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Neumonía Severa
Francisco Marty, MDDivisión de Enfermedades Infecciosas Brigham & Women’s Hospital Dana-Farber Cancer Institute Harvard Medical School Boston, MA 02115 [email protected]
Congreso Nacional
de
Medicina Interna
2015
San José • 7 de Agosto, 2015
Asociación Costarricense de Medicina Interna
Neumonía Severa
• ¿Cómo definimos neumonía hoy?
• ¿Qué parámetros usamos para clasificar la severidad de las neumonías?
• Aproximación conceptual y diagnóstica en pacientes con neumonía severa
• Enfoque dinámico en el tratamiento de neumonía severa
• Investigación
Mizgerd JP. NEJM 2008;358:716-27 Mizgerd JP. NEJM 2008;358:716-27
“Red hepa(za(on”, le. lower lobe
epa&zación gris”
Mul&ples lóbulos infectatos
Neumonía por Streptococcus pneumoniae. Casos letales, no tratados de archivo Consolidación lobar uniforme
O un patrón confluente lobar
Franz von Lichtenberg’s Collection of Infectious Diseases Pathology BWH
At the crisis stage of lobar pneumonia, alveoli are airless and inundated with fibrin, neutrophils and macrophages.
Gram stain shows scaEered coccal forms, mostly extracellular
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Bronchial erosion leading to brnchopleural fistula and empyema in a case of untreated, necro(zing hemorrhagic, confluent acutely lethal Staph. aureus broncho-‐pneumonia
STAPHYLOCOCCAL BRONCHOPNEUMONIA
Focal erosion progresses to loss of mucosa and, eventually to
extensive necrosis of bronchial walls
and diffuse consolida(on of adjacent alveoli
Fibrino-‐purulent exudate lines the par(ally necro(c alveolar walls
Staphylococcal colonies are basophilic and plainly visible in H&E stained slides
Histologically, there is no dis(nc(on between those of .
Staph. aureus and Staph.epidermidis
Gram-‐stain
Confluent and cavita(ng bronchopneumonia caused by E.coli plus Enterobacter sp. Infec(on
Residual fibrosis following gram-‐nega(ve bronchopneumonia
Heavy, confluent inflamma(on filling air spaces and also involving brinchioles and vessels
Gram-‐nega(ve bronchopneumonia:
In contrast to pneumococcal lobar pneumonia, there is necrosis of alveolar walls.
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Pseudomonas aeruginosa necro(zing hemorrhagic pneumonia:
Pleural surface showing hemorrhages
Cross sec(on: airless lungs with hemorrhagic consolida(on
Higher power: necrosis of terminal airways
Hemorrhage rims necro(c area with basophilic pseudomonas colonies lining vessels
“Pseudomonas vasculi(s”
Clouds of Gram-‐nega(ve rods in necro(c vessel walls, a lesion typical of Pseudomonas bacteremia
• Es el viejo e inevitable antagonismo entre patología y terapéutica. Cada uno florece a las expensas del otro. Los fines por los que obtenemos nuestro conocimiento son los principales obstaculos para adquirirlos
• Sabemos más sobre la patología de las enfermedades que no curamos
• En la medida en que somos exitosos en tratamiento, dependemos de los “accidentes” para informarnos sobre la naturaleza real de la enfermedad
Sir William Gowers
Citado por H. Houston Merritt:
Neurosyphilis
Oxford U. Press, NY 1946
Definición
Actual
de
Neumonía
Síntomas Respiratorios +
Radiografía anormal compatible
Neumonía
Severa
Umbral sintomático
Seve
ridad
de
la in
fecc
ión
Tiempo
Umbral de severidad
Historia Natural
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Neumonía
Severa
Umbral sintomático
Seve
ridad
de
la in
fecc
ión
Tiempo
Umbral de severidad
Efecto deseado del tratamiento Neumonía
Severa
Umbral sintomático
Seve
ridad
de
la in
fecc
ión
Tiempo
Umbral de severidad
Efecto de tratamientos inefectivos
Fine MJ et al. NEJM 1997;336:243-50
Mandell LA et al. http://www.idsociety.org/
IDSA_Practice_Guidelines/
Parametros de Severidad en
Neumonía
Fine MJ et al. NEJM 1997;336:243-50
Mandell LA et al. http://www.idsociety.org/
IDSA_Practice_Guidelines/
Parametros de Severidad en
Neumonía
Mandell LA et al. http://www.idsociety.org/
IDSA_Practice_Guidelines/
Parametros de Severidad en
Neumonía
CURB-65 • Confusión
• Uremia (BUN >20 mg/dL, 7mmol/L)
• Respiración Rápida (≥30 por minuto)
• Baja presión arterial • < 90 mm Hg sistólica • < 60 mm Hg diastólica
• 65 o más años de edad Mandell LA et al.
http://www.idsociety.org/IDSA_Practice_Guidelines/
Parametros de Severidad en
Neumonía
CRB-65 • Confusión
• Uremia (BUN >20 mg/dL, 7mmol/L)
• Respiración Rápida (≥30 por minuto)
• Baja presión arterial • < 90 mm Hg sistólica • < 60 mm Hg diastólica
• 65 o más años de edad
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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• La patogénesis microbiana es el resultado de una interacción entre un hospedero y un microorganismo
• El resultado relevante para el hospedero de la interacción hospedero-microorganismo está determinado por la cantidad de daño al hospedero
• El daño al hospedero puede ser causados por factorer microbianos y/o la respuesta del hospedero
Casadevall & Pirofski
Nat Rev Microbiol 2003;1:17-24
Marco Daño-
Respuesta para la
Patogénesis Microbiana
Outcome of Host-Microorganism Interactions
Ingestion of bacteria or fungi by
Amoeba
Mutualism Vitamin K & Gut Flora
Infection in dead-end hosts
Cysticercosis
Commensalism or Disease
Host Benefit
Mic
roor
gani
sm B
enef
it Yes No
Yes
No
Marco Daño-
Respuesta para la
Patogénesis Microbiana
• Infección: La adquisición de un microorganism por un hospedero.
• Enfermedad: Consecuencia clínica del daño al hospedero que ocurre por encima de un nivel úmbral de daño.
• Virulencia: Es la capacidad relativa de un microorganismo para causar daño en un hospedero.
• Microorganismo Patogénico: Un microorganism que tiene la capacidad de causar daño en un hospedero.
Casadevall & Pirofski
Nat Rev Microbiol 2003;1:17-24
Casadevall & Pirofski
Nat Rev Microbiol 2003;1:17-24
Marco Daño-
Respuesta para la
Patogénesis Microbiana
Dañ
o
Beneficio
Muerte
Enfermedad
Latencia
Colonización
Comensalismo
Respuesta del Hospedero Débil Fuerte
Un enfoque para las
enfermedades infecciosas
Inóculo ×× Virulencia
Estado neto de Inmunosupresion
Rubin, RH. N Eng J Med 1987; 317:1151-3
Enfermedad Infecciosa=
Marty, Baden & Rubin. 2005
Un enfoque para las
enfermedades infecciosas
Inóculo ×× Virulencia
Estado neto de Inmunosupresion
Exposiciones Ambientales
• Condiciones médicas
• Defectos anatómicos y técnicos
• Tratamientos anti-rechazo
• Tratamientos antiinflamatorios
• Inmunomoduladores “selectivos”
• Domiciliarias or No Domiciliarias
• Comunitarias u Hospitalarias
Rubin, RH. N Eng J Med 1987; 317:1151-3
Enfermedad Infecciosa=
Marty, Baden & Rubin. 2005
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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¿Quien Es?
El Paciente Inmunocomprometido • Asmático en esteroides crónicos
• Paciente con artritis reumatoide tratado con etanercept
• Paciente con enfermedad inflamatoria intestinal tratado con infliximab
• Paciente con leucemia aguda AML durante quimioterapia de reinducción
• Paciente con SIDA no tratado
• Paciente con LLC en alemtuzumab
• Paciente con fibrosis quistica después de transplante pulmonar
• Patiente con TMO alogenéico con enfermedad injerto-hospedero aguda
Algunos Principios
Generales en el
Paciente
Inmunocomprometido
Umbral de síntomas
Nivel de Salud
Time
Paciente normal
Paciente inmunocomprometido
Carga Microbiana Paciente normal
Paciente IC
Marty, Baden & Rubin. 2005
La Hojilla de Occam
• Pluralitas non est ponenda sine neccesitate
• La ley de la parsimonia, “La pluralidad no debe ser propuesta sin necesidad.”
• El principio da precedencia a la simplicidad. Entre dos teorías rivales, se prefiere la explicación más simple.
William of Occam
1285-1347
Encyclopedia Britannica
La hollija multiple del
paciente
inmunocomprometido
Ya llegamos a cinco!
Ni Occam ni los proponentes de la hojilla vivieron en el mundo de los
transplantes y SIDA…
www.gillettefusion.com
Enfoque — infecciones en pacientes inmunocomprometidos
Dilema Diagnóstico
Emergencia Terapéutica
Werner Heisenberg 1901-1976
• Establecer el diagnóstico I. Eliminar incertidumbre
II. Disminuir incertidumbre
III. Aceptar la incertidumbre
IV. Manejar la incertidumbre
Principio de No
Incertidumbre de Francisco
Enfoque — infecciones en pacientes inmunocomprometidos
No adivines cuando puedes confirmar
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Yo no cubro a mis
pacientes,
yo los trato
Baden, Teplick & Rubin, 2002
Marty, Baden & Rubin. 2005
• Terapéutica: trato una enfermedad clínica establecida
• Empírica: trato una enfermedad posible, dado ciertos síntomas y signos
• Profiláctica: trato a todos los miembors de una población para prevenir el desarrollo de enfermedad clínica
• Preventiva: trato individuos con alto riesgo de enfermedad clínica basado en marcadores clínicos o epidemiológicos
Antimicrobianos Estrategias de Administración
No Cubra DesCubra y Trate
El Arsenal Antimicrobiano
del Siglo XXI
¿Qué hacer con él?
Usar Fuerza Bruta… Usar Fuerza Bruta…
El Arsenal Antimicrobiano
del Siglo XXI
¿Qué hacer con él?
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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…o usar La Fuerza
El Arsenal Antimicrobiano
del Siglo XXI
¿Qué hacer con él?
usar La Fuerza
Tratamiento Inicial de la
Neumonía Severa
• Condiciones y tratamientos previos • Historia de exposiciones
ambientales, viajes • Época del año • Patrones radiológicos • Tratamiento empírico contra
neumococo, Pseudomonas • Tratamiento empirico contra
bacterias “atípicas”
BWH • 23 Julio 2014 BWH • 26 Julio 2014
BWH • 28 Julio 2014
BWH • 29 Julio 2014
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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BWH • 29 Julio 2014
BWH • 30 Julio 2014
Mis pacientes se merecen más que mi mejor suposición,
definitivamente más que la suposición de un radiólogo
Nódulos
Pulmonares
en pacientes
IC
• Probabilidad de micosis invasiva? – Neutropenia – GVHD (GI), rechazo & tratamientos – Dosis de esteroides – Diagnósticos alternos
• Patrones radiológicos – halos, crescents, micro or macronodules
• Galactomannan EIA • 1→→3-ββ-D-glucan • Toma de muestras
– Cirugía, CT con aguja fina
¿Es una micosis invasiva?
Biopsia Transtoracica
Kallenberg et al.
Acad Radiol 2009;16:1408-15
49 Patient samples submitted for cytopathology
29 Patient samples submitted for microbiology
24 Patient samples adequate for cytopathologic interpretation
7 Infections diagnosed 4 Aspergillosis 1 Invasive candidiasisa 1 Zygomycosis 1 Gram positive infection 12 Malignancies diagnosed 7 Recurrent lymphoma 4 Primary lung cancer 1 Thyroid cancer (metastasis)
4 Infections diagnosed 2 Nocardiosis 1 Invasive candidiasisa 1 Actinomycosis
a. One patient was diagnosed with Candida albicans invasive candidiasis by both cytopathology and microbiology
53 Patients underwent TTNB
Hematological Malignancies, 1999-2007
¿Es una micosis invasiva?
CT-guided TTNB
Dunne et al.
RSNA 2013
• Patients with hematological malignancies and HSCT, 2007-2012
• 112 procedures, 110 patients • Specific diagnosis, 38/112
– 84% change in management • Non-specific diagnosis, 64/112
– 16% change in management • Safety
• Pneumothorax, 17% • Need for chest tube or admission
for observation, 3% • Any bleeding, 6%
¿Es una micosis invasiva?
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Paciente 1—Neumonía y retinitis por CMV Paciente 2—Neumonía por CMV Paciente 3—Neumonía y esofagitis por CMV Paciente 4—CMV viruria
Citomegalovirus es mencionado 25 veces en la discusión
NEUMONÍA POR PNEUMOCYSTIS CARINII Y CANDIDIASIS DE MUCOSAS EN HOMBRES HOMOSEXUALES PREVIAMENTE SANOS
Un Perfil de Metabolitos Micogólicos Secundarios
en el Aliento para Diagnosticar
Aspergilosis Invasiva Sophia Koo, MD
Horatio R. Thomas, AB S. David Daniels, BS
Preshious Rearden, PhD James Comolli, PhD
Lindsey R. Baden, MD Francisco M. Marty, MD
Koo et al. Clin Infect Dis 2014;59(12):1733-40
Un Nuevo Enfoque Diagnóstico � Para hongos que crecen en el ambiente, existen
perfiles únicos de compuestos orgánicos volátiles (COV) que son específicos para cada especie
� Definimos los perfiles de COV de Aspergillus fumigatus y otros hongos patógenos in vitro
� Determinamos si podemos discriminar pacientes con aspergilosis invasiva de pacientes con otras causas de neumonía mediante la detección de patrones metabólicos fúngicos en el aliento, usando una prueba tipo breathalizer.
Koo et al. Clin Infect Dis 2014;59(12):1733-40
Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD
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Perfiles de COVs de hongos in vitro
Sustratos para el cultivo � Rico en nutrientes (YPD) � Pobre en nutrientes (minimal media) � Condiciones de estrés: ferropénica, alcalino, nitropénico* � Antifúngicos: voriconazol, micafungina, amphotericina
McDonagh A, PLoS Pathogens 2008 Cultivos inoculados simultáneamente con controles de sustratos
Adsorción en trampas sorbentes
Desorción térmica Cromatografía de gases Espectrometría de masas
Homogeneidad de perfiles COV en A. fumigatus
Inte
nsid
ad d
e lo
s pi
cos
(x1e
3)
Tiempo (min)
0
100 Af293
0
100 A1163
0
50
100
150
0 5 10 15 20 25 30
CI-‐10
104 conidia 37˚C YPD media 96 horas
Diferencias entre especies in Aspergillus
0
100
A. fumigatus
0
100 A. terreus
0
50
100
150
0 5 10 15 20 25 30 35
A. calidoustus
Tiempo (min)
Inte
nsid
ad d
e lo
s pi
cos
(x1e
3)
Perfiles COV especificos para cada especie
0
20
40
60
80
100 R. oryzae
0
20
40
60
80
100 M. velu.nosus
0 20 40 60 80
100
0 10 20 30
A. flavus
0
20
40
60
80
100 A. niger
0 20 40 60 80
100
0 10 20 30
F. solani
0
20
40
60
80
100
A. fumigatus
Inte
nsid
ad d
e lo
s pi
cos
(x1e
3)
Pea
k In
tens
ity
(x1e
3)
Tiempo (min) Tiempo (min)
Muestras de aliento en patients con sospecha de aspergilosis
Koo et al. Clin Infect Dis 2014;59(12):1733-40
94% sensi
bilidad
93% espe
cificidad
Koo et al. Clin Infect Dis 2014;59(12):1733-40
Pac
ient
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I P
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ntes
sin
AI
Compuestos Orgánicos Volátiles
abun
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lativ
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Neumonía SeveraCongreso Nacional de Medicina Interna San José, Costa Rica • 07 Agosto 2015
Francisco Marty, MD