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NEFROPATIA DO POLIOMA VÍRUS
Patricia Taschner Goldenstein
Nefrologia do Hospital das Clínicas - FMUSP
POLIOMA VÍRUS: ASPECTOS HISTÓRICOS
• Apesar de isolado na urina de paciente transplantado renal em
1970, foi apenas em 1993, em Pittsburgh, E.U.A., que o estudo do
polioma vírus ganhou importância. Nesta ocasião, o vírus foi
isolado em biópsia renal indicada por suspeita de rejeição aguda.
Nos anos seguintes, diversos casos semelhantes foram descritos
por outros centros de transplante renal do mundo e passou-se a
pensar no polioma como causa de disfunção grave do enxerto.
• Desde esta época, o interesse pelo estudo da nefropatia
associada ao polioma vírus (NAPV) vêm crescendo
exponencialmente. Este fato se baseia no aumento da
prevalência da nefropatia e no baixo índice de controle da
doença, levando a um número significativo de perdas do enxerto.
• Hoje acredita-se que a epidemia dos anos 90 tenha sido
resultado do uso de potentes imunossupressores.
POLIOMA VÍRUS: DEFINIÇÕES E HISTÓRIA NATURAL
• Polioma vírus humano: vírus DNA da família papova vírus. Dois
possíveis tipos de vírus: BK (BKV), o mais associado à nefropatia,
e JC (JCV).
• População adulta mundial: 60 – 90 % é soropositiva. Apesar
disso, a presença dos anticorpos não previne a infecção.
• Infecção primária: geralmente de forma assintomática; porém
estabelece latência no trato gênito urinário. Via da primo
infecção: pode ser fecal-oral, respiratória, transplacentária ou
pelo tecido recebido do doador.
• Replicação viral está associada a estados de imunidade
reduzida, levando a virúria. Flutuações fisiológicas da função
imune, como gravidez e envelhecimento podem contribuir para o
aparecimento da virúria, sem que isso tenha significado clínico.
POLIOMA VÍRUS: DEFINIÇÕES E HISTÓRIA NATURAL
• Por outro lado, em pacientes com disfunção imune grave,
especialmente os submetidos a transplante renal, a multiplicação
viral pode ocorrer de forma irrestrita, ocasionando lesões orgânicas
estruturais e funcionais. Ocorre lesão dos túbulos, atingem os
capilares peri tubulares e caem na ciruculação
• A viremia ocorre em 13% e a nefropatia em 8% dos transplantes
renais.
• A reativação pode estar relacionada ao doador ou ao receptor. Os
fatores de risco estão sendo estudados e ainda há muitos dados
conflitantes. Os mais aceitos estão na tabela a seguir.
POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA
Fatores relacionados ao doador
Fatores relacionados ao receptor
Fatores relacionados ao transplante
Altos títulos de anticorpo contra o BKV
Idoso, masculino, caucasiano
Tempo de isquemia fria
Doador vivo não relacionado
Lesão tubular prévia Função retardada do enxertoRejeição aguda
Ausência do HLA C7 Ausência HLA C7 Imunossupressão: especialmente Tacrolimus, Micofenolato e Sirolimus- atualmente a maior correlação é com a intensidade da imunossupressão
POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA
POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA
Grupo 1- DC negativo, sem nefropatia
Grupo 2- DC entre 1- 4 células, sem nefropatia
Grupo 3- DC > 4 células,3.1- sem nefropatia3.2- com nefropatia
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
A virúria clinicamente silenciosa precede a nefropatia pelo BKV, permitindo identificação dos pacientes em risco. A presença do vírus circulante é fundamental para o estabelecimento da nefropatia.
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
• Virúria: Métodos de detecção
Decoy cells na urina (citologia): ferramenta de rastreamento, com baixo custo. São células epiteliais com núcleo grande que contém inclusões virais basofílicas.
Quantificação da virúria para BKV DNA por PCR : mais sensível que a citologia, mas pouca informação complementar. Custo mais elevado. Estudos estão sendo realizados para padronizar o método.
Quantificação da virúria para BKV RNA por PCR rt
Decoy cells
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
•Viremia:
Quantificação para BKV DNA por PCR: a presença do vírus
circulante é fundamental para o estabelecimento da
nefropatia. A progressão da nefropatia está associada ao
aumento do título da viremia. Sugere-se que títulos maiores
que 104 cópias/ ml sejam presuntivos de NBKV mesmo na
ausência de evidência histológica.
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
•Biópsia renal: padrão ouro para o diagnóstico. Mostra nefrite
instersticial e alterações citopáticas virais no epitélio tubular.
Entretanto, alterações podem ser focais ou restritas à cortical renal.
www.cap.org/apps/docs
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
O padrão histológico da nefropatia se relaciona ao prognóstico do enxerto
POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO
• Na presença de biópsia renal negativa associada a alta
suspeita clínica, pode-se usar imunohistoquímica direcionada
contra o BKV, utilizando o anticorpo policlonal SV40. Se a
biópsia inicial não confirmar a nefropatia pelo BK vírus, o
tratamento preemptivo ou a rebiópsia devem ser considerados.
POLIOMA VÍRUS: INTERVALO ENTRE O TRANSPLANTE E A NEFROPATIA CONFIRMADA
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO
• Baseia-se na redução da intensidade da imunossupressão. Diversas
estratégias foram propostas incluindo redução e até suspensão dos
inibidores de calcineurina e/ou agentes adjuvantes, trocando o
micofenolato por azatioprina, sirolimus ou leflunomide e o tacrolimus por
ciclosporina.
• A sobrevida do enxerto é maior se o diagnóstico da nefropatia for
realizado nos primeiros 6 meses após o transplante e a creatinina
estiver estável.
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO
• Redução preemptiva dos imunossupressores após detecção da
viremia previniu a nefropatia em 96% dos casos sem aumentar o
risco de rejeição.
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO
•
Autor realizou biópsias renais de vigilância: nos casos confirmados de nefropatia por BKV a creatinina permaneceu estável e o número de túbulos com BK positivo nas biópsias de seguimento diminuiram após a redução no micofenolato e redução ou conversão do tacrolimus para ciclosporina.
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO
• Nos casos em que a nefropatia é detectada na presença de disfunção do enxerto, a função renal tende a piorar ou no máximo estabilizar apesar do tratamento.
• Ramos et al. Não encontrou diferença na sobrevida do enxerto com redução ou descontinuação dos imunossupressores em 67 pacientes com a nefropatia estabelecida.
• Por outro lado, Vasuded et al. Mostrou uma redução no ClCr de 4,8 ml/min/mês antes do diagnóstico de nefropatia por BKV que reduziu para 0,7 ml/min/mês após redução de 40% na imunossupressão total.
• O maior problema da redução da imunossupressão é o risco de rejeição aguda que deve ser sempre considerado.
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE
• CIDOFOVIR
Análogo da citosina, inibidor da polimerase do DNA viral. Inibe a
replicação do BKV. Tem sido usado nas dosagens de 0,25 a 1
mg/Kg cada 1 a 3 semanas com alguns resultados favoráveis.
Deve ser usado com precaução, e monitorização frequente pelas
potenciais complicações.
Artigo recente do NDT, ainda que casuística pequena, não mostrou
resultado estatísticamente significante na sobrevida do enxerto a
longo prazo com o uso do Cidofovir 0,5mg/Kg para nefropatia pelo
polioma.
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE
POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE
• Outros agentes ainda em estudo:
QUINOLONAS
IMUNOGLOBULINAS
POLIOMA VÍRUS: PROPOSTA DE RASTREAMENTO
• Pelo exposto previamente, diversos autores propõem rastreamento do BKV em todos os pacientes submetidos ao transplante renal.
POLIOMA VÍRUS: ALGORITMO DE TRATAMENTO
Proposta para manejo da nefropatia por polioma vírus após a realização da biópsia renal