Neuroprotección con sulfato de Magnesio · PDF fileParálisis Cerebral Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation yo gestational age: a meta-analityc

Parto Prematuro Evidencia de las nuevas intervenciones

Maria Teresa Haye M.

HOPAR - Hospital San José

Nuevas intervenciones que discutir

Neuroprotección fetal con sulfato de magnesio

Recomendaciones Guía Parto Prematuro

MINSAL, 2010

Corticoides en dosis de rescate

Neuroprotección fetal con

Sulfato de Magnesio Evidencia y Recomendaciones

Parálisis Cerebral

Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation yo gestational age: a meta-analityc

Review. E Himpens. 2008

• Infrecuente, 1.6/1000 nv

• RN prematuros→ mayor riesgo de:

• Parálisis cerebral hasta 4.5-5%

• Ceguera

• Sordera

• Disfunción cognitiva

• Déficit intelectual

• Parto antes de las 34 sem. y de muy bajo peso (<

1500 g) son los principales factores de riesgo

de parálisis cerebral (↑ 17% a un 32%)

• Relación inversa con EG

Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation yo gestational age: a meta-analityc

Review. E Himpens. 2008

14% IC 12.5-17

6.2% IC 4.9-7.8

0.5% IC 0.3-0.7

0.113% IC 0.093-0.014

Sulfato de Magnesio es usado en algunas noxas cerebrales: Intoxicacion por etanol

Cocaina

Migraña

Traumatismos

AVE

Hemorragia Magnesium Research 2009

En prevención de parálisis cerebral,

la mayor edad de nacimiento y

los corticoides antenatales han sido las

únicas intervenciones beneficiosas

1992: Kuban et al.: MgSO4 prenatal se asocia con una

reducción del riesgo de hemorragia intraventricular

de un 18,9% a un 4,4% en RN < 1500 g.

1995: Nelson. California Cerebral Palsy project (estudio de caso-control):

MgSO4 administrado a madres durante el T de P

se asoció con una marcada reducción del riesgo de parálisis cerebral

(OR 0,14; IC 95%) en RN < 1500 g.

Reducción PC (Hauth 1995; Schendel 1996)

Disminución de la mortalidad perinatal (Fimesmith 1997)

Otros estudios observacionales no muestran beneficios

POSIBLES MECANISMOS

DE ACCIÓN

Efecto anti-inflamatorio del MgSO4

POSIBLES MECANISMOS

DE ACCIÓN

citocinas

inflamatorias

radicales

libres

Apoptosis celular

Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2010

Bloqueo de Rc N-methyl-D-aspartate (NMDA)

de glutamato

POSIBLES MECANISMOS

DE ACCIÓN

de estimulo exitatorio

Entrada de calcio intracelular

Boqueo de potencial de acción, este bloqueo puede ser uno de los principales

mecanismos involucrados con la neuroprotección


POSIBLES MECANISMOS

DE ACCIÓN

Mc Donald 1990, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2010

Efecto hemodinámico

POSIBLES MECANISMOS

DE ACCIÓN

Efecto vasodilatador

Flujo vascular cerebral

Minimizando daño hipóxico-isquémico


• Objetivo de la revisión:

– Evaluar la eficacia y

seguridad, utilizando la

mejor evidencia disponible,

del MgSO4 como agente

neuroprotector cuando es

administrado a mujeres

consideradas en riesgo de

parto prematuro.

Crowther, JAMA 2003, ACTO MgSO4

Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG

Mittendorf 2002, AJOG MagNET trial

Dwight Rouse 2008, NEJM

RANDOMIZADOS

REVISIÓN SISTEMÁTICA

ACOG, Agosto 2009

META-ANÁLISIS

The Cochrane Collaboration

American journal of Obstetrics & Gynecology, 2009


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

Randomizado ciego

N= 1062

T de P no inminente de menos de 30 semanas

Administración de MgSO4 iv (4 g en 20’, luego 1 g/hr) v/s placebo

Reducción NS de PC


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

Sulfato no aumenta mortalidad

Cuando es usado con finalidad de neuroproteccion

materna no tiene el efecto de disminución de PC

Randomizado ciego

1544 mujeres con PE

Misma dosis que anterior

Objetivo principal: neuroprotección materna

(Magpie II: seguimiento del niño a largo plazo)


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

Estudio francés, multicentrico (18)

564 mujeres

4 gr carga de MgSO4

Disminucion NS de PC

Sin aumento de mortalidad

Significativa disminución de discapacidad cognitiva


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

• 149 mujeres, emb <34 sem

• Se randomiza a rama de no frenación,

MgSO4 vs placebo

• Se administra solo bolo de 4 gr.

• No alcanza poder estadístico para

mostrarse a favor o en contra


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

Estudio USA, embarazos de < 31 sem

N= 2241 pacientes

PP inminente: definido como RPM en TP o dilatación > 4 cm

6 gr carga y 2/hr.

Si pasan >12 hr se suspende y se reinicia en caso de inminencia de parto (se

vuelve a cargar si > 6 hr sin sulfato

Dismución de PC moderada o severa

Discreto aumento NS de mortalidad perinatal

SEGURIDAD

Estudios de Sulfato de magnesio como tocolitico

muestran aumento de mortalidad pediátrica (RR 2.8, 95% CI 1.2-6.6), pero

Dosis: >50 grs. total, mantenciones de 3 gr/hr o más

Cox AJOG 1990, Grimes and Nanda, 2006, Revision cochrane

Todos los trabajos con dosis bajas muestran no haber aumento de mortalidad,

Incluso eventual dsminución de mortalidad perinatal

ACTOMgSO4 (<10.5 gr) y PREMAG (4 gr)

El unico estudio que muestra aumento no significativo de mortalidad perinatal

Es el que utilizó dosis mas altas (MFMU NEJM 31.5 gr)

ACOG Pryde and Mittendorf, septiembre 2009


Magpie 2006, AJOG

Marret 2008, PREMAG



RANDOMIZADOS

REVISIÓN SISTEMÁTICA

ACOG, Agosto 2009

META-ANÁLISIS


American journal of Obstetrics & Gynecology, 2009

Disminuye significativamente la PC en globo y en especial la severa;

cuando es administrado con la finalidad de neuroprotección


No aumenta mortalidad pediátrica, cuando se da con este fin Disminuye significativamente las disfunciones neurológicas en general;

No cuando es administrado con la finalidad de NP materna Seguimiento a 2 años, sin aumento mortalidad infantil

Parálisis Cerebral: Riesgo absoluto en los expuestos: 3,7% Riesgo absoluto en los no expuestos: 5,4% Reducción de 1,7% del riesgo absoluto Numero necesario a tratar: 63 (42-73 según EG)

Cuando el intento de administración de MgSO4 ha sido para neuroprotección , se evidencia reducción

significativa del riesgo de muerte o parálisis cerebral con su uso, y una reducción significativa de la

disfunción motora.

ACOG, Agosto 2009

Parálisis cerebral <34 sem

ACOG, Agosto 2009

PC moderada-severa

<34 sem

ACOG, Agosto 2009

Muerte

<34 sem

ACOG, Agosto 2009

El uso de MgSO4 antenatal, disminuye en 30% la PC y en

45% cualquier morbilidad neurológica;

sin aumentar mortalidad perinatal ni

infantil.

AJOG, Junio 2009

Disminuye significativamente la PC , en especial moderada

y severa, sin aumentar la mortalidad fetal

AJOG, Junio 2009

Si a todas las mujeres con menos de 34 semanas

se les hace neuroprotección con sulfato de magnesio podremos evitar 620 casos anuales de PC

Conde Agudelo y Romero, Am Journal OG 2009

Número necesario a tratar: según EG Cahill, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2010

La evidencia de 5 randomizados y 3 meta-análisis

avalan que el uso de sulfato de magnesio es SEGURO y no aumenta la mortalidad ni la morbilidad

perinatal ni infantil

Cahill, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2010

CONCLUSIÓN

Debemos usar MgSO4 como neuroprotección, y asi disminuir las complicaciones neurológicas de la

prematurez. ¿Cómo usarlo?

Recomendación AJOG 2011

Administrar MgSO4

con carga de 4 gr y luego 1 gr/hr, a toda paciente

con <34 semanas, en trabajo de parto prematuro,

con mas de 3 cm. de dilatación o parto obligado

R E C O M E N D A C I Ó N

R E C O M E N D A C I Ó N MINSAL 2010

Situaciones especiales:

Menos de 3 cm, pero parto obligado (gemelar,

corioamnionitis, etc): administrar igual dosis

Trabajo de parto avanzado: solo la carga puede ser

beneficiosa, por lo tanto administrar los 4 gr. en bolo


Corticoides antenatales:

Dosis de Rescate

Corticoides: beneficios de un Curso

Disminuye el SDR en frecuencia e intensidad en fetos

que nacen entre 2 y 7 días de recibido el curso de corticoides

No existe disminución significativa en SDR si fetos

Nacen después de 7 días recibidos los corticoides

Liggins GC. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention

of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics. 1972;50:515-25.

1990 Crowley, COCHRANE REVIEW 2002

12 estudios RCT (3000 RN)

DISMINUCION SDR,

HIV, ECN y muerte neonatal

Sin efectos adversos

2004 COCHRANE REVIEWS

18 RCT (3700 RN)

Dim SDR, HIV

Dism riesgo de neurodesarrollo

Anormal a largo plazo

Sin efectos adversos

Crowley P. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Crowley P. Cochrane Database Syst Rev. 2002

Desde `90 se ha recomendado corticoides antenatales a mujeres

con riesgo de parto prematuro entre 22 y 34 semanas

50% parto 7-14 días desde el curso de corticoides

Eventual beneficio de cursos semanales, en mujeres

Que persisten en riesgo de PP después de 7 días

Efectos en animales: HTA

PN

RCF

Disfunción eje H-H-A

Alteración mielinización y

crecimiento de SNC retardado

Poca evidencia en humanos

Multiples retrospectivos sugieren:

riesgo SDR y Enfermedad pulmonar

uso oxígeno

tendencia HIV

Pequeños estudios (French et al, 2004)

leve mortalidad neonatal

riesgo infección neonatal en RPM

Supresion eje HHA

Neurodesarrollo anormal: acción hipocampo

ACTORDS study group, Caroline Crowther et al, The Lancet 2006

C/ 1 sem

Beneficio evidente en SDR, surfactante, VM, uso de O2

Menor PN, y perimetro craneano

Normales en neurodesarrollo, peso y talla a seguimiento de 2 años, NEJM 2007

1858 MUJERES The Lancet 2008

C/ 14 días

No disminuye morbi-mortalidad perinatal ni neonatal precoz

Afecta significativamente perímetro craneano, peso y talla de RN

No recomendado administrar cursos repetidos de corticoides,

NIH consenso 2000

Estudios muestran que sigue estando

Vigente esta práctica en mas del 50% de los obstetras

No recomendadas multiples dosis, pero eventual beneficio de mas

de una dosis

“Dosis Rescate” <34 semanas, corticoides hace >14 días, riesgo inminente parto prematuro

152 pacientes, estudio de cohorte

Am J Obstet Gynecol, 2001

Impresiona disminuir SDR sin aumentar morbilidad infecciosa

Dado el riesgo sobre perimetro craneano y neuromigración cuando se administra

en forma repetida, pero eventuales beneficios en morbilidad neonatal inmediata

RCT

M-centrico

N= 426

Morbilidad compuesta: 1 o mas de los siguientes:

SDR (Dg clinico, O2, Rx torax)

Displaisa broncopulmonar

HIV grado II o IV

LPV

Sepsis con hemocultivo positivo

ECN

Muerte perinatal

Disminuiría SDR y morbilidad compuesta, sin aumentar

RCF ni alterar perímetro craneano, ni aumentar morbilidad infecciosa

AJOG, 2009

135 madres, 56 niños

RCT

Estudian función pulmonar

AJOG, junio 2010

Complience pulmonar: impresiona mejoría cercana al 20%,

especialmente fetos de <34 semanas.

No altera talla ni PC

Administrar Betametasona 12 mg IM a aquellas

pacientes con emb.<34 semanas con riesgo

inminente de parto prematuro que hayan recibido

un pulso corticoidal hace >14 días.

Con más de 4 hr de una dosis hay efecto beneficioso, por tanto

administrar aunque se piense que habrá poco tiempo de acción.


Parto Prematuro Guía MINSAL 2010

Control antenatal

Habitos: alimenticios, ejercicio

Tratar sobrepeso

Prevención defectos tubo neural

Suspender drogas, tabaco, OH

Acido Fólico (0.4 a 1 mg/d)

1 año previo, 50-70% PP

Primer control

Urocultivo Tratar bacteriuria asintomática RR0.5 (95%IC0.365-0.698)

Historia clinica (30%S)

Bajo Riesgo

Alto Riesgo

Screening 22-24 sem: Cervix, Doppler uterinas (tb.a 11-14)

Doppler, CERVIX 22 sem, 16 sem si Historia IC y c/2 s

Cultivos vaginales Tratamiento VB R PP

Cervix

Normal >25 mm Control clínico

Dental Tratar enfermedad periodontal R PP 40%

<p 5

25 mm R

15 (p1)mm R

Historia incompetencia Cx Cerclaje

Sin historia: progesterona Seguimiento 2 sem.

Acort.>8 mm

Cerclaje/VB

No acort.

Control clinico

PROGESTERONA

Progesterona en población con

Cervix corto R PP 44%

Administrar hasta las 36 sem

Pb de R: Multiple, antec. PP y RPM,

PHA, emb. Con DIU, Metrorragia II mitad emb

S e g u i m i e n t o

APP

Corticoides antenatales

Tocólisis

Parto inminente Corticoides de Rescate

Antibióticos: prevención sepsis neonatal por strepto B

Antibio-profilaxis Aumento de periodo latencia

Sulfato de magnesio

Corticoides antenatales

RPM

Cervix >15 mm, y en especial >20 mm No parto prox 48 hr

<15 mm: grupo real de riesgo Manejo

Parto Prematuro Evidencia de las nuevas intervenciones

Maria Teresa Haye M.

HOPAR - Hospital San José

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