohne flächiges Erythem oder Schwellung)
• Ruckfettende Pflege (ggf. okklusiv)
Behandlung der Hyperkeratosen (z.B. mit Urea bis • 40%)
HFS Grad 1–2 (mit Erythem/Schwellung)
• Ruckfettende Pflege (ggf. okklusiv);
kein Harnstoff •
Ggf. lokale Kortikosteroide • (Clobetasol, Betamethason)
HFS Grad 3
Antientz• undliche und ggf. antiseptische Lokalbehandlung
z.B. – Clobetasol oder Bethamethasonvalerat (ggf. okklusiv); Triclosan oder
Chlrohexidin
Keine harnstoffhaltigen Präparate •
Bei offenen Läsionen Hydrokolloidverbände •
Überweisung an Dermatologen erwägen•
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HFHR Therapie II
Weitere medikamentöse Behandlung
Falls nötig:
Bedarfsmedikation mit systemischen Analgetika (z. B. •
NSAR)
Systemische antiinflammatorische Medikation (nur selten •
erforderlich)
Bei Pilzinfektion:
topische• Antimykotika
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Nebenwirkungsmanagement
Orale Mukositis / Stomatitis
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Stomatitis: Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Asymptomatisch oder minimale Symptomatik (Geschmacksstörungen!)
• Keine Intervention erforderlich
Grad 2 • Moderate Schmerzen
• Keine Beeinträchtigung der Nahrungsaufnahme
• Ernährungsanpassung indiziert
Grad 3 • Starke Schmerzen
• Beeinträchtigung der Nahrungsaufnahme
Grad 4 • Symptome mit lebensbedrohlichen Konsequenzen
• Intervention dringend erforderlich
In den zyklischen Therapiepausen deutliche Rückbildungstendenz
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Stomatitis: Supportivmaßnahmen I
Prinzip
• Fruhzeitige symptomatische Therapie bei Auftreten von Beschwerden
Schleimhautschonung
Schleimhautreizende Speisen und Getränke vermeiden:•
Keine trockenen und harten Speisen –
Keine sauren, stark – gewurzten und/oder scharfen Speisen
Keine sehr heißen bzw. sehr kalten Speisen und Getränke–
Keine Zitrusfrüchte, konzentrierte Obstsäfte, saure Getränke–
Speisen in kleine Stücke schneiden •
Viel trinken•
Kein hochprozentiger Alkohol •
Evtl. Nikotinverzicht bei Auftreten von Schleimhautproblemen•
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Stomatitis: Supportivmaßnahmen II
Lokale Maßnahmen zum Schleimhautschutz und Pflege
• Etwas Sprühsahne/Butterflocke 3 x täglich im Mund zergehen lassen
• Nichtalkoholische Spülungen (z. B. Kamillentee, Salbeitee)
• Dexpanthenol Mundspüllösung oder Dragees (z.B. Panthenol® 100mg
Jenapharm-Tbl.)
• Für die Lippen: Lippenbalsam/Fettstift
• Gefrorene Ananasstückchen zur Kühlung lutschen (Schmerzstillung)
Zahnpflege
• Sorgfältige Mundpflege
• Weiche Zahnbürste verwenden
• Kinderzahnpasta verwenden, wenn normale Zahnpasta auf der
Schleimhaut brennt
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Stomatitis: medikamentöse Therapie
Analgetische Medikation
Topische• Anästhetika (z.B. Lidocain 2% viskös)
Entzundungshemmende Medikation
Topische• Steroide
Evtl. in Kombination mit – Dexpanthenol
Antiinfektive Therapie
Bei infizierten Läsionen nach Bedarf • topische oder systemische
Antiinfektiva
Bei oraler • Candidiasis topische Antimykotika (Nystatin (100.000 IE/ml)
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Stomatitis: Dosismanagement
Bei nicht tolerablen oralen Beschwerden •
Individuelle Dosisreduktion oder individuelle –
Dosierungsunterbrechung
Dosisreduktion• erwägen
bei inadäquater Nahrungsaufnahme–
bei – Mukositis Grad 3–4
bei rezidivierender Stomatitis–
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Nebenwirkungsmanagement
Kutane Nebenwirkungen
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Kutane Nebenwirkungen
Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03) – für Exantheme
Grad 1 • Exanthem auf <10% der Körperoberfläche
Grad 2 • Exanthem auf 10–30% der Körperoberfläche,
• Relevante Funktionseinschränkung im Alltag
Grad 3 • Exanthem auf > 30 % der Körperoberfläche
• Funktionseinschränkung bei Selbstversorgung im Alltag
Grad 4 • Nicht definiert
Häufig bei TKI Therapie
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Kutane Nebenwirkungen TKI
Unangenehm trockene Haut mit oder ohne •
Hautausschlag
Beginn mit Rötung oder mit Wärmegefühl •
(ähnlich Sonnenbrand)
Ggf. kleine Pickel und schmerzhafte •
angrenzenden Hautareale
Ggf. Juckreiz, insbesondere auf der •
Kopfhaut
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Kutane Nebenwirkungen
Patienteninformation
• Mögliche Symptome und Erscheinungsbild der
Hautausschläge
• Notwendigkeit frühzeitiger Behandlung
• Beim ersten Auftreten von Symptomen Arzt
kontaktieren
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Kutane Nebenwirkungen
Supportivtherapie
Hautschonung
Keine hautreizenden oder alkoholhaltigen Kosmetika•
Kein heißes Duschen oder Baden•
Locker sitzende Kleidung (Baumwolle) •
Bei Juckreiz Kratzen möglichst vermeiden•
UV Schutz / hoher Lichtschutzfaktor•
Konsequente Hautpflege
Bei trockener Haut und nach dem Duschen•
Häufige Anwendung rückfettender Hautcremes, Salben oder –
Lotionen, ggf. juckreizstillende Varianten
Bei trockener Haut •
Harnstoffhaltige Lotionen (z.B. – 5%)
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Kutane Nebenwirkungen
medikamentöse Therapie
• Bei akneiformen Exanthemen:
Anwendung von topischem Metronidazol (2%) und/oder oralem Minocyclin
• Antihistaminika
• Anwendung topischer Kortikosteroide der Klasse IV
(z. B. Clobetasol-Proprionat 0,05% in Creme)
• Ggf. dermatologische Konsultation
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Kutane Nebenwirkungen
Dosismanagement
Bei Hautausschlägen von Grad – 2–4: 3
Therapieunterbrechung erwägen –
Nach – Ruckbildung auf Grad 0–1: 4
Fortsetzung in der Regel mit der vorherigen Dosis•
Nötigenfalls mit reduzierter Dosis•
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Nebenwirkungsmanagement
Hautdepigmentierung
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Hautdepigmentierung
Häufigkeit und Verlauf
Sehr häufige Nebenwirkungen • von SunitinibTemporär, reversibel, nur kosmetisch relevant •
Depigmentierung der Haare
• 5–6 Wochen (Barthaare 3 Wochen) nach Therapiebeginn
Mögliche • Querstreifung der Haare wegen zyklischer Verabreichung von
Sunitinib
Gelbfärbung der Haut
Skleren und Mukosa ausgespart •
im Gegensatz zu ikterisch bedingter Verfärbung (Leberdysfunktion)–
Hautverfärbungen auch bei anderen Tyrosinkinase• -Inhibitoren
beschrieben
Therapie
kosmetisch•
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Nebenwirkungsmanagement
Hypertonie
RR > 140 / 90 mm Hg
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Hypertonie - Patienteninformation
Blutdruckselbstkontrolle •
Mögliche Symptome einer • Blutdruckerhohung (z.B. Kopfschmerzen,
Palpitationen, Flush)
Melden von Blutdruckerhöhungen beim Behandlungsteam•
Schwellenwerte, bei denen eine Meldung erfolgen soll•
Blutdrucktagebuchs•
Gesunde Lebensweise (Bewegung, Ernährung, Alkohol)•
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Erst antihypertensive Therapie•
Vor Therapie auf – normotensive Werte einstellen
Therapie i.d.R. interdisziplinär–
Cave: zyklusabhängige Therapie unter – Sunitib
Bei schwerem nicht tolerablem Bluthochdruck: •
Individuelle Dosisreduktion oder individuelle –
Dosierungsunterbrechung
Neustart der Therapie nach Blutdrucknormalisierung –
Hypertonie - Dosismanagement
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Nebenwirkungsmanagement
Hypothyreose
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Hypothyreose: Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Asymptomatisch
• Intervention nicht indiziert
• Klinische oder diagnostische Beobachtung
Grad 2 Symptomatisch•
Einschr• ankungen bei wichtigen Alltagsaktivitaten
Hormonersatz indiziert•
Grad 3 Schwere Symptomatik•
Einschr• ankungen bei Selbstversorgung im Alltag
station• are Aufnahme indiziert
Grad 4 • Lebensbedrohliche Konsequenzen
• Sofortige Intervention indiziert
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Hypothyreose: Monitoring
Ausprägung
In der Regel geringe bis moderate Erhöhung des TSH •
Unter • Sunitinib bereits in den ersten Wochen der Therapie möglich
Monitoring
Überprüfung der Schilddrüsenfunktion•
vor Therapiebeginn und jeweils an Tag – 1 der ersten 4 Zyklen
danach regelmäßig alle – 2–3 Monate mittels TSH
Unter Therapie auf mögliche Symptome einer Hypothyreose achten •
Fatigue–
Appetitlosigkeit–
Kälteempfindlichkeit–
Flüssigkeitsretention–
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Hypothyreose: Dosismanagement
Im Allgemeinen keine Änderungen des Therapieschemas, •
Dosisreduktionen oder individuelle Dosierungsunterbrechungen
erforderlich
Bei Hypothyreose Grad • 4: TKI sofort absetzen
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Nebenwirkungsmanagement
Dysphonie (Axitinib)
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Dysphonie: Ausprägung
Häufigkeit und Ausprägung
Häufigere • Nebenwirkung von Axitinib
Meist gering bis moderat • ausgeprägt
Symptome –
raue Stimme–
Veränderungen – der Stimmlage und Stimmqualität
vermehrte Anstrengung beim Sprechen –
Auftreten typischerweise binnen – 2 Wochen nach Therapiebeginn
Bei Unterbrechung der Therapie rasche Rückbildung (binnen – 1–2
Tagen)
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Dysphonie: Supportivmaßnahmen
Monitoring
Gezielte Anamnese und Verlaufsbeobachtung •
Ausschluss anderer Medikamente als Ursache •
z.B. ACE– -Hemmer, Antihistaminika, Diuretika, Anticholinergika,
inhalative Steroide, Bisphosphonate, Antipsychotika
Bei starker Heiserkeit und/oder Persistenz >• 3 Monate:
Untersuchung durch HNO– -Arzt zum Ausschluss anderer Ursachen
Prophylaktische Maßnahmen
Reichliche • Flussigkeitszufuhr
Vermeidung von Reizstoffen (nicht rauchen) •
Schonung der Stimme •
Medikamentöse Behandlung
Keine empfohlen•
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Nebenwirkungsmanagement
Proteinurie
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Proteinurie: Schweregrade
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Proteinurie
Häufigkeit und Ausprägung
• Haufigere, meist gering bis moderat ausgepragte Nebenwirkung bei Axitinib
Hinweis auf Nierenschaden•
Anamnese und Untersuchung
Anamnese bzgl. renaler Vorerkrankungen •
Untersuchung von Nierenfunktion und Protein im Urin: •
monatliche Urinuntersuchung mit Teststreifen –
Bei relevanter • Proteinurie
24 – Stunden Urin untersuchen, ggf. an Nephrologen überweisen
Dosismanagement
Bei • Proteinurie ≥2 g/24 h:2
Dosisreduktion um eine Stufe–
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ANHANG
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Targeted TherapySubstanzspezifika
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PazopanibHaardepigmentierung
Kaum Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen
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PazopanibLeberwerterhöhung
Laborveränderungen
Leberwerterhöhung zu Beginn der Therapie
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SunitinibHaardepigmentierung
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SorafenibFötale Schäden
Fötale Schäden beschrieben: VERHÜTUNG!!
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Axitinib: Laborwertveränderungen* (AXIS Studie)
Ereignis
Axitinib (%) Sorafenib (%)
alle Grade Grad 3/4 alle Grade Grad 3/4
Neutropenie 6 1 8 1
Anämie 35 <1 52 4
Hb-Erhöhung 9 NA 1 NA
Thrombozytopenie 15 <1 14 0
Lymphopenie 33 3 36 4
Hypophosphatemie 13 2 50 16
Hyperkalziämie 30 <1 7 0
Hypokalziämie 10 1 28 1
Lipaseerhöhung 27 5 46 15
Rini BI, Lancet 378 (2011) 1931-1939
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Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten•
Kapseln: unzerkaut mit Wasser schlucken•
Alternativ: Suspension mit Wasser oder Apfelsaft herstellen •
(Kapseln nicht brechen oder zerkleinern)
Kapseln mindestens – 10 Minuten in der Flüssigkeit belassen und
mindestens 3 Minuten rühren, damit sich die Kapselhüllen auflösen
Suspension trinken–
Glas ausspülen und nochmals trinken–
Levantinib + Everolimus:
Anwendung
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Blut•Thrombozytopenie–
Anämie–
Neutropenie–
Lunge•Nicht infektiöse Pneumonitis–
Stoffwechsel•Hyperglykämie–
Hypophosphatämie–
Hyperlipidämie–
Infektionen•Bakterielle und virale Infektionen – incl Pneumonie
Temsirolimus / Everolimus
Häufige zusätzliche NW
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Dosierung
25• mg 1x/Woche iv
30• -60min
30• min vor Temsirolimus:
• H1 Antihistaminikum (z.B. Fenistil® oder Tavegil ®)
Temsirolimus
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Sunitinib individualisierte
Therapie
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#4514: Bjarnason et al., Individualized sunitinib dosingASCO 2017
• prospektive kanadische Studie zur Evaluation individualisierter
Sunitinib-Dosierungen
• 108 evaluierbare Patienten
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#4514: Bjarnason et al., Individualized sunitinib dosingASCO 2017
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#4514: Bjarnason et al., Individualized sunitinib dosingASCO 2017
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sichere und machbare Therapie•
Ansprechen, OS und PFS zählen zu den besten Werten, die •
jemals publiziert wurden
individualisierte, optimierte Dosisintensität • →
nicht eine Dosierung für alle Patienten
befähigt den Patienten, eine aktive Rolle in seiner Therapie zu •
spielen
#4514: Bjarnason et al., Individualized sunitinib dosingASCO 2017
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Zielgerichtete Therapie
Dosisanpassungen
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Child Pugh Klassifikation
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AxitinibDosisanpassungen
Nierenfunktionsstörung GFR (ml/min) < 15 rel. KI
Leberfunktionsstörung Child Pugh A: 100%
Child Pugh B: 50%
Child Pugh C: rel. KI
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Dosisanpassungen – Axitinib
Empfohlene Dosierung
5 • mg zweimal taglich (kontinuierliche Gabe)
Dosisreduktion
bei • maßiger Leberfunktionsstorung (Child-Pugh B), z.
B. von 2 x 5 mg auf 2 x 2 mg taglich
Reduktion auf ungefähr die Hälfte während nicht •
vermeidbarer gleichzeitiger Therapie mit starkem
CYP3A4/5-Inhibitor
Keine Anwendung
bei schwerer • Leberfunktionsstorung (Child-Pugh C)
Dosiserhöhung
schrittweise, während nicht vermeidbarer •
gleichzeitiger Therapie mit starkem CYP3A4/5-
Induktor
Axitinib Fachinformation
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Regime Dosierung Bedingungen Dauer
Empfohlene
Dosis
5 mg
zweimal taglich
Startdosis
Dosiserhohung
(1. Stufe)
7 mg
zweimal taglich
Wenn in ≥2 aufeinanderfolgenden Wochen
• keine Nebenwirkungen >Grad 2*
• und Blutdruck ≤150/90 mmHg
• und keine antihypertensive Therapie
Zeitweise oder
permanent
Dosiserhohung
(2. Stufe)
10 mg
zweimal taglich
(Maximaldosis)
Wenn in ≥2 aufeinanderfolgenden Wochen
• keine Nebenwirkungen >Grad 2*
• und Blutdruck ≤150/90 mmHg
• und keine antihypertensive Therapie
Dosisreduktion
(1. Stufe)
3 mg
zweimal taglich
Wenn zum Management von
Nebenwirkungen erforderlich
Zeitweise oder
permanent
Dosisreduktion
(2. Stufe)
2 mg
zweimal taglich
Wenn Nebenwirkungen weiter bestehen
Therapieunter-
brechung
-- Im Einzelfall, wenn wegen Nebenwirkungen
erforderlich
* schwerwiegende Nebenwirkungen nach CTCAE 3.0-Kriterien
Dosisanpassungen – Axitinib
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Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung•
Reduktion der Startdosis auf – 10 mg Lenvatinib einmal täglich + empfohlene Dosis Everolimus für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
Einsatz der Kombinationstherapie nur, wenn der erwartete Nutzen –die Risiken überwiegt
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung•
Reduktion der Startdosis auf – 10 mg Lenvatinib einmal täglich + 5 mg Everolimus
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz•
Es liegen keine Daten vor; die Anwendung wird nicht empfohlen–
Lenvatinib + Everolimus:
Dosisanpassung
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PazopanibDosisanpassung
Standarddosierung 800mg tgl.
Nierenfunktionsstörung GFR < 30ml/min rel. KI
Bilirubin 1,5-3,0f ULN (unabh. von GPT) 200mg tgl
Bilirubin > 3,0f ULN (unabh. von GPT) KI
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PazopanibDosisanpassungen
Nierenfunktion
• GFR < 30ml/min, relative Kontraindikation
Leberfunktion
• Dosisreduktion immer abh. von Bilirubinerhöhung (ULN)
• Dosisreduktion abh. Von ALAT nur bei Bilirubin >2fach ULN
Dosisreduktion
• Reduktion während nicht vermeidbarer gleichzeitiger Therapie
mit starkem CYP3A4/5-Inhibitor
Dosiserhöhung
• schrittweise, während nicht vermeidbarer gleichzeitiger
Therapie mit starkem CYP3A4/5Induktor
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
SorafenibDosisanpassungen
Nierenfunktion
Keine Dosisanpassungen •
Dosisreduktion
Reduktion während nicht vermeidbarer •
gleichzeitiger Therapie mit starkem CYP3A4/5--
Inhibitor
Keine Anwendung
bei schwerer • Leberfunktionsstorung (Child-Pugh C)
Dosiserhöhung
schrittweise, während nicht vermeidbarer •
gleichzeitiger Therapie mit starkem CYP3A4/5-
Induktor
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Sunitinib – Dosierung und
Dosisanpassung
Fachinformation Sunitib
Nierenfunktionsstörung keine Anpassung notwendig
Leberfunktionsstörungen Child Pugh A/B 800mg tgl
Child Pugh C rel. KI
Sunitinib – Dosierung und
Dosisanpassung
Regime 1-4Dosierung
(4/2Schema) Bedingungen
Startdosierung 50 mg
einmal taglich
Empfohlene Dosierung • fur alle Patienten
Reduzierte Dosierung
(zeitweise oder permanent)
1. Stufe
37,5 mg
einmal taglich
2. Stufe
25 mg
einmal taglich
Abhängig von individueller Sicherheit und • Vertraglichkeit
(z.B. bei schwerwiegenden NW; Grad ≥2)
Evtl. • Ruckkehr zur Ausgangsdosis in 12,5 mg-Stufen
Tagesdosis von • 25 mg nicht unterschreiten
Erhohte Dosierung
(zeitweise oder permanent)
1. Stufe
62,5 mg
einmal taglich
2. Stufe
75 mg
einmal taglich
Abhängig von individueller• Sicherheit/Vertraglichkeit
(z.B. Anzeichen für Progression bei sehr guter
Vertraglichkeit)
Unter • sorgfaltiger Kontrolle der Vertraglichkeit
Tagesdosis von • 75 mg nicht uberschreiten
1. Sunitinib Fachinformation
2. Houk BE et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357–71
3. Adelaiye R et al. Mol Cancer Ther 2015; 14:513–22
4. Castellano D et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:230–40
Cabozantinib –Dosisanpassung
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Spezifisches
Nebenwirkungsmanagement
Immunvermittelter
Nebenwirkungen
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Pulmonale Nebenwirkungen
Pneumonitis
Dyspnoe
Husten
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CTCAE v4 Lunge
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Modifiziert nach:
OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für pulmonale
Nebenwirkungen unter Immuntherapie
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für pulmonale
Nebenwirkungen unter Immuntherapie
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Management pulmonale Nebenwirkungen
Zusammenfassung
Zusammenfassung:
Grad 1: Therapie ggf. aufschieben
klinische Kontrolle alle 2-3 Tage
Grad 2: Therapie aufschieben
Grad 3+4: dauerhaftes Absetzen der Therapie
2-4mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
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renale Nebenwirkungen
Nephritis
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CTCAE v4 Niere
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für renale Nebenwirkungen
unter Immuntherapie
ULN upper limit normal
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Algorithmus für renale Nebenwirkungen
unter Immuntherapie
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Management renale Nebenwirkungen
Zusammenfassung
Zusammenfassung:
Grad 1: Therapie fortsetzen
Krea Kontrolle alle 7Tage
Grad 2: Therapie aufschieben
Krea Kontrolle ale 2-3 Tage
0,5 – 1,0 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
Grad 3+4: dauerhaftes Absetzen der Therapie
1-2 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
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gastrointenstinale Nebenwirkungen
Kolitis
Diarrhoe
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CTCAE v4 Kolon
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für gastrointenstinale
Nebenwirkungen unter Immuntherapie
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für gastrointenstinale
Nebenwirkungen unter Immuntherapie
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Management gastrointestinaler
Nebenwirkungen - Zusammenfassung
Zusammenfassung:
Grad 1: Therapie fortsetzen
symptomatische Therapie
Grad 2: Therapie aufschieben
symptomatische Therapie
Grad 3: Therapie aufschieben bis Grad 0 / 1
1-2 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
Grad 4: Therapie absetzen
1-2 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
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heaptische Nebenwirkungen
Hepatitis
Ausschluss
infektiologische Ursachen
Tumorprogress
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für heaptische
Nebenwirkungen unter Immuntherapie
ULN upper limit normal
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Management hepatischer Nebenwirkungen -
Zusammenfassung
Zusammenfassung:
Grad 1: Therapie fortsetzen
Kontrolle Leberwerte
Grad 2: Therapie aufschieben
Kontrolle Leberwerte
bei Persistenz:
0,5 – 1,0 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
Grad 3+4: Therapie absetzen
1,0 – 2,0 mg/kg/d
Methylprednisolon Äquivalent
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Endokrinopathien
Schilddrüsenfunktionsstörung•
Nebennieren Dysfunktion•
Diabetes Mellitus•
Hypophysitis•
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Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Algorithmus für Endokrinopathien unter
Immuntherapie
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Algorithmus für Endokrinopathien unter
Immuntherapie
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CTCAE Grade
Targeted Therapie
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CTCAE Grade
Diarrhoe
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Diarrhoe: Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 Zunahme der Stuhlfrequenz um <• 4 Stuhle pro Tag vs. Ausgangswert
Grad 2 Zunahme der Stuhlfrequenz um • 4–6 Stuhle pro Tag vs. Ausgangswert
Grad 3 Zunahme der Stuhlfrequenz um • ≥7 Stuhle pro Tag vs. Ausgangswert
Beeintr• achtigung der Selbstversorgung im Alltag
Inkontinenz•
Hospitalisierung angezeigt•
Grad 4 • Lebensbedrohliche Konsequenzen
• Intervention dringend erforderlich
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4 data file
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CTCAE Grade
Appetitlosigkeit
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Appetitlosigkeit Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Appetitverminderung ohne Veränderung der Essgewohnheiten
Grad 2 • Nahrungsaufnahme reduziert
• Kein wesentlicher Gewichtsverlust oder Mangelernährung
Grad 3 Unzureichender Kalorienzufuhr oder • Flussigkeitsaufnahme
Parenterale Ernährung oder Hospitalisierung indiziert•
Grad 4 • Nicht definiert
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CTCAE Grade
Übelkeit / Erbrechen
Klinik für Urologie Bundeswehrzentralkrankenhaus Koblenz
Übelkeit / Erbrechen Schweregrade
Schweregrad
(nach
CTCAE 4.03)
Übelkeit Erbrechen
Grad 1 • Appetitverminderung
• Ohne Veränderung der
Essgewohnheiten
• 1–2 Episoden pro Tag
Grad 2 • Nahrungsaufnahme reduziert
• Kein wesentlicher
Gewichtsverlust
• Keine Mangelernährung
• 3–5 Episoden pro Tag
Grad 3 Verbunden mit unzureichender •
Kalorienzufuhr oder
Flussigkeitsaufnahme
Parenterale Ernährung oder •
Hospitalisierung indiziert
• ≥6 Episoden pro Tag
• Enterale oder parenterale
Ernährung bzw. Hospitalisierung
indiziert
Grad 4 • Nicht definiert • Lebensbedrohliche
Konsequenzen
• Intervention dringend erforderlich
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CTCAE Grade
Fatigue
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Fatigue: Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Fatigue mit Besserung nach Ausruhen
Grad 2 • Fatigue ohne Besserung nach Ausruhen
• Mit Einschränkung bei wichtigen Alltagsaktivitäten
Grad 3 Fatigue• ohne Besserung nach Ausruhen
Mit • Einschrankung der Selbstversorgung
Grad 4 Nicht definiert
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4 data file
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CTCAE Grade
Hand-Fuß-Syndrom (HFS)
Palmar-plantare
Erythrodysästhesie (PPE)
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Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Minimale Hautveränderungen, Dermatitis (z. B. Erythem)
• Keine Schmerzen
Grad 2 • Hautveränderungen (z. B. Abschuppung, Blasenbildung, Blutung, Ödem,
Hyperkeratose)
• Schmerzen
• Relevante Funktionseinschränkung
Grad 3 • Schwere Hautveränderungen (z.B. Abschuppung, Blasenbildung, Blutung,
Ödem, Hyperkeratose)
• Schmerzen
• Funktionseinschränkung bei der Selbstversorgung
Grad 4 • Nicht definiert
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4 data file;
palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
HFS CTCAE Schweregrade
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CTCAE Grade
Kutane Nebenwirkungen
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Kutane Nebenwirkungen
Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03) – für Exantheme
Grad 1 • Exanthem auf <10% der Körperoberfläche
Grad 2 • Exanthem auf 10–30% der Körperoberfläche,
• Relevante Funktionseinschränkung im Alltag
Grad 3 • Exanthem auf > 30 % der Körperoberfläche
• Funktionseinschränkung bei Selbstversorgung im Alltag
Grad 4 • Nicht definiert
Häufig bei TKI Therapie
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CTCAE Grade
Hypertonie
RR > 140 / 90 mm Hg
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Schweregrade (nach Deutsche Hochdruckliga)31
Hochnormal 130–139 mmHg systolisch und/oder 85–89 mmHg
diastolisch
Hypertonie
Grad 1
140–159 mmHg systolisch und/oder 90–99 mmHg
diastolisch
Hypertonie
Grad 2
160–179 mmHg systolisch und/oder 100–109
mmHg diastolisch
Hypertonie
Grad 3
≥180 mmHg systolisch und/oder ≥110 mmHg
diastolisch
Deutsche Hochdruckliga. www.hochdruckliga.de, Update 2013
Pocket-Leitlinien Arterielle Hypertonie 2014
Hypertonie Schweregrade
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CTCAE Grade
Hypothyreose
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Hypothyreose: Schweregrade
Schweregrade (nach CTCAE 4.03)
Grad 1 • Asymptomatisch
• Intervention nicht indiziert
• Klinische oder diagnostische Beobachtung
Grad 2 Symptomatisch•
Einschr• ankungen bei wichtigen Alltagsaktivitaten
Hormonersatz indiziert•
Grad 3 Schwere Symptomatik•
Einschr• ankungen bei Selbstversorgung im Alltag
station• are Aufnahme indiziert
Grad 4 • Lebensbedrohliche Konsequenzen
• Sofortige Intervention indiziert
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CTCAE Grade
Immunvermittelter
Nebenwirkungen
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Pulmonale Nebenwirkungen
Pneumonitis
Dyspnoe
Husten
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CTCAE v4 Lunge
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renale Nebenwirkungen
Nephritis
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CTCAE v4 Niere
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gastrointenstinale Nebenwirkungen
Kolitis
Diarrhoe
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CTCAE v4 Kolon
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Supportivmaßnahmen
Fatigue
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Fatigue: Supportivtherapie
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Fatigue: Supportivtherapie
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Fatigue: Supportivtherapie
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Fatigue: Supportivtherapie