NEUROENDOKRINOLOGI

Dr. I Gusti Ngurah Made Bayuningrat, SKed

Terdapat dua bagian utama dalam otak yang penting dalam pengaturan fungsi reproduksi,

yaitu hipotalamus dan kelenjar pituitari. Di masa lampau, dianggap sebagai kelenjar utama.

Kemudian timbul konsep baru, dimana kelenjar pituitari memiliki peran di bawah pengaturan

hipotalamus, yang merespon pesan sistem persyarafan sentral dan perifer, serta menggunakan

pengaruhnya untuk mengirimkan pesan melalui neurotranmiter ke pituitari lewat jaringan

pembuluh darah portal. Tanpa memperhatikan bagian mana yang dominan, literatur

konvensional menunjukkan bahwa sistem saraf sentral-kompleks pituitari ditentukan dan

dihubungkan secara langsung dengan kronologi perkembangan ovarium yang responsif.

Bagaimanapun perkembangan selama lebih dari dua dekade menunjukkan bahwa urutan

kejadian komplek yang dikenal sebagai siklus menstruasi, dikontrol oleh steroid sex dan

peptida yang diproduksi dalam folikel untuk persiapan ovulasi. Hipotalamus dan pituitari

penting dalam keseluruhan mekanisme tetapi fungsi endokrin yang menyebabkan ovulasi

dihasilkan melalui mekanisme umpan balik endokrin pada pituitari anterior.

Pemahaman penuh terhadap gambaran biologi reproduksi akan sangat bermanfaat bagi klinisi

yang menghadapi masalah endokrin ginekologi. Berdasarkan pengertian tersebut klinisi dapat

memahami hal-hal yang sampai saat ini dianggap misterius tetapi bermakna, efek stress, diet,

latihan, dan berbagai pengaruh lainnya terhadap poros gonad pituitari.

___________________________________________________________________________

_

SIRKULASI PORTAL HIPOTALAMUS-HIPOFISE

Hipotalamus terletak di dasar otak tepat di atas junction nervus optikus. Sehubungan dengan

pengaruh kelenjar pituitari anterior, otak membutuhkan alat transmisi atau koneksi. Tidak

terdapat koneksi nervus secara langsung. Asupan darah pituitari anterior berasal dari kapiler-

kapiler yang banyak menyusuri daerah median eminence hipotalamus. Arteri hipofise

superior membentuk jaringan kapiler yang padat dalam median eminence, kemudian

mengalir ke pembuluh portal yang menurun sepanjang batang pituitari menuju anterior

pituitari. Bagian dari batang saraf yang memutus sirkulasi portal ini berperan dalam

inaktifitas dan atropi gonad, bersamaan dengan penurunan aktifitas adrenal dan tiroid ke level

basal. Melalui regenerasi pembuluh portal, fungsi pituitari anterior akan diperbaiki.

Selanjutnya kelenjar pituitari anterior berada dalam pengaruh hipotalamus dengan

melepaskan neurohormon ke dalam sirkulasi portal tersebut. Juga terdapat aliran retrograde

agar hormon pituitari dapat dikirim secara langsung ke hipotalamus, yang menyebabkan

terjadinya umpan balik pituitari pada hipotalamus. Suplai darah tambahan disediakan oleh

pembuluh-pembuluh darah pendek dari pituitari posterior yang suplai darahnya diterima dari

arteri hipofise inferior.

KONSEP NEUROHORMON

Fakta menunjukkan bahwa pengaruh hipotalamus terhadap pituitari diperoleh dari material

yang disekresikan dalam sel hipotalamus dan dikirim ke pituitari melalui sistem pembuluh

portal. Tentu saja proliferasi sel pituitari dan ekspresi gen dikontrol oleh peptida hipotalamus

beserta reseptornya. Disamping eksperimen yang telah disebutkan di atas, transplantasi

kelenjar pituitari ke ectopic site (contoh: di bawah kapsul ginjal) mengakibatkan kegagalan

fungsi gonad. Fungsi pituitari diperoleh kembali dengan replantasi anatomic site di bawah

median eminence, diikuti oleh regenerasi sistem portal. Untuk mendapatkan kembali fungsi

gonadotropin tidaklah tepat jika pituitari ditransplantasi ke tempat lain di dalam otak. Oleh

sebab itu, terdapat hal yang sangat khusus tentang aliran darah hipotalamus basal.

Pengecualian terhadap keseluruhan pola pengaruh positif ini adalah pengontrolan sekresi

prolaktin. Transplantasi dan sekresi stalk menyebabkan pelepasan prolaktin dari pituitari

anterior yang secara tidak langsung mengontrol pengaruh negatif hipotalamus. Selanjutnya,

kultur jaringan pituitari anterior melepaskan prolaktin tanpa adanya jaringan hipotalamus atau

ekstraknya.

Agen-agen neuroendokrin yang asalnya di hipotalamus memiliki efek stimulator positif

terhadap growth hormone, thyroid-stimulating hormone (TSH), adrenocorticotropin hormone

(ACTH), yang sama baiknya dengan gonadotropin, dan mewakili neurohormon individual

dari hipotalamus. Neurohormon yang mengontrol gonadotropin disebut gonadotropin-

releasing hormone (GnRH). Neurohormon yang mengontrol prolaktin disebut prolactin-

inhibiting hormone dan dopamine. Human corticotropin-releasing hormone (CRH)

merupakan peptida asam amino 41 yang disamping sebagai regulator utama sekresi ACTH,

juga sebagai pengaktif, yang mengaktifkan sistem syaraf simpatis. CRH diketahui dapat

menekan sekresi gonadotropin, yaitu suatu aksi yang sebagian diperantarai oleh

penghambatan endorphine GnRH.

Disamping efeknya terhadap pituitari, telah ditunjukkan juga beberapa efek releasing-

hormone yang biasa terjadi pada otak. Thyrotropin-releasing hormone (TRH) menimbulkan

aksi sedatif antagonis, yang berlawanan terhadap sejumlah obat-obatan dan juga memiliki

efek antidepresan secara langsung pada manusia. GnRH merangsang keinginan kawin pada

hewan jantan dan betina. Awalnya, diyakini bahwa terdapat 2 macam hormon, yaitu follicle

stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH). Ternyata saat ini terdapat hanya

satu neurohormon (GnRH) untuk kedua gonadotropin tersebut. GnRH merupakan suatu

peptida kecil dengan 10 asam amino, dimana pada berbagai mamalia terdapat beberapa

variasi rangkaian asam amino. Pemurnian atau sintesis GnRH merangsang sekresi FSH dan

LH. Pola penyebaran FSH dan LH dalam merespon GnRH diakibatkan oleh pengaruh

pengaturan lingkungan endokrin, khususnya efek umpan balik steroid pada kelenjar pituitari.

Neurotransmiter-neurotransmiter klasik disekresikan pada saraf terminal. Peptida otak

memerlukan proses transkripsi, translasi, dan posttranslasi gen, semuanya terjadi pada badan

sel saraf, produk akhir ditransportasikan sampai ke axon menuju terminal untuk disekresikan.

Peptida kecil neurorendokrin berbagi precursor polypeptida besar, yang disebut polyprotein

atau peptida polyfungsional. Protein-protein ini dapat bekerja sebagai prekursor melebihi satu

peptida yang aktif secara biologis.

Gen yang meng-kode protein prekursor asam amino 92 untuk GnRH berlokasi pada lengan

pendek kromosom 8. Protein prekursor untuk GnRH mengandung (secara berurutan) suatu

rangkaian signal asam amino 23, decapeptida GnRH, suatu tempat untuk proses proteolisis

asam amino 3 dan suatu rangkaian asam amino 56 yang disebut GAP (GnRH-assosiated-

peptide). GAP merupakan inhibitor poten dari sekresi prolaktin yang sama baiknya dengan

stimulator gonadotropin; bagaimanapun peran fisiologis GAP belum dapat dipastikan, namun

peran utamanya kemungkinan untuk mendukung GnRH.

Sekarang tampak bahwa GnRH mempunyai fungsi autokrin/parakrin di seluruh tubuh.

Terdapat pada jaringan neural dan non-neural, dan reseptornya terdapat pada berbagai

jaringan extrapituitari (seperti folikel ovarium dan plasenta). Walaupun GnRH identik pada

semua mamalia, juga terdapat pada nonmamalia lainnya, menunjukkan bahwa molekul

GnRH telah ada paling tidak 500 juta tahun lalu. Rangkaian utama, Tyr-Gly-Leu-Arg,

merupakan nonconserved-segment (segmen yang tidak tetap) dari GnRH, segmen dengan

variasi terbanyak pada spesies lain. Jadi penggantian pada segmen ini dapat ditoleransi

dengan baik.

Bentuk kedua dari GnRH, dikenal sebagai GnRH-II, ditemukan pada berbagai spesies.

GnRH-II terdiri dari rangkaian berikut : pGln-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly.

Terdorong oleh keberadaannya pada spesies lain, maka penelitian untuk mengetahui

keberadaannya pada manusia berhasil dengan sukses. Gen yang mengkode GnRH-II

berlokasi pada kromosom 20p13 manusia, berbeda dengan gen GnRH-I, pada 8p21-p11.2.

Kedua gen memproduksi peptida dengan serangkaian signal, suatu decapeptida GnRh,

proteolytic site, dan suatu GAP. Ekspresi GnRH-II manusia yang tertinggi berada diluar otak.

Analisis terhadap evolusi GnRH menunjukkan 3 bentuk utama : pertama, GnRH yang

berlokasi di hipotalamus (GnRH-I), kedua, yang terbentuk pada midbrain nuclei dan di luar

otak (GnRH-II), ketiga, yang terbentuk pada beberapa spesies ikan (GnRH-III); hal ini

menunjukkan bahwa variasi bentuk tersebut telah ada sebelum kemunculannya pada

vertebrata.

Mungkin pituitari merupakan kelenjar utama yang tidak bisa dihilangkan. Meskipun kelenjar

ini sangat diatur oleh input dari bagian lain, fungsinya penting untuk menunjang kehidupan.

Perkembangan dan aktivitas kelenjar ada dibawah kontrol hipotalamus (dengan input dari

bagian sistem syaraf sentral lainnya), dan respon pituitari diatur dengan baik oleh hormonal

messages dari jaringan yang menjadi target dari hormon pituitari tropik. Disamping itu,

pituitari memiliki sendiri sistem autokrin/parakrin untuk fungsi serta perbaikan dan

penekanan pertumbuhan. Namun kelenjar pituitari merupakan fokus dari keseluruhan

aktifitas ini, yang memiliki peran sebagai koordinator untuk kehidupan normal.

SEKRESI PROLAKTIN

Ekspresi gen prolaktin terjadi pada lactotrophs dari kelenjar pituitari anterior, yaitu pada

desidua endometrium dan miometrium. Prolaktin yang disekresikan pada daerah yang

berbeda adalah identik, tetapi adanya perbedaan pada mRNA menunjukkan adanya

perbedaan pada regulasi gen prolaktin.

Transkripsi gen prolaktin diatur oleh suatu faktor transkripsi (suatu protein yang dinamakan

Pit-1) yang berikatan dengan regio promoter 5’ dan yang juga diperlukan untuk hormon

pertumbuhan dan TSH. Selain itu, transkripsi gen prolaktin diatur oleh interaksi estrogen dan

reseptor glukokortikoid bersama rantai sayap 5’. Mutasi pada rangkaian flanking region atau

pada gen protein Pit-1 dapat menyebabkan kegagalan sekresi prolaktin. Gen Pit-1 adalah juga

terlibat pada diferensiasi dan pertumbuhan sel pituitari anterior, sehingga mutasi pada gen ini

tidak hanya dapat menyebabkan kegagalan sekresi hormon pertumbuhan, prolaktin, dan TSH,

akan tetapi juga menyebabkan tidak adanya sel tropik pada pituitari; hasilnya adalah

hypopituitarism yang signifikan. Studi molekuler menunjukkan bahwa Pit-1 terlibat dalam

memperantarai stimulasi dan inhibisi signal hormon untuk transkripsi gen prolaktin. Namun

perubahan ekspresi gen Pit-1 tidak berpengaruh pada pembentukan tumor pituitari.

Fungsi utama prolaktin pada mamalia adalah laktogenesis, sementara prolaktin pada ikan

penting untuk osmoregulasi. Gen prolaktin dari Salmon Chinook mengandung coding

sequences yang mirip mamalia dan diregulasi seperti pada pituitari. Oleh karena itu Pit-1,

faktor transkripsi spesifik pituitari, tampak sangat dilindungi diantara spesies.

Ekspresi gen prolaktin selanjutnya diatur oleh faktor-faktor spesifik spesies lainnya.

Transkripsi gen prolaktin distimulasi oleh estrogen dan diperantarai oleh reseptor estrogen

yang berikatan dengan elemen responsif estrogen. Aktivasi oleh estrogen ini membutuhkan

interaksi Pit-1, namun hal ini belum dapat dipastikan. Rangkaian promoter proksimal juga

diaktivasi oleh hormon peptida yang berikatan dengan reseptor surface cell; seperti TRH dan

faktor pertumbuhan. Disamping itu berbagai agen yang mengontrol cyclic AMP dan Ca

channel dapat menstimulasi atau menghambat aktivitas promoter prolaktin.

Sekresi pituitari dari prolaktin sebagian besar di bawah kontrol inhibitori dopamine

hypothalamic, yang dilepaskan ke dalam sirkulasi portal. Aksi dopamin pada pituitari

diperantarai oleh reseptor yang bergandengan dengan penghambatan aktifitas adenylate

cyclase. Terdapat 5 bentuk reseptor dopamine, terbagi dalam 2 grup fungsional, D1 dan D2.

Tipe D2 adalah reseptor predominan pada kelenjar pituitari anterior. Struktur dan fungsi

reseptor dopamine adalah sistem protein G seperti yang dijelaskan pada Bab 2. Ikatan

dopamin ke reseptor menimbulkan supresi adenylate cyclase dan pemeliharaan cyclic AMP

untuk transkripsi gen prolaktin dan sekresi prolaktin. Mekanisme lain yang juga diaktivasi,

termasuk penekanan kadar/level kalsium intraseluler. Ikatan Pit-1 berpengaruh pada respon

dopamin. Disamping inhibisi langsung terhadap ekspresi gen prolaktin, dopamine yang

berikatan dengan reseptor D2 juga menghambat perkembangan dan pertumbuhan laktotrop.

Efek multipel dopamin ini menjelaskan kemampuan agonis dopamine untuk menekan sekresi

prolaktin dan pertumbuhan dari prolactin-secreting pituitari adenoma. Dilaporkan adanya

non-aktivasi atau inaktivasi mutasi reseptor dopamin.

Sekresi prolaktin dihambat dan distimulasi oleh penggabungan dan penguraian dopamin dari

reseptornya. Beberapa faktor menggunakan efek stimulasi terhadap sekresi prolaktin

(Prolactin-releasing factors), terutama TRH, Vasoactive intestinal peptide (VIP), faktor

pertumbuhan epidermal, dan mungkin GnRH. Faktor-faktor tersebut saling berinteraksi,

mempengaruhi seluruh kemampuan merespon dari laktotrop.

SEKRESI HIPOTALAMUS DAN GnRH

Hipotalamus adalah bagian dari diencephalon pada dasar otak yang membentuk lantai

ventrikel III dan sebagian dinding lateralnya. Bagian dalam hipotalamus merupakan sel

neural peptidergic yang mensekresi releasing hormone dan inhibiting hormone. Sel-sel ini

berbagi karakteristik untuk neuron dan sel kelenjar endokrin. Mereka merespon signal pada

pembuluh darah sebaik neurotransmiter dalam otak, pada proses yang dikenal sebagai

sekresi-neuron. Pada sekresi-neuron, suatu neurohormon atau neurotransmiter disintesa pada

ribosom dalam sitoplasma neuron, dibungkus dalam suatu granula pada apparatus golgi, lalu

diangkut oleh aliran axon yang aktif ke terminal neuron untuk disekresikan kedalam

pembuluh darah atau menyeberangi suatu sinaps.

Sel-sel yang memproduksi GnRH berasal dari area olfaktoria, melalui migrasi selama

embriogenesis, sel-sel bergerak ke nervus cranialis yang menghubungkan hidung dan otak

bagian depan menuju lokasi utamanya, yaitu nukleus arkuata hipotalamus, dimana dapat

ditemukan 1000-3000 sel-sel yang memproduksi GnRH. Neuron-neuron GnRH muncul

dalam medial olfactory placode (suatu lapisan tebal ectoderm yang merupakan asal

perkembangan organ perasa) dan memasuki otak bersama nervus terminalis, suatu nervus

cranial yang bekerja dari hidung sampai ke nukleus septal-preoptik di otak. Perjalanan yang

luar biasa tersebut dilaporkan sebagai Kallmann’s syndrome, gabungan antara ketidakadaan

GnRH dan suatu defek pada penciuman (kegagalan axon olfactory dan migrasi neuron GnRH

dari placode olfactory). Tiga cara transmisi telah dicatat : X-linked, autosomal dominant, dan

autosomal recessesive. Fold 5-7 yang meningkatkan frekuensi pada laki-laki menunjukkan

bahwa transmisi x-linked adalah keadaan yang paling umum. Mutasi yang bertanggungjawab

terhadap sindrom ini menyebabkan gagalnya produksi suatu protein (homolog dengan

keluarga fibronektin) yang bertanggungjawab terhadap fungsi penting yang dibutuhkan untuk

migrasi neuron yaitu adhesi sel dan inhibisi protease. Neuron-neuron GnRH mempunyai silia

seperti sel-sel olfactory dalam cavum nasi. Asal dan kemiripan struktur neuron-neuron GnRH

dan sel-sel epitel nasal menunjukkan bahwa suatu evolusi reproduksi dikontrol oleh

pheromones. Pheromones adalah zat kimia di udara yang dilepaskan oleh satu individu yang

dapat mempengaruhi individu lain dalam spesies yang sama. Bau kurang enak dari ketiak

wanita pada akhir fase folikuler mempercepat rangsangan LH dan memperpendek siklus

wanita recipient, dan campuran bahan-bahan dari fase luteal memiliki efek sebaliknya. Ini

mungkin merupakan mekanisme dimana wanita-wanita pada waktu yang bersamaan

menunjukkan kemiripan dalam hal siklus menstruasi.

Pada primata, jaringan utama dari badan sel GnRH berlokasi dalam medial basal

hypothalamus. Sebagian besar badan sel tersebut dapat dilihat di nucleus arcuata dalam

neuron GnRH dimana GnRH disintesa. Neuron GnRH terdapat dalam suatu kompleks

jaringan serta saling berhubungan satu sama lain juga dengan berbagai neuron lain.

Pengaturan fisik ini menghasilkan multipel interaksi dengan neurotranmiter, hormon, dan

faktor pertumbuhan untuk mengatur pelepasan GnRH. Pelepasan GnRh ke sirkulasi portal

melalui jalur axon, saluran tubero-infundibuler GnRH.

Serabut-serabut diidentifikasi dengan teknik immunositokimia menggunakan antibody

terhadap GnRH, dapat juga dibayangkan dalam hipotalamus posterior, menurun masuk ke

pituitari posterior, dan pada daerah hipotalamus anterior menonjol ke lokasi-lokasi dalam

limbic system. Menggunakan teknik hibridisasi, messenger RNA untuk GnRH ditempatkan

pada posisi yang sama sebelum diidentifikasi dengan immunoreaktifitas. Bagaimanapun, lesi-

lesi yang mengganggu penonjolan neuron-neuron GnRH ke regio lain selain median

eminence tidak mempengaruhi pelepasan gonadotropin. Hanya lesi-lesi dari nucleus arcuata

pada monyet menimbulkan atropi gonad dan amenorrhea, oleh karena itu nucleus arcuata

bersama dengan median eminence dapat dipandang sebagai satu unit, suatu kunci lokus

dalam hipotalamus untuk sekresi GnRH ke dalam sirkulasi portal. Neuron GnRH lain

mungkin penting untuk berbagai respon behavioral.

SEKRESI GnRH

Waktu paruh GnRH hanya 2-4 menit. Degradasi yang cepat tersebut dikombinasikan dengan

dilusi yang besar ke sirkulasi periperal, menyebabkan jumlah GnRH yang efektif secara

biologis tidak dapat mencapai sistem portal. Oleh karena itu, kontrol terhadap siklus

reproduksi tergantung pada pelepasan konstan dari GnRH. Fungsi ini tergantung pada

komplekitas dan hubungan koordinasi diantara releasing hormone, neurohormon lain,

gonadotropin pituitari, dan steroid gonad. Saling mempengaruhi antara substansi tersebut

ditentukan oleh efek umpanbalik stimulator positif dan inhibitor negatif. The long feedback

loop merupakan efek umpan balik pada level sirkulasi hormon kelenjar target, dan hal ini

terjadi pada hipotalamus dan pituitari. The short feedback loop menunjukkan suatu

umpanbalik negatif dari hormon pituitari terhadap sekresinya sendiri, barangkali melalui efek

inhibisi pada releasing hormone di hipotalamus. Ultrashort feedback merupakan

penghambatan oleh releasing hormone terhadap sintesanya sendiri. Signal-signal tersebut

yang sama baiknya dengan signal dari pusat yang lebih tinggi pada sistem syaraf pusat, bisa

mengubah sekresi GnRH melalui susunan neurotranmiter, dopamin primer, norepinefrin, dan

endorphine, juga serotonin dan melatonin. Neuron-neuron GnRH kekurangan reseptor

estradiol; oleh karena itu regulasi hormon steroid dipercaya sebagai perantara melalui

kumpulan neurotranmiter ini.

Dopamin dan norepinefrin disintesa pada terminal syaraf melalui dekarboksilasi dari

dihydroksiphenylalanine (DOPA), yang disintesa melalui hidroksilasi tiroksin. Dopamin

merupakan immeiate precursor norepinefrin, tetapi dopamine sendiri berfungsi sebagai

neurotranmiter utama pada hipotalamus dan pituitari.

Konsep yang paling berguna adalah : memandang nucleus arcuata sebagai suatu pusat aksi,

yang melepaskan GnRH ke dalam sirkulasi portal dengan cara pulsatile. Pada serangkaian

penelitian klasik, digambarkan bahwa sekresi gonadotropin normal memerlukan penghentian

pulsatile GnRH dengan suatu rentang kritis dalam hal frekuensi dan amplitudo. Bahkan

transkripsi gen hormon pituitari merupakan suatu hal yang sensitif terhadap pulsatile normal

dari pelepasan GnRH.

Manipulasi eksperimental menunjukkan bahwa critical range (rentang kritis) dari sekresi

pulsatile GnRh agak sempit. Pemberian (pada monyet) 1 mg GnRH per menit selama 6 menit

setiap jam (1 denyutan per jam) menghasilkan konsentrasi darah portal kira-kira sebanding

dengan puncak konsentrasi GnRH pada darah portal manusia, sekitar 2ng/mL. Peningkatan

frekuensi denyutan 2-5 denyut per jam menghentikan sekresi gonadotropin. Suatu penurunan

yang serupa dalam sekresi gonadotropin diperoleh dengan meningkatkan dosis GnRH.

Penurunan frekuensi denyutan menurunkan sekresi LH tetapi meningkatkan sekresi FSH.

Seperti GnRH, gonadotropin juga disekresikan dengan cara pulsatile, dan tentu saja pola

pulsatile pelepasan gonadotropin merefleksikan pola pulsatile GnRH. Sekresi GnRH dan

Gonadotropin denyutannya selalu normal, tetapi suatu peningkatan pola pulsatile dari sekresi

gonadotropin yang terjadi tepat sebelum pubertas, dengan peningkatan LH pada waktu

malam hari. Setelah pubertas, peningkatan sekresi pulsatile dipertahankan selama kurun

waktu 24 jam, tetapi bervariasi dalam hal amplitudo dan frekuensinya. Pada pubertas,

aktifitas arcuata dimulai dengan pelepasan GnRH dalam frekuensi rendah dan berlangsung

selama percepatan frekuensi suatu siklus, yang ditandai oleh pasase inaktifitas relatif, ke

aktifasi nokturnal, selanjutnya ke pola dewasa penuh. Perubahan FSH dan LH secara

progresif merefleksikan aktifasi sekresi pulsatile GnRH ini. Pelepasan steroid ovarium juga

secara pulsatile, selaras dengan denyutan LH, yang merupakan stimulator mayor

steroidogenesis ovarium.

Pengaturan Waktu Denyutan GnRH

Pengaturan denyutan LH digunakan sebagai suatu petunjuk sekresi GnRH pulsatile (Waktu

paruh yang panjang dari FSH menghalangi penggunaannya pada tujuan tersebut).

Karakteristik denyutan LH (dan kemungkinan denyutan GnRH) selama siklus menstruasi

sebagai berikut :

Sekresi pulsatile frekuensinya lebih sering, tetapi amplitudonya lebih rendah selama fase

folikel dibandingkan pada fase luteal. Harus ditekankan bahwa angka tersebut tidak murni.

Terdapat pertimbangan variabilitas di antara dan di dalam individu-individu serta adanya

rentang normal yang lebar. Meskipun rentang waktu paruh yang panjang merupakan sesuatu

yang merugikan, dapat dipastikan bahwa sekresi FSH berhubungan dengan sekresi LH.

Kelenjar pituitari anterior tampaknya juga memiliki pola pulsatile sendiri. Walaupun

denyutan dari amplitudo yang signifikan berkaitan dengan GnRH, denyutan amplitudo yang

kecil pada frekuensi tinggi menunjukkan sekresi yang spontan (seperti yang ditunjukkan pada

kelenjar pituitari yang diisolasi secara invitro). Tidak diketahui apakah hal ini penting secara

fisiologi, dan pada saat ini, pola sekresi pituitari diduga mereflesikan GnRH.

Kontrol Denyut GnRH

Siklus menstruasi normal memerlukan maintenance pelepasan pulsatile GnRH dengan

frekuensi dan amplitudo dalam suatu rentang kritis. Pulsatile atau aktifitas ritmik adalah suatu

sifat intrinsic dari neuron GnRH, dan efek berbagai hormon dan neurotranmiter harus

dipandang sebagai suatu aksi modulasi.

Dopamine Tract. Badan Sel untuk sintesa dopamine dapat ditemukan pada nucleus arcuata

dan periventrikuler. Saluran tuboinfundibuler dopamin muncul pada medial basal

hipotalamus dan menonjol ke median eminence.

Pemberian dopamin melalui infus intravena pada laki-laki dan wanita dihubungkan dengan

suatu penekanan terhadap level sirkulasi prolaktin dan gonadotropin. Dopamin tidak

menggunakan efek langsung sekresi gonadotropin oleh pituitari anterior; dan, efek ini

diperantai melalui pelepasan GnRH pada hipotalamus. Dopamin disekresikan secara

langsung ke dalam aliran darah portal, dan bertindak menyerupai suatu neurohormon. Oleh

karena itu dopamin secara langsung dapat menekan aktifitas GnRH arcuata, dan juga

ditransportasikan melalui sistem portal untuk menekan secara langsung dan spesifik sekresi

prolaktin pituitari. Jalur dopamine tuberinfundibular hipotalamus bukan satu-satunya jalur

dopamin pada CNS, tetapi merupakan salah satu dari dua jalur dopamin mayor pada

hipotalamus. Namun jalur ini secara langsung berpartisipasi dalam regulasi sekresi prolaktin.

Norepinefrin Tract. Sebagian besar badan sel yang mensintesa norepinefrin terletak pada

mesencephalon dan batang otak bawah. Sel-sel ini juga mensintesa serotonin. Axon-axon

untuk transportasi amin naik ke dalam medial forebrain bundle sebagai terminal dari berbagai

struktur otak termasuk hipotalamus.

Neuropeptida Y. Sekresi dan ekspresi gen neuropeptida Y pada neuron-neuron hipotalamus

diatur oleh steroid gonad. Neuropeptida Y merangsang pelepasan pulsatile GnRH dan pada

pituitari berpotensi menimbulkan respon gonadotropin terhadap GnRH. Hal itu juga

memfasilitasi sekresi pulsatile GnRH dan Gonadotropin. Pada kondisi tidak adanya estrogen,

neuropeptida Y menghambat sekresi gonadotropin. Karena undernutrisi dihubungkan dengan

peningkatan dari neuropeptida Y dan peningkatan jumlah tersebut telah diukur dalam cairan

cerebrospinal wanita dengan anoreksia dan bulimia nervosa, maka dikemukan bahwa

neuropeptida Y merupakan satu mata rantai antara nutrisi dan fungsi reproduksi.

Konsep terbaru menyebutkan bahwa biogenik katekolamin memodulasi pelepasan GnRH

pulsatile. Norepinefrin diduga menyebabkan efek stimulasi GnRH, sementara dopamin dan

seratonin menyebabkan efek penghambat. Untuk memahami masalah klinis, sebaiknya

memandang dopamin sebagai inhibitor GnRH dan prolaktin. Bagaimanapun sangat sedikit

diketahui, tentang peranan serotonin. Kemungkinan model aksi katekolamin adalah

mempengaruhi frekuensi (dan kemungkinan amplitudo) keluarnya GnRH. Jadi faktor

farmakologi atau fisiologi yang mempengaruhi fungsi pituitari kemungkinan dilakukan juga

dengan cara mengubah sintesa atau metabolisme katekolamin dan juga pelepasan pulsatile

GnRH.

Sekresi Pituitari Gonadotropin

diekspresikan pada pituitari danGen untuk gonadotropin subunit untuk human chorionic

gonadotropin (HCG)plasenta. Subunit diekspresikan pada plasenta, tetapi hanya minimal

pada pituitari (dan , diduga,dengan perubahan dalam strukturnya), sementara LH subunit

diekspresikan pada pituitari tetapi tidak signifikan pada plasenta. Penelitian terhadap ekspresi

gen gonadotropin menegaskan hubungan tersebut yang tidak dapat dipungkiri pada penelitian

sebelumnya. Penurunan steroid seks dan katrasi meningkatkan laju transkripsi gen

gonadotropin yang direfleksikan oleh level spesifik messenger RNAS. Lagi pula steroid seks

dapat beraksi pada membrane level, mempengaruhi interaksi GnRH dengan reseptornya. LH

dan FSH disekresikan oleh sel yang sama, yaitu gonadotrop, yang lokasi primernya pada

bagian lateral kelenjar pituitari dan responsif terhadap stimulasi pulsatile oleh GnRH.

Mekanisme aksi GnRH tergantung pada kalsium dan penggunaan inositol 1,4,5-triposphate

(IP3) dan 1,2-diacylglycerol (1,2-DG) sebagai second messenger untuk merangsang aktifitas

protein kinase (Bab 2.). Respon ini memerlukan reseptor G protein, dan dihubungkan dengan

pelepasan ion kalsium intraseluler secara siklikal dan pembukaan saluran membran sel untuk

membiarkan masuknya kalsium ektraseluler. Jadi, protein kinase dan calmodulin merupakan

mediator aksi GnRH. Reseptor GnRH, yaitu anggota family G Protein, di- kode oleh suatu

gen pada kromosom 4q13.-14q21.1. Reseptor GnRH diregulasi oleh banyak agen, termasuk

GnRH sendiri, inhibin, activin, dan steroid seks. Penurunan respon gonadotropin untuk

meneruskan aksi GnRH secara luas tidak hanya diakibatkan oleh hilangnya reseptor GnRH

tetapi melibatkan desensitisasi dan pelepasan reseptor.

Sintesa gonadotropin terletak pada rough endoplasmic reticulum. Hormon-hormon

terbungkus dalam secretory glanules oleh cisterne golgi dari apparatus golgi dan kemudian

disimpan sebagai secretory granules. Sekresinya memerlukan migrasi (aktifasi) mature

secretory granules ke membran sel dimana perubahan permiabilitas membran mengakibatkan

ekstruksi secretory granules dalam responnya terhadap GnRH. Langkah pembatasan laju

sintesa .gonadotropin merupakan kemampuan GnRH-dependent dari subunit

Ikatan GnRH terhadap reseptornya di pituitari mengaktifkan multiple messenger dan

responnya. Respon cepatnya adalah gonadotropin secretory release, sementara respon

lambatnya adalah mempersiapkan secretory release berikutnya. Satu dari respon lambat ini

adalah aksi self-priming dari GnRH .menyebabkan respon yang lebih besar terhadap denyut

GnRH selanjutnya yang diakibatkan oleh serangkaian peristiwa komplek biokimia dan

biofisika intraseluler. Aksi self-priming ini penting untuk mencapai tahapan sekresi lebih

besar di pertengahan siklus; hal tersebut membutuhkan estrogen exposure, dan dapat

diperbesar lagi oleh progesteron. Aksi penting dari progesteron ini tergantung pada estrogen

exposure (untuk peningkatan reseptor progesteron) dan aktifasi reseptor progesteron oleh

stimulasi Phosporilasi GnRH. Aksi ini adalah contoh pertemuan antara peptida dan reseptor

hormon steroid.

Lima tipe berbeda dari secretory cells berada bersama-sama dalam kelenjar pituitari anterior:

gonadotrope, lactotropes, tyrotrope, somatotropes, dan corticotropes. Interaksi autokrin dan

parakrin bersama-sama membuat sekresi pituitari anterior menjadi sasaran kontrol yang lebih

rumit dibandingkan reaksi sederhana terhadap hypothalamic-releasing factor dan modulasi

oleh signal umpan balik. Bukti-bukti eksperimental yang substansial menunjukkan pengaruh

stimulasi dan inhibisi dari berbagai substansi pada sel sekresi pituitari.

SISTEM AUTOKRIN/PARAKRIN INTRAPITUITARI

Sitokin intrapituitari dan faktor pertumbuhan mengadakan suatu sistem autokrin/parakrin

untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel pituitari yang sama baiknya dengan sintesa

dan sekresi hormon pituitari. Pituitari mengandung suatu bentukan substansi yang telah

dikenal dan ditemukan pada organ-organ di seluruh tubuh, termasuk interleukins, epidermal

growth factor, fibroblast growth factors, insulin-like growth factors, nerve growth factor,

activin, inhibin, dan lain-lain. Seperti pada sebagaian besar jaringan, interaksi antara

substansi merupakan suatu hal yang komplek, tetapi mekanisme activin/inhibin perlu

mendapat perhatian.

Activin, Inhibin, dan Follistatin

Activin dan inhibin merupakan kelompok peptida dari family transforming growth . Inhibin

terdiri atas dua peptida berbeda (dikenal sebagaifactor ) yang berikatan melalui ikatan

disulfida. Dua bentuk dan subunit inhibin (inhibin A dan Inhibin B) yang telah

dimurnikan, masing-masing yang berbeda tetapi yang identik dan subunit mengandung

subunit saling berhubungan. Jadi ada tiga subunit inhibin yaitu alpha, beta-A dan beta-B.

Tiap-tiap subunit merupakan produk dari messenger RNA yang berbeda; oleh karena itu

masing-masing berasal dari molekul prekursor besar tersendiri.

Inhibin disekresikan oleh sel-sel granulose, tetapi mRNA untuk rantai alpha dan Beta juga

ditemukan pada gonadotropin pituitari. Inhibin secara selektif menghambat FSH tetapi tidak

menghambat sekresi LH. Tentu saja, selama menekan sintesa FSH, inhibin bisa

meningkatkan aktifitas LH. Sel-sel yang secara aktif mensintesa LH memberi reaksi terhadap

inhibin dengan meningkatkan jumlah reseptor GnRH; Sel-sel dominan FSH ditekan oleh

inhibin. Inhibin hanya sedikit atau tidak memiliki efek terhadap growth hormon , ACTH, dan

produksi prolaktin.

Activin, juga berasal dari sel-sel granulose, tetapi ada juga pada gonadotropin pituitari,

mengandung dua subunit yang identik dengan subunit beta dari inhibin A dan B. Activin

menambah sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, dan respon growth hormon.

Activin meningkatkan respon pituitari terhadap GnRH, kemungkinan dengan cara

meningkatkan pembentukan reseptor GnRH. Efek aktivin diblok oleh inhibin dan follistatin.

Peranan inhibin dan aktivin dalam mengatur siklus haid didiskusikan pada bab 6.

Follistatin merupakan peptida yang disekresi oleh berbagai sel pituitari, termasuk gonadotrop.

Peptida-peptida ini juga disebut FSH-suppressing protein kerena aksi utamanya yaitu;

penghambatan sintesa dan sekresi FSH dan respon FSH ke GnRH, kemungkinan dengan cara

berikatan dengan activin dan menurunkan aktifitas activin. Activin merangsang produksi

follistatin dan inhibin mencegah respon ini.

Ringkasnya, GnRH merangsang sintesa dan sekresi gonadotropin, sama seperti activin,

inhibin, dan follistatin. activin meningkatkan dan follistatin menekan aktivitas GnRH. Fakta

secara in vivo dan in vitro yang menunjukkan bahwa respon gonadotropin terhadap GnRH

memerlukan aktifitas Activin. Hubungan ini bisa meningkatkan down-regulation dari sekresi

gonadotropin pituitari melalui perpanjangan stimulasi GnRH. Peningkatan frekuensi GnRH

pulsatile pertama menyebabkan peningkatan produksi FSH, dan kemudian dengan frekuensi

tinggi atau dengan menstimulasi lebih lanjut GnRH, produksi follistatin juga meningkat.

Opiat Endogen

Group peptida yang paling menarik untuk dibicarakan adalah family peptida opiat endogen.

lipoprotein adalah suatu molekul asam amino 19 yang pertama kali diisolasi dari pituitari

pada tahun 1964. Fungsinya masih menyisakan misteri selama lebih dari 10 tahun sampai

reseptor senyawa opioid diidentifikasi, dan oleh adanya sifat yang baik dari bahan tersebut.

Didalilkan bahwa senyawa opioid endogen harus ada dan mempunyai peranan fisiologi yang

penting. Endorphin merupakan istilah yang menunjukkan aksi menyerupai morphin dan

berasal dari dalam otak.

Produksi opioid diatur oleh transkripsi gen dan merupakan sintesa peptida prekursor serta

pada level posttranslasional, dimana prekursor diproses menjadi berbagai peptida bioaktif

yang lebih kecil. Semua derivat opioid berasal dari salah satu dari 3 peptida prekursor.

Proopiomelanocortin (POMC) - Sumber endorphin

Proenkephalin A dan B - Sumber beberapa enkephalin.

Prodynorphin - Hasil dynorphine

POMC merupakan peptida prekursor yang pertama kali diidentifikasi. POMC dibuat pada

lobus anterior dan intermediate pituitari, pada hipotalamus dan daerah lain di otak, pada

sistem nervus simpatis, dan pada jaringan-jaringan termasuk gonad, plasenta, traktus

gastrointestinal, dan paru-paru. Konsentrasi tertinggi adalah pada kelenjar pituitari. POMC

terbagi kedalam 2 fragmen, ACTH intermediate fragment dan -lipoprotein tidak memiliki

aktifitas opioid, tetapi-lipoprotein. -MSH),-stimulating hormone (dipecah dalam

serangkaian tahapan ke -endorphin.-, dan -, enkephalin, dan

Melanosit-stimulating hormone berperan pada hewan tingkat rendah untuk menstimulasi

granula melanin dalam sel, yang menyebabkan gelapnya warna kulit. Pada manusia,

fungsinya belum diketahui.

-endorphin adalah- serta Enkepalin dan -endorphin 5-10 kali lebihseaktif morfin pada

molar basis. Sementara poten. Pada kelenjar pituitari orang dewasa, produk mayornya adalah

ACTH -lipoprotein, dengan hanya sejumlah kecil endorphin. Jadi, leveldan -lipoprotein

darah menunjukkan bagian-bagian yang serupa, danACTH dan mereka adalah produk

sekresi major dari pituitari anterior dalam merespon stress. Pada lobus intermediate pituitari

(yang dominan hanya selama kehidupan fetus), ACTH dipecah menjadi CLIP (cortikotropin-

like -MSH. Pada plasenta dan medulla adrenal,intermediate lobe peptide) dan -endorpin-

lipoprotein. -MSH-like dan peptida POMC memproses hasil juga dapat dideteksi di

ovarium dan testis.

Pada otak, opiat merupakan produk mayor, dengan sedikit ACTH. Pada hipotalamus -MSH

pada daerah nucleus arcuata-endorphin merupakan produk mayor dan dan nucleus

ventromedial. Sistem pituitari adalah suatu sistem pensekresian kedalam sirkulasi sementara

sistem hipotalamus melakukan pendistribusian melalui akson-akson untuk mengatur daerah

otak lainnya dan kelenjar pituitari.

-endorphin lebih tepat dianggap sebagai -endorphinsuatu neurotranmiter, neurohormonal,

dan neuromodulator. mempengaruhi berbagai fungsi hipotalamus, termasuk pengaturan

reproduksi, temperatur, fungsi kardiovaskuler dan respirasi, dan juga fungsi ekstra

hipotalamus seperti persepsi nyeri dan perasaan. Ekspresi gen POMC pada pituitari anterior

terutama dikontrol oleh corticotrophin-releasing hormone dan dipengaruhi oleh efek umpan

balik glucocorticoid. Pada hipotalamus, ekspresi gen POMC diregulasi melalui steroid sex.

Ketidakadaan steroid sex atau hanya sedikit, terjadi sekresi.

Proenkephalin A diproduksi di medula adrenal, otak, pituitari posterior, spinal cord, dan

traktus gastrointestinal. Proenkephalin A menghasilkan beberapa enkephalin: methionine-

enkephalin, leucine-enkephalin, dan varian lainnya. Enkephalin tersebut secara luas

mendistribusikan peptida opioid endogen di otak dan kemungkinan sebagian besar terlibat

sebagai inhibitory neurotransmitter pada modulasi sistem syaraf autonom. Prodynorphin,

ditemukan di otak (terkonsentrasi pada hipotalamus) dan traktur gastrointestinal,

menghasilkan dynorphin, suatu peptida opioid dengan potensi analgetik -neoendorphin,

dan-neoendorphin, tinggi dan efek behavioral, seperti leumorphin. Tiga belas (13) asam

amino terakhir dari leumorphin terdapat peptida opioid lain, rimorphin. Produk prodynorphin

mungkin berfungsi dengan cara yang serupa dengan endorphin.

Lebih mudah mengatakan bahwa terdapat 3 kelas opiat : enkephalin, endorphin, dan

dynorphin.

Peptida opioid mampu bertindak melalui reseptor yang berbeda, walaupun opiat spesifik

berikatan secara predominan terhadap salah satu dari berbagai tipe reseptor. Naloxone, yang

digunakan pada sebagian besar penelitian terhadap manusia, tidak berikatan semata-mata

terhadap setiap jenis reseptor, jadi hasilnya dengan antagonis ini sama selali tidak spesifik.

Lokalisasi reseptor-reseptor opioid menjelaskan berbagai aksi farmakologi dari opiat.

Reseptor-reseptor opioid ditemukan pada ujung (nerve ending) neuron sensorik, pada sistem

limbic (di bagian emosi euphoria), pada brainstem center untuk reflek seperti respirasi, dan

menyebar secara luas pada otak dan spinal cord.

Peptida opioid dan siklus menstruasi

Sifat opioid merupakan bagian penting dari fungsi dan siklus menstruasi. Walaupun estradiol

sendiri meningkatkan sekresi endorphin, level tertinggi endorphin terjadi sebagai akibat dari

terapi estradiol dan progesteron (pengangkatan ovarium monyet). Oleh karena itu, level

endorphin endogen meningkat selama siklus, mulai dari level terendah selama menstruasi

sampai level tertinggi selama fase lutheal. Jadi, siklus normal membutuhkan aktifitas opioid

hipotalamus pada periode tinggi (fase luteal) dan rendah (selama menstruasi).

Pengurangan frekuensi denyutan (pulse) LH berkaitan dengan peningkatan pelepasan

endorphin. Naloxone meningkatkan frekuensi dan amplitudo denyutan LH. Jadi, opiat

endogen menghambat sekresi gonadotropin dengan menekan pelepasan GnRh hipotalamus.

Opiat tidak memiliki efek pada respon pituitari terhadap GnRh. Steroid gonad membatasi

aktifitas opioid endogen, dan umpan balik negatif steroid pada gonadotropin tampaknya

diperantarai oleh opiat endogen. Karena fluktuasi level opiat endogen pada siklus menstruasi

berhubungan dengan perubahan level estradiol dan progesteron, maka diduga bahwa steroid

seks secara langsung merangsang aktifitas reseptor opioid endogen. Tidak terdapat efek

opioid pada postmenopause dan level oophorectomi gonadotropin, dan respon terhadap opiat

diperbaiki dengan pemberian estrogen, progesteron, atau keduanya. Estrogen dan progesteron

bersama-sama meningkatkan opiat endogen, tetapi estrogen mempertinggi aksi progesteron,

yang mana dapat menjelaskan supresi maksimal GnRH dan frekuensi denyutan gonadotropin

selama fase luteal.

Pada masa pubertas laki-laki dan perempuan, naloxone tidak dapat mencegah supresi LH

dengan pemberian estradiol, hal tersebut menunjukkan bahwa pada keadaan ini estradiol bisa

secara langsung menghambat sekresi GnRH. Namun, seluruh bukti menunjukkan bahwa

opiat endogen menggunakan pengaruh inhibisinya terhadap sekresi GnRH.

Sifat inhibisi opiat endogen berkurang pada saat ovulasi. Hal ini mungkin merupakan respon

terhadap estrogen, khususnya estrogen-induced yang mengurangi ikatan reseptor opioid dan

pelepasan opioid.

Eksperimen dengan pemberian naloxone menunjukkan bahwa supresi gonadotropin selama

kehamilan dan pemulihan selama periode postpartum menggambarkan steroid-induced opioid

inhibition, yang diikuti oleh penghentian supresi opioid sentral.

-endorphinOpiat endogen utama yang mengakibatkan pelepasan GnRH adalah dan

dynorphin, serta kemungkinan besar efek mayornya adalah modulasi jalur katekolamin,

terutama norepinefrin. Aksi tersebut tidak melibatkan reseptor dopamine, reseptor asetilkolin,

atau reseptor alpha-adrenergik. Pada sisi lain, endorphin mengakibatkan pelepasan GnRH

secara langsung, tanpa keterlibatan perantara neuroamin.

Karena -endorphin, proses posttranslasi POMC dapat-MSH meniadakan efek -

MSHmempengaruhi fungsi hipotalamus-pituitari dengan mengubah jumlah -endorphin. Hal

ini memperkenalkan bagian potensial lain untukdan regulasi neuroendokrin dari fungsi

reproduktif. Hormon gonad kemungkinan besar memiliki multiple-sites untuk sinyal umpan

balik.

Implikasi Klinis

Perubahan sifat penghambatan opioid tidak penting dalam perubahan pubertas, karena

kemampuan respon terhadap naloxon tidak berkembang sampai setelah pubertas. Perubahan

sifat opioid rupanya memperantarai kondisi hypogonadotropin, hal tersebut terlihat dengan

adanya peningkatan level prolaktin, latihan, dan kondisi lain dari amenorrhea hipotalamus,

sementara inhibisi opioid endogen tidak berperan sebagai penyebab keterlambatan pubertas

atau masalah herediter seperti Kallmann’s syndrome. Penanganan pasien dengan amenorrhea

hipotalamus (penekanan pulsatile sekresi GnRH) dengan obat (naltrexone) yang memblok

reseptor opioid memperbaiki fungsi normal (ovulasi dan kehamilan). Jadi, pengurangan

sekresi GnRh yang dihubungkan dengan amenorrhea hipotalamus diperantarai oleh

peningkatan sifat inhibitori opioid endogen.

Bukti eksperimental menunjukkan bahwa cortikotropin-releasing hormone (CRH) secara

langsung menghambat sekresi GnRH hipotalamus, baik secara langsung maupun dengan

merangsang sekresi endogen opioid. Wanita dengan amenorrhea hipotalamus

memperlihatkan tanda-tanda hypercortisolisme, yang menunjukkan bahwa hal ini dapat

menjadi jalan dimana strees dapat memutus fungsi reproduksi. Analisa matematika terhadap

asosiasi -endorphin dan denyutan (pulse) cortisol mendukungantara FSH, LH, keberadaan

rangkaian fungsional yang signifikan antara sistem neuroregulator yang mengontrol

pengurangan gonad dan adrenal. Gen CRH mengandung 2 segmen yang serupa dengan

elemen respon estrogen memperkenankan peningkatan aktifitas CRH, ini mungkin bisa

menjelaskan kerentanan reproductive axis yang sangat besar terhadap stress pada wanita.

Cumming menyimpulkan bahwa sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa exercise-

induced dapat meningkatkan opiat endogen, tetapi mood (suasana hati) yang signifikan juga

berpengaruh. Ia juga mencatat bahwa runner high lebih umum di Kalifornia dari pada di

Canada (euphoria adalah lebih sulit terjadi ketika berlari pada suhu dibawah titik beku).

-endorphinPemberian morfin, analog enkephalin, dan menyebabkan pelepasan prolaktin.

Efek diperantarai oleh penghambatan sekresi dopamin pada neuron-neuron

tuberoinfundibuler di median eminence. Sebagian besar penelitian melaporkan bahwa tidak

ada efek naloxone terhadap basal, stress induced, atau level kehamilan dari prolaktin maupun

sekresi oleh prolaktinoma. Jadi peran fisiologis terhadap regulasi opioid endogen dari

prolaktin tidak terdapat pada laki-laki dan wanita dewasa. Bagaimanapun penekanan sekresi

GnRH yang berhubungan dengan hyperprolaktinemia diperantarai oleh opiat endogen.

Setiap hormon pituitari tampak dimodulasi oleh opiat. Efek fisiologis penting dengan ACTH,

gonadotropin, dan mungkin vasopressin. Senyawa Opioid tidak berkerja secara langsung

pada pituitari, maupun merubah aksi hormon releasing pada pituitari.

POMC-like mRNA terdapat pada ovarium dan plasenta. Ekspresinya diatur oleh

gonadotropin di ovarium tetapi tidak di plasenta. Alasan keberadaan endorphin pada jaringan

ini belum kelihatan. Konsentrasi tinggi dari semua anggota keluarga POMC ditemukan pada

cairan folikel ovarium manusia, tetapi hanya -endorphin yang menunjukkan perubahan

signifikan selama siklus haid, mencapai level tertinggi tertinggi pada saat sebelum ovulasi.

Catecholestrogens

Enzim yang mengubah estrogen menjadi catecholestrogen (2-hidroksilase) terkonsentrasi

pada hipotalamus; oleh karena itu terdapat catecholestrogen dalam konsentrasi yang lebih

tinggi dibanding estron dan estradiol pada hipotalamus dan kelenjar pituitari.

Catecholestrogen memiliki 2 permukaan, sisi catechol dan sisi estrogen. Karena

catecholestrogen mempunyai dua permukaan, mereka memiliki potensi untuk berinteraksi

dengan katekolamin dan estrogen-mediated system.

Untuk lebih spesifiknya catecholestrogen dapat menghambat hydroksilase tirosin (yang akan

menurunkan katekolamin) dan menyaingi cathecol-o-methyltransferase (yang akan

meningkatkan katekolamin). Karena GnRH, estrogen dan catecholestrogen berlokasi pada

sisi yang sama, memungkinkan bagi catecholestrogen membantu interaksi antara katekolamin

dan sekresi GnRH. Bagaimanapun, fungsi-fungsi ini bersifat spekulatif karena peran

catecholsteroids yang pasti belum diketahui.

Ringkasan : Kontrol Denyutan GnRH

Kunci konsepnya adalah bahwa fungsi menstruasi yang normal membutuhkan sekresi GnRH

pulsatile pada frekuensi dan amplitudo dalam range yang kritis. Patofisiologis dan fisiologis

yang normal dari siklus menstruasi, dapat dijelaskan melalui mekanisme yang mempengaruhi

sekresi GnRH pulsatile. Denyutan GnRH tampaknya dipengaruhi secara langsung oleh dual-

catecholaminergic system, yaitu norepinephrine facilitatory dan dopamine inhibitory.

Selanjutnya, sistem katekolamin dapat dipengaruhi oleh aktifitas opioid endogen. Efek

umpan balik steroid bisa diperantarai melalui sistem ini lewat catecholsteroid messenger atau

secara langsung dengan mempengaruhi berbagai neurotranmiter.

GnRH Agonis dan Antagonis

Waktu paruh yang singkat dari GnRH diakibatkan oleh cepatnya pemotongan/ pemecahan

ikatan asam amino 5-6, 6-7, dan 9-10. Analog GnRH dapat disintesa dalam berbagai sifat

dengan mengubah asam amino pada posisi tersebut. Beribu-ribu analog GnRH telah

diproduksi. Substitusi asam amino pada posisi 6 atau penggantian C-terminal gycine-amide

(menghambat degradasi) menghasilkan agonis GnRH. Agonis GnRH dikelola secara

intramuskular atau subkutaneus atau melalui absorbsi intranasal. Aksi awal agonistik

dihubungkan dengan peningkatan level sirkulasi FSH dan LH. Respon ini merupakan yang

terbesar pada awal fase folikuler pada saat GnRH dan estradiol dikombinasi untuk membuat

cadangan yang besar dari gonadotropin. Setelah 1-3 minggu, desensitisasi dan regulasi dari

pituitari memproduksi hypogonadotropin, status hypogonad. Respon awal yang diakibatkan

oleh desensitisasi, sementara respon berikutnya disebabkan hilangnya reseptor dan pemisahan

reseptor dari sistem efektornya. Selanjutnya, mekanisme postreseptor menyebabkan sekresi

gonadotropin inaktif secara biologis, yang masih dapat dideteksi dengan immunoassay.

Penekanan sekresi pituitari gonadotropin oleh agonis GnRH dapat dimanfaatkan untuk

penanganan endometriosis, leiomyoma uterus, pubertas dini, atau pencegahan perdarahan

haid pada situasi klinis khusus. (seperti. pada pasien trombositopenia). Berbagai tumor

mengandung reseptor GnRH, seperti pada payudara, pancreas, ovarium, dan oleh karena itu,

berpotensi untuk mendapatkan perawatan.

Antagonis GnRH disintesa dengan substitusi asam amino multipel. Antagonis GnRH

berikatan dengan reseptor GnRH dan mengadakan penghambat kompetitif terhadap GnRH

yang terjadi secara alami. Jadi antagonis GnRH menghasilkan penurunan level gonadotropin

yang cepat dengan suatu efek terapeutik yang cepat pula. Produksi sebelumnya dapat berupa

berkurangnya potensi atau dihubungkan dengan side efek yang tak diinginkan akibat

pelepasan histamin. Analog-analog baru terus dikembangkan dan diuji, tujuannya ke arah

kontrol fertilitas. Kombinasi dari antagonis GnRH dan testosteron menjanjikan sebagai alat

kontrasepsi pada laki-laki.

Analog GnRH tidak luput dari kerusakan jika diberikan secara oral. Dosis lebih tinggi yang

diberikan secara subkutan dapat mencapai efek yang mencukupi sambil diamati dengan

penanganan intravena; bagaimanapun, smaller blood peaks lebih lambat terjadi dan lebih

lama untuk kembali ke baseline. Bentuk-bentuk pemberian lainnya antara lain spray nasal,

sustained release implants, dan injection of biodegradable mikrospheres. Pada rute nasal,

absorbtion enhancer harus ditambahkan untuk meningkatkan bioavailability; bahan-bahan ini

menimbulkan iritasi hidung yang cukup berarti. Goserelin terdiri dari small biodegradable

cylinder yang diinsersi setiap bulan secara subkutan menggunakan prepackage syringe. Depot

formulasi agonis GnRH diberikan setiap bulannya secara intramusculer.

Tanycytes

Jalur yang signifikan untuk mempengaruhi hipotalamus kemungkinan melalui cairan

cerebrospinal (CSF). Tanycyte merupakan sel-sel ependym khusus yang memiliki badan sel

bersilia yang membatasi ventrikel ketiga di sekeliling median eminence. Sel-sel berakhir pada

pembuluh portal, dan mereka bisa mengangkut bahan/material dari ventrikel CSF ke sistem

portal, misalnya substansi dari kelenjar pineal, atau vasopresin atau oksitosin. Tanycyte

mengalami perubahan secara morfologis pada saat merespon steroid dan menunjukkan

perubahan selama ovarian cycle.

Jalur Pituitari Posterior.

Pituitari posterior merupakan perpanjangan langsung dari hipotalamus melalui batang

pituitari, sedangkan pituitari anterior timbul dari epitel pharing yang bermigrasi ke posisi

pituitari posterior. Pemisahan sel-sel neurosekretori pada nukleus paraventrikuler dan

supraoptik membuat vasopresin dan oksitosin sebagai bagian dari molekul prekursor besar

yang juga mengandung peptida transport, neurophysin. Oksitosin dan vasopresin

mengandung 9 residu asam amino, dua diantaranya merupakan paruhan sistin yang

membentuk jembatan antara posisi 1 dan 6. Pada manusia, vasopresin mengandung arginin,

tidak seperti pada hewan yang memiliki lisin vasopresin. Neurophysin adalah polipeptida

dengan berat molekul sekitar 10.000. Terdapat 2 neurophisin yang berbeda, yaitu estrogen-

stimulated neurophysin yang dikenal sebagai neurophysin I, dan nicotine-stimulated

neurophysin, yang dikenal sebagai neurophysin II.

Gen-gen untuk oksitosin dan vasopresin berikatan pada kromosom 20, berasal dari nenek

moyang sekitar 400 juta tahun yang lalu. Aktifitas transkripsi dari gen-gen ini diatur oleh

faktor endokrin, seperti steroid seks dan hormon tiroid, melalui elemen hormone-response

yang terletak di hulu. Neuron-neuron mensekresi 2 molekul protein besar, yaitu suatu

precursor disebut pro-pressophysin yang mengandung vasopressin dan neurophysinnya, dan

suatu precursor disebut pro-oxyphysin yang mengandung oksitosin dan neurophysinnya.

Neurophysin I secara khusus berhubungan dengan oksitosin, dan neurophysin II menyertai

vasopresin. Karena paket unik yang ini, maka hormon dan neurophysinnya disimpan bersama

dan dilepaskan bersamaan ke dalam sirkulasi.

Neurophysin dibelah dari pasangan neurohormonnya selama transport axon dari neuronal cell

bodies pada nucleus paraventrikuler dan supraoptik ke pituitari posterior. Fungsi satu-satunya

neurophysin yang diketahui adalah transport axon untuk oxytosin dan vasopressin.

Jalur posterior bersifat kompleks dan tidak terbatas untuk transmisi vasopresin dan oksitosin

ke pituitari posterior. Transportasi vasopresin dan oksitosin ke pituitari posterior terjadi

melalui saluran nervus yang berasal dari supraoptik dan nucleus paraventrikuler dan turun

melalui median eminence dan berakhir pada pituitari posterior. Hormon-hormon ini juga

disekresikan ke dalam cairan serebrospinal dan secara langsung kedalam sistem portal. Oleh

karena itu, vasopresin dan oksitosin dapat mencapai pituitari anterior, selain itu vasopresin

mempengaruhi sekresi ACTH, sedangkan oxytosin mempengaruhi sekresi gonadotropin.

Vasopresin bersama dengan corticotropin-releasing hormone menyebabkan peningkatan hasil

ACTH. Vasopressin dan oxytosin-like material yang juga ditemukan pada ovarium, saluran

telur, testis, dan kelenjar adrenal, menunjukkan bahwa peptida neurohypofise tersebut

berperan sebagai parakrin atau hormon autokrin. Substansi yang terkonsentrasi pada cairan

serebrospinal ini menampakkan suatu ritme sirkadian (dengan level puncak terjadi sepanjang

hari), menunjukkan mekanisme yang berbeda untuk sekresi CSF dibandingkan dengan

pelepasan pituitari posterior.

Neurophysin II disebut nicotine neurophysin karena pemberian nikotin atau perdarahan

meningkatkan level sirkulasi. Neurophysin I disebut karena pemberian estrogen

meningkatkan levelnya pada darah perifer, dan level puncak neurophysin I serta oksitosin

ditemukan pada saat hentakan LH (the LH surge ?). Neuron-neuron oksitosin dan vosopresin

yang pada tikus mengandung estrogen receptor-beta. Peningkatan estrogen neurophysin

dimulai 10 jam setelah peningkatan estrogen, mendahului hentakan LH, dan peningkatan

neurophysin berakhir lebih lama dari pada hentakan LH. Karena GnRH dan oksitosin

merupakan substrat saingan bagi enzim degradasi hipotalamus, diduga bahwa oxytosin dalam

darah portal pada pertengahan siklus bisa menghambat metabolisme GnRH, jadi

meningkatkan jumlah GnRH yang tersedia. Selanjutnya, oksitosin mungkin beraksi langsung

pada pituitari, ovarium, uterus, dan tuba fallopi selama ovulasi.

Jalur neurophysin-containing ditemukan dari nukleus hipotalamus ke berbagai pusat dalam

batang otak dan spinal cord. Selain itu, behavioral studies menunjukkan peran vasopressin

dalam belajar dan memori. Pemberian vasopresin dihubungkan dengan perbaikan memori

pada manusia dengan kerusakan otak, dan peningkatan respon kognitif (belajar dan memori)

pada individu usia muda, baik normal maupun pasien depressi.

Oksitosin dan vasopressin beredar sebagai suatu peptida bebas dengan waktu paruh hidup

cepat (komponen awal kurang dari 1 menit), (komponen kedua 2-3 menit). Tiga rangsangan

mayor untuk sekresi vasopressin adalah perubahan osmolaritas darah, perubahan volume

darah, dan rangsangan psikogenik seperti nyeri dan rasa takut. Osmoreseptor berlokasi pada

hipotalamus; volume reseptor dalam atrium kiri, arkus aorta, dan sinus karotis. Angiotensin II

juga menghasilkan pelepasan vasopresin, menunjukkan mekanisme lain yang

menghubungkan antara keseimbangan cairan dan vasopresin. Cortisol dapat mengubah

ambang osmotic untuk pelepasan vosopresin.

Fungsi utama vasopressin melibatkan regulasi osmolalitas dan volume darah. Vasopresin

merupakan vasokonstriktor kuat dan hormon antidiuretik. Pelepasan Vasopressin meningkat

ketika osmolalitas plasma meningkat dan dihambat oleh loading air (yang mengakibatkan

diuresis). Diabetes Insipidus adalah suatu kondisi yang ditandai dengan hilangnya air oleh

karena kurangnya aksi vasopressin pada tubulus ginjal, kerusakan pada sintesa atau sekresi

vasopresin. Kondisi yang berlawanan adalah sekresi terus menerus dan autonom dari

vasopresin, syndrome sekresi ADH (antidiuretik Hormon) yang tidak tepat. Sindrom ini,

dengan retensi air, dihubungkan dengan berbagai gangguan otak yang sama dengan produksi

vasopresin dan prekursornya oleh tumor maligna.

Oksitosin merangsang kontraksi otot pada uterus dan myoepitelial mamma. Jadi hal tersebut

terlibat pada proses kelahiran dan pengeluaran air susu ibu. Pelepasan oksitosin secara

episodik yang digambarkan sebagai his. Biasanya, terdapat kira-kira 3 his setiap 10 menit.

Oksitosin dilepaskan selama koitus, kemungkinan oleh reflek Ferguson (perangsangan

vaginal dan cervical) tetapi juga oleh ulfaktory, visual, dan jalur auditorius. Mungkin

oksitosin mempunyai beberapa peranan pada kontraksi otot selama orgasme. Pada laki-laki

dewasa, pelepasan oksitosin selama koitus berkontribusi terhadap transportasi sperma selama

ejakulasi.

Dengan menggunakan sensitive assays, peningkatan oksitosin pada level maternal dapat

dideteksi sebelum proses persalinan, terjadi pertama kali hanya pada malam hari. Sewaktu

persalinan dimulai, level oksitosin meningkat secara signifikan, khususnya selama stadium

kedua. Jadi, oksitosin penting dalam mengembangkan kontraksi uterus yang lebih intens.

Tingginya konsentrasi oxytosin dapat diukur pada tali pusat saat persalinan, pelepasan

oksitosin dari pituitari fetal juga terlibat dalam persalinan. Bagaimanapun, hal tersebut

kontroversial, dan studi pada monyet gagal untuk menunjukkan peran oksitosin fetal pada

proses persalinan. Sebagian kontribusi oksitosin pada proses persalinan merupakan

perangsangan sintesa prostaglandin pada desidua dan miometrium. Dilatasi cerviks

tampaknya tergantung pada perangsangan oksitosin dari produksi prostaglandin,

kemungkinan pada desidua. Frekuensi lebih besar dari kelahiran dan persalinan pada malam

hari kemungkinan disebabkan oleh sekresi oksitosin nocturnal lebih besar. Lagi pula,

oksitosin disintesa pada amnion, korion, dan disintesa secara signifikan pada desidua.

Oksitosin yang diproduksi secara lokal ini mungkin merupakan rangsangan yang signifikan

terhadap produksi prostaglandin myometrium dan membran.

Kemungkinan bahwa aksi oksitosin selama stadium awal persalinan dapat tergantung pada

sensitifitas myometrium terhadap oksitosin disamping level oksitosin di dalam darah.

Konsentrasi reseptor oksitosin pada myometrium rendah pada masa tidak hamil dan

meningkat terus menerus selama kehamilan. (peningkatan 80 kali lipat), dan selama

persalinan, konsentrasi berlipat ganda. Pemusatan reseptor berhubungan dengan sensitivitas

uterin terhadap oksitosin. Mekanisme untuk peningkatannya tidak diketahui, tetapi

kemungkinan diakibatkan oleh perubahan pada prostaglandin dan lingkungan hormonal dari

uterus. Produksi lokal dan efek oksitosin, estrogen, dan progesteron dikombinasikan dalam

proses aksi yang rumit dari autokrin, parakrin, dan aksi endokrin untuk mengakibatkan

persalinan. Oksitosin dilepaskan sebagai respon terhadap isapan bayi, diperantarai oleh

impuls sekitar puting susu, dan ditrasmisikan melalui nervus thoracis 3, 4, 5 ke spinal cord

sampai menuju hipotalamus. Disamping menyebabkan pengeluaran ASI, reflek

bertanggungjawab untuk kontraksi uterus sehubungan dengan proses menyusui. Peptida

opioid menghambat pelepasan oksitosin, dan hal ini kemungkinan cara dimana stress, rasa

takut, marah menghambat pengeluaran susu pada ibu menyusui. Oksitosin juga diekspresikan

pada banyak jaringan dimana ia menggunakan aksi autokrin/parakrin.

Otak dan Ovulasi

Studi klasik pada rodent menunjukkan adanya feedback center pada hipotalamus yang

merespon steroid dengan pelepasan GnRH. Pelepasan GnRH merupakan hasil dari hubungan

yang kompleks, tetapi terkoordinasi diantara neurohormon, gonadotropin pituitari, dan steroid

gonad yang didesain oleh umpan balik positif dan negatif.

Level FSH sebagian besar diatur oleh negative inhibitory feedback relationship dengan

estradiol. Pada LH, terdapat negative inhibitory feedback relationship dengan estradiol dan

suatu positive stimulatory feedback dengan level tinggi dari estradiol. Pusat-pusat feedback

tberlokasi pada hipotalamus, mereka disebut tonik dan pusat-pusat siklus. Tonic center

mengontrol level basal gonadotropin dari hari ke hari dan responsive terhadap efek umpan

balik negative steroid. Siklic center pada otak wanita bertanggungjawab terhadap hentakan

gonadotropin pada pertengahan siklus, responnya diperantarai oleh umpan balik positif dari

estrogen. Khususnya, hentakan gonadotropin pertengahan siklus kemungkinan diakibatkan

oleh limpahan GnRH pada respon aksi umpan balik positif dari estradiol pada pusat siklus di

hipotalamus.

Konsep klasik ini bukannya tidak akurat. Permasalahannya adalah konsep ini dijelaskan

secara akurat pada binatang pengerat (rodent), padahal mekanismenya berbeda pada primata.

Pada Primata, “Pusat” untuk hentakan gonadotropin pertengahan siklus bergerak dari

hipotalamus ke pituitari. Eksperimen pada monyet menunjukkan bahwa GnRH yang berasal

dari hipotalamus, memiliki peranan supportif dan permisif. Sekresi pulsatilenya merupakan

prasyarat penting untuk fungsi normal pituitari. Tetapi respon umpan balik regulasi level

gonadotropin dikontrol oleh umpan balik steroid ovarium pada sel-sel pituitari anterior.

Konsep terkini berasal dari eksperimen dimana medial basal hipotalamus (MBH) dirusak atau

hipotalamus dipisahkan secara pembedahan dari pituitari. Pada eksperimen yang khas (dan

sekarangI eksperimen Klasik, lesi dari MBH dieliminasi dengan gelombang radio frekuensi

yang diikuti oleh hilangnya level LH sebagai sumber GnRH. Pemberian GnRH pada melalui

pompa intravena memperbaiki sekresi LH. Selanjutnya pemberian estradiol dapat

menghasilkan respon umpan balik negatif dan positif, aksi nyata yang seharusnya langsung

terjadi pada pituitari anterior karena hipotalamus tidak ada dan GnRH diberikan pada dosis

dan frekuensi yang tetap dan terus menerus.

Pemberian GnRH intravena secara bolus menghasilkan peningkatan level LH dan FSH dalam

darah pada waktu 5 menit, menjangkau puncak kira-kira pada 20-25 menit untuk LH, dan 45

menit untuk FSH. Level kembali ke nilai pretreatment values setelah beberapa jam. Ketika

diberikan infus tetap pada dosis submaksimal, pertama terdapat peningkatan cepat pada suatu

puncak dalam waktu 30 menit, diikuti dengan suatu plateau atau penurunan antara 45 sampai

90 menit, dan kemudian yang kedua dan terus menerus pada 225-240 menit. Respon bipasik

ini menunjukkan adanya dua kelompok fungsional dari gonadotropin pituitari. Kelompok

readily releasable menghasilkan respon awal, dan respon lanjutan adalah tergantung pada

kelompok kedua yaitu kelompok reserve dari simpanan gonadotropin.

Terdapat 3 prinsip positif aksi GnRH pada penyebaran gonadotropin :

1. Sintesa dan penyimpanan (reserve poll ) dari Gonadotropin.

2. Aktivasi, pergerakan gonadotropin dari reserve poll ke poll ready untuk sekresi langsung,

suatu aksi self priming.

3. Pelepasan immediate (sekresi langsung) dari gonadotropin.

Sekresi, sintesa, dan penyimpanan berubah selama siklus. Pada permulaan siklus, ketika level

estrogen rendah, sekresi dan level penyimpanan rendah. Dengan meningkatnya level

estradiol, peningkatkan yang lebih besar terjadi pada penyimpanan, dengan sedikit perubahan

pada sekresinya. Sehingga, pada fase folikel awal, estrogen mempunyai efek positif pada

sintesa dan respon penyimpanan, meningkatkan suplai gonadotropin dalam rangka mencapai

kebutuhan hentakan pertengahan siklus. Pelepasan prematur dari gonadotropin dicegah oleh

aksi (penghambatan) negatif dari estradiol pada respon sekresi pituitari terhadap GnRH.

Menjelang pertengahan siklus, respon selanjutnya terhadap GnRH lebih besar daripada

respon awal, menunjukkaan bahwa masing-masing respon tidak hanya menginduksi

pelepasan gonadotropin tetapi juga mengaktifkan storage pool untuk respon berikutnya.

Sensitisasi atau aksi priming GnRH juga melibatkan peningkatan jumlah reseptornya dan

memerlukan adanya estrogen. Estrogen sendiri mampu meningkatkan jumlah reseptor GnRh.

Peningkatan jumlah estrogen pada pertengahan siklus mempersiapkan gonadotrop untuk

respon selanjutnya terhadap GnRH.

Karena hentakan LH pertengahan siklus dapat diciptakan dari eksperimen pada monyet tanpa

hipotalamus, dan meskipun GnRH tidak berubah, hentakan ovulasi LH saat ini dipercaya

sebagai respon terhadap aksi umpan balik positif estradiol pada pituitari anterior. Ketika level

estradiol dalam sirkulasi mencapai konsentrasi kritis dan konsentrasi ini dipertahankan untuk

jangka waktu kritis, aksi penghambatan pada sekresi LH berubah menjadi aksi perangsangan

LH. Mekanisme aksi steroid ini tidak diketahui pasti, tetapi bukti eksperimen menunjukkan

bahwa aksi umpan balik positif melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan

konsentrasi reseptor GnRH dan peningkatan sensitifitas pituitary terhadap GnRH. Umpan

balik negatif estrogen bekerja melalui sistem yang berbeda dan tidak menentu.

Alangkah logis mekanismenya! Hentakan pertengahan siklus harus terjadi pada waktu siklus

yang mengovulasikan folikel matang yang sudah siap. Jalan yang lebih baik untuk mencapai

waktu dan derajat koordinasi ekstrim dibandingkan folikel itu sendiri, adalah melalui efek

umpan balik steroid seks yang berasal dari dalam folikel untuk mempersiapkan ovulasi.

Pada pertengahan siklus, GnRH ditingkatkan dalam darah perifer wanita dan darah portal

monyet. Walaupun peningkatan ini sama sekali tidak penting (seperti didemonstrasikan pada

eksperimen monyet), penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa aktifitas terjadi pada

hipotalamus dan pituitari. Oleh karena itu, walaupun sistem dapat berjalan dengan aksi

permisif dari GnRH, pengaturan yang baik dilakukan dengan menggunakan efek simultan

sekresi pulsatile GnRH dan respon pituitari terhadap GnRH. Hal ini didukung oleh studi

tentang ekspresi gen gonadotropin, menunjukkan efek steroid pada hipotalamus dan (pada

tikus) mengikat reseptorpituitari. Bagian hulu gen LH subunit- estrogen, sebagai alat

modulasi langsung hormon steroid pada pituitari. Gen GnRH manusia mengandung elemen

responsif hormon yang mengikat estrogen dan reseptornya. Bagaimanapun, studi yang

dilakukan telah gagal mendeteksi keberadaan reseptor estrogen pada neuron GnRH, dan

elemen responsif hormon ini mungkin diatur oleh substansi lain, atau neuron responsif

estrogen lain yang bersinapsis dengan badan sel GnRH. Kemungkinan lainnya adalah bahwa

neuron-neuron GnRH mengandung beta-reseptor estrogen, dan studi imunoreaktif

sebelumnya mengarah pada alpha-reseptor estrogen. Namun, studi in vivo pada domba

menggambarkan bahwa estradiol mempunyai efek umpan balik positif dan negatif terhadap

sekresi GnRH hipotalamus, dan bahwa suatu hentakan GnRH diperlukan pada hentakan LH

pre-ovulasi. Tentunya, keberadaan GnRH sangat esensial; pemberian antagonis GnRH pada

wanita di pertengahan siklus mencegah hentakan LH.

Respon pitutari terhadap GnRH dapat dipengaruhi dengan mempengaruhi frekuensi sekresi

GnRH hipotalamus. Frekuensi denyut (pulse) GnRH yang lebih cepat atau lebih lambat

menghasilkan jumlah reseptor GnRH yang lebih rendah pada pituitari. Jadi, frekuensi puncak

kritis diperlukan untuk mencapai jumlah puncak (tertinggi) reseptor GnRH dan puncak

respon pertengahan siklus. Ini adalah metode pengaturan yang baik untuk hipotalamus

(frekuensi denyutan) dan pituitari (jumlah reseptor). Tentu saja, penghentian hentakan

menimbulkan down-regulation karena kelebihan GnRH. Studi pada domba menunjukkan

bahwa hentakan GnRH pada saat hentakan LH dihubungkan dengan perubahan dari episodic

secretion ke continuous secretion ke dalam sirkulasi portal, memperlihatkan pembongkaran

besar hasil dari down-regulation.

Aspek lain sekresi gonadotropin merupakan hal yang penting secara klinis. Perbedaan yang

ada di antara kuantitas LH yang diukur selama hentakan pertengahan siklus ditentukan

dengan immunoassay dan bioassay. Lebih banyak LH disekresikan pada pertengahan siklus

dalam bentuk molekul dengan aktifitas biologis lebih besar. Terdapat hubungan yang baik

diantara aktifitas serta waktu paruh hormon glikoproterin dan komposisi molekul (lihat bab 2,

dibawah “heterogeneity” hormon tropic). Pengaruh estrogen pada sintesa gonadotropin

merupakan metode tambahan untuk memaksimalkan efek biologis hentakan pertengahan

siklus. Bioaktifitas juga sangat tergantung pada stimulasi pulsatile oleh GnRH.

Hentakan pertengahan siklus FSH penting untuk tujuan klinik. Corpus luteum normal

memerlukan induksi reseptor LH pada sel-sel granulose dalam jumlah yang adekuat, aksi

spesifik FSH. Lagi pula, FSH menyempurnakan pengubahan intrafolikuler penting yang

diperlukan untuk ekspulsi fisik dari ovum. Oleh karena itu hentakan pertengahan siklus FSH,

memiliki peran kritis untuk memastikan ovulasi dan corpus luteum normal. Sekresi

progesteron yang muncul sebelum ovulasi, adalah kunciya.

Progesteron pada level rendah dan adanya estrogen, merangsang sekresi LH pituitari dan

bertanggunjawab untuk hentakan FSH dalam merespon GnRH. Peningkatan level LH

menghasilkan perubahan morfologis luteinisasi dalam hal ovulasi folikel, lapisan granulose

mulai mensekresi progesteron secara langsung ke dalam aliran darah. Proses luteinisasi

dihambat oleh adanya oocyte, dan oleh karena itu sekresi progesteron relatif ditekan, untuk

memastikan bahwa yang mencapai otak hanya progesteron dalam level rendah.

Setelah ovulasi, proses luteinisasi penuh dan cepat diikuti oleh tanda-tanda peningkatan level

progesteron, yang mana, estrogen yang ada mengadakan aksi umpan balik negatif yang amat

besar untuk menekan sekresi gonadotropin. Aksi progesteron ini terjadi pada dua lokasi.

Pertama, yang sudah pasti ada, yaitu aksi sentral untuk menekan GnRH. Progesteron gagal

untuk menghambat estradiol yang menginduksi pengeluaran gonadotropin pada monyet

dengan lesi hipotalamus jika dilakukan penggantian GnRH pulsatile. Oleh karena itu,

progesteron level tinggi menghambat ovulasi pada level hipotalamus. Lagi pula, progesteron

dapat juga mem-blok estrogen-induced yang merespon GnRH pada level pituitari.

Sebaliknya, aksi fasilitatori progesteron level rendah digunakan hanya ketika pituitari

merespon GnRH.

Ringkasan : Titik Kunci.

1. Sekresi GnRH pulsatile seharusnya bersamaan dengan rentang frekuensi dan konsentrasi

kritis (amplitudo). Ini diperlukan secara penuh untuk fungsi reproduksi normal.

2. GnRh hanya memiliki aksi positif pada pituitari anterior; sintesa dan penyimpanan,

aktivasi, dan sekresi gonadotropin. Gonadotropin disekresikan pada saat aksi pulsatile dalam

respon terhadap pelepasan pulsatile GnRH yang serupa.

3. Estrogen level rendah yang mempertinggi sintesa dan penyimpanan LH dan FSH, memiliki

sedikit efek pada sekresi LH, dan menghambat sekresi FSH.

4. Estrogen level tinggi menginduksi hentakan LH pada pertengahan siklus, dan level tinggi

estrogen yang terus menerus menyebabkan peningkatan sekresi LH yang terus menerus.

5. Progesteron level rendah bekerja pada level kelenjar pituitari yang mempertinggi respon

LH terhadap GnRH dan bertanggungjawab terhadap hentakan FSH pada pertengahan siklus.

6. Progesteron level tinggi menghambat sekresi pituitari dari gonadotropin dengan

menghambat denyutan GnRH pada level hipotalamus. Lagi pula, progesteron level tinggi

menimbulkan respon pituitari terhadap GnRH dengan mengganggu aksi estrogen.

KELENJAR PINEAL

Walaupun tidak memiliki peran fisiologis pada manusia, fungsi reproduktif dari hipotalamus

mungkin juga dibawah kontrol penghambatan otak melalui kelenjar pineal. Pineal muncul

sebagai hasil pertumbuhan atap ventrikel ketiga, tetapi segera setelah bayi lahir, ia kehilangan

semua koneksi neural efferent dan afferent dengan otak. Malahan sel-sel parenkim menerima

inervasi simpatetik yang luar biasa dan baru yang membiarkan kelenjar pineal menjadi organ

neuroendokrin aktif yang memberi respon tehadap stimuli hormonal dan photic dan

memperlihatkan ritme sirkardian.

Jalur neural dimulai pada retina, melewati suprachiasmatic dan nucleus paraventrikuler dalam

hipotalamus menuju ke saluran optik asesoris inferior dan medial forebrain bundle ke upper

spinal cord. Serabut preganglionik berakhir pada ganglion servikal superior, dan nervus

postganglion simpatetik berakhir langsung pada sel-sel pineal. Pemutusan jalur ini memberi

efek yang sama dengan kegelapan, yang meningkatkan aktifitas biosintetik pineal.

Hydroksyindole-o-methyltranferase (HIOMT), suatu enzym essential untuk sintesa

melatonin, ditemukan terutama pada sel parenkim pineal, dan produknya unik terhadap

pineal. Norepinefrin merangsang triptopan untuk masuk ke dalam sel pineal dan juga aktifitas

adenylat cyklase pada membran. Hasilnya meningkatkan cyclic AMP yang menyebabkan

aktifitas N-asetiltransferase, suatu langkah pembatasan laju (rate-limiting step) sintesa

melatonin. Triptophan dirubah oleh aksi kombinasi dari N-asetiltransferase dan HIOMT

menjadi melatonin. Jadi, sintesa melatonin dikontrol oleh stimulasi norepinefrin dari

adenylate cyklase, dan norepinefrin dilepaskan oleh stimulasi simpatetik akibat tidak adanya

cahaya. HIOMT juga ditemukan pada retina dimana melatonin bisa mengatur pigmen pada

sel-sel retina dan pada usus. Bagaimanapun, pinealectomy menghilangkan tingkat

kemampuan deteksi melatonin pada sirkulasi. Kalsifikasi kelenjar pineal adalah biasa. Hal ini

sering terdapat pada anak-anak, dan hampir semua orang tua mengalami kalsifikasi pineal.

Gabungan tumor pineal hiperplastik dengan penurunan fungsi gonad, dan tumor-tumor

destruktif dengan pubertas sebelum waktunya, menunjukkan bahwa pineal adalah sumber

substansi yang menghambat gonad. Bagaimanapun, mekanisme pineal tidak essensial sama

sekali untuk fungsi gonad. Fungsi reproduksi normal kembali lagi pada tikus yang telah

dipinealektomi beberapa minggu setelah pinealektomi dilakukan; wanita buta memiliki

fertilitas normal, dan pinealektomi pada primata tidak mempengaruhi perkembangan

pubertas.

Peningkatan GnRH Peningkatan Melatonin Kegelapan

Tikus yang diberi pencahayaan konstan menghasilkan pineal kecil dengan penurunan

HIOMT dan melatonin, sedangkan berat ovarium meningkat. Sebaliknya, tikus pada tempat

gelap menghasilkan peningkatan ukuran pineal, HIOMT dan melatonin dengan penurunan

berat ovarium dan fungsi pituitari. Suatu ritme dibuat pada aktifitas HIOMT pineal dengan

memberi atau meniadakan cahaya. Siang yang pendek dan malam yang panjang

menghasilkan atropi gonad, dan ini adalah mekanisme mayor yang menentukan musim

perkembangbiakan. Pada manusia, sekresi melatonin meningkat setelah gelap dan memuncak

pada tengah malam, dan kemudian menurun. Ritme ini bersifat endogen, berasal dari nucleus

suprachiasmatik. Pencahayaan tidak menyebabkan ritme, tetapi mempengaruhi waktunya.

Peran yang memungkinkan pada manusia adalah memberi ritme sirkardian pada fungsi

lainnya seperti temperatur dan tidur. Pada semua vertebrata yang diuji sejauh ini, terdapat

ritme musiman dan harian pada sekresi melatonin: nilai tinggi selama gelap dan rendah

selama terang, sekresi lebih besar pada musim dingin dibandingkan musim panas.

Desinkronisasi selama perjalanan melalui wilayah waktu yang berbeda bisa menyebabkan

gejala kompleks yang dikenal sebagai jet lag. Proses pencernaan melatonin meningkatkan

durasi dan kualitas tidur, tetapi waktu optimal pemberian belum diketahui.

Pineal bekerja sebagai penghubung antara lingkungan dan fungsi pituitary-hipotalamus.

Untuk menafsirkan dengan benar lamanya hari, hewan perlu ritme harian dalam hal sekresi

melatonin. Koordinasi antara temporal dan informasi lingkungan ini penting terutama pada

peternak musiman. Ritme pineal ini tampaknya memerlukan suprachiasmatic nucleus,

mungkin pada sisi dimana fungsi pineal dan perubahan cahaya dikoordinasikan.

Melatonin disintesa dan disekresi oleh kelenjar pineal dan bersirkulasi dalam darah seperti

hormon klasik. Ia mempengaruhi target organ yang jauh, khususnya pusat neuroendokrin

sistem saraf sentral. Apakah melatonin disekresikan secara primer kedalam CSF atau darah,

masih diperdebatkan, tetapi bukti terbanyak adalah darah. Melatonin dari CSF bisa mencapai

hipotalamus melalui transportasi tanycyte. Perubahan gonad sehubungan dengan melatonin

diperantarai oleh hipotalamus, dan menunjukkan efek penekanan umum terhadap sekresi

pulsatile GnRH dan fungsi reproduktif. Pada manusia, level melatonin darah tertinggi pada

tahun pertama kehidupan (dengan level tertinggi pada malam hari), kemudian menurun sesuai

umur, akhirnya hilang, beberapa menyatakan, penekanan GnRH sebelum pubertas. Hipotesis

ini ditantang oleh asosiasi wanita buta dengan usia menarche lebih awal dari normal. Lagi

pula, pinealektomi pada monyet tidak mempengaruhi pubertas.

Aktifitas pineal dapat dipandang sebagai jaring keseimbangan antara hormon dan pengaruh

yang diperantarai neuron. Pineal mengandung reseptor untuk hormon seks yang aktif,

estradiol, testosteron, dihidrotestosteron, progesteron, dan prolaktin. Selanjutnya, pineal

mengubah tertosteron dan progesteron menjadi -reduced yang aktif, dan androgen

diaromatisasi menjadimetabolit 5 estrogen. Pineal juga terlihat unik karena neurotransmiter

katekolamin (norepinefrin) yang berinteraksi dengan reseptor membran sel, merangsang

sintesa seluler reseptor androgen dan estrogen. Pada umumnya, aktifitas simpatetik

menghasilkan ritme sirkardian yang lebih diutamakan daripada efek hormonal. Meskipun

muncul berbagai petunjuk, tidak ada fakta pasti mengenai peran pineal pada manusia. Namun

hubungan penting antara pencahayaan dan ritme sirkardian berlanjut ke focus perhatian pada

kelenjar pineal sebagai koordinator. Terdapat distribusi musiman pada konsepsi manusia di

negara-negara utara dengan penurunan aktifitas ovarium dan laju konsepsi selama musim

dingin yang gelap. Lagi pula, pineal dapat mengacaukan fungsi gonad normal. Seorang laki-

laki dengan penundaan masa pubertas yang diakibatkan hipogonadotropin, dilaporkan

memiliki kelenjar pineal yang membesar dan hiperfungsi. Lama kelamaan level melatoninnya

menurun secara spontan dan terjadi perkembangan fungsi gonadal pituitari yang normal.

Level melatonin yang tinggi di malam hari dilaporkan pada pasien dengan amenorrhea

hipotalamus dan wanita dengan anoreksia nervosa.

Pengaruh kelenjar pineal yang tepat kemungkinan adalah sinkronisasi siklus menstruasi

diantara wanita yang menghabiskan waktu bersama. Peningkatan signifikan dari sinkronisasi

siklus diantara teman sekamar dan antara teman dekat terjadi pada 4 bulan pertama dalam

lingkungan asrama mahasiswa wanita. Peningkatan yang serupa dalam hal sikronisasi telah

diamati pada wanita teman sekerja, ditandai oleh level ketergantungan yang sama atau lebih

besar dibanding level menghadapi tekanan pekerjaan. Bagaimanapun, usaha-usaha untuk

mereplikasi hasil-hasil ini tidak selalu berhasil.

Melatonin tersedia dalam dosis 1 – 5 mg yang menghasilkan level darah 10-100 kali lebih

tinggi dibanding puncak normal di waktu malam. Efeknya antara lain meningkatkan rasa

mengantuk dan menurunkan kewaspadaan. Tidak tersedia data mengenai konsekuensi jangka

panjang terhadap fungsi reproduksi.

Sejumlah indole lain (juga turunan tryptophan) telah diidentifikasi pada kelenjar pineal. Peran

biologis indole ini masih sukar untuk dipahami, tetapi sebagian telah diamati. Arginine

vasotocin dibedakan dari oksitosin oleh asam amino tunggal pada posisi 8, dan dari

vasopresin oleh asam amino tunggal pada posisi 3. Pada umumnya, Arginine vasotocin

memiliki aksi penghambatan terhadap gonad dan sekresi pituitari untuk prolaktin dan LH.

Namun peran yang tepat masih belum ditemukan.

Sekresi Gonadotropin Sepanjang Kehidupan Janin, Anak-Anak, Dan Masa Pubertas

Kita sering mempertimbangkan peristiwa endokrin selama masa pubertas sebagai suatu

kesadaran, suatu awal. Bagaimanapun, secara endokrinologis, masa pubertas bukanlah awal,

tetapi hanya tahapan lain dalam perkembangan awal suatu konsepsi. Perkembangan pituitari

anterior pada manusia dimulai antara minggu keempat dan kelima kehidupan janin, dan pada

minggu ke-12 masa kehamilan hubungan vaskuler antara hipotalamus dan pituitari mulai

berfungsi. Terdapat produksi gonadotropin sepanjang kehidupan janin, selama masa kanak-

kanak, dan sampai kehidupan dewasa. Level FSH dan LH yang luar biasa, serupa dengan

level postmenopause, dapat diukur pada janin. GnRH terdeteksi pada hipotalamus pada

kehamilan 10 minggu, dan pada 10-13 minggu ketika hubungan vaskuler telah lengkap, FSH

dan LH diproduksi pada pituitari. Puncak konsentrasi pituitari untuk FSH dan LH terjadi

sekitar 20-23 minggu kehidupan intrauterine, dan puncak level sirkulasi terjadi pada usia 28

minggu.

Peningkatan laju produksi gonadotropin sampai pertengahan kehamilan menggambarkan

kemampuan pertumbuhan poros hipotalamus-pituitari untuk mencapai kapasitasnya secara

penuh. Terdapat peningkatan sensitifitas penghambatan oleh steroid dan penurunan sekresi

gonadotropin yang dimulai pada saat pertengahan kehamilan. Sensitifitas penuh terhadap

steroid tidak tercapai sampai akhir masa bayi. Kemunculan gonadotropin setelah melahirkan

menggambarkan hilangnya steroid plasenta dalam level yang tinggi. Jadi, pada tahun pertama

kehidupan terdapat aktifitas folikel pada ovarium yang berbeda dengan akhir masa kanak-

kanak ketika sekresi gonadotropin ditekan. Selanjutnya, kemunculan gonadotropin postnatal

lebih besar dibanding pada bayi yang lahir prematur.

Fungsi testis pada janin dapat dihubungkan dengan pola hormon janin. Produksi awal

testosteron dan diferensiasi seksual merupakan respon terhadap level HCG janin, mengingat

produksi testosteron selanjutnya dan diferensiasi maskulin tampak diatur oleh gonadotropin

pituitari janin. Penurunan level testosteron pada akhir masa kehamilan mungkin

menggambarkan penurunan level gonadotropin. Pembentukan janin dari sel-sel leydig entah

bagaimana menghindari down-regulation dan merespon terhadap level tinggi HCG dan LH

dengan meningkatkan steroidogenesis dan multiplikasi sel. Generasi sel-sel ini digantikan

oleh generasi dewasa yang menjadi fungsional pada masa pubertas dan merespon level tinggi

HCG dan LH dengan down-regulation dan menurunkan steroidogenesis.

Terdapat perbedaan seks pada level gonadotropin janin. Terdapat pituitari dan sirkulasi FSH

serta level LH pituitari yang lebih tinggi pada fetus perempuan. Level lebih rendah pada laki-

laki mungkin akibat testosteron testis dan produksi inhibin. Pada bayi, kemunculan FSH

postnatal lebih memperlihatkan tanda dan lebih lama pada wanita, sedangkan nilai LH tidak

setinggi itu. Aktifitas awal ini disertai oleh level inhibin yang sebanding dengan batas rendah

yang diamati selama fase folikuler pada siklus menstruasi. Setelah postnatal, level

gonadotropin mencapai titik terendah selama awal masa kanak-kanak (sekitar usia 6 bulan

pada laki-laki dan 1-2 tahun pada wanita) dan kemudian berkembang sedikit antara 4-10

tahun. Masa kanak-kanak ini ditandai oleh gonadotropin level rendah pada pituitari dan

darah, respon pituitari terhadap GnRH rendah, dan penekanan maksimal hipotalamus.

Signal tepat yang mengawali peristiwa pubertas tidak diketahui. Pada perempuan, steroid

pertama yang muncul dalam darah adalah dehydroepiandrosteron (DHA) dan sulfatnya

(DHAS), dimulai pada umur 6-8 tahun, sesaat sebelum FSH mulai meningkat. Level

estrogen, sama dengan LH, tidak muncul sampai usia 10-12 tahun. Jika permulaan masa

pubertas dipicu oleh hormon pertama untuk ditingkatkan dalam sirkulasi, maka peran steroid

adrenal harus dipertimbangkan. Bagaimanapun, tidak ada bukti untuk menunjukkan bahwa

steroid adrenal diperlukan untuk ketepatan waktu pubertas, dan adrenarche terlihat tidak

tergantung, tidak dikontrol oleh mekanisme yang sama yang mengatur gonad. Juga tidak

terdapat hubungan nyata yang ditunjukkan antara sekresi melatonin dan masa pubertas.

Karena studi lebih difokuskan pada jumlah sekresi melatonin dibanding ritme sekresi, maka

pertanyaan ini masih belum terjawab.

Sebelum pubertas, level gonadotropin rendah tetapi masih berhubungan dengan denyutan

(walaupun agak tak teratur). Permulaan klinis masa pubertas didahului oleh peningkatan

frekuensi denyutan, amplitudo, dan keteraturan, terutama selama malam hari. Pada saat

penampakan karakteristik seks sekunder, rata-rata level LH 2-4 kali lebih tinggi selama tidur

daripada selama terjaga. Pola ini tidak ada sebelum atau setelah masa pubertas dan

merupakan tanda awal perubahan yang terjadi di hipotalamus, dimana terdapat peningkatan

koordinasi neuron-neuron GnRH dengan meningkatkan sekresi pulsatile GnRH. Pola ini

dapat dideteksi pada individu yang mengalami peningkatan dan penurunan derajat penekanan

hipotalamus (seperti individu dengan anoreksia nervosa yang bertambah buruk atau baik).

Level FSH distabilkan pada pertengahan pubertas, sementara level estradiol dan LH terus

meningkat sampai akhir masa pubertas. LH yang aktif secara biologis ditemukan naik secara

proporsional dibanding LH immunoreaktif pada permulaan pubertas.

Kenaikan gonadotropin pada pubertas tampaknya tidak tergantung pada gonad karena respon

yang sama dapat diamati pada pasien dengan disgenesis gonad (kekurangan jaringan gonad

yang memproduksi steroid fungsional). Gadis remaja dengan sindroma Turner (45,X) juga

memperlihatkan penambahan sekresi gonadotropin selama tidur. Jadi, maturasi pada masa

pubertas harus melibatkan perubahan dalam hipotalamus yang independen terhadap steroid

ovarium.

Perubahan maturitas dalam hipotalamus diikuti oleh serangkaian kejadian yang teratur dan

dapat diprediksi. Peningkatan sekresi GnRH menimbulkan peningkatan responsifitas pituitari

terhadap GnRH (kombinasi steroid berpengaruh pada pituitary, dan efek frekuensi denyutan

GnRH pada jumlah reseptor GnRH), menyebabkan peningkatan produksi dan sekresi

gonadotropin. Peningkatan gonadotropin bertanggung jawab terhadap pertumbuhan dan

perkembangan folikuler dalam ovarium serta peningkatan level steroid seks. Tingginya

estrogen membantu mencapai pola dewasa dari sekresi GnRH pulsatile, yang akhirnya

menimbulkan pola siklus menstruasi.

Kecenderungan kearah penurunan usia menarche dan periode percepatan pertumbuhan telah

berakhir. Pada studi prospektif selama 10 tahun terhadap anak perempuan amerika yang

sebaya dalam suatu kelas, rata-rata usia menarche adalah 12,83 dengan rentang 9,14-17,70

tahun. Usia awal masa pubertas bervariasi dan dipengaruhi oleh faktor genetik, kondisi sosial

ekonomi, dan kesehatan umum. Menarche yang lebih awal saat ini dibandingkan dengan

masa lalu, diakibatkan oleh peningkatan nutrisi dan kesehatan yang lebih baik. Hal tersebut

menunjukkan bahwa permulaan pertumbuhan dan menarche terjadi pada berat badan khusus

(48 kg) dan persentase lemak tubuh (17%). Sehingga diduga bahwa hubungan ini

merefleksikan tahap metabolisme yang dibutuhkan. Walaupun hipotesa berat kritis

merupakan konsep yang berguna, variabilitas yang ekstrem pada permulaan menarche

menunjukkan bahwa tidak ada ukuran atau usia khusus dimana seorang anak perempuan

seharusnya diharapkan untuk mengalami menarche.

Pada wanita, terjadi serangkaian kejadian khas yaitu permulaan pertumbuhan, thelarche,

pubarche, dan akhirnya menarche. Hal ini biasanya dimulai antara usia 8 dan 14 tahun.

Lamanya waktu untuk perkembangan ini biasanya 2-4 tahun. Selama jangka waktu ini,

dikatakan sebagai masa pubertas. Tampak variasi individual yang besar pada rangkaian

kejadian tersebut. Sebagai contoh, pertumbuhan rambut pubis dan perkembangan payudara

tidak selalu berkorelasi.

Masa pubertas diakibatkan oleh reaktivasi poros hipotalamus-pituitari, ketika sangat aktif

selama kehidupan janin tetapi tertekan selama masa kanak-kanak. Jika sistem sangat

responsif, bagaimana mempertahankan fungsi pengendalian sampai masa pubertas? Sistem

gonad-pituitary-hipotalamus bekerja sebelum masa pubertas tetapi sangat sensitive terhadap

steroid, oleh karena itu ditekan. Perubahan pada masa pubertas diakibatkan oleh peningkatan

sekresi gonadotropin secara berangsur-angsur yang terjadi karena penurunan sensitifitas

hypothalamic centers terhadap aksi inhibitori-negatif steroid gonad. Hal ini dapat

digambarkan sebagai kenaikan perlahan dari posisi titik penurunan sensitifitas, menghasilkan

peningkatan sekresi pulsatile GnRH, yang menimbulkan peningkatan produksi gonadotropin

dan stimulasi ovarium, dan akhirnya untuk meningkatkan level estrogen. Alasan bahwa FSH

merupakan gonadotropin pertama yang dinaikkan pada masa pubertas adalah: bahwa aktifitas

arcuata dimulai dengan frekuensi rendah denyutan GnRH. Hal ini berhubungan dengan

kenaikan FSH dan sedikit perubahan pada LH. Dengan penyesuaian frekuensi, FSH dan LH

mencapai level dewasa. Lagi pula, terdapat perubahan kualitatif sebagai suatu peningkatan

yang lebih besar, yang terjadi pada kondisi bioaktif gonadotropin. Umpan balik negatif

steroid, bagaimanapun, bukan satu-satunya penjelasan terhadap rendahnya level gonadotropin

pada anak-anak. Agonadal pada anak-anak menunjukkan kemunduran gonadotropin yang

sama dari usia 2-6 seperti anak-anak normal. Hal ini menunjukkan mekanisme penghambatan

CNS intrinsik yang independent terhadap steroid gonad. Jadi pengendalian pada masa

pubertas bisa dilihat sebagai hasil dari 2 kekuatan :

1. Kekuatan penghambatan CNS, suatu mekanisme penekanan sekresi pulsatile GnRH.

2. Umpan balik negatif yang sangat sensitive dari steroid gonad (6-15 kali lebih sensitif

sebelum pubertas).

Karena anak-anak dengan Agonad menunjukkan kenaikan gonadotropin pada usia pubertas

mengikuti penekanan sampai titik terendah selama masa kanak-kanak, maka mekanisme

dominan yang seharusnya adalah kekuatan penghambatan CNS. Permulaan perubahan

maturitas pada hipotalamus selanjutnya akan menjadi penurunan dalam hal pengaruh

penghambatan tersebut. Pencarian mekanisme ini masih berlanjut.

Perkembangan respon umpan balik positif terhadap estrogen terjadi belakangan. Penjelasan

ini merupakan temuan terkenal dari anovulasi pada bulan pertama (sepanjang 18 bulan) dari

menstruasi. Namun sering ada pengecualian dan ovulasi terjadi rata-rata pada saat menarche.

Hasil perubahan pada hipotalamus ini secara keseluruhan merupakan perkembangan

karakteristik seks sekunder, pencapaian set point level dewasa, dan kemampuan

bereproduksi. Neoplasma dan gangguan vaskuler yang merubah sensitifitas hipotalamus

dapat membalikkan ambang permulaan prepubertas dan menimbulkan masa pubertas

sebelum waktunya.