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HISTOPLASMOSE
Trata-se de uma micose pulmonar primária causada pelo fungo Histoplasma
capsulatum. A clínica desta micose é influenciada pelo estado imunológico e
nutricional do paciente, bem como por sua idade. Outro fator importante para
determinar o curso da doença é a quantidade de propágulos fúngicos inalados.
Também conhecida como doença de Darling, nome de seu descobridor, a
histoplasmose é uma doença considerada uma zoonose pela Organização Mundial da
Saúde.
DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA
Trata-se de uma doença de distribuição endêmica nas Américas. Outras regiões
endêmicas são Austrália, África e partes da Ásia. No Brasil a doença representa uma das
micoses sistêmicas mais frequentes, principalmente entre os pacientes com AIDS. No
Rio de Janeiro, a transmissão tem importância principalmente pelo caráter zoonótico da
doença. O diagnóstico feito em áreas não endêmicas em geral está associado ao
aumento do turismo, negócios, trabalhos sociais e imigração.
O AGENTE ETIOLÓGICO
O H. capsulatum é encontrado em animais, como morcegos, aves, roedores e
marsupiais. Em geral o fungo pode ser isolado nos solos associados aos nichos ecológicos
desses animais, indicando potenciais fontes de infecção. Espécies de morcegos são
consideradas reservatórios e dispersores naturais do H. capsulatum, sendo as cavernas
que contém esses animais fontes potenciais de infecção.
Trata-se de um fungo dimórfico que, no solo em temperatura ambiente existe em sua
forma saprofítica, como um fungo filamentoso, formador de micélio. A temperatura
entre 18-28oC, associada a um solo enriquecido por excretas de aves e morcegos,
umidade > 60% e baixa luminosidade constitui um ambiente propício para o crescimento
do fungo.
A forma filamentosa produz conídios que são dispersos pelo ar e são inalados pelos
indivíduos presentes na região endêmica. Nos tecidos do hospedeiro, os conídios são
fagocitados e, dentro dos fagócitos transformam-se em leveduras, forma invasiva do
fungo. A fase leveduriforme pode ser obtida em cultivo a 5-37oC. A partir da infecção
pulmonar o fungo pode se disseminar para quaisquer outros tecidos, por via linfática,
para linfonodos regionais, mas também por via hematogênica. O infectado pode
desenvolver a doença ou ter o controle da infecção por parte do seu sistema
imunológico, como também podem haver focos quiescentes de células fúngicas viáveis,
as quais podem ser reativadas e causar uma recidiva da infecção.
Existem três variedades diferentes de H. capsulatum que tem importância médica. H.
capsulatum var. capsulatum, na América, H. capsulatum var. duboisii, endêmico na
África e H. capsulatum var. farciminosum, restrito à infecção de animais. Neste capítulo
estudaremos apenas a var. capsulatum, que diz respeito as infecções que ocorrem na
América.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As principais formas clínicas dessa doença são:
• Forma pulmonar assintomática
• Histoplasmose pulmonar aguda
• Histoplasmose cavitária pulmonar crônica
• Forma disseminada
Além dessas manifestações clínicas, é importante ressaltar a relação entre algumas
formas da doença e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Forma pulmonar assintomática
Em áreas endêmicas a população é infectada e reinfectada diversas vezes, mantendo-se
assintomática. A confirmação da forma assintomática é dada pela positivação da reação
intradérmica.
• Histoplasmose pulmonar aguda
Ocorre pela inalação maciça de H. capsulatum e tem associação com o tempo de
exposição a fonte infectante. As crianças expostas pela primeira vez são os principais
acometidos. A sintomatologia ocorre após 1 a 3 semanas da exposição. Os sinais e
sintomas são febre, calafrios, cefaleia, mialgia, perda de apetite, tosse não produtiva e
dor subesternal. Radiografias de tórax mostram infiltrados micronodular, pneumonia
unilateral ou bilateral, linfonodos hilares e mediastinal aumentados. Cerca de 5 a 10%
apresentam artrite séptica ou eritema nodoso ou multiforme. Em geral há
desaparecimento dos sintomas em 3 semanas.
A forma grave pulmonar ocorre em pacientes com algum grau de imunodepressão, em
que a infecção pulmonar evolui com febre, tosse, dispneia, broncoespasmos e dor
torácica. As imagens radiológicas mostram infiltrados bilaterais difusos. Pode ocorrer
síndrome do desconforto respiratório nos primeiros dias.
• Histoplasmose cavitária pulmonar crônica
Doença de evolução lenta e progressiva. Em geral os pacientes apresentam algum tipo
de dano estrutural do parênquima pulmonar. Há forte associação entre enfisema e
histoplasmose crônica. É raro observar a histoplasmose em pacientes que não
apresentam doença pulmonar obstrutiva, sendo assim o tabagismo crônico um fator de
risco importante.
O quadro se inicia com uma pneumonia segmentar que progride com fibrose e
cavitação, sendo a necrose contínua um achado consistente que leva a destruição do
parênquima pulmonar. Os sintomas mais comuns são tosse produtiva, febre, dor
torácica, perda de peso, anorexia, astenia, suores noturnos, hemoptise e dor pleural.
Pode se dar o desenvolvimento de aspergiloma dentro das lesões cavitárias.
O comprometimento de linfonodos mediastinais é uma complicação possível desta
apresentação clínica, assim como a a pericardite em adultos jovens.
• Forma disseminada
É definida pelo isolamento ou demostração do H. capsulatum em sítio extrapulmonar.
Esta forma ocorre em cerca de metade dos casos de imunocomprometidos e em menos
de 5% dos pacientes sem evidência de deficiência imunitária. Os principais fatores de
risco para desenvolvimento dessa forma clínica são:
• AIDS
• Menores de 12 anos
• Uso de medicação imunossupressora
• Doenças hematológicas
• Transplantados
Os sintomas da forma disseminada dependem do sítio acometido, em geral o paciente
apresenta febre, astenia, anorexia, perda de peso, hepatoesplenomegalia,
linfadenopatia e petéquias. As formas graves da histoplasmose disseminada, em casos
de aids e crianças, podem se apresentar como síndrome séptica, hipotensão, coagulação
intravascular generalizada, insuficiência renal e desconforto respiratório agudo.
Na forma disseminada pode não haver comprometimento pulmonar em 10 a 30% dos
casos. A disseminação hepática e gastrointestinal cursa com febre, diarreia, hemorragia,
dor abdominal, disfagia, náusea, vômitos, obstrução intestinal, hepatoesplenomegalia e
icterícia, sendo a elevação de transaminases séricas uma regra nesses casos. As lesões
de mucosa são comuns o que torna a paracoccidioidomicose um importante diagnóstico
diferencial (as lesões são mais frequentes na infecção pelo paracoco). A disseminação
de foco pulmonar para a cavidade bucal, sem nenhuma outra localização da doença,
pode também ocorrer. Pode-se observar também lesões cutâneas de diversos aspectos.
Outros sítios acometidos são osteoarticular, sistema nervoso central. A evolução da
histoplasmose disseminada é progressiva e fatal, mas a cura clínica pode ser obtida na
maioria (~ 80%) dos casos tratados.
DIAGNÓSTICO
O exame micológico direto da amostra pode ser realizado a partir de diversas amostras.
Sangue e medula óssea são espécimes importantes para o diagnóstico uma vez que o
patógeno tem afinidade com o sistema reticuloendotelial. A microscopia pode-se
observar células leveduriformes, redondas ou ovais, de cor arroxeada, em gemulação,
geralmente única, circundadas por halo incolor correspondente à parede celular
fúngica. O patógeno é encontrado dentro de células fagocíticas, podendo ser visto no
meio extracelular caso haja grande carga microbiológica no espécime.
Quando se trata de uma biópsia, o exame histopatológico de triagem é feito com
hematoxilina-eosina, onde se observa as células leveduriformes em brotamento único.
Na análise do tecido, ainda se observa lesão granulomatosa em que as células
leveduriformes são observadas dentro de macrófagos.
A cultura deve ser feita em cabine de segurança devido ao risco biológico. Tem tempo
de incubação prolongado e, sendo um fungo dimórfico, se apresenta na forma
filamentosa quando cultivado entre 25 a 32oC, por pelo menos duas semanas com
aspecto de penugem (penugento), ou algodão (cotonoso) em cor branca e, após 3 a 4
semanas, tornam-se duras e pregueadas, adquirindo tonalidade parda ou acinzentada.
A microscopia, o fungo se apresenta com hifas septadas, hialinas, com esporos
pequenos e outros esféricos grandes contendo projeções digitiformes (equinulados), em
aspecto de girassol (ou mamona). Para confirmar o seu diagnóstico e diferenciar de
outros fungos contaminantes, é preciso induzir a reversão para a fase leveduriforme.
Entre 35 e 37oC cresce a forma leveduriforme a partir do decimo dia de incubação. As
colônias são pastosas, pregueadas e com cor creme, que a microscopia mostra leveduras
pequenas de gemulação única. A cultura demanda longos períodos de tempo (2 a 4
semanas), apesar de ser o padrão ouro, não consegue dar diagnóstico rápido.
O diagnóstico precoce é importante para evitar a cronificação da histoplasmose. Por
isso, pode-se lançar mão do diagnóstico imunológico. A imunodifusão radial é o teste
mais sensível e pouco específico. A prova tende a dar resultados negativos em pacientes
com deficiência do sistema imune. Pode-se realizar ainda reação de fixação do
complemento. A pesquisa de antígenos do agente pode ser realizada em soro e urina e
líquido cefalorraquidiano, importante no diagnóstico da forma disseminada.
A intradermorreação com histoplasmina é importante para o diagnóstico presuntivo da
histoplasmose, tem pouco valor diagnóstico e é utilizada apenas em inquéritos
epidemiológicos. Quando positiva, apesar de ocorrerem reações cruzadas com outros
fungos como Blastomyces dermatitidis e Paracoccidioides brasiliensis, sugere infecção
pregressa ou presente.
TRATAMENTO
A anfotericina B é a droga de escolha para os pacientes com qualquer tipo de
imunodepressão ou que apresentem as formas pulmonar grave ou disseminada da
doença. Nas formas crônico-disseminadas com lesões localizadas, sem sinais de doença
sistêmica, pode-se realizar o tratamento com itraconazol, sendo o fluconazol segunda
escolha para esses casos. Cetoconazol e voriconazol são drogas pouco utilizadas.
Blastomicose
Trata-se de uma infecção fúngica crônica, granulomatosa e supurativa causada pelo
fungo dimórfico Blasomyces dermatitidis, que acomete o homem e animais domésticos,
principalmente o cão. O fungo se apresenta na forma filamentosa no ambiente, onde
libera conídios que são a fonte de infecção, que ocorre por inalação dessas estruturas.
Nos pulmões, as temperaturas elevadas induzem a transformação para a forma de
levedura.
EPIDEMIOLOGIA
As principais regiões no mundo nas quais a doença se distribui são a região central dos
estados unidos, Canadá e África. Casos esporádicos são descritos no México, Europa e
Ásia. Alguns casos já foram descritos no Brasil. O reservatório do Blastomyces
dermatitidis ainda é desconhecido. Hipóteses apontam para o solo e em madeiras em
decomposição como habitat. Alguns estudos ainda correlacionam a presença do fungo
em áreas próximas a cursos de água.
A doença é mais frequente no meio rural entre homens de 20 a 40 anos. Mulheres em
geral não são acometidas, mas estão mais susceptíveis em condições como gestação,
menopausa, etc. Crianças raramente são acometidas, quando desenvolvem a doença,
costumam apresentar quadros graves.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Existem quatro principais formas clínicas:
• Forma pulmonar (aguda e crônica)
• Forma cutânea de evolução crônica
• Forma cutânea de inoculação
• Forma disseminada
A forma pulmonar é a mais frequente, tem incubação de 3 a 15 dias e sintomas que
mimetizam quadro gripal (febre baixa, mialgia, tosse, dor pleurítica, perda de peso,
eritema nodoso nos membros inferiores e expectoração mucopurulenta). As lesões
pulmonares podem ser unilaterais ou bilaterais. Grande parte das lesões se curam de
forma espontânea. Alguns pacientes que não resolvem a fase aguda da infecção
evoluem para a forma pulmonar crônica, em que há persistência dos sintomas,
associada a grave perda de peso, dor torácica e hemoptise.
É importante que se faça o diagnóstico diferencial com tuberculose, câncer de pulmão
e outras micoses, principalmente a histoplasmose.
O acometimento cutâneo na forma crônica se dá por disseminação hematogênica do
fungo. As lesões são pápulas ou nódulos subcutâneos, de coloração roxo-violácea, que
abcedam e fistulizam, dando origem a uma secreção pioserossanguinolenta. As lesões
formam crostas que, ao serem retiradas, expõem superfície ulcerada. As lesões podem
evoluir com aspecto verrucoso e vegetante.
A forma cutânea primária é aquela que se dá por inoculação traumática da pele e é rara.
Tem preferência pelas mãos devido a manipulação e cursa com aparecimento de nódulo
ulcerado que evolui para uma linfangite nodular associada a adenopatia satélite. Em
geral é autolimitado.
A forma disseminada é pouco frequente, mas quando ocorre tem prognóstico
reservado. Apresenta-se com quadro pulmonar grave, com infiltrado difuso e extenso,
leucocitose, caquexia, múltiplas lesões cutâneas e lesões em outros sítios como ossos,
articulações e trato genitourinário. As formas disseminadas tem maior associação com
pacientes que apresentam qualquer tipo de imunodepressão.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
O diagnóstico passa por três etapas distinas:
• Observação da levedura a microscopia direta
• Isolamento da forma filamentosa ou leveduriforme em cultura
• Indução de reversão entre as formas filamentosa e leveduriforme
A microscopia direta é preparada por clarificação com KOH e é feita a observação ao
microscópio de estruturas esféricas de grande dimensão isoladas ou com brotamento
único (raramente multiplo) e base larga. As células se apresentam de parede espessa,
lembrando um duplo contorno ou dupla membrana. Não se observam estruturas
filamentosas.
O material deve ser semeado rapidamente para a cultura (visto que o microrganismo
não apresenta viabilidade prolongada no espécime). Os tubos de cultura são incubados
a temperatura de 25-30oC, podendo ser incubado também a 37oC, entretanto, a cultura
em meio seletivo a temperatura ambiente é mais rápida. A colônia da forma filamentosa
surge com cerca de 14-21 dias e tem característica macroscópica branca algodonosa. A
microscopia das colônias filamentosas revela a presença do micélio com hifas hialinas,
finas, ramificadas e septadas e conídios sésseis, lisos, terminais de morfologia redonda
ou ovalada.
A forma filamentosa pode ser revertida à leveduriforme semeando-se a colônia em ágar-
sangue e incubando-se a temperatura de 37oC. em 10-14 dias. A microscopia essas
colônias mostram-se como no exame direto já descrito.
Há pouca sensibilidade nos testes sorológicos para este fungo devido a ocorrência de
reações cruzadas com outras micoses, assim o diagnóstico microbiológico é o padrão
ouro para esta doença.
TRATAMENTO
As principais drogas de escolha para o tratamento dessa micose são:
• Anfotericina B
• Derivados azólicos
Apesar da anfotericina ser a principal droga para o tratamento dessa doença.
Atualmente reserva-se essa medicação para os casos mais graves, especialmente
quando há comprometimento do sistema nervoso central.
Para as demais formas clínicas, dá-se preferência ao cetoconazol para o tratamento
sistêmico. O itraconazol também é uma opção terapêutica, mas apresenta custo mais
elevado. Importante ressaltar que, para essa micose, o fluconazol não é efetivo.
QUESTÕES
1) A histoplasmose é causada por um agente fúngico e causa uma micose de caráter
endêmico. Quanto a histoplasmose, assinale a alternativa INCORRETA:
a) A histoplasmose tem caráter zoonótico e sua transmissão está associada a
cavernas com morcegos ou habitat de aves.
b) Tem caráter endêmico nas américas, sendo o Brasil uma importante área de
incidência
c) Trata-se de uma micose pulmonar primária causada pelo fungo Histoplasma
capsulatum.
d) O H. capsulatum var. capsulatum é a única variedade capaz de causar doença
no homem
COMENTÁRIO: O H. capsulatum var. capsulatum é o agente responsável pela forma
clínica presente no continente americano, entretanto, também existe a histoplasmose
africana, causada pela var. duboisii. Apenas a título de curiosidade, também existe a
variedade H. capsulatum var. farciminosum, restrita à infecção de animais.
2) Quanto as características do agente etiológico da histoplasmose, assinale a
alternativa correta:
a) Trata-se de uma bactéria atípica, de dificil tratamento e prognóstico reservado
b) A histoplasmose é causada por um fungo dimórfico, que se apresenta na forma
filamentosa quando em temperaturas em torno de 37oC.
c) O Histoplasma capsulatum assume na sua forma infecciosa a forma de
levedura e no ambiente a forma filamentosa
d) Tem como condições ótimas de crescimento e manutenção da espécie
ambientes secos e claros, com temperaturas médias elevadas
COMETÁRIO: O H. capsulatum é um fungo termodimórfico que, em temperaturas
elevadas, como no interior dos alvéolos pulmonares, altera-se da forma filamentosa
para a leveduriforme. No ambiente, o fungo encontra um ambiente propício para o
desenvolvimento de seu micélio em locais de baixa luminosidade e úmidos.
3) A histoplasmose é uma doença fúngica que cursa com diversas manifestações
clínicas diferentes em determinados perfis de pacientes. Quanto as manifestações
clínicas da histoplasmose, assinale a alternativa incorreta:
a) Em áreas endêmicas, a maioria das pessoas apresenta a infecção na forma
assintomática
b) A forma pulmonar aguda é mais frequente entre crianças e cursa com febre,
calafrios, cefaleia e mialgia. Sua resolução se dá em geral em três semanas.
c) A forma pulmonar crônica ocorre na maioria dos pacientes que apresentaram
forma aguda, independentemente de outras comorbidades associadas
d) A forma disseminada ocorre em cerca de metade dos casos de
imunocomprometidos, tendo como sítios de disseminação medula óssea e
sistema nervoso central
COMENTÁRIO: São poucos os pacientes que evoluem para a forma crônica da doença.
Há uma forte associação entre lesões estruturais prévias do parênquima pulmonar e a
infecção crônica do agente. O principal grupo que apresenta a forma crônica da doença
são aqueles que apresentam doença pulmonar crônica obstrutiva pelo tabagismo.
4) O diagnóstico laboratorial das doenças fúngicas difere do diagnóstico bacteriológico
e viral. Quanto ao diagnóstico da histoplasmose, assinale a alternativa correta:
a) O diagnóstico micológico direto deve incluir mandatoriamente secreções do
trato gastrointestinal, devido a grande disseminação para esse sítio.
b) A histoplasmose pulmonar pode ser diagnosticada através do exame
micológico direto, pela visualização da levedura em gemulação única dentro
de fagócitos.
c) A radiografia de tórax é suficiente para diagnosticar a lesão característica da
histoplasmose pulmonar
d) Após o cultivo, à microscopia, o fungo se apresenta com hifas septadas,
demáceas com formação de conidióforos em forma de aspergium
COMENTÁRIO: No diagnóstico micológico da forma disseminada, é importante que se
tenha amostras de órgãos do sistema reticuloendotelial, devido a grande afinidade do
fungo por esses sítios. A coleta de espécimes associados ao trato gastrointestinal em
geral é guiada pela sintomatologia apresentada pelo paciente. Na forma pulmonar, os
achados radiográficos não são patognomônicos da histoplasmose, podendo o infiltrado
radiográfico ser semelhante a outras doenças infecciosas ou primárias dos pulmões.
Após o cultivo do Histoplasma capsulatum o fungo se apresenta com hifas septadas,
hialinas, com a formação de esporos grandes e espiculados, lembrando a forma de
girassol ou de mamona.
5) Quanto ao tratamento da histoplasmose. Assinale a alternativa INCORRETA:
a) As principais drogas de escolha para o tratamento dessa micose são anfotericina
B e os derivados azólicos
b) A anfotericina B é em geral utilizada para o tratamento das formas graves e
disseminadas da doença, principalmente em imunocomprometidos.
c) O itraconazol também é uma opção terapêutica, com melhor posologia e boa
adesão, mas apresenta custo elevado.
d) As equinocandinas tem alta efetividade no tratamento dessa micose,
principalmente na forma disseminada para o sistema nervoso central
COMENTÁRIO: Sabe-se hoje que as equinocandinas não são ativas e, portanto, não
devem ser usadas para casos de histoplasmose.
