Neurologie des métaux · - Cheveux secs et cassants - Hyperlaxité ligamentaire - Hypopigmentation - Hypothermie ... FAHN (hydroxylase des acides gras) - Maladies lysosomales

Neurologie des métaux

TROCELLO Jean-Marc Service de Neurologie, CNR Wilson Hôpital Lariboisière, Paris

le fer (Fe) le plomb (Pb) le mercure (Hg) l'uranium (U) le chrome (Cr), le cuivre (Cu), l'argent (Ag) l'or (Au) le zinc (Zn) le ?tane (Ti) le nickel (Ni) Le manganèse (Mn)

L’aluminium (Al)

Les métaux

Les métaux lourds

Les éléments traces

Les métalloïdes

Métaux avec toxicité directe :

Aluminium, Cadmium, Mercure, plomb…

Métaux impliqués dans les processus biologiques : Cuivre, Zinc, Fer

Metal Mode of intoxication General features Neurological features Diagnosis Cadmium (Sethi and Khandelwal, 2006)

inhalation of fumes nephropathy, decreased bone density neuropsychiatric manifestations

polyneuropathy urinary cadmium level

Lead (Brodkin et al., 2007)

occupational exposure, (manufacturing of batteries, pigments, solder…) diet

abdominal pain, anorexia, nausea and constipation, nephropathy, anemia with basophilic stippling

headache, concentration and memory difficulties, sleep disturbances, peripheral neuropathy

blood lead level

Mercury (Brodkin et al., 2007)

dental amalgam, fish consumption

gingivitis, stomatitis hypersalivation, metallic taste, nephropathy

irritability, concentration and memory difficulties sleep disturbances, sensory peripheral neuropathy

blood and urine mercury levels

Aluminium (Letzel et al., 2000; Yong et al., 2006)

occupational exposure, dyalisis, intravenous boiled methadone

bone pain, ostemalacia, pathological fractures, microcytic anemia

seizures, myoclonus, personality changes, tremor, ataxia

serum aluminium level

Manganese (Stepens et al., 2008; Jog and Lang, 1995)

intravenous methcathinone, inhalation of fumes, acquired hepatocerebral degeneration (CAHD)

weakness personality changes, irritability, sleep disturbances Parkinsonism, chorea, dystonia ataxia, tremor, myoclonus

serum manganese level, Hypersignal on T1 weighted-brain MRI in globus palidus

Intoxications par des métaux

Manganisme

Handbook of clin Neurol 2013 (sous presse)

Le cuivre

Maladie héréditaire du métabolisme du cuivre Maladies liées à une anomalie du transporteur du cuivre ATP7A

-‐ Maladie de Menkes -‐ Maladie des cornes occipitales -‐ Neuropathie motrice distale (X linked distal hereditary motor neuropathy)

Maladies liées à une anomalie de transporteur du cuivre ATP7B

-‐ Maladie de Wilson Maladies acquises du métabolisme du cuivre

-‐ Déficit en cuivre -‐ Toxémie cuprique

- Acteurs clés -

Circulation sanguine

Bile

Noyau

Hépatocyte

- Les transporteurs : ATPases

Protéines transporteuses du cuivre Le gène Menkes, codant l’ATP7A, Xq13.3

Absorption digestive du cuivre au niveau du duodénum Le gène Wilson, codant l’ATP7B, 13q14.3.-q21.1

Transporteur hépatique clé du cuivre

Cu-Ceruloplasmine

Activité ferroxidasique

Amine oxydase : Homeostasie du glucose Angiogénine : Formation des vaisseaux sanguins Dopamine b-hydroxylase : Production de catecholamines Lysyl oxydase : Pontage du collagene et de l’élastine aux matrices Fragilité des tissus et vaisseaux Superoxyde dismutase 1: Dommages cellulaires causes par des produits reactifs derivés de l’oxygène ; Sclérose laterale amyotrophique

Cupro-enzymes

Céruloplasmine - alpha 2 glycoprotéine transportant plus de 95% du cuivre circulant - Cette protéine peut incorporer 6 atomes de cuivre = apo (sans cuivre) et holocéruloplasmine (avec cuivre) Le gène ceruloplasmine : 3q23-q24

La céruloplasmine permet (par oxydation) la fixation du fer à la transferrine pour protéger les tissus de sa toxicité Doit être liée au cuivre pour avoir son activité ferroxidasique

Prélèvement sanguin seul non univoque

Hypoceruloplasminémie

Une surcharge en cuivre : maladie de Wilson Une carence en cuivre acquise ou génétique

Une surcharge en fer : Acéruloplasminémie

Nécessité de compléter ce bilan par un dosage urinaire de la cuprurie sur 24 heures

Augmentation de la ceruloplasminémie

Diminution de la ceruloplasminémie

Syndrome nephrotique Malnutrition

Grossesse Prise d’oestrogène Syndrome inflammatoire Médicaments Hépatopathie

Trocello et al. 2010

Les étapes du métabolisme du cuivre

Tube digestif

Apport alimentaire Cuivre

Foie Elimination

biliaire du cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Etape hépatique

Etape extra hépatique

Absorption

Ingestion

Carence en cuivre

E?ologie -‐  Médicaments (sels de Zinc… ) -‐  MalabsorpJon, -‐  Chirurgie digesJve antérieure -‐  Pathologie digesJve (maladie cœliaque, maladie de Biermer ou maladie inflammatoire)

Signes biologiques : -‐ Anémie normo ou macrocytaire -‐ Leucopénie -‐  Thrombopénie Symptômes neurologiques possibles sans troubles hématologiques

Cliniquement -‐ Myéloneuropathie -‐ ASeinte du motoneurone périphérique (amyotrophie déficit moteur, crampes, fasciculaJons) Carences associées (vitamine B12…)

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre

Foie Elimination biliaire du

cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Cu

Zn

Zn

Zn

Zn

Zn

Zn

Zn

Zn

Cu

M

MM

M

M

M

Zn

Excès de Zinc

Zn

M

Lumière intes?nale Circula?on Porte

Hyperzincémie Hypocuprémie

Zn

Zn

Zn

Zn

Zn

Selles

Zinc élevé Cuivre normal

Toxicose cuprique

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre


cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


ExcepJonnelle

Intoxica?on aiguë -‐  Empoisonnement accidentel lié à la contaminaJon de l’alimentaJon par le cuivre de la vaisselle -‐  TentaJve de suicide

troubles digesJfs avec nausées, diarrhée, gout métallique dans la bouche, hématurie ou anurie et ictère

Toxicoses cupriques chroniques

-‐  toxicose cuprique idiopathique (ICT) -‐  cirrhose indienne de l’enfant (ICC) -‐  cirrhose tyrolienne infanJle endémique (ETIC)

PrédisposiJon héréditaire majorant l’intolérance à cet excès d’apport

Maladie de Menkès, Maladie d’Elher Danlos type IX

liée à l’X, déficit en cuivre

-  Cheveux secs et cassants -  Hyperlaxité ligamentaire -  Hypopigmentation -  Hypothermie -  Retard de croissance -  Symptômes neurologiques associent crises d’épilepsie, hypotonie et retard mental -  Anévrysmes artériels, hémorragies cérébrales

Traitement: cuivre-histidine par voie parentérale = efficacité transitoire et limitée

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre


cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Maladies des cornes occipitales Maladie de Elher Danlos type IX

Les taux de cuivre sérique, de céruloplasmine et du cuivre urinaire sont abaissés. Le taux de cuivre est augmenté dans les fibroblastes de peau des paJents

ASeinte du Jssu conjoncJf (hyperlaxité ligamentaire et de la peau) et le développement osseux

Expression neurologique moins sévère parfois même absente, probablement en raison de la moindre incidence clinique de certaines des mutaJons du gène ATP7A avec une conservaJon parJelle de la foncJon de la protéine

Maladie de Wilson

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre


cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Tube digestif

ATP7A

Foie

ATP7B

Cerveau ATP7A ATP7B

Cuivre ingéré

Circulation sanguine Ceruloplasmine

Cuivre

Cuivre excédentaire Dans la bile

Physiopathologie

Tube digestif

ATP7A

Foie

ATP7B

Cerveau ATP7A ATP7B

Cuivre ingéré

Circulation sanguine Ceruloplasmine

Cuivre

Cuivre excédentaire Dans la bile

Surcharge en cuivre

Cuivre libre circulant

Maladie de Wilson : Trouble de l’élimination du cuivre et mise en circulation de cuivre libre

Neuro

WILSON

40% 40%

Hépato

Psycho

15-‐20%

Ophtalmo

Ø anneau KF Ø cataracte

Ø dystonie Ø ataxie Ø syndrome Park Ø tremblement Ø choréo-‐athétose Ø dysarthrie Ø épilepsie (6%) Ø ophtalmoplégie Ø synd frontal Ø pseudo-‐démence

Ø trb personnalité Ø trb comport t Ø dépression Ø anxiété Ø délire/hallucin°

Ø IHC fulminante Ø hépa?te aiguë Ø hépa?te chronique Ø cirrhose

Hémato Ø anémie hémoly?que*

Rhumato

Néphro

Cardio

Endocrino Ø aménorrhée Ø gynécomas?e Ø retard pubertaire

Ø arythmie Ø cardiomyopathie Ø mort subite

Ø tubulopathie Ø hématurie Ø synd néphro?que*

Ø ostéoporose Ø ostéomalacie Ø arthralgies

Enfant -‐ Mode de révéla?on

§  « Fortuit » (61 %)

§  Symptoma?que (29 %) ►  Douleurs abdominales ►  Hépa?te aiguë,

•  Gravité variable •  Parfois sévère, voire fulminante,

–  souvent associée à une anémie hémoly?que ►  Hépa?te chronique avec cirrhose ►  Décompensa?on œdémato-‐asci?que révélant une cirrhose méconnue.

§  Dépistage familial (8 %)

§  Mouvements anormaux, troubles du comportement (4%)

Adolescent et Adulte Mode de révélaJon

§  Révéla?on hépa?que : 20 à 30 %

§  Révéla?on neuro-‐psychiatrique: 70 à 80 % ►  Dysarthrie ++ ►  Mouvements anormaux ►  Changement de personnalité ►  Diminu?on des performances scolaires ou professionnelles ►  Dépression ►  Irritabilité ►  Agressivité

§  Fortuit : 1 % ►  Anneau de Kayser Fleischer

Délai dg moyen de dg des formes neurologiques

de 2 ans

Aménorrhée Avortements spontanés

3 présentations neurologiques typiques

Syndrome dystonique •  par atteinte des ganglions de la base

Tremblement •  par atteinte des voies cerebello-

thalamiques

Syndrome parkinsonien •  par atteinte des voies nigro-striatales

Enfant - Adolescent

Adulte

Diagnostic de Maladie de Wilson

Bilan Biologique

Examen ophtalmologique : lampe à fente

IRM cérébrale

Prélèvement génétique

Cuprurie des 24h

- Céruloplasminemie -  Cuprémie

-  REC augmenté

Augmentée

diminuée

Anneau de Kayser Fleischer

§  D pénicillamine (1956 par John Walshe) •  Complexe Cuivre - Pénicillamine éliminé dans les urines •  Induit la synthèse de métallothionéines hépatiques

§  TriEthyleneTetrAmine - TETA - Trientine – Trien (1969) •  Chélateur : Fixe le cuivre et l’élimine par le rein •  Diminution de l’absorption intestinale du Cuivre

§  Zinc (1971) §  Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre §  Foie: Induit la synthèse de métallothionéine hépatique §  Elimination du cuivre dans les selles

§  Amonium tetrathiomolybdate (1991) §  Intestin : Diminue l’absorption intestinale du cuivre §  Forme un compelxe tripartite avec cuivre et protéine §  Elimination du cuivre dans les selles

Traitement

Traitement initial §  Régime pauvre en cuivre

§  Formes présymptomatiques ou paucisymptomatiques ►  Zinc

§  Formes symptomatiques ►  D Pénicillamine ►  Trientine ►  Zinc

§  Formes fulminantes hépatiques ►  Transplantation hépatique

§  Formes neurologiques résistantes au traitement ►  Bithérapie puis la transplantation hépatique est discutée

Décision au cas par cas PNDS : prendre l’avis du CNR Wilson ++

§  Penicillamine ►  Précoces :

•  Allergiques : urticaire, fièvre, rash •  Leucopénie, thrombocytopénie •  Protéinurie

►  Immunologiques •  Lupus érythémateux •  Syndromes néphrotiques

►  Tardifs •  Elastopathie, Élastose cutanée perforante

serpigineuse

§  Trientine ►  Rare : Lupus érythémateux

§  Zinc ►  Irritation gastrointestinale ►  Pancréatite biologique

Effets secondaires des traitements

Acéruloplasminémie Environ 40 familles rapportées; chr 3

Triade caractéristique de la maladie - Rétinopathie dégénérative (93%) - Diabète (89%) - Symptômes neurologiques

-  Ceruloplasminémie effondrée -  Cuivre sanguin peut être diminué

les symptômes observés sont en rapport avec l’hémosidérose généralisée

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre


cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Le fer

Neurologie et métabolisme du fer - Le fer, élément essentiel pour un grand nombre de fonctions cérébrales,

- Production énergétique, - Synthèse et réparation d’ADN, - Métabolisme des phospholipides et myélinisation - synthèse des neurotransmetteurs

-  L’excès de fer entraîne un stress oxydatif neurotoxique

Primaire ou secondaire ?

Arguments -  L’âge -  La séquence temporelle IRM -  L’implication des mutations dans le métabolisme du fer

Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation : NBIA

- Neuroferritinopathie et aceruloplasminémie à partir de la deuxième décade

- Les autres maladies métaboliques surviennent dans les premières années de vie

Age

- Les maladies neurodégénératives surviennent tardivement

Neuroferritinopathie PKAN

- Surcharge en fer inconstante dans les maladies intéressant les phospholipides, sphingolipides, constante dans les maladies impliquant le métabolisme du fer

- L’hypersignal T2 prédomine en pré symptomatique et l’hyposignal T2 progresse avec la maladie

Gregory et al. 2009 J Med Genet Dusek et al. 2012 Neurobiology of disease

Le lien entre le métabolisme du fer et les gènes de PKAN, PLAN, FAHN est très indirect et imprécis

Handbook clin neurol, sous presse

Dusek et Al.,Neurobiol dis. 2012

Proposition d’une nouvelle classification Anomalies du métabolisme du fer

-  Ferritinopathie héréditaire -  Acéruloplasminémie -  Hémochromatose

Surcharge en fer secondaire Maladies métaboliques:

-  Anomalie du métabolisme des sphingolipides et phospholipides PKAN (pentothenate kinase) PLAN (PLA2G6) FAHN (hydroxylase des acides gras)

-  Maladies lysosomales

Kufor Rakeb disease (Park 9)… Anomalies du métabolisme du fer dans les mitochondries:

Maladie de Friedreich Maladies neurodégénérative avec excès de fer Syndrome des jambes sans repos

Inherited Metabolic Disease in Adults, 2013 (en cours)

Neuroferri?nopathie ou ferri?nopathie héréditaire

•  Autosomique dominant, mutaJons dans le gène de la chaîne légère de la ferriJne •  Inclusions de ferriJne dans les noyaux gris centraux mais également dans la peau, muscle,

foie et rein •  FerriJnemie basse •  Changement de conformaJon de la ferriJne

•  diminue ses capacités de stockage, •  libère du fer non lié •  entraîne des agrégats de ferriJne

Cliniquement Début à parJr de la deuxième décade (jusqu’à 63 ans) Dystonie, chorée, ataxie cérébelleuse, dyskinésie oromandibulaire, aSeinte cogniJve, syndrome parkinsonien

Pas de traitement spécifique Dusek et al. 2012 Neurobiology of disease

Acéruloplasminémie Environ 40 familles rapportées; chr 3

Triade caractérisJque de la maladie -‐ RéJnopathie dégénéraJve (93%) -‐ Diabète (89%) -‐ Symptômes neurologiques

-‐  Ceruloplasminémie effondrée -‐  Cuivre sanguin diminué

les symptômes observés sont en rapport avec l’hémosidérose généralisée

Tube digestif

Apport alimentaire

Cuivre


cuivre


ATP7A

ATP7B

(Ceruloplasmine-Cu)


Symptomes neurologiques (entre 25 et 60 ans)

Formes hétérozygotes symptomatiques ? - Ataxie cérebelleuse décrite chez des patients hétérozygotes avec diminution de l’activité ferroxidasique - 0,1% des diabetiques japonais sont hétérozygotes

Ataxie Dystonie, mouvements choréiques Tremblement Syndrome parkinsonien Atteinte cognitive

Traitement : Chélateurs du fer ?

Anomalie du métabolisme des sphingolipides et phospholipides

Dusek et Al.,Neurobiol dis. 2012

Pentothenate Kinase associated neurodegenera?on

Les yeux de Jgre

Autsomique récessif PKAN classique: Avant 10 ans (souvent avant 2 ans), dystonie, syndrome parkinsonien, dysarthrie, ataxie et spasJcité Syndrome d’hyperacJvité, déclin cogniJf, réJnite pigmentaire Perte d’autonomie environ 10 ans après le début des symptômes HARP: Hypobetalipoproteinemie, acantocytes, et réJnite pigmentaire PKAN atypique avec début après 10 ans Dystonie, syndrome parkinsonien

Pas de traitement spécifique Gregory et al. 2009 J Med Genet

PLA2G6 associated neurodegenera?on (PLAN)

-‐  INAD InfanJle Neuroaxonal Dystrophy Début précoces avant 2 ans, retard psychomoteur, ataxie, neuropathie axonale, tetraparesie Décès dans la première décade -‐ ANAD Atypical Neuroaxonal Dystrophy Début entre 2 et 6 ans Ataxie, atrophie opJque, dystonie -‐  Adult onset dystonia parkinsonism syndrome (Park14) Début lors de la deuxième ou troisième décade, Dystonie, aSeinte cogniJvo comportementale, syndrome parkinsonien Pas de surcharge en fer observée à l’IRM. Hypersignaux de la substance blanche

“Dégénérescence axonale sphéroïde”

Fat Acid 2-‐Hydroxylase Neurodegenera?on (FAHN)

Autosomique récessif (25 paJents) Paraparésie spasJque (SPG35) Dystonie, ataxie, atrophie du nerf opJque, déclin cogniJf, epilepsie

IRM: Corps calleux fin, atrophie cérébelleuse, leucodystrophie Hypointensité des GPi

Kruer et al. 2011

A: PKAN B: PLA2G6 C:Neuroferritinopathie D: Acéruloplasminémie

Écho de gradient T2* T2

IRM

Mc Neill et al. Neurology 2008

Hémosidérose marginale (ou superficielle) du SNC

Hypoacousie, ataxie, syndrome tetrapyramidal, myelopathie

ÉJologie Hémorragie itéraJve ou chronique dans l’espace sous arachnoïdien entraînant un dépôt d’hémosidérine

MAV, anévrisme tumeur cérébrale

Traitement Traitement éJologique Chélateur ? TrienJne

Hémochromatose et Neurologie

-‐ Syndrome des jambes sans repos -‐ Polyneuropathie -‐ Mouvements anormaux ?

Syndrome parkinsonien, chorée

En pratique

Devant l’associaJon d’un syndrome parkinsonien, d’une dystonie et troubles comportementaux = suspecter une aSeinte des ganglions de la base -‐  IRM cérébrale avec recherche d’une surcharge en métaux = séquence T2*

-‐  Examen ophtalmologique (lampe à fente et fond d’oeil)

-‐  Recherche d’une organomégalie et d’une aSeinte nerveuse périphérique

Bilan biologique: -‐ FerriJnémie, céruloplasminémie, cuprémie, cuprurie

Dystonie-Syndrome Parkinsonien-Troubles cognitivo-comportementaux

Atteinte des ganglions de la base ? = surcharge métallique

IRM cérébrale Hypersignal T1

Manganisme

HyperT2 des NGC

Maladie de Wilson

Dépots de fer

Neuroferrinopathie Acéruloplasminémie

Hypermanganésémie

Cuprémie et ceruloplasmine basse Cuprurie augmentée

Ferritinémie basse

Céruloplasminémie effondrée

PKAN PLAN FAHN

Mal. lysosomales

Sphingo/phospholipides

Le Manganisme

Bilan neuro psychologique : Troubles cognitifs touchant les dimensions exécutives et mnésiques, dans un contexte de ralentissement psycho-moteur important

Cliniquement Syndrome parkinsonien, instabilité à la marche, syndrome cérébelleux, dysarthrie mixte

Mr L. 53 ans Alcoolisme chronique? , HTA Installation progressive sur 1 an d’un tremblement et de troubles de la marche

?

Famille IT. His1069Gln Pro1098Arg Maladie de Wilson

FLAIR

Echographie hépatique Hepatopathie chronique avec hypertension portale

Bilan hépatique: Insuffisance hépatocellulaire, cholestase, cytolyse modérée Découverte d’une thrombose de la veine porte et d’une hépatite C active

Bilan “Wilson” Pas d’anneau de K Fleischer Ceruloplasminémie normale Cuprémie et cuprurie normales Absence des mutations trouvées chez les neveux

T1

Dégénérescence hépato-cérébrale acquise non Wilsonienne avec hypermanganesémie dans une famille de maladie de Wilson Indication à un traitement par Trientine, chélateur du cuivre … et du manganese

Diagnostic retenu

Surcharge en manganèse

Clinique

-  Syndrome parkinsonien -  Dystonie -  cock-walk gait, troubles de l’équilibre -  Tremblement -  Troubles du comportement, démence

Traitement

Arrêt de l’intoxication Chélateur du manganèse

Diagnostic

IRM cérébrale: Hypersignaux T1 dans les GPi, le mésencéphale Dosage sanguin du manganèse

Toxique - Permanganate de potassium (purification de l’eau) -  Pesticides dans l’agriculture -  Alimentation -  Exploitation de mines -  Industrie: batteries de voiture -  Drogues: intraveineuse (Methcathinone) ou « Bazooka (cocaïne)

Shunt porto-cave, hypertension portale Génétique

Manganisme Étiologie

Hypermanganesémie

Toxique

Maladie Métabolique

Dégénérescence hépato-cerébrale Acquise

Génétique

Toxicomane

Hypertension portale Avant et après Trientine

Documents

Neurologie des métaux · - Cheveux secs et cassants - Hyperlaxité ligamentaire - Hypopigmentation - Hypothermie ... FAHN (hydroxylase des acides gras) - Maladies lysosomales