Nervno tkivo

Neurotransmiteri i Neuropeptidi

Sinapse

Receptori

Metabolizam nervnog tkiva

Da bi jedno jedinjenje bilo definisano kao neurotransmiter

mora da ispuni sledeće kriterijume:

1. da se sintetiše u neuronu

2. da je prisutno u presinaptičkom završetku i da se oslobađa u dovoljnoj

količini da prouzrokuje određeno dejstvo na postsinaptičkom neuronu ili

efektornom organu

3. kada se aplikuje egzogeno u određenoj koncentraciji mora da ima iste efekte

kao endogeno otpušten transmiter (npr. da aktivira isti jonski kanal ili

sekundarni glasnik)

4. da bude otpušteno kao odgovor na presinaptičku depolarizaciju i da

otpuštanje bude Ca2+ zavisno

5. da specifični receptori za jedinjenje budu prisutni na postsinaptičkoj ćeliji

6. da postoje specifični mehanizmi za njegovo uklanjanje iz sinaptičke

pukotine.

Sinapsa je funkcionalni kontakt između neurona. Na osnovu

mehanizma prenosa signala razlikuju se dva tipa sinapse,

električna i hemijska.

Na električnim sinapsama dva neurona su strukturno

povezana specijalizovanim proteinskim strukturama tzv.

pukotinastim kanalima (gap-junction). Pukotinasti kanali

omogućavaju protok jonske struje iz presinaptičke u

postsinaptičku ćeliju i time posreduju u električnoj transmisiji.

Na hemijskim sinapsama međućelijska

komunikacija je omogućena sekrecijom

neurotransmitera; ovi hemijski agensi, koje

otpušta presinaptički neuron, aktivacijom

specifičnih receptorskih molekula dovode do

promena membranskog potencijala na

postsinaptičkoj membrani.

Klasični neurotransmiteri se sintetišu u nervnom završetku i

klasifikovani su na osnovu svoje hemijske strukture.

U klasične neurotransmitere spadaju npr. acetilholin,

kateholamini, serotonin, histamin, glutamat, GABA i glicin.

Zbog svoje male molekulske mase nazivaju se još i

niskomolekularni neurotransmiteri.

Kao posebna grupa u okviru niskomolekularnih

neurotransmitera izdvaja se grupa biogenih amina jer imaju

slične hemijske osobine i postsinaptička dejstva. U biogene

amine spadaju: dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin i

histamin.

Neuropeptidi se za razliku od klasičnih

neurotransmitera sintetišu u telu neurona. To su

veliki transmiterski molekuli sastavljeni od 3 do 36

amino kiselina. Neuropeptidi pokazuju modulatorne

osobine u odnosu na klasične neurotransmitere.

Većina neurotransmitera prolazi kroz sledeći ciklus:

sinteza i pakovanje u sinaptičke vezikule

otpuštanje iz presinaptičke ćelije

vezivanje za postsinaptičke receptore

brzo uklanjanje i/ili degradacija iz sinaptičke pukotine.

Sekrecija neurotransmitera se aktivira ulaskom Ca+2 preko

voltažno zavisnih kanala u presinaptički završetak što dovodi

do prolaznog porasta koncentracije kalcijuma u

presinaptičkom završetku.

Porast koncentracije kalcijuma uzrokuje fuziju sinaptičkih

vezikula sa presinaptičkom plazma membranom i ispuštanje

sadržaja vezikule u sinaptičku pukotinu (prostor između pre- i

post- sinaptičke ćelije). Specifični proteini na površini sinaptičkih vezikula i duž presinaptičkog završetka posreduju

u ovom procesu.

Da li su vezikule slobodne i da li

mogu da se vežu za press membranu. Fosforiliše se u prisustvu Ca++ što povećava br slobodnih vezikula

Formiranje kanala između vezikule i press membrane

Reaguje sa proteinima

press membrane-

kačenje vezikule

Transport vezikule

i egzocitoza

Vezikula

asocirani

membranski

protein

Vezuje sinaptotagmin i

posreduje u interakciji

sa kanalima Ca++

Neurotransmiteri dovode do postsinaptičkog odgovora

vezivanjem za jedan od različitih tipova neurotransmiterskih

receptora. Da li će postsinaptičko dejstvo određenog

neurotransmitera biti ekscitatorno ili inhibitorno zavisi od

jonske propustljivosti jonskog kanala na koji deluje

neurotransmiter i od koncentracije jona unutar i van ćelije.

Razlikuju se dve osnovne klase receptora, jonotropni i

metabotropni.

Jonotropni receptori su direktno vezani za jonski kanal. Ovi receptori

sadrže dva funkcionalna domena: vanćelijski za koji se vezuje

neurotransmiter i membranski domen koji formira jonski kanal.

Po vezivanju neurotransmitera za receptor, otvara se jonski kanal i joni

ulaze (Na+, Ca2+ i Cl-) u postsinaptičku ćeliju ili izlaze (K+) iz

postsinaptičke ćelije.

Ukoliko su u pitanju katjoni dolazi do depolarizacije membrane ukoliko je

postignut pragovni nivo ekscitacije i stvaranja akcionog potencijala u

postsinaptičkom neuronu (npr. acetilholin). Ukoliko su u pitanju, pak

anjoni, dolazi do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane, što deluje

inhibitorno na stvaranje akcionog potencijala. Dejstvo inhibitornih

neurotransmitera GABA i glicina je zasnovano na ovakvom efektu.

Metabotropni receptor

Jonotropni receptor

Kod metabotropnih receptora prolazak jona kroz jonski kanal zavisi od

jednog ili više metaboličkih koraka po čemu su metabotropni receptori i

dobili ime. Ovi receptori nemaju u svojoj strukturi jonski kanal. Oni na

jonski kanal utiču preko intermedijarnog molekula – G proteina. Zbog

toga se još nazivaju i receptori spregnuti sa G-proteinom.

Metabotropni receptori su monomerni proteini sa vanćelijskim domenom

koji sadrži mesto za vezivanje neurotransmitera i unutarćelijskim

domenom koji je povezan sa G-proteinom. Po vezivanju neurotransmitera

za metabotropni receptor aktivira se G-protein, koji se zatim odvaja od

receptora i interreaguje ili direktno sa nekim jonskim kanalom ili se

vezuje za druge efektorne proteine, kao što su enzimi, koji preko

unutarćelijskih glasnika otvaraju ili zatvaraju neki jonski kanal.

Jonotropni receptor

Metabotropni receptor

Pored receptora na postsinaptičkoj membrani, receptori

mogu da budu lokalizovani i na samoj presinaptičkoj ćeliji - autoreceptori. Po oslobađanju iz presinaptičkog završetka, neurotransmiter se može vezati i za autoreceptor čime se vrši regulacija otpuštanja neurotransmitera po principu pozitivne

ili negativne povratne sprege.

piruvat Na+ /holin transporter

Fosfatidilholin (SAM x 3 + fosfatidiletanolamin

10 000

molekula/vezikula

Acetilholin

Biogeni amini regulišu mnoge moždane funkcije i takođe su aktivni i

u perifernom nervnom sistemu.

Neurotransmiteri koji spadaju u biogene amine su:

1. kateholamini: dopamin, noradrenalin i adrenalin

2. histamin i

3. Serotonin

Svi kateholamini su derivati zajedničkog prekursora, amino kiseline

L-tirozina. Tirozin se ili unosi hranom ili se sintetiše u jetri iz

esencijalne amino kiseline fenil alanina pod dejstvom enzima

fenilalanin hidroksilaze.

SINTEZA

KATEHOLAMINA KAO

NEUROTRANSMITERA

ČUVANJE I OSLOBAĐANJE KATEHOLAMINA

U citosolu je nivo slobodnih kateholamina nizak, a veće koncentracije su prisutne u vezikulama. Konverzija tirozina u L-DOPA a potom L-DOPA u dopamin se dešava u citosolu. Dopamin se preuzima od strane vezikula.

U neuronima koji sadrže norepinefrin, finalna hidroksilacija se dešava upravo u vezikulama. Kateholamini se u sastavu vezikula transportuju pomoću protiena VMAT2 (vesicle membrane transporter 2). Ovaj transporter vezikula sadrži 12

transmembranskih domena i homolog je sa familijom proteina karakterističnih za bakterije a koji su odgovorni za rezistenciju na lekove, kao što je P-glikoprotein.

Mehanizam kojim se kateholamini koncentruju u vezikulama je jedan ATP zavistan

proces koji je vezan za H+ pumpu (sekundarno akttivan prosec). Protoni se

upumpavaju u vezikule pomoću vezikularne -ATPaze (v-ATPaza). Potom se protoni

izmenjuju za pozitivne kateholamine pomoću transportera VMAT2. Influks

kateholamina je omogućen gradijentom H+ na nivou membrane vezikula. Intravezikularna koncentracija kateholamina je oko 0.5 M, oko 100 puta veća od koncentracije u citosolu.

U vezikulama se kateholamini nalaze u kompleksu sa ATP-om i kiselim proteinima

koji su poznati kao hromogranini.

Sekundarno aktivan transport baziran na stvaranju H+ gradijenta kroz vezikularnu

membranu

NT- pozitivno naelektrisan neurotransmiter (kateholamin)

DBH dopamin -hidroksilaza;

VMAT2 vezikularni membranski transporter 2;

V-ATPaza- vezikularna ATPaza.

Transport kateholamina u vezikule

Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

5-HT

Histamin

D1-D5

α i β

α i β

5-HT 1-4

Pre/post

Spregnuti sa G proteinom

Spregnuti sa G proteinom

Spregnuti sa G proteinom

Metabotropni

Inaktivacija kateholamina.

Metilacija i oksidacija se dešavaju bilo kojim redosledom. Nastaju metilovani i oksidovani derivati norepinefrina i epinefrina a krajnji proizvod je 3-metoksi-4-

hidroksimandelična kiselina. Ovi proizvodi se ekskretuju urinom.

Regulacija tirozin hidroksilaze

Tirozin hidroksilaza, prvi i kontrolni korak sinteze kateholamina, je kontrolisan

negativnom povratnom spregom koja je koordinisana depolarizacijom nervnog

završetka. Tirozin hidroksilazu inhibiraju slobodni citosolni kateholamini koji konkurišu za isto vezno mesto sa koenzimom tetrahidrobiopterinom, BH4.

Depolarizacija nervnog terminusa aktivira tirozin hidroksilazu. Ona takođe aktivira i brojne protein kinaze (uključujući i protein kinazu C, protein kinazu A i CAM kinase (kalcijum kalmodulin zavisne kinaze) koje fosforilišu tirozin hidroksilazu. Ovaj korak aktivacije dovodi do mnogo tešnjeg vezivanja BH4 za enzim, čime on sam postaje manje osetljiv na povratnu inhibiciju.

Pored ovih kratkotrajnih kontrolnih koraka, postoje dugostrajni procesi koji

obuhvataju regulaciju količine same tirozin hidroksilaze i dopamin hidroksilaze u nervnom završetku.

Kada se poveća simpatička aktivnost tokom dužeg perioda, nivo iRNK koja kodira tirozin hidroksilazu i dopamin hidroksilazu se povećava unutar perikariona neurona. Povećana transkripcija može biti rezultat aktivacije CREB (cAMP response element

binding protein).

Metabolizam serotonina

Prolazi KMB

Metabolizam Histamina

Glutamat i GABA

Dekarboksilaza

glutaminske kiseline

GABA A-C (A i C jonotropni)

Neuroni i glija (GABA transaminaza

i sukcinat semialdehid DH)

Druge amino kiseline kao Neurotransmiteri

ASPARTAT

Aspartat, kao i glutama, predstavlja ekcitatorni neurotransmiter, ali funkcioniše u znatno manjem broju neuronskih puteva. Sintetiše se iz intermedijera Krebsovog ciklusa, oksalacetata, reakcijom transaminacije.

Kao i sinteza glutamata, i sinteza oksalacetata koristi oksalacetat koji se mora

nadoknaditi anaplerotskom rekacijom, Aspartat ne prolazi KMB.

GLICIN

Glicin je glavni inhibitorni neurotransmiter u kičmenoj moždini. Veći deo glicina u neuronima se sintetiše de novo u nervnom završetku iz serina aktivnosšću enzima serin hidroksimetiltransferaze, koji koristi folnu kiselinu kao koenzim.

Serin se, sintetiše iz 3-fosfoglicerata, intermedijera glikolize. Aktivnost glicina se

verovatno prekida njegovim preuzimanjem transporterom visokog afiniteta.

Pošto se smanji nivo glukoze u krvi pa i u ECF CNS-a, može biti ugrožena sinteza ovih neurotransmitera.

Metabolizam glukoze dovodi do sinteze neurotransmitera

glicina, aspartata, glutamata i GABA

NO- biološki mesendžer uključen u mnoge fiziološke odgovore kao što su vazodilatacija, neurotransmisija i sposobnost ćelija imunskog sistema da ubijaju tumorske ćelije i patazite.

PREVOĐENJE ARGININA U AZOT MONOKSID

Vazodilatacija- sinteza NO nastaje kao odgovor

na vezivanje odgovarajućeg stimulusa za ćeliju ili nervnog impulsa neurona.

NO ulazi u glatke mišićne ćelije, stimuliše guanilat ciklazu, nastaje cGMP, koji dovodi do

relaksacije glatkih mišićnih vlakana-

vazodilatacija.

NO može da funkcioniše kao retrogradni mesendžer koji može da utiče na oslobađanje neurotransmitera iz presinaptičkog završetka pošto difunduje iz postsinaptičkog neurona (u kome se sintetiše) Postoje dokazi da i arahidonska kiselina kao i CO u CNS-u mogu da deluju kao

retrogradni mesendžeri.

NO kao retrogradni mesendžer

SINTEZA LIPIDA U CNS-U I PNS-U

Postoje mnoge specifičnosti u metabolizmu lipida u odnosu na ostala tkiva.

Deo membrane neurona je uključen u neurotransmisiju i ima jedinstveni sastav kao i ulogu. Na presinaptičkom završetku, lipidni sastav se brzo menja kako vezikule koje sadrže neurotransmitere fuzionišu sa ćelijskom membranom i ispuštaju svoj sadržaj. Deo ove membrane se takođe i gubi kao endocitozna vezikula.

Na postsinaptičkoj membrani, postoje receptori za neurotransmitere kao i visoka

koncentracija membranskih signalnih komponenti, kao što je fosfatidil inozitol.

Značajno je takođe da KMB ograničava unošenje neesencijalnih masnih kiselina, kao što je palmitat, koja se odpušta iz masnog tkiva ili unosi hranom. Sa druge strane, esencijalne masne kiseline se preuzimaju od strane mozga.

Mozak stalno sintetiše lipide (holesterol, masne kiseline, glkosfingolipide i fosfolipide) koji su

potrebni za mnoge neuralne funckije.

Neuronska signalizacija takođe zahteva sintezu mijelina, od strane ne-neuralnih glija ćelija. Mijelin je lipid koji je zastupljeniji u beloj masi mozga.

Sinteza lipida i njiova oskidacija u mozgu

KMB značajno ograničava unošenje nekih masnih kiselina u CNS, znači da su gotovo svi lipidi koji su pronađeni i prisutni u CNS-u tu i sintetisani. Izuzetak su

esencijalne masne kiseline, koje ulaze u mozak gde dalje ulaze u proces

elongacije i/ili desaturacije. Preuzimanje masnih kiselina u mozak je nedovoljno

da bi zadovoljilo energetske potebe CNS-a- otuda poteba i neophodnost

anaerobnog metabolizma glukoze.

Holesterol, glicerol i sfingolipidi, glikosfingolipidi i cerebrozidi se svi sintetišu u smaom CNS-u.

Posebno mesto zauzimaju jako duge masne kiseline koje se i sintetišu u mozgu a neophodne su za formiranje mijelina.

Oskidacija masnih kiselina u peroksizomima je značajna obzirom da mozak sadrži jako duge masne kiseline i fitansku kiselinu (iz hrane), koje se oskiduju u peroksizomima.

Mukopolisaharidoze- lizozomi bogati glikolipidima- neurološka disfunkcija

Krvno-moždana barijera

Endotelni tip barijere-održavanje homeostaze CNS-a

Transport pomoću specifičnih nosača

Izuzetak su veoma lipofilni molekuli

Tesne veze između susednih endotelnih ćelija

Uski intercelularni prostori

Odsustvo pinocitoze

Kontinuirana bazalna membrana

Ekstenzije astrocita

AMINO KISELINE I VITAMINI

Velike neutralne amino kiseline (npr fenilalanin, leucin, tirozin, izoleucin, valin,

triptofan, metionin i histidin) brzo ulaze u CSF (likvor) pomoću transportnih sistema za pojedinačne amino kiseline- (L-[leucin preferirajući sistem za transport AK)

Mnogi od ovih nutritijenata su esencijalni za ishranu i moraju biti prisutni kako za

sintezu protiena tako i za sintezu neurotransmitera. Kako je u pitanju transportni

sistem koji može da unosi pojedinačne AK, one konkurišu međusobno za isti transporter, pri transportu u CNS.

Ulazak malih neutralnih AK, kao što su alanin, glicin, prolin i γ- aminobutirat

(GABA), je veoma regulisan, pošto njihov influks može drastično da promeni sadržaj neurotransmitera. One se sintetišu u CNS-u a neke se transportuju iz

CNS-a u krvotok pomoću A-alanin preferirajućeg transportnog sistema.

Vitamini poseduju specifične transportere na KMB, kao i inače u većini tkiva.

GORIVA

Glukoza, osnovno gorivo CNS-a, se kroz endotelnu barijeru transportuje

olakšanom difuzijom pomoću GLUT-1 transportera. GLUT-3 transporter je

prisutan na neuronima i omogućava preuzimanje glukoze iz ECF.

Ćelije glije eksprimiraju GLUT-1 transporter. I ako brzina transporta glukoze u

ECF normalno prevazilazi brzinu koja je neophodna za normalno odvijanje

metabolizma, transport glukoze može biti ograničavajući korak za odvijanje normalnog metabolizma CNS-a ukoliko koncentracija glukoze padne ispod

normalnih granica.

Monokarboksilne kiseline, kao što su L-laktat, acetat, piruvati, i ketonska tela

acetoacetat i hidroksibutirat, se transportuju špmoću odvojenih stereospecifičnih transportnih sistema koji su sporiji u odnosu na transportni sistem za glukozu.

Tokom gladovanja, kada poraste nivo ketonskih tela, dolazi do ushodne regulacije

ovog transportera. Ketonska tela su značajno gorivo za CNS i kod odraslih i kod novorođenčeta tokom produženog gladovanja (duže od 48h).

GORIVA

Sinteza mijelina

Mijelin- nastaje od plazma membrane ćelija glije. U PNS-u, Švanove ćelije su odgovorne za mijelinizaciju- obmotavanje aksona nekoliko puta-

višeslojni omotač oko aksona. U CNS-u oligodendrociti su odgovorni za mijelinizaciju i oni mogu da izvrše mijelinizaciju jednog deloa većeg broja aksona (do 40) tako što pružaju tanke nastavke koji se obmotavaju oko aksona nekoliko puta.

STRUKTIRNI PROTEINI MIJELINA

Slojevi mijelina se međusobno drže zajedno interakcijama protein/lipid i lipid/protein – narušavanje dovodi do demijelinizacije.

I ako su mnogi proteini prisutni u CNS-u i u PNS-u, glavni proteini u CNS-u i

PNS-u su različiti.

U CNS-u, dva proteina čine više od 60 i 80% ukupnih proteina —proteolipidni protein (PLP) i mijelin bazni proteis (MBP).

PLP je veoma hidrofobni protein koji formira velike agregate u vodenim

rastvorima i relativno je rezistentan na proteolizu. Njegova molekulska masa

je oko 30,000 Da. PLP je visoko konzervirae sekvence između različitih vrsta.

Njegova uloga je u formiranju i stabilizaciji višeslojne strukture mijelina.

MBP proteini su familija protiena. Za razliku od PLP, MBP se lako ekstrahuju iz

membrane i rastvorljivi su u vodenim rastvorima, Glavni MBP nema tercijernu

strukturu a molekulska masa mu je 15,000 Da.

MBP je lokalizovan na citoplazmatskoj strani mijelinske membrane. (EAE-model

mulmultiple skleroze- At na MBP)

U PNS-u, glavni protein mijelina je Po, glikoprotein koji čini više od 50% proteina

mijelina PNS-a. Molekulska masa mu je oko 30,000, kao i PLP-a.

Smatra se da Po ima sličnu ulogu u održavanju strukture višeslojnog mijelina kao i PLP.

MBP su takođe pronađeni i u PNS-u, i sa MBP iz CNS-a imaju i neke sličnosti ai i razlike. Najznačajniji MBP iz PNS-a se označava kao P2.

Krv

Proteini plazme

Eritrociti

Leukociti

Trombociti

Krv je tečno tkivo koje se sastoji od plazme i ćelija krci

Plazma se dobija po centrifugiranju krvi

kojoj je dodato antikoagulantno

sredstvo.

Serum se dobija centrifugiranjem

prethodno koagulisane krvi.

Plazma sadrži nekoliko stotina različitih proteina. Proteini

plazme se sintetišu u jetri izuzev imunoglobulina (u B

limfocitima) i hormona koji su proteinske prirode. Najvažnije

grupe proteina plazme su:

albumini

globulini

fibrinogen

Proteini plazme

Albumini su prosti proteini. Albumini su mali globularni

proteini sa molekulskom masom od 66,3kDa i

najzastupljenija su frakcija proteina u plazmi.

Oni su odgovorni za 70-80% onkotskog pritiska plazme

pošto su najzastupljeniji (oko 60% ukupnih proteina plazme). Glavni su proteini u ekstravaskularnim

tečnostima kao što su likvor (cerebrospinalna tečnost) i intersticijelna tečnost

Albumini imaju nespecifičnu transportnu ulogu (bilirubin,

slobodne masne kiseline, liposolubilni hormoni, lipofilni

lekovi)

Albumini su i depo aminokiselina; ćelije ih unose pinocitozom i razgrađuju ih, čime se dobijaju slobodne

amino kiseline koje ćelije koriste za svoje potrebe. Poluživot albumina plazme je 15-19 dana.

Albumini se sintetišu u hepatocitima. Sintetski kapacitet jetre je veliki - u slučaju gubitka albumina iz plazme (npr. u nefrotskom sindromu) jetra kompenzatorno može da poveća sintezu albumina i za 300%.

Globulini su složeni proteini, predstavljaju heterogenu grupu

(α, β i γ globulini) i imaju specifičnu transportnu ulogu

(ceruloplazmin transportuje jone bakra; transferin jone

gvožđa; globulini koji vezuju polne hormone). Globulini

učestvuju i u specifičnoj odbrani organizma (imunoglobulini)

i u nespecifičnoj odbrani organizma (proteini akutne faze od

kojih su najznačajniji C-reaktivni protein (CRP), α1 antitripsin,

proteini sistema komplementa, haptoglobin, ceruloplazmin).

Fibrinogen je glikoprotein izgrađen od 6 polipeptidnih lanaca

(A2, Bβ2, γ2) koji se sintetišu u jetri. Krajevi vlaknaste

strukture fibrinogena su negativno naelektrisani zbog visoke

zastupljenosti aspartata i glutamata. Zbog odbijanja ovih

istoimenih naelektrisanja, vlakna fibrinogena ne mogu da

spontano polimerizuju.

Tokom različitih patoloških stanja ukupna koncentracija proteina plazme može biti nepromenjena iako je došlo do recipročnih promena u koncentraciji albumina i globulina (npr. pad koncentracije albumina uz povećanje koncentracije globulina) te je klinički značajno određivanje albuminsko-

globulinskog odnosa i poznavanje koncentracije i albumina i globulina, kako bi

se dobio kompletan uvid prirodu patološkog procesa.

Promena koncentracije proteina plazme može bii uzrokovana

promenama u volumenu plazme.

Hemokoncentracija – javlja se pri smanjenju volumena plazme

(povraćanje, diareja, opekoine) zbog čega se javlja relativna

hiperproteinemija.

Hemodilucija – javlja se pri porastu volumena plazme (intoksikacija

vodom, retencija soli, masivne i.v. infuzije) zbog čega se javlja relativna

hipoproteinemija

Albumini:

Od promene koncentracije albumina u plazmi zavisi kakav će biti odnos između vezanih i slobodnih količina liganada koji se tranportuju pomoću albumina. Na ovaj način, nivo albumina u plazmi ima značajan uticaj na metabolizam endogenih supstanci (npr. kalcijum, bilirubin, masne kiseline) kao i na efekat hormona i lekova.

Povišena koncentracija albumina se javlja samo u slučaju akutne dehidratacije (povraćanje, dijareja, opsežne opekotine) i sama po sebi nema klinički značaj.

Snižena koncentracija albumina se sreće u mnogim patološkim stanjima i uglavnom se klinički ispoljava postojanjem edema – voda

izlazi iz vaskularnog sistema jer je smanjen koloidnoosmotski pritisak

plazme.

Hipoalbuminemija nastaje kao posledica delovanja različitih faktora: smanjena sinteza usled oboljenja jetre ili smanjenog unosa proteina,

povećan katabolizam, npr. kod oštećenja tkiva ili zapaljenskih procesa,

smanjena apsorpcija amino kiselina usled malapsorpcije ili

malnutricije,

gubitak proteina putem mokraće (nefrotski sindrom, glomerulonefritis, dijabetes), fecesa (zapaljenska i neoplastična oboljenja) ili kože (opekotine),

poremećaj distribucije albumina usled prelaska veće količine albumina u ekstravaskularni prostor prilikom zapaljenja (povećana propustljivost zida krvnog suda).

Globulini i nespečifična odbrana

Heterogena grupa proteina u koju spadaju i proteini akutne faze,

komponente komplementa i imunoglobulini.

Zavisno od toga da li se tokom inflamacije njihova koncentracija

povećava ili smanjuje, reaktanti akutne faze se mogu podeliti na pozitivne i negativne.

U pozitivne reaktante spadaju: CRP, serumski amiloid A (SAA), C4,

C3 komponente komplementa, haptoglobin (Hp), fibrinogen, feritin,

α1- antitripsin (AAT), α1- kiseli protein (AAG) i ceruloplazmin,

U negativne reaktante spadaju: transtiretin (prealbumin), albumin i

transferin.

Tako tokom inflamacije dolazi do porasta koncentracije CRP i α1-

himotripsina, a potom i α1-kiselog glikoproteina i α1-antitripsina,

haptoglobina, C4 i fibrinogena i na kraju C3 i ceruloplazmina.

Svi dostižu maksimum između 2-5 dana.

Porast koncentracije ovih proteina prati pad koncentracije

transtiretina, albumina i transferina.

Zahvaljujući svom relativnom kratkom vremenu poluživota u plazmi sa jedne

strane i brzom i intenzivnom povećanju koncentracija u plazmi sa druge strane,

proteini akutne faze predstavljaju pouzdane

ali nespecifične markere sistemskog inflamatornog odgovora i veoma su korisni

za praćenje toka bolesi i efekta primenjene

terapije.

Fibrinogen je jedan od pozitivnih reaktanata akutne

faze. On se, kao i ostali proteini plazme, sintetiše u jetri i u plazmi se, delovanjem trombina, proteolitičkom razgradnjom prevodi u fibrinske monomer, koji učestvuju u inicijaciji procesa koagulacije.

D-dimer predstavlja proizvod razgradnje fibrina koji

sadrži dva unakrsno povezana D fragmenta fibrinogena.

Nastaje kao mali proteinski fragment koji se može naći u cirkulaciji pošto dođe do fibrinolize koagulacionog

fibrinskog “čepa”. Veoma je koristan dijagnosički parametar u slučaju suspektne tromboze ili tromboembolije.

Glavna uloga eritrocita je dopremanje kiseonika ćelijama

perifernih tkiva.

Zreli eritrociti ne sadrže organele pa se njihov metabolizam

ograničava na procese koji se odigravaju u citoplazmi

(glikoliza, pentozofosfatni put, reakcije koje štite strukture

eritrocita od oštećenja slobodnim kiseoničnim radikalima).

Eritrociti

Glukoza je za eritrocite ključni molekul i u ćeliju se unosi

olakšanom difuzijom pomoću GLUT 1 transmembranskih

proteina. Jedini način kojim eritrociti dobijaju energiju je

oksidacija glukoze u procesu glikolize. Pošto eritrociti

nemaju mitohondrije, kao proizvod glikolize nastaje laktat,

koji u laktat dehidrogenaznoj reakciji omogućava obnavljanje

oksidovane forme NAD što je neophodno da bi se glikoliza i

dalje odvijala.

Takođe kao intermedijat glikolize nastaje 2,3 bisfosfoglicerat

(2,3 BPG), značajan alosterni regulator vezivanja kiseonika za

hemoglobin.

Glukoza je supstrat i za pentozofosfatni put, metabolički proces u kome nastaje NADPH, značajan za održavanje

integriteta membrane eritrocita.

2,3 BPG -vezno mesto predstavljaju + ostaci

oba β lanca, NH2 grupa Liz (EF6) i Hist (H21).

One reaguju sa negativnim 2,3 BPG.

Kod HbF-umesto Hist (21) se nalazi Ser, što smanjuje afinitet prema 2,3 BPG

Pored glikolize, u eritrocitima se odigrava i pentozofosfatni

put, u koji ulazi oko 5-10% glukoze prisutne u eritrocitima. U

ovom metaboličkom putu se generiše NADPH, značajan za

zaštitu lipida i proteina ćelijske membrane eritrocita od

oksidacije slobodnim radikalima kao i za regeneraciju

redukovanog oblika glutationa (GSH).

Glavna uloga GSH jeste stabilizacija normalne strukture

eritrocita i održavanje gvožđa koje se nalazi u sastavu

hemoglobina u fero (+2) oksidacionom stanju. Takođe GSH

održava u redukovanom obliku i ostatke cisteina u sastavu

hemoglobina kao i druge proteine sa SH grupama koji se

nalaze u eritrocitima.

U reakciji koju katalizuje glukozo 6 fosfat dehidrogenaza

(G6PDH, kontrolni enzim pentozofosfatnog puta) nastaje

NADPH. Upravo, životni vek eritrocita zavisi od aktivnosti

ovog enzima jer eritrociti nemaju ribozome pa ne postoji

mogućnost sinteze novog G6PDH proteina. Tako, kako se

smanjuje aktivnost G6PDH, dolazi do akumulacije oštećenja

nastalih dejstvom slobodnih kiseoničnih radikala, što dovodi

do krtosti membrane eritrocita. Faktor koji doprinosi

značajnijem nastanku slobodnih radikala u eritrocitima je

visok parcijalni pritisak kiseonika u njima.

U prekursorima zrelih eritrocita se odigrava sinteza hema, iz

koga se sklapa hemoglobin.

Hem se sastoji iz porfirinskog prstena u čijem se centru

nalazi atom gvožđa. Ovaj atom gvožđa (Fe+2) je

koordinativnim vezama povezan sa četiri atoma azota koji

ulaze u sastav četiri pirolova prstena. Ovi pirolovi prsteni su

međusobno povezani metionil mostovima (-CH-) i tako

povezani oni izgrađuju porfirinski prsten.

Svaki od četiri pirolova prstena sadrži po dva bočna lanca supstituisana sa acetil

(A), propionil (P), metil (M) i/ili

vinil (V) grupama. Različite bočne grupe odgovaraju različitim intermedijerima u procesu sinteze hema. U

strukturi hema, kao krajnjeg

proizvoda sinteze se nalaze

metil, vinil i propionil grupe.

Stvaranjem kompleksa

između hema i proteina nastaju hemoglobin,

mioglobin i citohromi,

uključujući i citohrom P450.

Metilenski most u hemu se raskida, oslobađa se CO i gvožđe. Ovo je jedini

endogeni izvor CO. Potom dolazi do redukcije centralnog metilenskog mosta.

Prevođenje hema u bilirubin

METABOLIZAM GVOŽĐA

MUKOZO KAPILARNA BARIJERA I REGULACIJA

UNOSA GVOŽĐA

U citosolu se nalaze dva proteina koji odgovaraju na promene

koncentracije gvožđa. Deluju kao efektori kontrolišući translaciju iRNK značajne za metabolizam gvožđa. IRP (iron regulatory protein) se vezuje za spec strukturu iRNK. Najbolje je definisan

IRP-1 koji poseduje Fe4S4 grupu kada je koncentracija gvožđa visoka. Ova prostetična grupa aktivira IRP-1 koji sada poseduje

aktivnost akonitaze.

IRE (iron responsible element)

5 iRNK sadrži IRE (feritin teški i laki lanci, sintaza aminolevulinske kis, akonitaza, transferin Re)

MEMBRANA ERITROCITA

A. Glavni protein, spektrin, je vezan za plazma membranu preko interakcija sa

ankirinom i trakom 3 (band 3) ili sa aktinom, trakom 4,1 (band 4.1) i glikoforinom.

Drugi proteini koji ulaze u sastav ovog kompleksa, ali nisu prikazani su

tropomiozin i aducin.

B. Pogled iz unutrašnjosti ćelije, prema citoskeletu. Zapaža se unakrsno povezivanje između dimera spektrina za aktin i mesta usidravanja u membranu trake 3.

Povezuje spektrin citoskelet sa

membranom

Integralni membranski protein Integralni membranski protein

Povezuje spektrin citoskelet sa

membranom

AGENSI KOJI UTIČU NA VEZIVANJE KISEONIKA

• 2,3-Bisfosfoglicerat

• Vezivanje protona (Bohr effect)

• CO2

Pri smanjenju pH, afinitet Hb ka kiseoniku se smanjuje-

Bohr-ov efekat

Uticaj pH na krivu zasićenja kiseonikom

Efekat H+ na vezivanje kiseonika za Hb

CO2 formira karbamate sa N-terminalnom grupom lanaca Hb. Oko 15%

CO2 u krvi se prenosi do pluća vezano za Hb. Ova reakcija dovodi do

oslobađanja protona, koji učestvuje u Bohr-ovom efektu.

Krajnji efekat je stabilizacija deoksi forme Hb.

Vezivanje CO2 za Hb

Leukociti obuhvataju granulocite i agranulocite.

U granulocite spadaju leukociti koji poseduju veći broj

sekretornih granula. Kada se ove ćelije aktiviraju, vezikule se

spajaju sa plazma membranom, pri čemu se njihov sadržaj oslobađa tj dolazi do degranulacije.

Leukociti

Neutrofili (Ne) su fagociti koji migracijom brzo dospevaju u

polje infekcije ili oštećenja tkiva. Osnovni način kojim

neutrofili uništavaju fagocitovani materijal je oksidativni

prasak. Naime svi granulociti sadrže enzim mijeloperoksidazu

koji katalizuje stvaranje slobodnih radikala. Prilikom

degranulacije njihovih granula (kod Ne granule predstavljaju

lizozomi) povećava se potrošnja kiseonika pa time i nastanak

kiseoničnih radikala. Istovremeno dolazi do oslobađanja

lizozomalnog sadržaja izvan granulocita što dovodi do

inflamatornog odgovora obzirom da se u granulama nalaze i

medijatori zapaljenskog procesa.

Primarna uloga eozinofila (Eo) jeste uništavanje parazita.

Granule eozinofila su lizozomi koji sadrže kisele hidrolitičke

enzime. Broj Eo se povećava u alergijskim reakcijama i astmi.

Bazofili (Ba) su uključeni u reakcije preosetljivosti, kao što su

alergijske reakcije. U njihovim granulama se nalazi histamin

(nastao dekarboksilacijom histidina).Oslobađanje histamina

tokom aktivacije bazofila dovodi do kontrakcije glatkih mišića

i povećava permeabilnost krvnog suda. U granulama se još

nalaze enzimi, kao što su proteaza, β-glukuronidaza i

lizofosfolipaza.

Trombociti nastaju fragmentacijom megakariocita i zreli

trombociti nemaju jedro. Njihova glavna uloga je formiranje

mehaničkog čepa na mestu oštećenja krvnog suda i sekrecija

faktora koji kontrolišu proces koagulacije.

Na neaktiviranom trombocitu (nije uključen u poces

koagulacije) plazma membrana formira invaginacije u vidu

kanala. Time se povećava površina membrane trombocita

koja učestvuje u procesu koagulacije.

Trombociti

Trombociti su ispunjeni mikrofilamentima i razgranatim

sistemom aktin/miozin filamenata. Pri aktivaciji trombocita

dolazi do izmene strukture kontraktilnih elemenata, razvoja

pseudopodija membrane, što je regulisano jonima Ca++.

TIP GRANULE

TROMBOCITA

SADRŽAJ GRANULE

Granule velike elektronske

gustine

joni Ca++, ADP, ATP i

serotonin.

Granule α agonist heparina, faktor

rasta trombocita, β-

tromboglobulin,

fibrinogen, von

Wilebrandov faktor i drugi

faktori koagulacije.

Lizozomalne granule hidrolitički enzimi koji se sekretuju tokom

agregacije trombocita i

procesa koagulacije.

Tromboksan A2 je glavni proizvod metabolizma arahidonske kiseline u

trombocitima dok zidovi krvnog suda sadrže prostaciklin sintazu pa time i

prostacikline (PGI2) koji nastaju aktivnošću ovog enzima. Efekti

prostaciklina su suprotni efektima tromboksana A2- smanjuju agregaciju

trombocita čime ograničavaju rast koaguluma.

AKTIVACIJA TROMBOCITA

Adhezija trombocita za subendotelni sloj ćelije

1. GPIa se inicijlno vezuje za eksprimirani kolagen, što dovodi do promene trodimenzionalne konformacije nastalog kompleksa, omogućavajući faktoru GPIb da veže vWF (2).

3. Ova druga reakcija vezivanja dovodi do eksprimiranja kompleksa GPIIb/GPIIIa, koji se

takođe može vezati za vWF i fibrinogen.

Aktivacija trombocita može biti inicirana kolagenom (oštećen

zid krvnog suda), ADP-om i tromboksanom (oslobođeni iz

drugih već aktiviranih trombocita). Kolagen dovodi do

hidrolize fosfatidilinozitola, fosfolipida koji se nalazi na

unutrašnjoj površini membrane trombocita, pri čemu nastaje

diacilglicerol (DAG) koji, odgovarajućom signalnom

kaskadom, indukuje oslobađanje sadržaja granula

trombocita.

Oslobođeni ADP iz granula trombocita indukuje aktivaciju i

drugih trombocita. Pored toga ADP izaziva i porast

unutarćelijskog Ca++ koji zajedno sa već nastalim DAG (iz

fosfatidilinozitola) stimuliše aktivaciju fosfolipaze A2 čijim

delovanjem na membranu dolazi do oslobađanja arahidonske

kiseline iz koje nastaje tromboksan A2. Tromboksan A2

olakšava dalji ulazak jona Ca++ u trombocit. Na ovaj način

agregacija trombocita se autokatalizuje.

Fibrinogen se nalazi u cirkulaciji ali i u granulama trombocita.

Sastoji se od dva trostruka heliksa (,,γ, struktura) koji su

međusobno povezana disulfidnim mostovima na svojim N

terminalnim delovima.

Fibrinogen

Fibrinogen ima tri globularna domena, po jedan na svakom

kraju i jedan u sredini molekula gde su dva heliksa

međusobno povezana. Ovaj centralni N terminalni region ima

negativno naelektrisanje zbog visokog sadržaja aspartata i

glutamata i upravo ovaj deo molekula onemogućava

polimerizaciju fibrinogena.

Vezivanje fibrinogena za aktivirane trombocite je neophodno

za njihovu agregaciju jer omogućava međusobno povezivanje

trombocita.

Za aktivaciju fibrinogena u kojoj nastaju fibrinski monomeri je

odgovoran trombin (prethodno aktiviran koagulacionom

kaskadom).

Trombin je serin proteaza i sastavljen je od dva polipeptidna

lanca. On aktivira fibrinogen tako što hidrolizuje četiri arginin-glicin peptidne veze. Ovo omogućava oslobađanje

negativno naelektrisanih krajeva fibrinogena (fibrinopeptidi)

koji su onemogućavali polimerizaciju fibrinogena. Nastali

fibrinski monomeri polimerizuju međusobno ali i sa

trombocitima. Trombin je takođe i direktan aktivator

trombocita jer poseduje specifičan receptor na njihovoj

plazma membrani.

Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombin sadrže domene sa jednim ili više ostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u γ-karboksiglutamat. Upravo

je za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K γ-karbokdiglutamat

protrombina i faktora X vezuje Ca2+

Istovremeno Ca2+ formira koorinacioni kompleks sa negativno naelektrisanim

fosfolipidima membrane trombocita. Ovako formirani kompleks faktora Xa,

protrombina i trombocita se vezuje za faktor Va. Ovo vezivanje faktora Xa za Va

dovodi do povećane osetljivosti protrombina na razlaganje pod dejstvom enzima, pri čemu on prelazi u oblik trombina.

Formiranje γ-karbokdiglutamata u sastavu faktora koagulacije se dešava još u jetri. U hepatocitima vitamin K se redukuje u vitamin KH2 (kinon reduktaza).

Vitamin KH2 je kofaktor karboksilaze koja vrši karboksilaciju odgovarajućih ostataka glutamata u proenzimima, pri čemu nastaju odgovarajuči aktivni oblici enzima. Tokom re reakcije vit K se prevodi u oblik vit K epoksida. On se redukuje

u oblik vit K (vit K epoksid reduktaza) koji se na ovaj način regeneriše.

Za normalan proces koagulacije neophodan je vitamin K.

Faktori koagulacije VII, IX, X i protrombin sadrže domene sa jednim ili više

ostataka glutamata koji se karboksilacijom prevode u γ-karboksiglutamat.

Upravo je za ovu reakciju neophodno prisustvo vitamina K.

Proces koagluacije je kontrolisan na različite načine: 1. sam trombin ima regulatornu ulogu tako što dovodi do svog

povratnog umnožavanja (aktivacija faktora V, VIII i XI) ali i povratne inhibicije (trombomodulin endotelnih ćelija).

2. protein C i njegov kofaktor protein S usporavaju koagulacionu

kaskadu. Kada se aktivira protein C on formira kompleks sa

proteinom S. Ovakav aktivirani kompleks se vezuje za formirani

ugrušak preko Ca/ γ-karboksiglutamat veznih mesta. Kompleks

proteina C i S razara aktivne faktore koagulacije VIIIa i Va, čime se smanjuje produkcija trombina. Takođe, on stimuliše i sekreciju PGI2 iz endotelnih ćelija, čime se smanjuje agregacija trombocita.

3. rezistencija endotelnih ćelija na trombocite se ostavruje sintezom PGI2 i azot monoksida koji dovode do vazodilatacije i inhibicije agregacije

trombocita. Takođe, endotelne ćelije sintetišu i faktore koji smanjuju aktivnost trombina. To su trombomodulin i heparan sulfat

(glikozaminoglikan koji potencira dejstvo antitrombina III). Na ovaj način neoštećen endotel inhibira agregaciju trombocita.

4. Fibrinoliza sprečava nekontrolisano formiranje ugruška. Ona obuhvata dejstvo plazmina , serin proteaze koji je prisutan u obliku proenzima

plazminogena. On je prisutan u cirkulaciji, uglađuje se u fibrinsku mrežu gde se aktivira pod dejstvom aktivatora plazminogena. Dva najznačajnija aktivatora plazminogena su tkivni aktivator plazminogena iz endotelnih

ćelija, i urokinaza koju sintetišu mnoge ćelije i tkiva. Aktivan plazmin razgrađuje fibrinsku mrežu.

Jetra

Centralna uloga u metabolizmu

Detoksikacija

Regulacija glikemije, sinteza

keto tela i uree

Neki od procesa koji su specifični za jetru

METABOLIčKI PROCES KARAKTERISTIKE

Sinteza glikogena U stanju sitosti

Razgradnja glikogena (glukozo

6-fosfataza)

U stanju gladovanja- prva linija održavanja glikemije

Glukoneogeneza U stanju gladovanja- druga linija održavanja glikemije (supstrati su laktat iz mišića i eritrocita, glicerol iz adipocita i alanin iz mišića)

Sinteza holesterola i

triacilglicerola

U stanju sitosti

Sinteza VLDL U stanju sitosti- endogeno sintetisani

triacilgliceroli iz glukoze

Sinteza uree Kod povećanog obrta proteina

Sinteza ketonskih tela U stanju produženog gladovanja

Sinteza jedinjenja koja sadrže azot

Kreatin, nukleotidi ( i u mozgi i u ćelijama imunog sistema), taurin, glikoholna kiselina,

hem (i u kostnoj srži), niacin

Sinteza proteina plazme Albumini; faktori koagulacije: fibrinogen,

protrombin, faktori V, VII, IX i X; transferin,

ceruloplazmin, haptoglobin; apoprotein B-100,

apoprotein A1, 1 antitripsin

Detoksikacija Sistem citohroma P450, alkohol dehidrogenaza

Jetra ima centralnu ulogu u metabolizmu. U njoj se odvijaju

mnogi procesi biosinteze i razgradnje molekula. Takođe, jetra

uklanja potencijalno toksične molekule, bilo da su oni nastali

kao krajnji proizvodi metabolizma (npr NH4+), ili su uneti u

organizam (npr etanol, ksenobiotici).

Detoksikacija u hemijskom smislu najčešće podrazumeva

transformaciju lipofilnih molekula u hidrofilne molekule, koji

se mogu izlučiti iz organizma. Transformacija se odigrava u

dve faze:

Faza I- oksidacija, hidroksilacija ili hidroliza pod dejstvom

enzima. U ovoj fazi nastaju hemijske grupe koje su supstrat

za fazu II

Faza II- konjugacija (sulfacija, metilacija). U ovoj fazi se

molekul spaja sa nekim metabolitom, najčešće glukuronskom

kiselinom, glicinom, cisteinom, glutaminom, glutationom i

sulfatom.

Na ovaj način jetra inaktiviše i sopstvene proizvode

metabolizma, pri čemu za hidroksilaciju i konjugaciju koristi

molekule koji su takođe nastali u metaboličkim procesima u

samoj jetri.

O2 se vezuje za P450 Fe-hem u aktivnom centru i aktivira se u rekativnu formu

prihvatanjem elektrona. Elektroni se predaju sa citohrom P450 reduktaze, koja

sadrži FAD, FMN ili Fe-S centar koji olakšavaju prenos pojedinačnog elektrona sa NADPH na O2.

Enzimi P450 koji su uključeni u steroidogenezu imaju nešto drugačiju struktutru. Za CYP2E1, RH je etanol (CH3CH2OH), a ROH je acetaldehid (CH3COH).

Citohrom P450

Etanol se kao mali, istovremeno i hidrofilan i lipofilan

molekul, lako apsorbuje iz digestivnog trakta prostom

difuzijom. Najveći deo (preko 95%) resorbovanog etanola

ulazi u krv od čega se 85-98% metabolički razgrađuje u jetri.

Glavni metabolički put razgradnje etanola je njegova

oksidacija u acetaldehid (citosolna alkohol dehidrogenaza,

ADH). Nastali acetaldehid se dalje oksiduje u acetat (80%

mitohondrijalna acetaldehid dehidrogenaza ALDH). Jedan

deo acetata se u jetri već aktivira u acetil CoA mada najveći deo acetata odlazi u krv odakle ga uglavnom preuzimaju

skeletni mišići. U njima se acetat aktivira u acetil CoA

(mitohondrijalni izoenzim acetil CoA sintetaze, ACS) i dalje

oksiduje u ciklusu trikarboksilnih kiselina.

I u reakciji koju katalizuje alkohol dehidrogenaza i

acetaldehid dehidrogenaza, nastaje NADH koji se iskorišćava

u oksidativnoj fosforilaciji za generisanje ATP-a.

Manji deo etanola (10-20%) se u jetri oksiduje u

mikrozomalnom sistemu jetre koji obuhvata citohrom P450.

Ovaj enzimski sistem ima visok Km za etanol zbog čega se

etanol metaboliše ovim putem tek kada je njegova

koncentracija visoka.

Akutni efekti unosa veće količine alkohola nastaju usled

generisanja NADH zbog čega se u jetri povećava odnos

NADH/NAD+. To dovodi do smanjenja oksidacije masnih

kiselina i povećane sinteze triacilglicerola (masna jetra),

povećane sinteze ketonskih tela (ketoacidoza) a može doći i do inhibicije glukoneogeneze (hipoglikemija).

• Regulacija glikemije

• Sinteza i eksport holesterola i TAG

• Ciklus sinteze uree

• Sinteza ketonskih tela

• Biosinteza nukleotida

• Sinteza protina plazme

•Sinteza glikoproteina i proteoglikana

•Pentozofosfatni put

Jetra ima veoma značajnu ulogu u regulaciji metabolizma

ugljenih hidrata, lipida i proteina. U njoj se odvijaju svi

metabolički procesi, kao i u drugim tkivima, ali i procesi koji

se u drugim tkivima ne odigravaju kao što su: defosforilacija

glukozo 6-fosfata (glukozo 6-fosfataza), sinteza ketonskih

tela, sinteza uree, sinteza VLDL, sinteza žučnih kiselina i

detoksikacija.

GORIVO ZA JETRU

Za reakcije koje služe za obradu ili inaktivaciju toksina unetih hranom ili nastalih u toku metabolizma, neophondo je prisustvo energije kao i rakcije anabolizma-

glukoneogeneza i sinteza masnih kiselina. Zbog toga jetra ima visoke

energetske zahteve i potebu za oko 20% ukupnog telesnog kiseonika.

Primarni oblik koji predstavlja glavni oblik potrebne energije za odvijanje

procesa u jetri je ATP, UTP i GTP, NADPH, i acil-CoA tioestri.

Energija koja je potebna za njihovu suntezu se dobija direktno iz aerobnog

metabolizma, Krebsovog ciklusa, ili elektron transportnog lanca i oksidativne

fosforilacije.

Po unošenju mešovitog obroka koji sadrži ugljene hidrate, glavno gorivo koje koristi jetra je glukoza, galaktoza i fruktoza.

Ukoliko se unosi etanol, jetra je glavno mesto oksidacije etanola pri čemu nastaje acetat a potom i acetil CoA.

Tokom noćnog gladovanja, masne kiseline su glavno gorivo za jetru. One se oskiduju do CO2 ili ketonskih tela.

Jetra može da koristi i sve AK, prevodeći ih u glukozu.

Ciklus sinteze uree služi za odstranjivanje amonijaka.

Metabolizam Ugljenih hidrata u jetri

Glukoza kao gorivo

Regulacija glukokinaze pomoću regulatornog protiena (RP).

RP je lokalizovan u jedru i u odsustvu glukoze ili prisustvu fruktozo 6-fosfata, veći deo glukokinaze se translocira u jedro i vezuje RP. Ovo dovodi do formiranja inaktivne forme

glukokinaze.

Kada dođe do porasta koncentracije glukoze ili fruktozo-1-fosfata, glukokinaza se odvaja

od RP, translocira se u citoplazmu i aktivno prevodi glukozu u glukozo 6-fosfat.

Metabolizam amino kiselina

1. Metabolički putevi za oksidaciju svih AK do CO2. Mogu biti prevedene u ketonska tela ili u glukozu (glukoneogeneza).

2. Ciklus sinteze uree.

3. Posle mešovitog visoko proisnkog obroka, epitelne ćelije GIT-a koriste

aspartat, glutamat i gčlutamin iz hrane kao gorivo (tokom gladovanja koriste glutamin iz cirkulacije, kao glavno gorivo). Tako, AK unete hranom ne

dospevaju u sistemsku cirkulaciju. N2 nastao u metabolizmu u GIT-u dolazi

do jetre kao citrulin ili amonijum jon putem v. Portae.

4. Razgranate AK (valin, leucin, i izoleucin) se malo koriste u jetri, za razliku od drugih

tkiva koja poseduju psecifične transaminaze.

5. Azot iz mnogih tkiva dospeva u jetru u obliku alanina (skeletni mišići,bubreg, mukoza GIT-a) ili glutamina (skeletni mišići, pluća, nervno tkivo) ili serina (bubreg)

6. Koristi AK za sintezu proteina.

Metabolizam amino kiselina

Posebno je značajna njena uloga u regulisanju glikemije u

periodu gladovanja što je omogućeno razgradnjom depoa

glikogena i glukoneogenezom za koju su najčešći supstrati

laktat i alanin iz mišića, glicerol iz masnog tkiva i glukogene

amino kiseline iz hrane. Sa druge strane, u periodu sitosti,

glukoza se unosi u hepatocite i čuva u vidu glikogena čime

se sprečava nastanak hiperglikemije.

Takođe, jetra sintetiše ketonska tela, veoma značajan izvor

energije pri dugotrajnom gladovanju, koja mogu da koriste

sva ekstrahepatična tkiva pa i mozak, ali ne i sama jetra. Ona

ne može da koristi ketonska tela jer sadrži jako malo enzima

transferaze, koja je potrebna za aktivaciju acetoacetata

(oksidacija ketonskih tela).

Svoje sopstvene energetske potrebe jetra zadovoljava na

različite načine: oksidacijom glukoze, masnih kiselina ili

acetil CoA.

Mišići

Skeletni mišići Srčani mišić

Skeletni mišići koriste mnoge izvore za generisanje ATP-a:

kreatin fosfat

glikogen

masne kiseline

ketonska tela

neke amino kiseline

Glikoliza je u mišićima regulisana drugačije nego u jetri.

Naime, enzim fosfofruktokinaza 2 ( koji je odgovoran za

sintezu fruktozo 2,6- bisfosfata, glavnog alosternog

regulatora glikolize), koji je prisutan u mišićnim ćelijama

nema regulatorne ostatke serina, tako da se njegova

aktivnost ne može regulisati fosforilacijom (cAMP zavisna

protein kinaza), kao u jetri.

Obzirom da je sam ATP alosterni modulator aktivnosti

mnogih enzima, on nije najpraktičniji molekul za čuvanje

energije. Ovaj problem mišići prevazilaze tako što energijom

bogatu fosfatnu vezu čuvaju u molekulu kreatin fosfata.

Kada je ćeliji potrebna energija, kreatin fosfat predaje fosfat

ADP-u, i na taj način regeneriše ATP potreban za kontrakciju

mišića.

Sinteza kreatina počinje u bubrezima završava se u jetri. Iz

jetre, kreatin putem krvi odlazi u druga tkiva koja su veliki

potrošači energije i to u skeletne mišiće, srčani mišić i

mozak. U ovim tkivima, a u prisustvu odgovarajućeg

izoenzima kreatin kinaze (MM, MB i BB), dolazi do

fosforilacije kreatina u kreatin fosfat.

Kreatin fosfat je jedinjenje bogato energijom koje omogućava

brzu regeneraciju ATP-a iz ADP-a. Sintezu kreatin fosfata

katalizuje enzim kreatin kinaza (CK) i to njeni izoenzimi u

mozgu (BB), skeletnim (MM) i srčanom mišiću (MB). Reakcija

fosforilacije kreatina u kreatin fosfat je reverzibilna tako da,

zahvaljujući tome, ćelije mogu da koriste kreatin fosfat za

obnavljanje ATP-a.

U kom će smeru teći ova reakcija zavisi od odnosa

koncentracija ATP sa jedne i ADP i AMP sa druge strane.

Ukoliko ćelija troši ATP, dolazi do porasta koncentracije ADP,

zbog čega se kreatin fosfat defosforiliše, i tom prilikom

fosforiliše ADP odnosno regeneriše ATP.

Zbog toga kreatin fosfat ima značajnu ulogu, posebno u toku

mišićne aktivnosti i vežbanja, kada dolazi do potrošnje ATP-a

ali je isto tako značajno da se ATP stalno obnavlja.

Kreatinin nastaje neenzimskom reakcijom (ciklizacija) iz

kreatin fosfata. Kreatinin se dalje metabolički ne menja, već

se uklanja iz organizma urinom.

Koji energetski izvor će mišići koristiti u periodu odmora

zavisi pre svega od nivoa glukoze, amino kiselina i masnih

kiselina.

Oksidacijom masnih kiselina se dobija acetil CoA, koji će u

ovim uslovima biti dovoljan da zadovolji energetske potrebe.

Istovremeno acetil CoA koji nastaje oskidacijom masnih

kiselina, inhibira piruvat DH kompleks pa time i potrošnju

glukoze (oksidacija glukoze u glikolizi), kao izvora energije u

mišićnoj ćeliji.

Između oksidacije glukoze i oksidacije masnih kiselina

postoji ravnoteža i ona je regulisana citratom. Kada mičićne

ćelije sadrže dovoljno energije, citrat izlazi iz mitohondrija i

aktivira acetil CoA karboksilazu (kontrolni enzim sinteze

masnih kiselina) pri čemu nastaje malonil CoA koji inhibira

karnitin palmitoil transferazu-1. Time je onemogućen unos

sintetisanih masnih kiselina u mitohondrije pa time i njihova

oksidacija kada mišićna ćelija nema potrebe za dobijanjem

dodatne enegije.

U toku mišićne aktivnosti ATP i kreatin fosfat se brzo troše i

kontinuirano obnavljaju. ATP se obnavlja glikolizom

(aerobnom ili anaerobnom) i oksidativnom fosforilacijom.

Količina ATP-a koja se nalazi u mišićima je dovoljna da,

ukoliko se ne obnavlja, podrži kontrakciju mišića u prvih

nekoliko sekundi dok količina kreatin fosfata može da podrži kontrakciju mišića nešto duže (oko 10-ak sekundi).

Da bi se u mišiću stimulisala oksidacija glukoze i masnih

kiselina potrebno je da se poveća protok krvi (dopremanje

kiseonika) na račun vazodilatacije za šta je potrebno više od

1 minuta. Zbog toga je u prvih nekoliko minuta vežbanja, glikogen mišića osnovni izvor energije koja je potrebna za

mišićnu aktivnost.

Glikogenolizom (glikogen fosforilaza b) se glikogen razlaže

na glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik koji

se uvodi u glikolizu (fosfofruktokinaza 1).

Glikogenolizom (glikogen fosforilaza b) se glikogen razlaže

na glukozo 1-P, koja se prevodi u glukozo 6-fosfat, oblik koji

se uvodi u glikolizu (fosfofruktokinaza 1).

Glavni alosterni aktivator kontrolnih enzima glikogenolize

(glikogen fosforilaza b) i glikolize (fosfofruktokinaza 1) je

AMP. AMP je idealan alosterni aktivator pošto se normalno

njegova koncentracija održava niskom (pod dejstvom enzima

adenilat kinaze, u mišićima nazvane miokinaze) (AMP + ATP =

2ADP). Zbog toga mali pad u nivou ATP-a , do čega dolazi u

toku mišićne kontrakcije, dovodi do znatnog porasta

koncentracije AMP-a i aktivacije glikogenolize i glikolize.

Kontrola metabolizma glikogena u mišiću je kompleksna.

Mišići ne poseduju receptore za glukagon pa ovaj hormon

nema uticaja na razgradnju glikogena u mišiću. Zbog toga se

tokom noćnog gladovanja sadržaj glikogena u mišiću gotovo

ne menja, uprkos porastu koncentracije glukagona u krvi.

Tokom mišićne aktivnosti, glikogen sintaza je inhbirana, ali

se može aktivirati tokom mirovanja, usled porasta nivoa

insulina, posle ugljenohidratnog obroka.

Za razliku od izoenzima koji se nalazi u jetri, izoenzim

glikogen fosforilaze koji se nalazi u mišićima poseduje

alosterno mesto za vezivanje AMP-a. Po vezivanju AMP-a

glikogen fosforilaza b postaje aktivna.

Aktivnost glikogen fosforilaze b u mišiću se dodatno

pojačava oslobađanjem jona Ca++ iz depoa

sarkoplazmatskog retikuluma usled nervnog impulsa što se

dešava u toku mišićne kontrakcije. Oslobođeni Ca++ se

vezuje za kalmodulin, i nastali kompleks alosterno aktivira

kinazu glikogen fosforilaze. Ova kinaza fosforiliše glikogen

fosforilazu koja na ovaj način dostiže svoju maksimalnu

aktivnost.

Tokom intenzivnog vežbanja, adrenalin aktivira adrenergične

receptore, sistem cAMP-a što nakon serije reakcija dovodi do

fosforilacije glikogen fosforilaze b čime se ona prevodi u

aktivnu formu glikogen fosforilaze a.

Energija za vežbanje se u mišiću primarno dobija

razgradnjom glikogena a potom oksidacijom masnih kiselina

i glukoze iz cirkulacije.

Razgradnjom glikogena nastaje glukozo 6-fosfat koji se

koristi za aerobnu glikolizu, dok za nju postoje uslovi

(kiseonik). Međutim, kada NADH više ne može da se

reoksiduje u elektrotransportnom lancu (deficit kiseonika kod

intenzivnog vežbanja i nedovoljnog protoka krvi kroz mišić), dolazi do aktivacije anaerobne glikolize (aktivacija FFK-1

pomoću AMP-a) pri čemu nastaje laktat. Laktat kasnije može

da se iskoristi u mišićima u mirovanju, (skeletni i srčani) jer je

u ovim mišićima, odnos NADH/NAD+ niži nego u mišićima

tokom vežbanja, pa zbog toga laktat DH reakcija teče u smeru

formiranja piruvata.

Druga sudbina laktata je njegovo preuzimanje u jetru i ulazak

u Korijev ciklus.

Inicijalno, tokom mišićne aktivnosti (do 1 h), glikemija se

održava zahvaljujući procesu glikogenolize u jetri. Ukoliko se

mišićna aktivnost produži (nekoliko sati), glavnu ulogu u

regulisanju glikemije preuzima glukoneogeneza. Na ovaj

način se smanjuje iskorišćavanje glukoze iz depoa jetre, zbog

povećanog iskorišćavanja depoa masnih kiselina.

Preuzimanje glukoze iz cirkulacije u mišiće tokom vežbanja je

stimulisano porastom nivoa AMP-a i aktivacijom AMP zavisne

protein kinaze, koja stimuliše translokaciju GLUT4

transportera na membrani mišićne ćelije.

U ćelijama srčanih mišića se nalazi izoenzim

fosfofruktokinaza 2 (FFK2) koja katališe sintezu fruktozo 2,6-

bisfosfata. Za razliku od izoenzima u jetri, ovaj izoenzim je

aktivan u svom fosforilisanom obliku. Njega aktivira

specifična kinaza koja se aktivira pod dejstvom insulina. To

omogućava srčanom mišiću da aktivira glikolizu i koristi

glukozu kao izvor energije pri visokoj glikemiji (visok nivo

insulina).

U mirovanju, za svoje energetske potrebe srčani mišić

najvećim delom koristi masne kiseline (60-80%), laktat i

glukozu (20-40%). Najveći deo ATP-a (98%) u srčanom mišiću

nastaje oksidativnom fosforilacijom a samo 2% nastaje u

glikolizi.

Oksidacija masnih kiselina u kardiomiocitima se odvija

kontrolom aktivnosti enzima acetil CoA karboksilaze (sinteza

malonil CoA) i malonil CoA dekarboksilaze (razgradnja

malonil CoA)

Laktat koji nastaje u aktivnim skeletnim mišićima i u

eritrocitima se preuzima u ćelije srčanog mišića pomoću

transportera u ćelijskoj membrani. Pošto se unese u srčani mišić laktat se oksiduje do CO2 i vode.

Glukoza se u kardiomiocite unosi olakšanom difuzijom,

preko dva transportna sistema, GLUT1 i GLUT4 (90%). Insulin

stimuliše i povećava broj GLUT4 transportera, što se dešava i

u ishemiji miokarda. Pored toga insulin stimuliše i

translokaciju sintetisanih transportera na plazma membranu

kardiomiocita.

Biohemijske osnove prenosa signala u CNS-u

Da bi jedno jedinjenje bilo definisano kao neurotransmiter mora da ispuni sledeće kriterijume:

1. da se sintetiše u neuronu

2. da je prisutno u presinaptičkom završetku i da se oslobađa u dovoljnoj količini da prouzrokuje određeno dejstvo na postsinaptičkom neuronu ili efektornom organu

3. kada se aplikuje egzogeno u određenoj koncentraciji mora da ima iste efekte kao endogeno otpušten transmiter (npr. da aktivira isti jonski kanal ili sekundarni glasnik)

4. da bude otpušteno kao odgovor na presinaptičku depolarizaciju i da otpuštanje bude Ca2+ zavisno

5. da specifični receptori za jedinjenje budu prisutni na postsinaptičkoj ćeliji

6. da postoje specifični mehanizmi za njegovo uklanjanje iz sinaptičke pukotine.

Sinapsa

Specijalizovani funkcionalni spoj između nervnih ćelija (nervne i mišićne ćelije)

Električna sinapsa

Hemijska sinapsa

Električna sinapsa Hemijska sinapsa

Neurotransmiteri

Neuropeptidi

Veliki molekuli, 3-36 AK

Niskomolekularni neurotransmiteri

Pojedinačne AK – glutamat, GABA, glicin

Acetil-holin

Biogeni amini – dopamin, noradrenalin, adrenalin,

Histamin, serotonin

Većina neurotransmitera prolazi kroz sledeći ciklus:

- sinteza i pakovanje u sinaptičke vezikule

- otpuštanje iz presinaptičke ćelije

- vezivanje za postsinaptičke receptore

- brzo uklanjanje i/ili degradacija iz sinaptičke pukotine.

Sekrecija neurotransmitera se aktivira ulaskom Ca2+ preko voltažno zavisnih kanala u presinaptički završetak što dovodi do prolaznog porasta koncentracije kalcijuma u presinaptičkom završetku.

Porast koncentracije kalcijuma uzrokuje fuziju sinaptičkih vezikula sa presinaptičkom plazma membranom i ispuštanje sadržaja vezikule u sinaptičku pukotinu (prostor između pre- i post- sinaptičke ćelije). Specifični proteini na površini sinaptičkih vezikula i duž presinaptičkog završetka posreduju u ovom procesu.

Egzocitoza neurotransmitera

Ca 2+ - zavisan proces

Fuzija vezikula koje sadrže neurotransmiter sa ćelijskom membranom i otpuštanje u sinaptičku pukotinu

SNARE proteini (sinaptobrevin, sintaksin, Snap25)

Sinaptotagmin – kalcijum vezujući protein koji pomaže fuziju vezikula sa membranom

Da li su vezikule slobodne i da li

mogu da se vežu za presinaptičku membranu. Fosforiliše se u prisustvu Ca++ što povećava broj1 slobodnih

vezikula

Formiranje kanala između vezikule i presinaptičke membrane

Reaguje sa proteinima

presinaptičk membrane - kačenje vezikule

Transport vezikule

i egzocitoza

Vezikula

asocirani

membranski

protein

Vezuje sinaptotagmin i

posreduje u interakciji

sa kanalima Ca++

Receptori

Proteinske strukture na postsinaptičkoj membrani za koje se specifično vezuju neurotransmiteri i dovode do postsinaptičkog odgovora

Rezultat aktivacije receptora može biti ekscitacija ili inhibicija postsinaptičke ćelije što zavisi od tipa neurotransmitera i receptora

Da li će postsinaptičko dejstvo određenog neurotransmitera biti ekscitatorno ili inhibitorno zavisi od jonske propustljivosti jonskog kanala na koji deluje neurotransmiter i od koncentracije jona unutar i van ćelije.

Jonotropni receptori

Metabotropni receptori

Jonotropni receptori

• Proteinski kanali izgrađeni od nekoliko subjedinica • Mesto za vezivanje NT i jonski kanal čine strukturnu i funkcionalnu celinu Katjonski kanali – ekscitacija (Ach) Anjonski kanali – inhibicija (GABA, glicin)

Metabotropni receptori

Monomerni proteini čiji ekstracelularni deo vezuje NT, a unutarćelijski je povezan sa G proteinom preko koga se ostvaruje prenos signala Rezultat aktivacije može biti promena aktivnosti enzima ili otvaranje/zatvaranje jonskih kanala

Acetilholin (Ach)

Neuromišićna spojnica

Ganglionski visceralni motoneuroni

Široka rasprotranjenost u CNS-u

Interneuroni i neuroni sa dugim projekcijama

Striatum – ekstrapiramidalni motorni sistem i kratkotrajno pamćenje

Duboke sive mase – nc. Basalis Meynert – mesto primarne degeneracije u Alchajmerovoj bolesti – projekcije ka korteksu i hipokampusu

Moždano stablo – projekcije ka talamusu i gornjim kolikulima

Kičmena moždina – modulacija motorne aktivnosti

Sinteza i razgradnja acetilholina

+ choline Acetyl-CoA Pyruvate

PDH complex (FAD, lipoamide, TPP)

Choline acetyltransferase (CAT)

(inhibited by mercurials)

Acetylcholine

Acetylcholinesterase (AChE) (membrane associated; inhibited by

nerve agents, sarin) Acetate + choline

Reuptake or diet

piruvat Na+ /holin transporter

Fosfatidilholin (SAM x 3 + fosfatidiletanolamin

10 000

molekula/vezikula

Organofosfati

Receptori:

1. Nikotinski

2. Muskarinski

Sinteza Ach i uklanjanje iz sinaptičke pukotine

Acetilholin– nikotinski receptori

Jonotropni – tipični jonski kanali Neselektivno propušta katjone

Ekcitatorni postsinaptički odgovor

Mišićna forma

Neuronska forma

Acetilholin – muskarinski receptori

Posreduju najveći deo efekata Ach u CNS-u

Tipični metabotropni receptori

Strijatum i različiti delovi prednjeg mozga

Inhibitorni efekat na dopaminergičke neurone!

Ganglioni PNS-a

Holinergički efekti na srce, glatke mišiće, egzokrine žlezde

Više različitih klasa (M1-M5)

Acetilholin - muskarinski receptori

Inhibicija adenilat ciklaze Stimulacija fosfolipaze C

Otvaranje K+ kanala

Biogeni amini

Biogeni amini regulišu mnoge moždane funkcije i takođe su aktivni i u perifernom nervnom sistemu.

Neurotransmiteri koji spadaju u biogene amine su:

kateholamini (dopamin, noradrenalin i adrenalin)

1. histamin i

2. Serotonin

Svi kateholamini su derivati zajedničkog prekursora, amino kiseline L-tirozina. Tirozin se ili unosi hranom ili se sintetiše u jetri iz esencijalne amino kiseline fenil alanina pod dejstvom enzima fenilalanin hidroksilaze.

Biogeni amini

Regulišu brojne moždane funkcije, a nalaze se i u perifernom nervnom sistemu

U najvećem broju psihijatrijskih oboljenja postoji poremećaj neurotransmisije nekog od ovih molekula

Dejstvo mnogih psihoaktivnih supstanci se objašnjava intereagovanjem sa nekim od ovih neurotransmitera

Kateholamini

Svi imaju zajednički prekursor –

L-tirozin

Ograničavajući korak u sintezi je prva reakcija – prevođenje tirozina u DOPA, katalisana enzimom tirozin hidroksilazom

Sekundarno aktivan transport baziran na stvaranju H+ gradijenta kroz vezikularnu

membranu

NT- pozitivno naelektrisan neurotransmiter (kateholamin)

DBH dopamin -hidroksilaza;

VMAT2 vezikularni membranski transporter 2;

V-ATPaza- vezikularna ATPaza.

Receptori za biogene amine

Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

5-HT

Histamin

D1-D5

α i β

α i β

5-HT 1-4

Pre/post

Spregnuti sa G proteinom

Spregnuti sa G proteinom

Spregnuti sa G proteinom

Metabotropni

Dopamin

Dopamin

Različiti delovi CNS-a

Najznačajnije prisustvo u corpus striatum koji prima signale iz substantia nigra i ima ulogu u koordinaciji pokreta tela (Parkinsonova bolest)

Smatra se da ima ulogu i u procesu motivacije i nagrađivanja

Kokain – putevi koji se projektuju od ventralne tegmentalne aree do nc. Accumbensa – povećanje raspoloživosti dopamina

Heroin – pored direktnog dejstva na opioidne receptore sličan mehanizam kao kokain

Dopamin

Nastaje u citoplazmi dopaminergičkih neurona Pakuje se u vezikule uz pomoć VMAT (vezikularni

monoaminski transporter) Iz sinaptičke pukotine se preuzima preko Na-zavisnog

transportera (DAT) u neurone ili glija ćelije Za razgradnju su bitna dva enzima MAO – monoaminooksidaza A i B(mitohondrije) COMT – katehol –O-metiltransferaza (citoplazma)

Homo-mandelična kiselina (VMA) u CSF-u pokazuje promet dopamina

Receptori vezani za G-protein (aktivacija ili inhibicija adenilat ciklaze)

Dopamin

D2 receptori – glavna meta antipsihotičnih lekova

Noradrenalin (norepinefrin)

U CNS-u ga stvaraju neuroni locus ceruleus koji se projektuju u različite delove prednjeg mozga

Povezuje se sa stanjem budnosti i sna, pažnjom, i ponašanjem u vezi sa uzimanjem hrane

Noradrenalin (norepinefrin)

Nastaje iz dopamina koji se pakuje u vezikule preko VMAT i tek u vezikulama dolazi do njegove hidroksilacije i nastanka noradrenalina

Iz sinaptičke pukotine se preuzima preko NET (transporter za norepinefrin), koji može da preuzima i dopamin

Razgrađuju ga MAO i COMT

Adrenalin (epinefrin)

Značajno manje zastupljen u mozgu u odnosu na ostale kateholamine

Lateralni tegmentum i medula oblongata sa projekcijama ka hipotalamusu i talamusu

Nije u potpunosti objašnjena funkcija u CNS-u

Nastaje iz noradrenalina, pri čemu se poslednji korak sinteze odvija u citosolu

Adrenergički receptori

Dinamika kateholaminskih receptora

Desenzitizacija – smanjenje ćelijskog odgovora na prisustvo NT vezanog za receptor kao posledica hronične stimulacije

Down-regulacija – sličan fenomen koji podrazumeva smanjivanje broja receptora

Senzitizacija – povećanje ćelijskog odgovora kao posledica smanjene količine NT, povećanje gustine receptora

Tardivna diskinezija kod pacijenata na terapiji antipsihoticima

Inaktivacija kateholamina.

Metilacija i oksidacija se dešavaju bilo kojim redosledom. Nastaju metilovani i oksidovani derivati norepinefrina i epinefrina a krajnji proizvod je 3-metoksi-4-

hidroksimandelična kiselina. Ovi proizvodi se ekskretuju urinom.

Histamin

Od hipotalamusa ka svim delovima CNS-a

Nivo pažnje i budnosti

Vestibularni sistem

Alergijske reakcije

Histamin

Dekarboksilacija histidina

Pakuje se u vezikule preko VMAT

Razgrađuje se kombinovanim dejstvom histamin metiltransferaze i MAO B

Nije opisan transportni sistem za preuzimanje u presinaptički završetak

Histamin

Četiri tipa metabotropnih receptora – H1-H4, od čega se za prva tri zna da se nalaze u CNS-u

Nesinaptički mehanizam dejstva

H1 – aktivacija fosfolipaze C (PLC) – Gq protein

H2 – aktivacija adenilat ciklaze (↑ cAMP) – Gs protein

H3 – inhibicija adenilat ciklaze (↓cAMP) – Gi protein; autoreceptor ili heteroreceptor na presinaptičkom završetku koji negativno reguliše lučenje NT

Histamin

Prvenstveno neuromodulatorna uloga! H1 i H2 receptori dovode do ekscitatornih efekata H3 inhibitorni heteroreceptori – smanjenje lučenja

acetilholina, serotonina, dopamina, noradrenalina i nekih peptida

Aktivacija određenih glutamatnih, dopaminskih i opioidnih receptora može povećati lučenje histamina

Povećanje budnosti Smanjenje epileptogene aktivnosti Modulacija brojnih hipotalamičkih funkcija Modulacija ponašanja u vezi sa uzimanjem hrane i vode Posredovanje nekih oblika endogenih analgetskih odgovora

Histamin

Poremećaji u različitim bolestima – multipla skleroza, Alchajmerova demencija, Daunov sindrom, Vernikeova encefalopatija

Pojačanje ekcitotoksičnog dejstva glutamata

Odgovoran za nastanak kinetoza

H1 antagonisti – depresija CNS-a, pospanost

Terapija kinetoza

Sedacija kod terapije tricikličnim antidepresivima

Povećanje apetita

Serotonin – 5-hidroksitriptamin (5-HT)

Regulacija stanja budnosti i sna

Nc. Raphe u ponsu i mesencefalonu sa brojnim

projekcijama u različite delove mozga (kora,

hipotalamus, hipokampus, amigdala, striatum,

Serotonin (5-HT)

Sintetiše se iz amino kiseline triptofan

Pakuje se u vezikule preko VMAT

Iz sinaptičke pukotine se preuzima u presinaptičke

završetke putem serotoninskog transportera (SERT)

Kataboliše se prvenstveno putem MAO A izoenzima

Serotonin (5-HT)

Veći broj receptora koji su povezani sa G-proteinom

Pored klasične sinaptičke transmisije serotonin ostvaruje dejstvo i parakrino

Svi oblici ponašanja, cirkadijalni ritam, motorno ponašanje, ponašanje u vezi sa uzimanjem hrane, pažnja, kognitivni procesi

5-HT ima generalno dejstvo u smislu da koordiniše funkciju nervnog sistema

Poremećaji funkcije ovih receptora se nalaze kod brojnih psihijatrijskih oboljenja – depresija, anksioznost, shizofrenija

Serotoninski receptori

Inhibitori serotoninergičkog sistema u psihijatrijskim bolestima

Glutamat

Najzastupljeniji ekscitatorni neurotransmiter u mozgu – oko 90% neurona mozga “koristi” glutamat, i 80-90% sinapsi u mozgu su glutamatergičke

Prenosi najveći deo brzih ekscitatornih impulsa

Glavni medijator senzornih informacija, motoričke koordinacije, emocija, kognitivnih procesa – uključujući pamćenje

Do 80% kiseonika i glukoze koje mozak potroši, koristi se za repolarizaciju membrana depolarizovanih glutamatergičkom aktivnošću

Glu ciklus Glu ciklus Glu ciklus Glu ciklus

Glutaminski ciklus

glutaminaza

glutamin

sintetaza

Glu-receptori

Jonotropni

Katjonski kanali:

NMDA

AMPA

kainatni(KA)

Metabotropni

Vezivanje Glu→aktivacija Rc → aktivacija G proteina → aktivacija intracelularnih enzima

NMDA Rc

Vrlo precizna regulacija aktivacije:

Glutamat

Glicin

+ Mg2+ blok-voltažno zavisni! Ključni za nastajanje LTP

Glu-receptori

koagonisti

Glu-receptori

Metabotropni

svi inhibiraju Ca2+ kanale

Klasa I - uglavnom na postsinaptičkoj membrani, po obodu PSD

Klase II i III većinom na presinaptičkoj membrani – presinaptička inhibicija, najverovatnije preko Ca2+ kanala

Glu sinapsa

•NMDA i AMPA receptori raspoređeni su na celoj površini postsinaptičkog zadebljanja (PSD)

•Za razliku od jonotropnih, metabotropni receptori (izuzev mGluR7) nalaze se na

periferiji postsinaptičkog zadebljanja

•NMDA receptori su prisutni u

praktično svim Glu sinapsama;

AMPA receptori-raznolika

zastupljenost; mogu sasvim da

odsustvuju

•Postoje “tihe” sinapse – sadrže samo NMDA receptore. AMPA

receptori se mobilišu iz citosola prilikom uspostavljanja LTP na ovim

sinapsama

Glu-Rc patologija

Autoimunski poremećaji: Rasmusenov encefalitis (GluR3 subjedinica)

Hiperalgezija - spinalni NMDA

receptori

ADHD, autizam

Shizofrenija

Epileptični napadi – metabotropni Rc klase I su primarni okidač konvulzija

LTP & LTD

Long-term potentiation/depression – “pojačavanje” / “slabljenje” sinapse

LTP : stimulacija Glu sinapse visokim frekvencijama (npr. 100Hz) rezultira trajnom povećanom efikasnošću sinapse

LTD : stimulacija Glu sinapse niskom frekvencijom (npr. 1Hz) dovodi do slabljenja sinapse

Najpoznatiji primer LTP – hipokampus CA1 region Na postsinaptičkoj membrani – snažna i ponavljana stimulacija AMPA receptora dovodi

do dovoljno snažne depolarizacije → otklonjen je Mg2+ blok NMDA receptora; potrebna je kooperativna depolarizacija većeg broja sinapsi

Za ovu ranu fazu LTP (1-3h) ključna je Ca2+ /kalmodulin zavisna protein kinaza (CaMKII)

Za održavanje potencijacije na duže staze, odgovorni su signalni putevi protein kinaze A (PKA) i ERK → transkripcija gena, sinteza proteina

Hebb-ov postulat:

Kad se akson ćelije A nalazi dovoljno blizu da ekscituje ćeliju B, i to često ili neprekidno čini, izvesni procesi rasta ili metaboličke promene će se desiti u jednoj ili obe takve ćelije u smislu da će se efikasnost ćelije A u ekscitovanju ćelije B povećati.

Ekscitotoksičnost ISHEMIJA

ACIDOZA,

SLOBODNI RADIKALI,

ENZIMSKA

DEGRADACIJA

OTVARANJE Ca2+ KANALA

↓ ATP

DEPOLARIZACIJA ĆELIJE

OSLOBAĐANJE GLU

AKTIVACIJA

NMDAR i AMPAR

POVEĆANJE [Ca2+]i

OŠTEĆENJE NEURONA

GABA

Glavni inhibitorni neurotransmiter mozga

“GABA-šant” Reciklira se kroz gliju preko glu

Ne prolazi krvno-moždanu barijeru, sintetiše se u mozgu

Purkinje

neuroni

GABA receptori

GABAA i GABAB

GABAA – jonotropni, Cl- jonski kanal → hiperpolarizacija membrane, inhibicija AP desenzitizacija

GABAc?

GABAB – metabotropni, spregnuti sa G proteinom

GABAA

Ligandi: Agonisti: alkohol,

barbiturati, propofol, benzodiazepini, isparljivi anestetici, valerijana, neurosteroidi

Antagonisti: pikrotoksin (konvulzant)

GABAB

Preko G proteina deluje na K+ jonske kanale → hiperpolarizacija

autonomni nervni sistem (centralni i periferni)

srodni Glu metabotropnim receptorima

Glicin

Lokalna sinteza, iz serina (SHMT)

Reuptake: VIAAT/vGAT – za Gly i GABA

Razgradnja :

1. kompleks za razgradnju Gly (THF)

2. reverzna sinteza, do piruvata

3. do glioksilata

nedovoljna razgradnja → glicinska encefalopatija (teška mentalna retardacija, konvulzije)

Glicin

Glicin

Kičmena moždina, moždano stablo, retina

Inhibitorni neurotransmiter u k.moždini ekscitatorni kao koagonist NMDA

Receptori – Cl- jonski kanali, srodni sa GABAA

snažni antagonist GlyRc – strihnin

agonisti – neke aminokiseline, neuropeptidi

mutacije - hiperekpleksija

Purini Purinergički sistemi – adenozin, ATP, UTP

ATP - prisutan u svim sin. vezikulama → kotransmiter?

- ekscitatorni neurotransmiter u motornim neuronima kič.moždine, u senzornim i autonomnim ganglijama; neki neuroni hipokampusa i dorzalnog roga

Adenozin - nije klasični neurotransmiter; ne nalazi se u sin. vezikulama?

- centralno dejstvo adenozina – uglavnom preko blokade Ca2+ zavisnog oslobađanja ekscitatornih neurotransmitera

- i ekscitatorno i inhibitorno dejstvo, zavisno od Rc

Purinski receptori

2 klase - ligand-zavisni jonski kanali i receptori spregnuti sa G proteinom

Adenozinski receptori (P1) : A1 – u CNS inhibitorno dejstvo

A2A – u bazalnim ganglijama,

modulacija DA sistema

P1 antagonisti: ksantini (kafein, teofilin)

Neuropeptidi

Sinteza neuropeptida

Neuropeptidi

Često se sintetišu i oslobađaju iz neurona koji oslobađaju i “klasične” neurotransmitere – samo sa drugih delova membrane nervnog završetka

Okidač – manji ↑[Ca2+]

Receptori neuropeptida

Spregnuti sa G proteinom

samo par jonskih kanala poznato

Više različitih receptora nego neuropeptida

Peptidergička transmisija – dosta sporija;

prisustvo Rc nije ograničeno na sinaptički deo membrane

Uloga i poremećaji

Regulišu veliki broj funkcija

Glad, žeđ – diabetes insipidus, gojaznost...

Opioidi/endorfini – bol

Ponašanje, emocije

NERVNO TKIVO

ACETILHOLIN

Acetilcholin procesuira sinapsu. Nakon toga vrlo brzo biva razgrađen djelovanjem enzima acetilholinesterza.

Agonist-nikotin; Antagonist - kurare

Poremećaji: ALCHJAMER, Miastenija gravis....

ACETILHOLIN

KATEHOLAMINI - DOPA

Nizak nivo dopamina uzrokovaće sve suprotno od dobrog osjećaja –

emocionalnog i fizičkog!!!!!

Manjkom dopamina dogodilo bi se ovo:

stalna tuga

nesanica i loša kvaliteta sna

bezvoljnost

lijenost

depresija, šizofrenija, psihoza

manjak interesa za aktivnosti

gubitak apetita

nastanak hroničnih bolesti

gubitak pamćenja

manjak empatije

manjak seksualne želje

želja za kofeinom i nikotinom

TERAPIJA KOD PARKINSONA !!!

(degeneracija substance nigre istriatuma)

SEROTONIN

Neuroni koji luče SEROTONIN čine serotonergički sistem.

Glavni neurotransmiter CNS zadužen za: • Finu mišićnu kontrakciju; • Tjelesnu temperaturu;

• Apetit;

• Osjećaj boli (patogeneza migrene ????); • Ponašane, raspoloženje; • Krvni pritisak i disanje.

Prekusor je za sintezu MELATONINA (pinealna žlijezda) – regulacija

sna i cirkadijalnog ritma. Karcinoid – povećanje serotonina (halucinacije, povraćanje. Neke droge (ekstazi,LSD) povećavaju nivo serotonina. MAO-A i MAO-B –razgradnja serotonina.

Brojni efekti serotonina van centralnog nervnog sistema. 5-HT, serotonin;

AV, atrioventrikularno; CHF, kongestivno zatajenje srca;

HPA, hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda;

HTN, hipertenzija;

IBS, sindrom iritabilnog crijeva;

SIDS, sindrom iznenadne smrti djeteta.

GABA

Inhibitorni neurotransmiter