Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin hydroclorid gpkd

8/20/2019 Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin hydroclorid gpkd

http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-bao-che-vien-nen-metformin-hydroclorid-gpkd 1/59

TRƯ

NGHIÊNMETF

KHÓ

BỘ Y TẾ

NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘ

GUYỄN XUÂN ĐÌNH

Ứ U BÀO CHẾ VIÊRMIN HYDROCL

GPKD

LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢ C

HÀ NỘI - 2011

N NÉNRID

Ĩ

WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COMóng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú



BỘ Y TẾ

TRƯỜ NG ĐẠI HỌC DƯỢ C HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN ĐÌNH

NGHIÊN CỨ U BÀO CHẾ VIÊN NÉNMETFORMIN HYDROCLORID

GPKD

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢ C SĨ

Ngườ i hướ ng dẫn:1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải

2. ThS. Nguyễn Thị Vân Anh

Nơ i thự c hiện:

1.Bộ môn Công Nghiệp Dượ c

HÀ NỘI - 2011





LỜ I CẢM Ơ N

Vớ i tất cả sự kính trọng và lòng biết ơ n, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơ n chân

thành nhất tớ i: thầy giáo PGS.TS. Nguyễ n Thanh H ải - Giảng viên bộ môn Công

nghiệp Dượ c - Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội - ngườ i thầy đã luôn động viên, tận

tình hướ ng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đườ ng học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa

học.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơ n DS. Trầ n Th ị Vân Anh cùng toàn thể cácthầy, cô giáo và các anh chị k ỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dượ c, phòng Thí

Nghiệm Trung Tâm, bộ môn Bào Chế và bộ môn Hóa Phân Tích - những ngườ i

đã hướ ng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợ i cho tôi trong quá trình học tập,

thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơ n sâu sắc tớ i gia đ ình, bạn bè và ngườ i

thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại

trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội.

Hà N ội, ngày 11 tháng 05 năm 2011

Sinh viên

Nguyễn Xuân Đ ình





MỤC LỤC

Danh mụ

c các ký hiệu, các ch

ữ viết tắ

t

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chươ ng I. TỔNG QUAN 2

1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài 2

1.1.1. Khái niệm 2

1.1.2. Ư u nhượ c điểm 3

1.1.2.1. Ư u điểm 3

1.1.2.2. Nhượ c điểm 3

1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 3

1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán 4

1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu 5

1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion 5

1.1.3.4. Cơ chế hòa tan 5

1.2. Tổng quan về Metformin hydroclorid 7

1.2.1. Công thức 7

1.2.2. Tính chất lý hóa 7

1.2.3. Tác dụng dượ c lý và cơ chế tác dụng 8

1.2.4. Dượ c động học 8

1.2.5. Chỉ định 8

1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn 9

1.2.6.1. Chống chỉ định 9

1.2.6.2. Tác dụng không mong muốn 9





1.3. Vài nét về tá dượ c tạo cốt khuyếch tán thân nướ c 9

1.3.1. Các yếu tố ảnh hưở ng đến khả năng giải phóng dượ c chất

từ hệ cốt HPMC 10

1.3.1.1. Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt 10

1.3.1.2. Loại tá dượ c độn 11

1.4. Một số công trình nghiên cứ u về Metformin GPKD 13

1.5. Một số chế phẩm chứ a metformin trên thị trườ ng 16

Chươ ng II. ĐỐI TƯỢ NG VÀ PHƯ NG PHÁP NGHIÊN C! U 18

2.1. Nguyên v"t liệu, thiết bị 18

2.2 Nội dung nghiên cứ u 19

2.3 Phươ ng pháp th# c nghiệm 20

2.3.1 Phươ ng pháp bào chế viên nén metformin HCl 20

2.3.2. Phươ ng pháp xác định tỷ trọng của bột ( hạt) 22

2.3.3. Phươ ng pháp định lượ ng metformin HCl trong viên nén 23 2.3.4. Phươ ng pháp đánh giá viên 24

2.3.4.1. Đánh giá độ cứng của viên 24

2.3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng MH từ viên nén dạng cốt GPKD 25

2.3.5. Đánh giá động học giải phóng của dạng thuốc GPKD 27

Chươ ng III. TH$ C NGHI%M, K&T QU' VÀ BÀN LU(N 28

3.1. Khảo sát mối tươ ng quan giữ a m"t độ quang và

nồng độ dung dịch metformin trong các môi trườ ng 28

3.2. Khảo sát động h)c giải phóng MH t* dạng cốt GPKD 30

3.2.1. Nghiên cứu phươ ng pháp bào chế viên nén MH dạng cốt GPKD 30

3.2.1.1. Khảo sát lực dập viên 30

3.2.1.2. Khảo sát sự GPDC từ viên bào chế theo các công thức khác nhau 31





3.2.2. Phân tích động học giải phóng của viên đối chiếu 33

3.2.3. Phân tích quá trình giải phóng dượ c chất theo động học bậc 0 33

3.2.4. Phân tích quá trình giải phóng dượ c chất theo động học Higuchi 36

3.2.5. Mối liên hệ giữa tỷ lệ HPMC K100M vớ i hệ số góc KH 39

3.3. Bào chế và đánh giá mối tươ ng quan hòa tan c+a

viên thu đượ c và viên đối chiếu 39

K&T LU(N VÀ ĐỀ XUẤT 44

TÀI LI%U THAM KH'O

PHỤ LỤC





Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt:

BP Bristish Pharmacopoeia ( Dượ c điển Anh)

DĐVN Dượ c điển Việt Nam

ĐTĐ Đái tháo đườ ng

GPDC Giải phóng dượ c chất

GPKD Giải phóng kéo dài

HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose

MH Metformin hydroclorid

PVP Polyvinyl pyrolidon

USP The United States Pharmacopoeia (Dượ c điển Mỹ)





Danh mục các bảng Trang

Bảng 1: Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trườ ng 16

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi 18

Bảng 3: Thành phần công thức viên 20

Bảng 4: Phần trăm khối lượ ng của các thành phần trong viên 21

Bảng 5: Bướ c sóng hấp thụ cực đại của MH trong các môi trườ ng 28

Bảng 6. Mật độ quang của dung dịch MH tại các nồng độ và môi

trườ ng khác nhau 28

Bảng 7: Mối liên hệ giữa mật độ quang và nồng độ trong các môi

trườ ng 30

Bảng 8: Độ cứng của viên theo lực dập viên. 31

Bảng 9: Phần trăm dượ c chất giải phóng trong môi trườ ng nướ c cất 32

Bảng 10: Các tham số của quá trình giải phóng dượ c chất theo

động học bậc 0 35Bảng11: Các tham số của quá trình giải phóng dượ c chất theo

động học Higuchi 37

Bảng 12: Mối tươ ng quan của %HPMC K100M vớ i hệ số KH 39

Bảng 13: Thành phần công thức viên thu đượ c 41

Bảng 14: Thông số các quá trình bào chế viên thu đượ c 41

Bảng 15: Kết quả thử hòa tan của viên thu đượ c và viên đối

chiếu trong các môi trườ ng 42

Bảng 16: Hệ số sai khác và hệ số tươ ng đồng của viên thu đượ c

và viên đối chiếu 43

Bảng 17: Hệ số sai khác và hệ số tươ ng đồng của viên thu đượ c

trong các cặp môi trườ ng 44





Danh mục các hình và đồ thị Trang

Hình 1. Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu 19

Hình 2. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén MH GPKD theo phươ ng pháp xát hạt ướ t 22

Hình 3. Đườ ng chuẩn của dung dịch MH trong môi trườ ng nướ c 29

Hình 4. Đườ ng chuẩn của dung dịch MH trong môi trườ ng đệm phosphat pH 6,8 29

Hình 5. Đườ ng chuẩn của dung dịch MH trong môi trườ ng đệm phosphat PH 4,5 29

Hình 6. Đườ ng chuẩn của dung dịch MH trong môi trườ ng acid HCl 0,1N 29

Hình 7. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian từ viên đối chiếu 33

Hình 8. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo t1/2 từ viên đối chiếu 33

Hình 9. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian từ CT1 34




Hình 13. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian từ CT 5 35

Hình 14. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian từ CT 6 35

Hình 15. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo t1/2

từ CT1 36


từ CT2 36


từ CT3 36


từ CT4 36


từ CT5 37


từ CT6 37


từ CT 1 (3h-6h) 39


từ CT2 (2h-6h) 39

Hình 23. Mối tươ ng quan giữa %HPMC K100M vớ i hệ số góc KH40

Hình 24. Đồ thị giải phóng dượ c chất theo thờ i gian của viên thu đượ c và viên đối

chiếu trong 3 môi trườ ng 43





1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đườ ng (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tươ ng đối

hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat. Bệnh đái tháo

đườ ng đang có xu hướ ng tăng lên ở nhiều nướ c trên thế giớ i. Ở Việt Nam, đây là

một bệnh thườ ng gặp (chiếm 1-2,5% dân số), và có tỷ lệ tỷ vong cao nhất trong các

bệnh nội tiết [2]. Trong đó, có khoảng 90% các trườ ng hợ p mắc ĐTĐ typ 2 và

metformin là thuốc đượ c khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh

nhân ĐTĐ typ 2 nếu không có chống chỉ định.[9]

Tuy nhiên, việc sử dụng metfomin trong quá trình điều trị kéo dài làm xuất

hiện nhiều tác dụng không mong muốn mà chủ yếu là trên đườ ng tiêu hóa. Nguyên

nhân là do sự hấp thu ạt của metformin trong khoảng thờ i gian ngắn vớ i hàm

lượ ng lớ n. Do sinh khả dụng của metformin chỉ khoảng 50-60% mà thờ i gian bán

thải lại ngắn (0,9 – 2,6 giờ ) nên bệnh nhân thườ ng phải dùng nhiều lần trong ngày

vớ i hàm lượ ng tăng dần. Để khắc phục tình trạng này ngườ i ta đã sử dụng dạng

thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) thay thế cho dạng thuốc quy ướ c làm quá trìnhgiải phóng và hấp thu dượ c chất đều đặn hơ n và giúp cho ngườ i bệnh d! dàng tuân

thủ liệu trình điều trị hơ n. [25]

Ở Việt Nam, một số đơ n vị đã sản xuất thành công viên qui ướ c của

metformin tuy nhiên dạng thuốc GPKD vẫn chưa đượ c nghiên c"u đầy đủ để đưa

vào sản xuất. Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị hiện vẫn phải nh#p kh$u loại thuốc

này t% các hãng thuốc lớ n trên thế giớ i vớ i giá thành sản ph$m tươ ng đối cao.

Xuất phát t% nh&ng lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứ u bào

chế viên metformin giải phóng kéo dài” vớ i nh&ng mục tiêu sau:

1. Đánh giá khả năng kiể m soát giải phóng d ượ c chấ t metformin hydroclorid

vớ i cố t chứ a HPMC K100M.

2. Bào chế đượ c viên nén metformin hydroclorid có quá trình giải phóng

d ượ c chấ t t ươ ng đươ ng vớ i viên đố i chiế u.





2

Chươ ng I: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài

1.1.1. Khái niệm

Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là nh&ng chế ph$m có khả năng kéo dài quá

trình giải phóng và hấp thu dượ c chất t% dạng thuốc nh'm duy trì nng độ dượ c chất

trong máu trong vùng điều trị một thờ i gian dài vớ i mục đích kéo dài thờ i gian điều

trị, giảm số lần dùng thuốc cho ngườ i bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng

cao hiệu quả điều trị của thuốc. Theo các tài liệu chính thống thuốc TDKD có thể

chia thành các loại sau:

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained – release, prolonged – release,

extended – release, retard,...): chỉ chung các chế ph$m có khả năng giải phóng dượ c

chất trong khoảng thờ i gian mong muốn để duy trì nng độ dượ c chất trong máu

trong vùng điều trị. Thờ i gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (vớ i thuốc tiêm).

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): C(ng là thuốc

TDKD nhưng ở m"c cao hơ n, "kiểm soát” hàm ý duy trì nng độ dượ c chất h'ng

định trong máu trong vùng điều trị.

- Thuốc giải phóng theo chươ ng trình (programmed – release, time –

release): tươ ng tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dượ c

chất đượ c kiểm soát chặt hơ n theo một chươ ng trình thờ i gian định s)n.

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là nh&ng chế ph$m ch"a nh&ng

liều dượ c chất đượ c giải phóng ngắt quãng sau nh&ng khoảng thờ i gian nhất định,

nng độ dượ c chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không h'ng định (ví

dụ dạng viên trong viên).

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các

chế ph$m TDKD giải phóng phần lớ n dượ c chất tại nơ i điều trị, t#p trung nng độ

dượ c chất cao tại đích, phát huy đượ c tối đa hiệu quả điều trị.[1]





3

1.1.2. Ư u nhượ c điểm

1.1.2.1. Ư u đ iể m

- Duy trì đượ c nng độ dượ c chất trong máu trong vùng điều trị.

- Giảm đượ c dao động nng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượ ng đỉnh –

đáy) do đó giảm đượ c tác dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm đượ c số lần dùng thuốc cho ngườ i bệnh, giảm đượ c phiền ph"c, tránh

quên thuốc, b* thuốc, th"c d#y gi&a đêm để uống thuốc,...Vì v#y, đảm bảo đượ c sự

tuân thủ điều trị của ngườ i bệnh nhất là vớ i nh&ng ngườ i bị bệnh mạn tính kinh niên

phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đườ ng,...).

- Nâng cao đượ c sinh khả dụng của thuốc do thuốc đượ c hấp thu đều đặn,

triệt để hơ n. Trong nhiều trườ ng hợ p có thể t#p trung đượ c nng độ thuốc cao tại

nơ i cần điều trị, phát huy đượ c tối đa tác dụng của thuốc.

- Giảm đượ c lượ ng thuốc dùng cho cả đợ t điều trị, do đó tuy giá thành một

liều cao hơ n nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm.[1], [25]

1.1.2.2. Nhượ c đ iể m

- Đòi h*i k+ thu#t cao.

- Không thải tr% đượ c ngay ra kh*i cơ thể đượ c nếu xảy ra hiện tượ ng ngộ

độc thuốc hoặc ngườ i bệnh không chịu thuốc.

- Chỉ thích hợ p vớ i một số ít dượ c chất bào chế dướ i dạng thuốc GPKD [1]

1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Vớ i các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đườ ng uống là đườ ng thích hợ p và

đượ c chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: ngườ i bệnh d! dàng tự sử dụng, đườ ng

sử dụng tươ ng đối an toàn so vớ i các đườ ng tiêm thuốc.

Các sản ph$m đượ c bào chế thành công dướ i dạng thuốc giải phóng kéo dài

hầu hết đượ c phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:





4

- Cơ chế khuếch tán.

- Cơ chế hoà tan.

- Cơ chế áp suất th$m thấu.

- Cơ chế trao đ,i ion.

Trong khóa lu#n này chúng tôi nghiên c"u chủ yếu dạng cốt thân nướ c giải

phóng dượ c chất theo cơ chế hòa tan. [1], [5], [14], [18]

1.1.3.1. C ơ chế khuế ch tán

- Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: bao dượ c chất bở i một màng polyme không tan trong

dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dượ c

chất.

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nướ c như: ethyl

cellulose, polyvinyl acetat, h-n hợ p Eudragit,...

Một số dượ c chất đã đượ c chế dướ i dạng màng khuếch tán như theophylin,

indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,...

- Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: dượ c chất đượ c phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan

trong đườ ng tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi

uống, thuốc giải phóng kh*i cốt b'ng cách khuếch tán t% cốt ra dịch tiêu hóa và cốt

đượ c đào thải nguyên v.n ra ngoài.

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nướ c như polyme methyl

methacrylat, polyvinyl clorid,...Đng thờ i ngườ i ta còn sử dụng một số tá dượ c vô

cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,...

Một số dượ c chất đã đượ c bào chế dướ i dạng cốt khuếch tán như theophylin,

diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1], [5]





5

1.1.3.2. C ơ chế áp suấ t thẩ m thấ u

Nguyên tắc cấu tạo: dượ c chất d! tan trong nướ c đượ c d#p thành viên, sau đó

bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dượ c chất. Sau khi

uống, nướ c đi qua hòa tan dượ c chất tạo nên một áp suất th$m thấu cao hơ n áp suất

ngoài màng, đ$y dung dịch dượ c chất đi qua miệng ra môi trườ ng bên ngoài.

Các dượ c chất đã đượ c chế dướ i dạng viên nén th$m thấu như acetazolamid,

metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...[1], [5]

1.1.3.3. C ơ chế trao đổ i ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đ,i ion đóng vai trò chất

mang thuốc. Khi bào chế, các dượ c chất ion hóa đượ c gắn vớ i nhựa trao đ,i. Sau

khi uống, thuốc s/ đượ c giải phóng kh*i cốt b'ng cách trao đ,i vớ i các ion có trong

dịch tiêu hóa.

Các dượ c chất đã đượ c chế dướ i dạng cốt trao đ,i ion tác dụng kéo dài như:

amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1], [5]

1.1.3.4. C ơ chế hòa tan

a. Màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo: dượ c chất đượ c bao bở i một màng hòa tan ch#m hoặc ăn

mòn dần trong đườ ng tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm ch#m sự giải phóng

dượ c chất ra kh*i dạng thuốc.

b. C ố t thân nướ c và cố t sơ nướ c ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợ p dượ c chất vớ i một polyme thân nướ c hoặc vớ i

sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt s/ hòa tan

hoặc ăn mòn t% t% trong đườ ng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dượ c chất

Vớ i cốt thân nướ c, nguyên liệu tạo cốt là các tá dượ c có phân tử lượ ng lớ n

trươ ng nở và hòa tan trong nướ c như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC,

HPMC,...





6

- Quá trình giải phóng dượ c chất qua các bướ c:

•

Cốt thấm nướ c và hòa tan lớ p dượ c chất ở bề mặt ngoài cốt.

•

Polyme trươ ng nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải

phóng dượ c chất.

•

Môi trườ ng hòa tan khuếch tán qua lớ p gel thấm vào trong cốt hòa tan

dượ c chất và cốt.

•

Dung dịch dượ c chất khuếch tán qua lớ p gel ra môi trườ ng bên ngoài.

Quá trình giải phóng dượ c chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của

cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dượ c chất qua lớ p gel.

- Sự khuếch tán của dượ c chất qua lớ p gel đượ c biểu thị theo phươ ng trình

Noyes-Whitney:

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dượ c chất

h là bề dày khuếch tán

A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ vớ i môi trườ ng hòa tan

Cs là nng độ bão hòa dượ c chất

C là nng độ dượ c chất trong môi trườ ng hòa tan.[1], [5], [14], [18]

* 0 u điểm:

- Vớ i cốt trơ , sự thấm nướ c chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng vớ i cốt thânnướ c sự hút nướ c là do bản chất polyme tạo cốt. Vì v#y lực nén dườ ng như ít ảnh

hưở ng tớ i tốc độ giải phóng dượ c chất t% cốt thân nướ c.

- Phươ ng pháp bào chế đơ n giản: thườ ng theo phươ ng pháp tạo hạt ri đem

d#p viên.

- Áp dụng đượ c cho cả các dượ c chất có phân tử lượ ng lớ n.[1], [5], [14], [18]





7

* Nhượ c điểm:

- Quá trình giải phóng dượ c chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym

đườ ng tiêu hóa.

- Khó đạt đượ c sự giải phóng h'ng định theo động học b#c 0 như hệ màng

bao khuếch tán.[1], [5], [14], [18]

Vớ i cốt sơ nướ c ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là tá dượ c sơ nướ c, trong đó chủ

yếu là các sáp và các tá dượ c béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu

hydrogen hóa,...). Các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP). Sau khi uống, cốt

bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đườ ng tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do

v#y, sự giải phóng dượ c chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ

enzym).[1],[5]

1.2. Tổng quan về metformin hydroclorid (MH)

1.2.1. Công thứ c

- Công th"c phân tử: C4H11N5.HCl

- Phân tử lượ ng: 165.6

- Công th"c cấu tạo:

- Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid. [3]

1.2.2. Tính chất lý hóa

- Tinh thể màu trắng;

- Tan nhiều trong nướ c, ít tan trong alcol, thực tế không tan trong acetone và

dichloromethane;

- Điểm nóng chảy: 222

0

C – 226

0

C. [3]





8

1.2.3. Tác dụng dượ c lý và cơ chế tác dụng

Metformin là một thuốc chống đái tháo đườ ng nhóm biguanid, có cơ chế tác

dụng khác vớ i các thuốc chống đái tháo đườ ng nhóm sulfunylure, metformin không

kích thích giải phóng insulin t% các tế bào tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ

đườ ng huyết ở ngườ i bình thườ ng, metformin làm giảm sự tăng đườ ng huyết nhưng

không gây tai biến hạ đườ ng huyết. Metformin làm giảm nng độ glucose trong

huyết tươ ng cả khi đói và sau b&a ăn của ngườ i bệnh đái tháo đườ ng typ II.

Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:

- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.

- Cải thiện liên kết của insulin vớ i thụ thể.

- 1 c chế t,ng hợ p glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột.

- Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưở ng tốt trên chuyển hóa

lipoprotein, thườ ng bị rối loạn ở ngườ i bị đái tháo đườ ng không phụ thuộc insulin.

[4]

1.2.4. Dượ c động học

- Hấp thu: metformin hấp thu ch#m và không hoàn toàn ở đườ ng tiêu hóa,

sinh khả dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60%. Th"c ăn

làm giảm m"c độ và tốc độ hấp thu của metformin.

- Phân bố: metformin liên kết vớ i protein huyết tươ ng vớ i m"c độ không

đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hng cầu.

- Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan.

- Thải tr%: metformin chủ yếu đượ c thải tr% qua ống th#n (90%), không thải

tr% qua m#t.[4]

1.2.5. Chỉ định

Điều trị đái tháo đườ ng không phụ thuộc insulin (typ 2). Đơ n trị liệu, khi

không thể điều trị tăng đườ ng huyết b'ng chế độ ăn đơ n thuần. Có thể phối hợ p vớ i





9

một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng metformin hoặc

sulfunylure đơ n thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy

đủ.[4]

1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

1.2.6.1. Chố ng chỉ đị nh

- Phụ n& có thai, suy gan th#n và suy hô hấp.

- Nhi!m khu$n nặng, nhi!m khu$n huyết.

- Hoại tử, nghiện rượ u, thiếu dinh dư2 ng- Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhi máu cơ tim cấp tính

- Bệnh ph,i thiếu oxygen mạn tính,...[4]

1.2.6.2. Tác d ụ ng không mong muố n

- Tiêu hóa: chán ăn, nôn, ỉa chảy, đầy thượ ng vị, táo bón, ợ nóng..

- Da: ban, mày đay, nhạy cảm vớ i ánh sáng,...

- Chuyển hóa: nhi!m acid lactic

- Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu

cầu,…[4]

1.3. Vài nét về tá dượ c tạo cốt khuyếch tán thân nướ c

Vớ i ưu điểm chính là d! bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt

giải phóng kéo dài ngày càng đượ c sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốcgiải phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nướ c đang đượ c sử dụng khá ph, biến. Các

nghiên c"u của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt

2 th#p kỉ, các polyme trươ ng nở trong nướ c vẫn đượ c sử dụng rộng rãi để giúp kiểm

soát giải phóng dượ c chất t% viên nén. Rất nhiều loại polyme khác nhau đã đượ c

phát triển để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dượ c chất t% viên. [17]





10

Mặc dù có rất nhiều loại polyme đượ c sử dụng làm tá dượ c kiểm soát giải

phóng dượ c chất t% hệ cốt thân nướ c, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether

cellulose, đượ c dùng ph, biến nhất do tính ph, biến, sự an toàn và khả năng trươ ng

nở trong nướ c. Các ether cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong

phươ ng pháp d#p th3ng, thích hợ p vớ i đa số các dượ c chất, có thể kết hợ p vớ i tỷ lệ

dượ c chất lớ n, không độc. [14]

Trong đề tài, chúng tôi sử dụng tá dượ c HPMC K100M làm tá dượ c tạo cốt

kiểm soát giải phóng dượ c chất.

Trên thực tế, dựa vào độ nhớ t của dung dịch HPMC 2% (khối lượ ng/thể tích)trong nướ c đo ở nhiệt độ 200C, HPMC làm tá dượ c kiểm soát giải phóng dượ c chất

đượ c chia làm nhiều loại: HPMC K100, HPMC K4M,HPMC K15M, HPMC

K100M...[28]

- Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nướ c tạo dung dịch keo nhớ t, tan

nhiều trong ethanol, glycol,...

- 1 ng dụng trong bào chế:

+ HPMC đượ c sử dụng t% năm 1963 và đượ c sử dụng rộng rãi trong ngành

dượ c vì nó không độc, tươ ng đối r4, lại có nhiều độ nhớ t khác nhau nên phù hợ p

cho nhiều mục đích. Loại HPMC có độ nhớ t thấp thườ ng đượ c dùng để pha dịch

bao phim còn loại có độ nhớ t cao đượ c dùng làm tá dượ c dính của viên hay làm tá

dượ c kiểm soát giải phóng cho viên nén dạng cốt hòa tan GPKD.

+ Sapsongsoem C. và cộng sự đã ch"ng minh khi dùng các loại HPMC có độ

nhớ t khác nhau thì % giải phóng dượ c chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ nhớ t

càng cao thì cần thờ i gian dài hơ n để hình thành lớ p gel. [16]

1.3.1. Các yếu tố ảnh hưở ng đến khả năng giải phóng dượ c chất từ hệ cốt

HPMC

1.3.1.1. Loại HPMC và t ỷ l ệ HPMC trong cố t





11

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC

trong cốt. Các loại HPMC khác nhau đượ c đặc trưng bở i độ nhớ t khác nhau. Độ

nhớ t HPMC liên quan đến tốc độ trươ ng nở và ăn mòn cốt. HPMC có độ nhớ t càng

cao thì tốc độ ăn mòn càng ch#m nên tốc độ GPDC ch#m hơ n.

+ Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên c"u ảnh hưở ng của một số polyme

(HPMC, NaCMC, EC) và chất diện hoạt (natri laurisulfat, cetyltri methyl

ammonium bromide) đến khả năng GPDC ra kh*i viên nén catopril. Kết quả cho

thấy: khi tăng lượ ng HPMC, tốc độ GPDC ra kh*i viên nén dạng cốt giảm và khi

thay thế một phần HPMC b'ng NaCMC (vớ i tỷ lệ HPMC: NaCMC là (5:1)) hoặcEC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt. Chất diện hoạt không ảnh hưở ng rõ rệt đến tốc

độ GPDC. [15]

+ Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên c"u bào chế viên nén

propanolol HCl GPKD sử dụng tá dượ c tạo cốt HPMC kết hợ p vớ i NaCMC có độ

nhớ t khác nhau. Đánh giá khả năng GPDC ra kh*i viên các tác giả đã đưa ra kết

lu#n: khả năng GPDC ra kh*i viên nén phụ thuộc vào tỷ lệ dượ c chất và polyme, tỷ

lệ NaCMC và HPMC, phụ thuộc độ nhớ t của NaCMC. Tốc độ GPDC giảm khi tăng

tỷ lệ NaCMC trong công th"c. Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC vớ i tỷ lệ

3/1 có dượ c chất giải phóng theo động học b#c 0. [27]

+ Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên c"u bào chế viên nén GPKD sử dụng hệ

cốt gm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nh'm kiểm soát giải phóng nh&ng dượ c

chất có độ tan cao, kết quả thu đượ c là: tỷ lệ pectin: HPMC=1:2 là tỷ lệ tối ưu cho

sự trươ ng nở và ăn mòn của cốt. Động học giải phóng theo cơ chế khuếch tán haytrươ ng nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượ ng dượ c chất. Tác giả kết lu#n hệ cốt

sử dụng 3 polyme này là thích hợ p để kiểm soát nh&ng dượ c chất có độ tan cao và

chỉ ra một số thu#n lợ i khi sử dụng tá dượ c này như: d! sản xuất, công th"c đơ n

giản. [24]

1.3.1.2. Loại tá d ượ c độ n





12

Các tá dượ c độn thườ ng dùng trong bào chế các dạng thuốc GPKD hệ cốt

ch"a HPMC b'ng phươ ng pháp d#p th3ng là lactose phun sấy, cellulose vi tinh thể,

dicalciphosphat,…

+ Lactose phun sấy: đượ c dùng sớ m nhất trong các tá dượ c d#p th3ng dùng

cho viên nén, tan tốt trong nướ c. Lactose phun sấy có hàm lượ ng $m khoảng 5%

nhưng nướ c chủ yếu ở dạng hydrat hóa nên hàm $m bề mặt rất thấp, do đó không

gây trở ngại cho việc thiết kế công th"c. Các nhà sản xuất đã tạo ra các loại lactose

phun sấy có ưu điểm về độ chịu nén và độ trơ n chảy khác nhau do kích thướ c tiểu

phân khác nhau như loại Tabletose, Foremost.+ Cellulose vi tinh thể: có l/ là tá dượ c d#p th3ng đượ c sử dụng rộng rãi

nhất. Nó tươ ng hợ p vớ i hầu hết các loại dượ c chất và có đủ ch"c năng của một tá

dượ c độn – tá dượ c dính – tá dượ c rã; trơ n chảy tốt, chịu nén tốt. Trên thị trườ ng có

nhiều loại tên thươ ng mại khác nhau như: Avicel, Comprecel, Emcocell,..[1], [7],

[18]

Loạ

i tá d ượ

cđộ

n cóả

nh hưở

ngđế

n t ố

cđộ

giả

i phóng d ượ

c chấ

t:

- Ở cùng tỷ lệ HPMC/tá dượ c độn thì tốc độ giải phóng dượ c chất nhanh hơ n

khi dùng tá dượ c độn tan trong nướ c (lactose) so vớ i khi dùng tá dượ c độn không

tan trong nướ c (cellulose vi tinh thể). Tuy nhiên, ở tỷ lệ HPMC rất thấp khoảng

10% thì viên s/ rã rất nhanh và giải phóng dượ c chất nhanh khi dùng tá dượ c độn rã

tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mớ i đến lactose, dicalciphosphat.

- Tỷ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dượ c

độn khác nhau càng ít. Vớ i cốt là các loại HPMC có độ nhớ t thấp (như HPMC E5,

HPMC E6, HPMC E15) thì ảnh hưở ng của loại tá dượ c độn rõ hơ n so vớ i khi dùng

các loại HPMC có độ nhớ t cao.

Ngoài ra, khả năng giải phóng dượ c chất t% hệ cốt HPMC còn chịu ảnh

hưở ng của các yếu tố như tỷ lệ dượ c chất trong cốt, độ tan của dượ c chất, kích

thướ c tiểu phân dượ c chất, pH môi trườ ng hòa tan, lực d#p viên, hình dạng viên

dạng cốt.





13

1.4. Một số công trình nghiên cứ u về Metformin GPKD

Enose A. Arno và các cộng sự đã tiến hành nghiên c"u bào chế viên nén

metformin/gliclazid GPKD sử dụng tá dượ c cốt Eudragit NE30D b'ng phươ ng pháp

xát hạt ướ t. Viên tạo thành đượ c đánh giá vớ i các thông số như: độ rã, độ c"ng, độ

đng đều khối lượ ng và khả năng GPDC in vitro. Kết quả cho thấy, vớ i tỷ lệ

Eudragit NE30D t% 9 - 13,45%, đạt các tiêu chu$n về viên nén đượ c quy định trong

Dượ c điển 5n Độ và GPDC tuân theo mô hình giải phóng của Higuchi vớ i hệ số

tươ ng quan khá lớ n. [19]

Nghiên c"u bào chế viên nén dạng cốt metformin GPKD b'ng phươ ng phápd#p th3ng sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR vớ i các tỷ lệ khác

nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn đượ c công th"c bào chế viên bao gm

các thành phần: metformin HCl 50%, Methocel K100M CR (30%), MCC (19%),

aerosil 200 (0,5%), magnesi stearat (0,5%) và có các đặc tính sau: bột trơ n chảy tốt,

độ c"ng đạt, độ bở dướ i 0,01% và quá trình giải phóng dượ c chất tươ ng đươ ng như

viên mẫu Glucophage XR 500mg. [20]

Trong nghiên c"u của Giovanna Corti và cộng sự, viên nén metformin

GPKD đượ c bào chế b'ng phươ ng pháp d#p th3ng sử dụng ph"c hợ p triacetyl-6-

cyclodextrin (T6C) và các polyme khác nhau (EC, gôm xanthan, chitosan (CS),

Eudragit L10055 (EU), HPMC,...). Tiến hành đánh giá khả năng GPDC của viên

nén trong các môi trườ ng HCl pH 1,1 và môi trườ ng đệm phosphat pH 6,5. Kết quả

cho thấy: việc sử dụng kết hợ p các polyme tạo cốt (HPMC: EC, EU-HPMC, EC-

CS) cho phép kiểm soát GPDC tốt hơ n khi chỉ sử dụng một loại polyme. Công th"cviên nén sử dụng EU-CS vớ i tỷ lệ (1,5-0,5w/w) kết hợ p vớ i hệ metformin - T6C (1-

1 w/w) đượ c bào chế b'ng phươ ng pháp phun sấy và xay nghiền giúp kiểm soát

GPDC tốt: khoảng 30% sau 2h và 90% sau 5h. Tác giả đã nghiên c"u động học

giải phóng MH kh*i hệ cốt MH-T6C và đưa ra kết lu#n hệ giải phóng dượ c chất

đượ c mô tả phù hợ p nhất theo động học Higuchi. [21]





14

Lian- Dong Hu và cộng sự đã tiến hành nghiên c"u bào chế và đánh giá sinh

khả dụng in vivo, in vitro t% pellet metformin GPKD. Pellet đượ c bào chế b'ng

phươ ng pháp bi dần sử dụng thiết bị bao ly tâm. H-n hợ p dượ c chất và

microcrystalline (MCC) đượ c bi dần lên nhân con ban đầu là MCC có kích thướ c

khoảng 0,4-0,5mm; talc đượ c bi tiếp lên bề mặt pellet sau đó pellet đượ c bao

màng vớ i Eudragit L30D-55, Eudragit NE30D. Kết quả cho thấy talc đóng vai trò

rất quan trọng trong kiểm soát GPDC. Khi sử dụng màng bao ch"a Eudragit NE30D

10% quá trình giải phóng dượ c chất không phụ thuộc vào pH môi trườ ng. . Pellet

đượ c bao vớ i dịch bao ch"a 7% hoặc 10% h-n hợ p Eudragit L30D-55 và Eudragit

NE30D (1:20) có quá trình giải phóng dượ c chất tăng khi pH môi trườ ng hòa tan

tăng lên. [24]

Nghiên c"u và đánh giá khả năng GPDC ra kh*i viên nén metformin GPKD

dạng cốt sử dụng ph"c hợ p polyethylen oxide (PEO) - Eudragit L100 (Eud) (ph"c

hợ p PEO-Eud đượ c bào chế b'ng phươ ng pháp bay hơ i dung môi) trong hai môi

trườ ng pH 1,2 và đệm phosphat pH6,8 G.Di Colo và cộng sự đã có các công bố

sau: việc sử dụng viên nén dạng cốt sử dụng PEO- Eudragit L100 có khả năng kiểm

soát GPDC tốt, dượ c chất đượ c giải phóng t% t% và hoàn toàn trong suốt quá trình

thuốc đượ c v#n chuyển t% dạ dày xuống ruột mà không bị ảnh hưở ng bở i sự dao

động của pH đườ ng tiêu hóa. [22]

Uttam Mandal và cộng sự đã nghiên c"u bào chế và sử dụng phươ ng pháp bề

mặt đáp "ng để tối ưu hóa công th"c viên nén metformin dạng cốt giải phóng kéo

dài, viên nén đượ c bào chế b'ng phươ ng pháp tạo hạt ướ t. Các tác giả sử dụngHPMC K15M làm nguyên liệu tạo cốt, dung dịch PVP K30 trong isopropyl alcol

đượ c dùng làm tá dượ c dính. Hai biến độc l#p đượ c lựa chọn là HPMC K15M và

PVP K30, biến phụ thuộc là % dượ c chất giải phóng tại thờ i điểm 1 giờ , 8 giờ và

thờ i điểm dượ c chất giải phóng 50%. Kết quả nghiên c"u cho thấy: dượ c chất giải

phóng tuân theo động học giải phóng Higuchi, giải phóng chủ yếu theo cơ chế

khuếch tán. Dượ c chất giải phóng đều đặn và hoàn toàn sau 8 giờ . HPMC K15M và

PVP K30 có ảnh hưở ng rõ rệt đến khả năng giải phóng dượ c chất ra kh*i viên. Để





15

th$m định phươ ng pháp tối ưu nghiên c"u, ngườ i ta tiến hành 8 thí nghiệm khác

nhau. Kết quả đã chỉ ra r'ng, dựa theo phươ ng pháp đáp "ng bề mặt, khả năng dự

đoán của phươ ng pháp tối ưu khá cao vớ i % sai số trung bình 0,00437±0,3285. [29]

M.Harris Shoaib và cộng sự đã tiến hành nghiên c"u động học giải phóng

của ibuprofen t% dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng HPMC 4000 cps (20% theo

khối lượ ng) làm tá dượ c kiểm soát. Kết quả nghiên c"u chỉ ra r'ng quá trình giải

phóng của ibuprofen kh*i dạng cốt đượ c mô tả đúng nhất theo động học Higuchi

vớ i hệ số tươ ng quan R2=0,9994. [ 26]

Trong một số khóa lu#n tốt nghiệp dượ c s 7 gần đây của trườ ng Đại HọcDượ c Hà Nội c(ng đã tiến hành nghiên c"u về metformin giải phóng kéo dài và hệ

cốt kiểm soát giải phóng có sử dụng HPMC làm tá dượ c kiểm soát. Các tác giả c(ng

đã đưa ra nh&ng kết lu#n ban đầu cho nghiên c"u của mình như sau:

+ Nghiên c"u bào chế viên nén cefadroxil GPKD b'ng phươ ng pháp d#p

th3ng sử dụng h-n hợ p tá dượ c kiểm soát gm: gôm xanthan, natri alginat, HPMC

Ngô Thị Thu Trang đã kết lu#n hệ giải phóng dượ c chất gần vớ i động học b#c 0 vớ iphươ ng trình hi quy y = 13,32x – 1,533 có hệ số tươ ng quan R2= 0,997. [13]

+ Nghiên c"u bào chế pellet metformin dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng

tá dượ c kiểm soát là h-n hợ p EC và TEC tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã chọn đượ c

công th"c pellet có khả năng giải phóng dượ c chất khá đều đặn như viên

Glucophage XR 500 mg vớ i lượ ng dượ c chất giải phóng tỉ lệ tuyến tính vớ i căn b#c

2 của thờ i gian.[12]

+ Lê Duy Hưng đã nghiên c"u bào chế viên nén metformin hydroclorid

GPKD sử dụng hệ kiểm soát là h-n hợ p NaCMC – HPMC. Tác giả đã đưa ra kết

lu#n: phươ ng pháp thích hợ p để bào chế viên là phươ ng pháp tạo hạt ướ t, lực d#p

viên ít ảnh hưở ng tớ i quá trình giải phóng dượ c chất t% viên; khi tăng lượ ng polyme

m"c độ GPDC ra kh*i viên giảm. Tác giả c(ng đã chọn đượ c công th"c viên có khả

năng kiểm soát giải phóng dượ c chất khá đều đặn theo thờ i gian trong 10 giờ vớ i hệ

số tươ ng quan R2

= 0,9756.[8]





16

T% nh&ng tài liệu đã tham khảo đượ c chúng tôi tiến hành khảo sát khả năng

kiểm soát giải phóng MH t% dạng cốt ch"a HPMC K100M nh'm tìm ra mô hình

toán học phù hợ p để mô tả quá trình giải phóng này. T% đó tìm đượ c thành phần

công th"c viên có quá trình giải phóng dượ c chất như mong muốn.

1.5. Một số chế phẩm chứ a metformin trên thị trườ ng

Hiện nay có một số chế ph$m của metformin đang đượ c sử dụng đượ c tóm

tắt trong bảng 1.

Bảng 1: Một số chế ph$m ch"a metformin trên thị trườ ng [8], [10]

Tên biệt dượ c Dạng bào chế Hàm lượ ng Nhà sản xuất

Meglucon Viên nén bao phim500mg

850mgSandoz

Glucophage Viên nén bao phim500mg

1000mg

Merck Lipha

Sante

Glucophage

XR

Viên nén giải phóng ch#m500mg

750mg

Merck Lipha

Sante

Glumetza Viên nén GPKD500mg

1000mgDepomed

Một số chế ph$m dạng phối hợ p như:

+ Metformin vớ i pioglitazone (Actoplus Met)

+ Metformin vớ i các glipizide sulfonylureas (Metaglip)

+ Metformin vớ i glibenclamide (Glucovance)

+ Metformin vớ i các peptidase dipeptidyl-4 chất "c chế sitagliptin (Janumet).

Hiện tại, ở Việt Nam đã có một số chế ph$m ch"a metformin như: viên nén

bao film Medigluphag 850 mg của Mediplantex, viên nén bao film metformin của

Dượ c ph$m Trườ ng Thọ và Dượ c ph$m TW 1. Tuy nhiên, khi sử dụng metformin

dạng quy ướ c, thuốc thườ ng tan nhanh và quá trình hấp thu di!n ra hoàn toàn trong

2 giờ đầu dùng thuốc, tác dụng phụ trên đườ ng tiêu hóa của metformin có liên quan





17

đến sự hấp thu ạt này. Do đó, các biện pháp hạn chế tác dụng phụ trên đườ ng tiêu

hóa thườ ng đượ c khuyến cáo là khở i đầu liều thấp và tăng liều t% t%, sử dụng thuốc

sau b&a ăn.[4]

Glucophage XR 500mg vớ i cấu tạo gm h-n hợ p polymer, giúp giải phóng

t% t% vào máu do đó có thể dùng một lần duy nhất trong ngày và giảm các tác dụng

phụ trên đườ ng tiêu hóa. Ở Việt Nam, hiện nay vẫn chưa sản xuất đượ c các chế

ph$m giải phóng kéo dài của MH. Vì v#y chúng tôi tiến hành nghiên c"u bào chế

viên nén MH giải phóng kéo dài giúp khắc phục nh&ng nhượ c điểm của dạng viên

nén thông thườ ng như đã trình bày ở trên.





18

Chươ ng II. ĐI TƯ! NG VÀ PHƯ" NG PHÁP NGHIÊN C# U

2.1. Nguyên v$t liệu, thiết bị

Hóa chất và dung môi sử dụng để nghiên c"u đề tài đượ c trình bày trong

bảng 2.

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi

STT Nguyên liệu Ngu%n gốc Tiêu chuẩn

1 Metformin HCl Trung Quốc USP 24

2 Avicel PH 101 Đài Loan BP2000

3 HPMC K100M Trung Quốc USP 24

4 PVP K90 Trung Quốc USP 24

5 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29

6 Acid hydroclorid Trung Quốc BP 98

7 NaOH Trung Quốc BP 98

8 KH2PO4 Trung Quốc BP98

9 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN III

10 Nướ c cất một lần Việt Nam DĐVN III

Thiế t bị đượ c sử d ụng trong nghiên cứ u bao gồm:

- Cân phân tích Sartorius TE 214S- Cân hàm $m Precisa XM60

- Cân k+ thu#t Sartorius TE 3102S

- Máy đo độ c"ng Pharmatest PTB 511B

- Máy đo quang Hitachi U-1900

- Máy d#p viên PYE UNICAM





19

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Tủ sấy Memmert Germany

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy thử độ hòa tan Pharmatest

- Bơ m nhu động ISMATEC IPC

- Bộ ph#n lấy mẫu tự động Pharmatest PTFC II

- Máy đo quang ph, UV-VIS Cary

- Dụng cụ thủy tinh: pipet chính xác 1ml, 5ml, 10ml, 25ml; cốc có m*, bình

định m"c 100ml

- Rây 180, 1000

2.2. Nội dung nghiên cứ u

Các nội dung nghiên c"u trong đề tài đượ c thể hiện trong sơ đ sau:

Nghiên cứ u bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài

Đánh giá khả năng kiể m soát

GPDC của HPMC trong môi

tr ườ ng nướ c cấ t

Bào chế đượ c viên nén MH có

quá trình GPDC t ươ ng đươ ng

viên đố i chiế u

- Ch"ng minh quá trìnhGPDC theo Higuchi

- Tìm mối liên hệ %HPMC

vớ i hệ số KH

- Ngoại suy ra công th"cviên tươ ng đươ ng viên đốichiếu.- Đánh giá lại khả năngGPDC của viên thu đượ ctrong các môi trườ ng

Hình 1. Sơ đ tóm tắt nội dung nghiên c"u





20

2.3. Phươ ng pháp th& c nghiệm

2.3.1. Phươ ng pháp bào chế viên nén metformin HCl

- Dượ c chất metformin có khả năng chịu nén kém lại đượ c sử dụng vớ i khối

lượ ng lớ n (500mg) cùng vớ i tá dượ c kiểm soát giải phóng HPMC K100M (HPMC)

là polyme có kích thướ c phân tử lớ n nên độ đàn hi của khối bột tạo thành là rất

lớ n. Chính vì thế chúng tôi lựa chọn phươ ng pháp tạo hạt ướ t để tiến hành bào chế

viên nén metformin GPKD nh'm cải thiện một số đặc tính của khối bột trướ c khi

d#p viên.[8]

- Viên đượ c bào chế theo 6 công th"c đượ c thể hiện trong bảng 3:

Bảng 3: Thành phần công th"c viên

Thành ph'n CT1

(mg)

CT2

(mg)

CT3

(mg)

CT4

(mg)

CT5

(mg)

CT6

(mg)

Metformin 500 500 500 500 500 500

HPMC K100M 50 100 150 200 250 300

PVP K90 45 45 45 45 45 45

Magnesi stearat 9 9 9 9 9 9

Avicel PH101 296 246 196 146 96 46

Tổng 900 900 900 900 900 900

Trong đó, HPMC K100M đượ c chọn làm biến duy nhất trong công th"cviên. Avicel pH 101 đóng vai trò tá dượ c độn có tác dụng làm đủ khối lượ ng viên

yêu cầu.

Dượ c chất metformin là h'ng định (55,56%), PVP K90 là tá dượ c dính đượ c

pha thành dung dịch 10%(kl/tt) trong Ethanol 96%, magnesi stearat đượ c sử dụng

h'ng định 1% để làm tăng khả năng trơ n chảy của khối hạt.





21

Bảng 4: Phần trăm khối lượ ng của các thành phần trong viên

- M-i lần làm cốm "ng vớ i 50 viên

- Tiến hành d#p viên trên thiết bị d#p viên Pye Unicam vớ i các thông số:

chày lõm đườ ng kính 12mm, khối lượ ng trung bình viên 900mg, thờ i gian nén và

giải nén là 30 giây.

- Sau khi d#p viên, viên đượ c bảo quản trong lọ kín để ,n định 24-48 h ri

tiến hành các thử nghiệm tiếp theo.

- Quy trình bào chế viên nén MH GPKD đượ c tiến hành như hình 2:

Thành ph'n CT1

(%)

CT2

(%)

CT3

(%)

CT4

(%)

CT5

(%)

CT6

(%)

Metformin 55,56 55,56 55,56 55,56 55,56 55,56

HPMC K100M 5,56 11,11 16,67 22,22 27,78 33,33

PVP K90 5 5 5 5 5 5

Magnesi stearat 1 1 1 1 1 1

Avicel PH101 32,89 27,33 21,78 16,22 10,67 5,11

Tổng 100 100 100 100 100 100





22

Hình 2. Sơ đ quy trình bào chế viên nén MH GPKD theo phươ ng pháp tạo hạt ướ t

2.3.2. Phươ ng pháp xác định khối lượ ng riêng c(a bột ( hạt)

- Nguyên tắc:

Khối bột (hạt) có khối lượ ng xác định đượ c cho vào ống đong chính xác, đọc

thể tích khối bột. Khối lượ ng riêng thô là tỷ lệ gi&a khối lượ ng và thể tích khối bột

(hạt).

MH, HPMC, Avicel PH101(Nghiền, Rây qua rây 180)

Cân

Trộn bột kép

Tạo khối $m

Rây 1000

Xát hạt

Sấy (50-550C), 2h

8 $m

(30phút)

Dd PVP 10%/Ethanol 96%

D#p viên

Trộn bột kép

Rây 1000

Sửa hạt

Magnesi stearat

Độ $m2-4%





23

Sau đó khối bột (hạt) đượ c đặt lên máy và gõ vớ i tần số xác định để có thể

đặc khít nhất. Khối lượ ng riêng biểu kiến là tỷ lệ gi&a khối lượ ng và thể tích khối

bột (hạt) sau khi lắc, gõ.

- Tiến hành:

Cân m (g) bột (hạt) cho vào ống đong 50ml, đọc thể tích khối bột (Vt). Đặt

ống đong lên máy đo khối lượ ng riêng biểu kiến ERWEKA SVM vớ i các thông số

cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thờ i gian gõ 500 giây. Đọc thể tích khối bột sau khi

gõ (Vbk)

- Kết quả: Khối lượ ng riêng thô (dt ), khối lượ ng riêng biểu kiến (dbk) đượ c

tính theo công th"c:

dt= dbk=

T% kết quả trên xác định chỉ số Carr (C) theo công th"c:

dbk - dt

C = x 100dbk

Chỉ số C biểu thị khả năng trơ n chảy của bột (hạt). C càng lớ n khả năng chảy

của bột (hạt) càng kém:

- C 15: trơ n chảy tốt.

- C trong khoảng 16 – 20: trơ n chảy tươ ng đối tốt.

- C trong khoảng 21 – 25: có thể chảy đượ c.

- C 26: trơ n chảy kém.

Làm 3 lần lấy kết quả trung bình.[8]

2.3.3. Phươ ng pháp định lượ ng metformin HCl trong viên nén

Cân khoảng 10 đến 20 viên, tính khối lượ ng trung bình và nghiền thành bột

mịn. Cân chính xác một lượ ng bột viên tươ ng "ng vớ i khoảng 0,1 g MH, lắc vớ i





24

70ml nướ c trong 15 phút, thêm nướ c v%a đủ 100,0 ml và trộn đều. Lọc, b* 20 ml

dịch lọc đầu. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml b'ng nướ c, trộn đều.

Tiếp tục pha loãng 10,0 ml dung dịch thu đượ c thành 100,0 ml b'ng nướ c. Đo độ

hấp thụ của dung dịch ở bướ c sóng 232 nm, cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là nướ c.

Hàm lượ ng dượ c chất trong viên đượ c tính theo công th"c

Dt x mc

%MH/ viên = x 100%

Dc x mt

Trong đó:

Dt : M#t độ quang của dung dịch thử

Dc : M#t độ quang của dung dịch chu$n

mt : Khối lượ ng của bột viên cân để định lượ ng (g)

mc : Khối lượ ng MH chu$n cân để định lượ ng (g) [3], [8]

2.3.4. Phươ ng pháp đánh giá viên

2.3.4.1. Đánh giá độ cứ ng c(a viên

Độ c"ng của viên thườ ng đượ c đánh giá b'ng cách xác định lực b4 v2 viên.

Nguyên tắc của phươ ng pháp này là đặt viên dựng đ"ng, tác động một lực F v%a đủ

để làm v2 viên. Độ c"ng của viên có thể đượ c biểu di!n nhờ đại lượ ng H:

H = F/ 9dhTrong đó:

H là độ c"ng của viên

F là lực b4 v2 viên,

d là đườ ng kính viên,

h là độ dày viên.





25

Làm 10 viên lấy kết quả trung bình

Yêu cầu: viên có độ c"ng H >50 (N/cm2) là chấp nh#n đượ c.[11]

2.3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng MH từ viên nén dạng cốt GPKD

Dùng máy thử hòa tan Pharmatest

- Giai đoạn 1: tiến hành thử khả năng GPDC trong môi trườ ng nướ c cất (900

ml) trong vòng 8h của 6 công th"c viên thử nghiệm và viên đối chiếu. T% đó, sử

dụng phươ ng pháp ngoại suy tìm ra công th"c viên tươ ng đươ ng vớ i viên đối chiếu.

- Giai đoạn 2: tiến hành tươ ng tự giai đoạn 1 vớ i viên thu đượ c và viên đốichiếu trong các môi trườ ng:

- 900ml dung dịch acid HCl 0.1N

- 900ml dung dịch đệm phosphat pH 4,5

- 900ml dung dịch đệm phosphat pH 6.8

Thiết bị: cánh khuấy

Tốc độ khuấy: 100±5 vòng / phút

Nhiệt độ: 37,0 ±0.50C

Tốc độ máy bơ m tuần hoàn: 10ml/phút

Thờ i gian lấy mẫu: 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h.

Mẫu đượ c hút qua đầu lọc, m-i lần hút ra 2,5ml và không bù thêm dung môi

Xử lý mẫu:

Hút chính xác 1ml dịch lọc cho vào bình định m"c 100ml, thêm môi trườ ng

v%a đủ 100ml. Lắc đều cho đng nhất, đem dung dịch đi đo quang ở bướ c sóng

232nm và 209nm (đối vớ i môi trườ ng là dung dịch HCl 0.1N).

Mẫu chu$n:

Cân chính xác khoảng 50mg MH cho vào bình định m"c 100ml, thêm môi

trườ ng v%a đủ 100 ml. Đem dung dịch đi siêu âm khoảng 15 phút. Sau đó hút chính

xác 1ml cho vào bình định m"c 100ml. Thêm môi trườ ng v%a đủ 100ml. Lọc dung





26

dịch thu đượ c qua màng lọc 0,45mcm. Sau đó đem đo quang ở bướ c sóng 232nm và

209nm (đối vớ i môi trườ ng là dung dịch acid HCl 0.1N). [3]

Mẫu trắng: môi trườ ng sử dụng để thử hòa tan.

Phần trăm MH giải phóng tại giờ th" n đượ c tính theo công th"c:

%MHgp = x x10-2 [Dn x ( 900 - 2,5n)+2,5 x i] (%)

Trong đó: n : số giờ hút mẫu

Mc: Khối lượ ng MH chu$n (mg)

Dc: Độ hấp thụ của dung dịch chu$n

Dn: Độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút th" n

Di : Độ hấp thụ của dung dịch tại lần hút th" i

Viên đối chiếu Glucophage XR đượ c tiến hành thử hòa tan như các viên của

mẫu thử.

Để đánh giá khả năng kiểm soát GPDC của mẫu thử so vớ i viên đối chiếu ta sử dụng hệ số sai khác f 1 và hệ số tươ ng đng f 2 :

f 1 (%) = x 100

f 2 (%) = 50 x log [(1 + Rt –Tt)2)-0,5 x 100]

Trong đó:

n: Số điểm lấy mẫu

Rt: phần trăm MH giải phóng tại thờ i điểm t của mẫu đối chiếu

Tt: phần trăm MH giải phóng tại thờ i điểm t của mẫu thử





27

M-i công th"c viên đượ c thử hòa tan 3 lần và lấy kết quả trung bình. Hai đ

thị đượ c coi là tươ ng đươ ng nếu 0 : f 1 : 10 và 50: f 2 : 100. Giá trị f 1 càng nh* và

f 2 càng lớ n thì hai đ thị càng giống nhau.[3], [8], [9],[30]

2.3.5. Đánh giá động học giải phóng c(a dạng thuốc GPKD

Phân tích quá trình giải phóng dượ c chất kh*i dạng thuốc đượ c mô tả b'ng

phươ ng trình động học giải phóng.

-

Động học b#c 0

Pt : C= kt

Trong đó, C là nng độ dượ c chất giải phóng sau thờ i gian t, t là thờ i gian (h), và k

là h'ng số tốc độ giải phóng dượ c chất theo thờ i gian.

Động học b#c 0 mô tả quá trình thuốc giải phóng ra kh*i hệ là h'ng định, không

phụ thuộc vào nng độ của nó trong hệ.

- Động học Higuchi

Pt : Q=KH t

1/2

Trong đó Q là lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian, KH là h'ng số

Higuchi; t là thờ i gian (h)

Động học Higuchi mô tả quá trình giải phóng dượ c chất kh*i hệ cốt trơ . Phần

trăm dượ c chất giải phóng tỉ lệ vớ i căn b#c 2 của thờ i gian và phụ thuộc vào quá

trình khuếch tán của dượ c chất ra kh*i hệ.

- Nng độ C và lượ ng dượ c chất giải phóng Q đượ c thay b'ng phần trămdượ c chất giải phóng theo thờ i gian t. [26], [30]





28

Chươ ng III. TH) C NGHI*M, K+T QU, VÀ BÀN LU-N

3.1. Khảo sát mối tươ ng quan gi. a m$t độ quang và n%ng độ dung dịch

metformin trong các môi trườ ng.

Tiến hành quét ph, dung dịch MH trong các môi trườ ng trong khoảng bướ c

sóng 200-400 nm để xác định cực đại hấp thụ (Phụ lục). Kết quả thu đượ c thể hiện

ở bảng 5:

Bảng 5: Bướ c sóng hấp thụ cực đại của MH trong các môi trườ ng

Môi trườ ng Bướ c sóng c& c đại

Môi tr ườ ng 1Nướ c cất 232nm

Môi tr ườ ng 2Dung dịch đệm phosphat pH

6,8232nm

Môi tr ườ ng 3Dung dịch đệm phosphat pH

4,5232nm

Môi tr ườ ng 4Dung dịch acid HCl 0,1N 209nm

Pha các dung dịch MH có nng độ 0,5mcg/ml; 1mcg/ml; 2mcg/ml; 3mcg/ml;

4mcg/ml; 5mcg/ml; 6mcg/ml trong các môi trườ ng. Đo m#t độ quang của các dung

dịch này tại các bướ c sóng cực đại trong môi trườ ng tươ ng "ng. Kết quả thu đượ c

như sau:

Bảng 6: M#t độ quang của dung dịch MH tại các nng độ và môi trườ ng khác nhau

N%ng độ (mcg/ml) 0.5 1 2 3 4 5 6

M$t

độ quangD

Môi tr ườ ng 1 0,043 0,09 0,168 0,25 0,331 0,414 0,494

Môi tr ườ ng 2 0,05 0,091 0,162 0,242 0,32 0,397 0,464 Môi tr ườ ng 3 0,031 0,068 0,144 0,222 0,296 0,366 0,426 Môi tr ườ ng 4 0,038 0,081 0,17 0,262 0,349 0,442 0,526





29

y = 0.081x + 0.005

R² = 0.999

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

M $ t đ ộ

q u a n g D

Hình 3. Đườ ng chu$n của dung dịch

MH trong môi trườ ng nướ c

y = 0.075x + 0.013

R² = 0.999

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0.45

0.5

0 5 10

M $ t đ ộ

q u a n g D

Hình 4. Đườ ng chu$n của dung dịch MH

trong môi trườ ng đệm phosphat pH 6,8

y = 0.072x - 0.002R² = 0.998

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.40.45

0.5

0 5 10

M ậ t đ ộ

q u a n g D

Nồng độ C (mcg/ml)

Hình 5. Đườ ng chu$n của dung dịch

MH trong môi trườ ng đệm phosphat PH

4,5

y = 0.089x - 0.007R² = 0.999

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 5 10

M ậ t đ ộ

q u a n g D

Nồng độ C (mcg/ml)

Hình 6. Đườ ng chu$n của dung dịch MH

trong môi trườ ng acid HCl 0,1N

T% các đườ ng chu$n cho thấy mối liên hệ gi&a m#t độ quang D và nng độ C

trong các môi trườ ng theo các phươ ng trình hi quy tuyến tính.





30

Bảng 7: Mối liên hệ gi&a m#t độ quang và nng độ trong các môi trườ ng

Môi trườ ng Phươ ng trình h%i quy Hệ số tươ ng quan R2

N ướ c cấ t Y=0,081x + 0,0051 0,9999

Đệm PH 6,8 Y= 0,0759x + 0,013 0.9996

Đệm PH 4,5 Y= 0,072x - 0,002 0.998

Dung d ịch acid HCl 0,1N Y= 0,089 - 0,007 0.999

Nhậ n xét:

Trong khoảng nng độ của MH t% 0,5mcg/ml - 6mcg/ml có sự tuyến tính của

nng độ MH và m#t độ quang trong các môi trườ ng hòa tan ở bướ c sóng tươ ng "ng

như trên vớ i hệ số tươ ng quan R2 1.

Vì v#y chúng tôi sử dụng phươ ng pháp đo quang để tiến hành khảo sát nng

độ MH giải phóng ra môi trườ ng sau nh&ng khoảng thờ i gian nhất định trong 8 giờ .

3.2. Khảo sát động học giải phóng MH từ dạng cốt GPKD

3.2.1. Nghiên cứ u phươ ng pháp bào chế viên nén MH dạng cốt GPKD

3.2.1.1. Khả o sát l ự c d ậ p viên

Tiến hành bào chế viên nén MH GPKD theo 3 công th"c CT1,CT2 và CT3

b'ng phươ ng pháp xát hạt ướ t vớ i lực d#p thay đ,i 1 tấn; 1,5 tấn và 2 tấn.

Do khả năng giải phóng dượ c chất t% dạng cốt khuếch tán thân nướ c ít bị ảnh

hưở ng bở i lực d#p viên nên chúng tôi khảo sát lực d#p vớ i mục đích chọn đượ c lựcd#p hợ p lý v%a đảm bảo đượ c độ bền cơ học của viên v%a tiết kiệm đượ c năng

lượ ng sử dụng để d#p viên.





31

Bảng 8: Độ c"ng của viên theo lực d#p viên

Công th"c

Độ c"ng H (N/cm2)

Lực d#p 1 tấn Lực d#p 1,5 tấn Lực d#p 2 tấn

CT1 14,9±2,0 57.1±1,5 70,2±1,6

CT2 18,1±1,3 57,6±1,2 72,1±2,6

CT3 10,7±2,3 55,4±1,4 69,5±1,8

Nhậ n xét:

- Khi sử dụng lực d#p 1 tấn nh#n thấy tất cả các viên đều có độ c"ng H < 50,

độ bền cơ học không đảm bảo.

- Sử dụng lực d#p 1,5 tấn và 2 tấn đều cho viên có độ c"ng H > 50. Vì v#y

chúng tôi lựa chọn lực d#p 1,5 tấn để tiếp tục tiến hành các nghiên c"u tiếp theo.

3.2.1.2. Khả o sát sự GPDC từ viên bào chế theo các công thứ c khác nhau

Để làm cơ sở tiêu chu$n cho nghiên c"u bào chế viên nén MH GPKD chúngtôi sử dụng viên Glucophage XR 500mg của Merck Sante làm viên đối chiếu trong

quá trình thử hòa tan.

Trướ c khi thử hòa tan tiến hành định lượ ng hàm lượ ng dượ c chất trung bình

trong mẫu viên. Khi hàm lượ ng dượ c chất trung bình n'm trong khoảng cho phép

thì tiến hành thử hòa tan

Phần trăm dượ c chất MH giải phóng kh*i viên nén trong môi trườ ng nướ c

cất vớ i 6 công th"c viên như trên và viên đối chiếu đượ c trình bày theo bảng 9:







33

3.2.2. Phân tích động học giải phóng c(a viên đối chiếu

Hình 7. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo

thờ i gian t% viên đối chiếu

Hình 8. Lượ ng dượ c chất giải phóng

theo t1/2 t% viên đối chiếu

Nhậ n xét:Phươ ng trình hi quy của lượ ng dượ c chất giải phóng theo thờ i gian (động

học b#c 0) t% viên đối chiếu có hệ số tươ ng quan R2=0,954 trong khi hệ số tươ ng

quan R2 thu đượ c t% phươ ng trình hi quy của lượ ng dượ c chất giải phóng theo căn

b#c 2 của thờ i gian là 0,993>0,954. Như v#y quá trình giải phóng dượ c chất t% viên

đối chiếu đượ c mô ph*ng theo động học Higuchi đúng hơ n động học b#c 0 và đượ c

chấp nh#n (do R2= 0,993 > 0,970).[23]

3.2.3. Phân tích quá trình giải phóng dượ c chất theo động học b$c 0

T% hình 9 đến hình 14 là đ thị mô tả mối liên hệ gi&a % dượ c chất giải

phóng (trong môi trườ ng nướ c cất) và thờ i gian theo động học b#c 0 của các công

th"c viên tươ ng "ng t% 1 đến 6.





34

Hình 9. Lượ ng dượ c chất giải phóng theo

thờ i gian t% CT1


theo thờ i gian t% CT2

Hình 11. Lượ ng dượ c chất giảiphóng theo thờ i gian t% CT3

Hình 12. Lượ ng dượ c chất giải phóngtheo thờ i gian t% CT4





35


theo thờ i gian t% CT 5

Hình 14. Lượ ng dượ c chất giải phóngtheo thờ i gian t% CT 6

Bảng 10: Các tham số của quá trình giải phóng dượ c chất theo động học b#c 0

Công thứ cĐộng học b$c 0

R 2

k

1 0,897 10,42

2 0,937 10,023 0,964 9,394

4 0,936 8,649

5 0,955 8,114

6 0,948 8,304

Nhậ n xét:

Khi phân tích quá trình giải phóng MH kh*i cốt theo động học b#c 0 ta thuđượ c các phươ ng trình hi quy tuyến tính vớ i hệ số tươ ng quan R2 đều nh* hơ n

0,970. Giá trị R2 lớ n nhất là 0,964 thu đượ c tại công th"c 3. Như v#y động học b#c

0 chưa mô tả đúng quá trình giải phóng dượ c chất MH ra kh*i viên.





36

3.2.4. Phân tích quá trình giải phóng dượ c chất theo động học Higuchi

T% hình 15 đến hình 20 là đ thị mô tả mối liên hệ gi&a % dượ c chất giải

phóng trong môi trườ ng nướ c cất và căn b#c 2 của thờ i gian theo động học Higuchi

của các công th"c viên tươ ng "ng t% 1 đến 6


theo t1/2 t% CT1


theo t1/2 t% CT2


theo t1/2 t% CT3


theo t1/2 t% CT4





37


theo t1/2 t% CT5


theo t1/2 t% CT6

Bảng11: Các tham số của quá trình giải phóng dượ c chất theo động học Higuchi

Công thứ cĐộng học Higuchi

R 2

K H

1 0,968 42,65

2 0,979 41,18

3 0,994 37,18

4 0,986 34,6

5 0,993 32,25

6 0.989 31,51

Nhậ n xét:

Theo động học Higuchi ta nh#n thấy hệ số tươ ng quan R2 của các công th"c

2,3,4,5,6 đều lớ n hơ n 0,970. Như v#y động học Higuchi đã mô tả đúng quá trình

giải phóng dượ c chất t% viên làm theo các công th"c này.

Công th"c 1 thu đượ c R2 =0,968 < 0,970 có thể giải thích như sau: khi lượ ng

HPMC K100M sử dụng nh* nhất(chiếm 5,56 % khối lượ ng viên) khả năng trươ ng





38

nở tạo gel để kiểm soát giải phóng kém hơ n các công th"c khác. Lớ p gel hình thành

có độ nhớ t thấp hơ n nên không ,n định. Vì v#y quá trình giải phóng dượ c chất ra

kh*i viên phụ thuộc vào nhiều cơ chế khác nhau ngoài cơ chế khuếch tán. Khi tăng

lượ ng HPMC lên 11,11% ở công th"c 2 và 16,67% ở công th"c 3 thì quá trình kiểm

soát giải phóng theo động học Higuchi thể hiện rõ ràng hơ n (hệ số tươ ng quan R2

tăng lên 0,979 ở công th"c 2 và 0,994 ở công th"c 3).

Ở công th"c 1 vớ i lượ ng HPMC sử dụng ít nhất 5,56% viên đã giải phóng

hoàn toàn 100% dượ c chất sau 8h thử hòa tan. Tỷ lệ này giảm liên tục khi lượ ng

HPMC tăng lên ở các công th"c kế tiếp: 92,7% ở công th"c 2; 85% ở công th"c 3;78,3% ở công th"c 4; 75,4% ở công th"c 5 và 70,7% ở công th"c 6. Như v#y quá

trình kiểm soát giải phóng phụ thuộc hàm lượ ng HPMC sử dụng .

Khi sử dụng lượ ng HPMC nh* thì thờ i gian để hình thành lớ p gel ,n định lâu

hơ n và độ nhớ t của lớ p gel tạo thành c(ng thấp hơ n. Quá trình giải phóng tuân theo

động học Higuchi (cơ chế khuếch tán) khi lớ p gel đượ c hình thành ,n định. Ở công

th"c 1 quá trình giải phóng dượ c chất tuân theo động học Higuchi trong khoảng thờ i

gian t% 3 giờ đến 6 giờ vớ i hệ số tươ ng quan R2=0,994 (hình 21) và ở công th"c 2

quá trình giải phóng c(ng tuân theo động học Higuchi vớ i hệ số tươ ng quan R2 lớ n

hơ n (R2=0,997) trong khoảng thờ i gian t% 2 giờ đến 6 giờ (hình 22). T% công th"c 3

đến công th"c 6 khi lượ ng HPMC tăng t% 16,67% đến 33,33% quá trình giải phóng

dượ c chất tuân theo động học Higuchi sớ m hơ n và kéo dài hơ n (t% giờ th" nhất đến

giờ th" 8) vớ i hệ số tươ ng quan R2 1 như trên.





39


theo t1/2 t% CT 1 (3h-6h)


theo t1/2 t% CT2 (2h-6h)

Như vậ y t ỷ lệ HPMC K100M trong viên ảnh hưở ng lớ n t ớ i quá trình giải

phóng d ượ c chấ t ra khỏi viên. Khi lượ ng HPMC t ăng lên thì quá trình kiể m soát

giả

i phóng t ố

t hơ

n vàđộ

ng họ

c giả

i phóng sớ

m tuân theođộ

ng họ

c Higuchi hơ

n.

3.2.5. Mối liên hệ gi. a t/ lệ HPMC K100M vớ i hệ số góc KH

M-i công th"c viên t% 1 đến 6 "ng vớ i tỷ lệ khối lượ ng HPMC K100M trong

viên tăng t% 5,55% đến 33,33%. Tỷ lệ này có mối tươ ng quan vớ i hệ số góc KH của

phươ ng trình hi quy tươ ng "ng theo bảng 12:

Bảng 12: Mối tươ ng quan của %HPMC K100M vớ i hệ số KH

Công thứ c 1 2 3 4 5 6 Viên đối

chiếu

% HPMC 5,56 11,11 16,67 22,22 27,78 33,33 ?

KH 42,65 41,18 37,18 34,6 32,25 31,51 32,19





40

Hình 23. Mối tươ ng quan gi&a %HPMC K100M vớ i hệ số góc KH

Nhậ n xét:

%HPMC K100M và hệ số KH liên hệ vớ i nhau qua phươ ng trình hi quy :

Y = -0,437x + 45,07

vớ i hệ số tươ ng quan R2= 0,968.

3.3. Bào chế và đánh giá mối tươ ng quan hòa tan c(a viên thu đượ c và viên đối

chiếu

T% phươ ng trình hi quy thể hiện mối liên hệ gi&a tỷ lệ %HPMC K100M vớ i

hệ số KH ta suy ra tỷ lệ %HPMC K100M cần thiết để tạo thành viên có hệ số KH

tươ ng tự như viên đối chiếu. Khi đó % HPMC K100M cần dùng là 31% và công

th"c viên tối ưu như sau:





41

Bảng 13: Thành phần công th"c viên thu đượ c

Thành ph'n Viên thu đượ c (mg) T/ lệ (%)

MH 500 55,56

HPMC K100M 279 31

PVP K90 45 5

Magnesi stearat 9 1

Avicel PH101 67 7,44

Tổng 900 100

Tiến hành bào chế viên thu đượ c có thành phần như trên b'ng phươ ng pháp

xát hạt ướ t vớ i thông số các quá trình như bảng 14:

Bảng 14: Thông số các quá trình bào chế viên thu đượ c

Thông số Kết quả Chỉ tiêu Đánh giá

Độ ẩ m của hạt 3,06% 4% Đạt

Chỉ số Carr C=11,24 C 15 Hạt trơ n chảy tốt

Độ cứ ng của viên H = 58,4 5 H 50 Đạt

Hàm lượ ng d ượ c chấ t trong

viên

506,5mg (đạt101,3%)

95% - 105% Đạt

Viên thu đượ c và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg đượ c đem thử hòa tan

trong cùng điều kiện ở 3 môi trườ ng: dung dịch đệm phosphat pH 6,8 (môi trườ ng

2); dung dịch đệm phosphat pH 4,5 (môi trườ ng 3); dung dịch acid HCl 0,1N (môi

trườ ng 4). M-i môi trườ ng thử 3 viên lấy kết quả trung bình.

Ở môi trườ ng 4 dung dịch thử hòa tan đượ c xử lý và đem đo quang tại bướ c

sóng 209nm. Ở môi trườ ng 2 và 3 dung dịch thử hòa tan đượ c xử lý và đem đo

quang tại bướ c sóng 232nm.

Kết quả quá trình giải phóng dượ c chất của viên tối ưu và viên đối chiếu thu

đượ c trong các môi trườ ng khác nhau đượ c thể hiện như bảng 15:







43

Hình 24. Đ thị giải phóng dượ c chất theo thờ i gian của viên thu đượ c và viên đối

chiếu trong 3 môi trườ ng

Đ thị giải phóng dượ c chất t% viên thu đượ c và viên đối chiếu đượ c đánh giá

sự tươ ng đng thông quá giá trị f1 (hệ số sai khác) và f2 ( hệ số tươ ng đng) thu

đượ c kết quả như bảng 16:

Bảng 16: Hệ số sai khác và hệ số tươ ng đng của viên thu đượ c và viên đối chiếu.

Hệ số Dd acid HCl 0,1N Dd đệm PH 4,5 Dd đệm PH 6,8

f 1 1,97 6,67 4,74

f 2 90,28 71,04 77,92

Nhậ n xét:

Vớ i cùng một môi trườ ng hòa tan nh#n thấy đ thị quá trình giải phóng dượ c

chất t% viên thu đượ c và viên đối chiếu tươ ng đng vớ i nhau do 0 <f 1< 10 và

50 < f2 < 100 ở cả 3 môi trườ ng. V#y viên thu đượ c có quá trình kiểm soát giải

phóng dượ c chất tươ ng đươ ng như viên đối chiếu trong cả 3 môi trườ ng hòa tan.

Kết lu#n này c(ng gần vớ i kết lu#n của Fiona Palmer khi nghiên c"u bào chế viên

nén metformin GPKD b'ng phươ ng pháp d#p th3ng sử dụng HPMC K100M (tỷ lệ

30%) làm tá dượ c kiểm soát giải phóng. [20]





44

Để đánh giá sự tươ ng đng của đ thị giải phóng dượ c chất t% viên thu đượ c

trong các môi trườ ng pH khác nhau ta tính hệ số f 1 và f 2 đối vớ i m-i cặp môi trườ ng

và thu đượ c kết quả như bảng 17:

Bảng 17: Hệ số sai khác và hệ số tươ ng đng của viên thu đượ c trong các cặp môi

trườ ng

Hệ số MT4-MT3 MT3-MT2 MT4-MT2

f 1 2,56 4,66 5,4

f 2

85,7 73,31 70,95

Nhậ n xét:

Lượ ng dượ c chất giải phóng t% viên thu đượ c trong môi trườ ng 4, môi trườ ng

3 và môi trườ ng 2 ở 1 giờ là 24,69%; 25,34%; 26,45% ở 5 giờ là 61,73%; 63,45%;

61,77% và ở 8 giờ là 81,21%; 79,75%; 74,82%. Nh#n thấy lượ ng dượ c chất giải

phóng t% viên thu đượ c ra các môi trườ ng khác nhau ở cùng thờ i điểm có sự khác

nhau không nhiều. Hơ n n&a hệ số sai khác f 1 của đ thị giải phóng dượ c chất của

viên thu đượ c trong các cặp môi trườ ng khác nhau đều n'm trong khoảng t% 0 đến

10 và hệ số tươ ng đng f 2 đều lớ n hơ n 50. V#y đ thị giải phóng dượ c chất t% viên

thu đượ c trong các môi trườ ng pH khác nhau là tươ ng đng vớ i nhau ngh 7 a là quá

trình giải phóng dượ c chất kh*i cốt không phụ thuộc vào giá trị pH của môi trườ ng

Nh#n thấy lượ ng dượ c chất giải phóng ra kh*i viên thu đượ c và viên đối chiếu

sau 8 giờ mớ i đạt khoảng 74% - 81,2%. Như v#y quá trình giải phóng dượ c chất có

thể tiếp tục sau 8 giờ .

Do điều kiện nghiên c"u còn gặp nhiều khó khăn và thờ i gian có hạn nên đề

tài mớ i tạm d%ng ở nh&ng kết quả ban đầu này.





45

K+T LU-N VÀ ĐỀ XUẤT

K+T LU-N

Đề tài đã thực hiện đượ c 2 mục tiêu đề ra:

Đánh giá đượ c khả năng kiểm soát giải phóng Metformin hydroclorid

c(a cốt chứ a HPMC K100M

- HPMC K100M có khả năng kiểm soát dượ c chất giải phóng tốt trong 8 giờ

và có thể tăng hơ n n&a khi tỷ lệ HPMC tăng lên.

- Dượ c chất đượ c giải phóng ra kh*i cốt tuân theo động học Higuchi.- Khi lượ ng HPMC K100M tăng thì dượ c chất giải phóng kh*i cốt tuân theo

động học Higuchi sớ m hơ n.

Bào chế đượ c viên nén Metformin hydroclorid 500mg có quá trình giải

phóng tươ ng đươ ng viên đối chiếu Glucophage XR 500mg

- Đã lựa chọn đượ c phươ ng pháp bào chế viên là phươ ng pháp xát hạt ướ t vớ i

lực d#p viên phù hợ p là 1,5 tấn.

- Đã tìm đượ c công th"c viên có quá trình giải phóng tươ ng đươ ng viên đối

chiếu có thành phần như sau:

Thành ph'n Khối lượ ng (mg) T/ lệ (%) Meformin hydroclorid 500 55,56 HPMC K100M 279 31PVP K90 45 5 Magnesi stearat 9 1

Avicel PH101 67 7,44T ổ ng 900 100

- Metformin hydroclorid giải phóng kh*i dạng cốt sử dụng tá dượ c kiểm

soát là HPMC K100M vớ i tỷ lệ khoảng 31% không phụ thuộc vào pH của môi

trườ ng hòa tan.





46

ĐỀ XUẤT

T% quá trình thực hiện đề tài và nh&ng kết quả ban đầu đạt đượ c chúng tôi có

một vài đề xuất sau:

- Tiếp tục tiến hành nghiên c"u viên thu đượ c vớ i quy mô lớ n hơ n để đánh giá

các đặc tính và khả năng giải phóng dượ c chất của viên khi làm trên quy mô lớ n.

- Tiến hành thử độ ,n định của chế ph$m

- Tiến hành nghiên c"u dạng cốt kiểm soát giải phóng có sự kết hợ p của

HPMC K100M vớ i các polyme kiểm soát giải phóng có cùng cơ chế khác như

HPMC K4M, NaCMC.. để giảm hàm lượ ng HPMC K100M cần sử dụng xuống

nh'm tiết kiệm đượ c hóa chất, giảm chi phí sản xuất.





47





TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

1. Bộ môn Bào chế (2005), M ột số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y

học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội. tr. 132-157.

2 . Bộ môn Dượ c Lâm sàng (2005), Bài giảng bệnh học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà

Nội.

3. Bộ Y Tế (2009), Dượ c đ iể n Việt Nam IV , PL-87, PL-94, PL-99.

4. Bộ Y Tế (2002), Dượ c thư quố c gia Việt Nam, tr.676.

5. Bộ Y Tế (2006), K ỹ thuật bào chế và sinh d ượ c học các d ạng thuố c , Nhà xuất

bản Y học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội. tập(2), tr.154 - 156.

6. Bùi Thị Hồng Giang (2007), Nghiên cứ u bào chế viên nén Glyclazid tác d ụng

kéodài, Khóa luận tốt nghiệp Dượ c s ĩ đại học, tr 3-6.

7. Nguyễn Hữu Hùng (2004), Nghiên cứ u hệ tá d ượ c d ậ p thẳ ng dùng cho viên nén,

Khóa luận tốt nghiệp Dượ c s ĩ đại học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội.

8. Lê Duy Hưng (2009), Nghiên cứ u bào chế viên nén metfomin hydroclorid d ạng

cố t giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dượ c s ĩ đại học, Trườ ng Đại học

Dượ c Hà Nội.

9. Phan Quỳnh Lan (2010), Nghiên cứ u đ ánh giá t ươ ng đươ ng sinh d ượ c học và

t ươ ng đươ ng đ iề u tr ị của viên metformin sản xuấ t trong nướ c, Luận án Tiến S ĩ dượ c

học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội, tr. 1-3, 61-64.

10. Mims Pharmacy guide VN (2005), CPM Media Asia Pte.

11. Từ Minh Koóng (2009),K ỹ thuật sản xuấ t d ượ c phẩ m, Nhà xuất bản Y học, tr.

104-126.

12. Lã Thị Lệ Quyên (2008), Nghiên cứ u bào chế pellet metformin d ạng cố t giải

phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dượ c s ĩ đại học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội.

13. Ngô Thị Thu Trang (2008), Nghiên cứ u bào chế viên nén cefadroxil tác d ụng

kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dượ c s ĩ đại học, Trườ ng Đại học Dượ c Hà Nội.





Tài liệu tiếng nướ c ngoài

14. Al-Hmould H., Efentakis M.and Choulis N.H. (1991), “A controlled release

matrix, using a mixture of hydrophilic and hydrophobic polymers”, International

Journal of Pharmaceutics, Vol.68, Issue 1-3, pp. R1 - R3.

15. Ali Nokihodchi et al. (2008), “Effect of various surfactants and their

concentration on controlled release of captopril from polymeric matrices”, Act

Pharm, pp.151-162.

16. Chintana sapsongsoem (2001), Influence of content and viscosity grades of

HPMC and compression force and the release of diclofenac sodium from matrix

tablet, Master science in Pharmaceutics, Mahidol University.

17. D. Alderman et al. (1984), "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices

for oral controlled - release dosage form", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Manuf , pp.1-9.

18. Debbagh M.A., Ford J.L., Rubinstein M.H.and Hogan J.E. (1996), “Matrices

based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose and ethylcellulose”, European

Journal of Pharmaceutical.

19. E. A. Arno et al. (2002), "Eudragit NE30D based Metformin/Gliclazid extended

release tables: formulation, characterization and invitro release studies", Chem.

Pharm. Bull, pp. 1495-1498.

20. F. Palmer (2005), "Development of Metformin hydrochloride 500 mg slow

release formulation using Methocel hydrophilic matrices", Controlled release

society annual meeting, pp.9-16.

21. G. Corti et al. (2008), "Sustained - release tatrix tablets of Metformin

hydrochloride in combination with triacetyl-β-cyclodextrin", Eu. J. of Pharm. And

Biopharm, pp.303-309.

Sciences, Vol.4, p. 175.

22. G. Di Colo et al. (2002), "Invitro evaluation of a system for pH-controlles

peroral delivery of Metformin", J. control. Release 80, pp.119-128.





23. J. Balcerzak, M. Mucha. (2010), “ Analysis of model drug release kinetics from

complex matrices of polylactide-chitosan” Progress on Chemistry and Application

of Chitin and its…, Volume XV, pp.117-126.

24. Kim Hyunjo, Reza Fassihi (1997), "A new ternary polymeric mitrix system for

controlled drug delivery of highly soluble drug diltiazem hydrochloride",

Pharmaceutical research, 14, p.1415-1421.

25. L.Dong- Hu et al (2006), "Preparation and invitro/invivo eraluation of

sustained-release Metformin hydrochloride pellets", Eu. J. Pharm. Biopharm,

pp.185-192.

26. M. Harris Shoaib et al. (2006), “Evaluation of drug release kinetics from

ibuprofen matrix tablets using HPMC”, Pak. J. Pharm. Sci, Vol. 19(2), pp.119 –

124.

27. Mohammad A. Dabbagh. (1999), “Release of propanolol HCl from matrix

tables containing sodium carboxy methyl cellulose and hydroxypropyl methyl

cellulose” Pharmaceutical Development and Technology, pp. 313- 324.

28. Raymond C Rowe et al (2009), Handbook of pharmaceutical Exipients ,

Pharmaceutical Press, 6th

edition, pp.326-329.

29. U. Mandal et al. (2007), "Formulation and optimization of sustained release

matrix tablet of Metformin HCl 500 mg using response surface methodology", The

Pharmaceutical society of Japan, pp. 1281-1290.

30. Kyle A.Fliszar et al. (2008), “ Examination of metformin hydroclorid in a

continuous dissolution/ HDM system”, Int.J.Pharmaceutics 351,pp. 127-132.


Documents

Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin hydroclorid gpkd