T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ VE İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI

İNHALEN ALTERNARİA DUYARLILIĞI OLAN ASTIM VE

RİNİTLİ ÇOCUKLARDA İMMÜNOTERAPİNİN

ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Yrd. Doç. Dr. Mehmet KILIÇ

PEDİATRİK ALLERJİ YANDAL UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTAŞ

ADANA-2008

I

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PEDİATRİK ALLERJİ VE İMMÜNOLOJİ BİLİM DALI

İNHALEN ALTERNARİA DUYARLILIĞI OLAN ASTIM

VE RİNİTLİ ÇOCUKLARDA İMMÜNOTERAPİNİN

ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Yrd. Doç. Dr. Mehmet KILIÇ

PEDİATRİK ALLERJİ YANDAL UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTAŞ

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ARAŞTIRMA FONU TARAFINDAN DESTEKLENMİŞTİR.

PROJE NO: TF-2006/LTP-32

ADANA-2008

II

TEŞEKKÜR

Pediatrik Alerji yan dal eğitimim süresince yardımlarını ve deneyimlerini

esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Seval Güneşer Kendirli’ye, tez danışmanım ve

hocam Prof. Dr. Derya Ufuk Altıntaşa, Prof. Dr. Mustafa Yılmaz’a, Doç. Dr. Gülbin

Bingöl Karakoç’a ve tezime yardımlarından dolayı kimyager Filiz Aykaç’a ve sekreter

İbrahim Telli’ye teşekkür ederim.

Yan dal ihtisasım süresince desteğini esirgemeyen eşim Nülüfer Kılıç’a, sevgili

çocuklarım Alper Kılıç ve Aykut Kılıç’a teşekkür ederim.

III

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR II İÇİNDEKİLER III TABLO LİSTESİ VI ŞEKİL LİSTESİ VII KISALTMA LİSTESİ VIII ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER IX ABSTRACT-KEY WORDS X 1.GİRİŞ VE AMAÇ 1 2.GENEL BİLGİLER 3

2.1.Epidemiyoloji 3 2.2.Astımın immünopatolojisi 4 2.3.Astımın patofizyolojisi 10

2.3.1. Genetik 10 2.3.2. Havayolu obstrüksiyonu 11 2.3.3. Havayolu düz kas spazmı 11 2.3.4. Havayolu mukoza ödemi 12 2.3.5. Mukus hipersekresyonu 12 2.3.6. Allerjik İnflamasyon 12

2.4. Astımda prognozu belirleyen faktörler 28 2.4.1. Hastalığın şiddeti 28 2.4.2. Semptomların başlama yaşı 28 2.4.3. Atopi 29 2.4.4. Sigara 29 2.4.5. Cinsiyet 29 2.4.6. Ev içi hava kirliliği 29 2.4.7. Diğer allerjik hastalıkların varlığı 30 2.4.8. Ev dışı hava kirliliği 30 2.4.9. Alt solunum sistemi enfeksiyonlar 30

2.5. Tetik çekici faktörler 31 2.5.1. Allerjenler 31 2.5.2. Enfeksiyonlar 34 2.5.3. Egzersiz 35 2.5.4. Gastroözofagial reflü 36 2.5.5. Astım ve rinit birlikteliği 36

2.5.5.1. Allerjik riniti tetikleyenler 37 2.5.5.2. Hastalığın doğal gidişi 37 2.5.5.3. Allerjik Rinitin Tanısı 38 2.5.5.4. Allerjik rinitin ayırıcı tanısı 41 2.5.5.5. Alerjik rinite tedavi 42 2.5.5.5.1. Antihistaminikler 42 2.5.5.5.2. Lokal antihistaminikler (İntranazal-intraoküler) 42 2.5.5.5.3. İntranazal kortikosteroidler 42 2.5.5.5.4. Lokal kromalinler (İntranazal-intraoküler) 42

IV

2.5.5.5.5. Dekonjestanlar 43 2.5.5.5.6. İntranazal antikolinerjikler 43 2.5.5.5.7. Antilökotrienler 43 2.5.5.5.8. Sistemik kortikosteroidler 43 2.5.5.5.9. Spesifik immünoterapi 44 2.5.5.5.10. Diğer tedaviler 44 2.5.5.5.11. Cerrahi tedavi 44

2.6. Astımın sınıflandırılması 44 2.6.1. Astımın şiddetine göre sınıflandırılması 45

2.7. Astımda tanı 46 2.7.1. Klinik özellikler 46

2.7.1.1. Öykü 46 2.7.1.2. Fizik muayene 46

2.7.2. Astımda Laboratuar bulguları 47 2.8. Ayırıcı tanı 51 2.9. Astım tedavisi 53

2.9.1. Astımda korunma 53 2.9.2. Astım tedavisinin amaçları 54 2.9.3. Kontrol edici ilaçlar 55 2.9.4. Semptom giderici ilaçlar 59 2.9.5. Spesifik Allerjen İmmünoterapisi 61

3. GEREÇ VE YÖNTEM 72 3.1. Çalışmaya kabul kriterleri 72

3.2. Çalışma düzeni 73 3.3. Solunum fonksiyon testleri 75

3.3.1. PEF değerlerinin ölçümü 75 3.4. Semptom skorunun belirlenmesi 76 3.5. Medikasyon skorunun belirlenmesi 76 3.6. Hayat kalitesinin belirlenmesi 77 3.7. Vizüel analog skoru 80 3.8. Deri testi (Prick testi) 80

3.8.1. Dilüsyonlu Deri Testi 80 3.8.2. Atopi Skoru 81

3.9. Kan eozinofil düzeyinin ölçümü 81 3.10. Serum total IgE düzeyi ölçümü 81 3.11. Phadiotop Testi 81 3.12. Alternaria spesifik IgE düzeyinin ölçümü 81 3.13. İndüklenmiş balgamın elde edilmesi 82

3.13.1. İndükte Balgam Preaparatlarının Değerlendirilmesi 84 3.14. Nazal lavaj sıvısının elde edilmesi 84

3.14.1. Nazal Lavaj Sıvısı Preaparatlarının Değerlendirilmesi 85 3.15. İndükte balgam, nazal sıvı ve serum eozinofilik katyonik protein ölçümü 85 3.16. İndükte balgam, nazal sıvı ve serum triptaz ölçümü 85 3.17. Metakolin ile bronş provakasyon testi 86 3.18. Alternaria ile bronş provakasyon testi 87 3.19. Alternaria ile nazal provakasyon testi 89 3.20. İstatiksel analiz 91

V

4.BULGULAR 92 4.1. Demografik Özellikler 92 4.2. Vizüel Analog Skoru 92 4.3. Astım Hayat Kalite Skoru 93 4.4. Rinit Hayat Kalite Skoru 94 4.5. Astım Medikasyon Skoru 95 4.6. Rinit Medikasyon Skoru 96 4.7. Astım Semptom Skoru 97 4.8. Rinit Semptom Skoru 98

4.9. Solunum Fonksiyon Testleri 99 4.10. PEF Değişkenliği 101 4.11. Atopi Skoru 103 4.12. Dilüsyonlu Deri Testi 103 4.13. Metakolin ile bronş provakasyon testi 104

4.14. Nazal Provakasyon Testi 105 4.15. Alternaria ile bronş provakasyon testi 106 4.16. Total IgE düzeyi 107 4.17. Alternaria spesifik IgE düzeyi 107 4.18. Serum phadiatop düzeyi 107 4.19. Kan eozinofil düzeyi 108 4.20. Serum ECP düzeyi 109 4.21. Serum triptaz düzeyi 111 4.22. Balgam triptaz düzeyi 112 4.23. Balgam ECP düzeyi 113 4.24. Nazal ECP düzeyi 115 4.25. Nazal triptaz düzeyi 117 4.26. Nazal yaymada eozinofil sayısı 118 4.27. Balgam yaymasında eozinofil sayısı 121 4.28. Balgam yaymasında nötrofil sayısı 122

5. TARTIŞMA 129 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 148 KAYNAKLAR 151 ÖZGEÇMİŞ 163

VI

TABLO LİSTESİ

Tablo no Sayfa no

Tablo 1. Mast hücrelerinde hazır bulunan ve sentezlenen mediatörler 14 Tablo 2. İç ve dış ortamda bulunan inhalen allerjenler 32 Tablo 3. Nazal Prvakasyon testi endikasyonları 40 Tablo 4. Nazal provakasyon testinin kontrendike olduğu durumlar 40 Tablo 5. Allerjik rinitte ayırıcı tanı 41 Tablo 6. Hastalığın şiddetinin sınıflandırılması 46

Tablo 7. Alerjik inflamasyonun indirekt ve direkt göstergeleri 50 Tablo 8. Astım ayırıcı tanı 53 Tablo 9. İnhale steroidlerin etkileri 56 Tablo 10. Erişkin ve çocuklarda (≤5 yaş) astım basamak tedavisi 60 Tablo 11. Erişkin ve çocuklarda (>5 yaş) astım basamak tedavisi 61 Tablo 12. İmmünoterapinin endikasyon ve kontrendikasyonları 63 Tablo 13. T lenfosit gruplarınca üretilen sitokinler 64 Tablo 14. Spesifik immünoterapinin klinik etkinliğinin

değerlendirilmesinde kullanılan parametreler 70 Tablo 15. Çalışmada grup I ve II’ye yapılan tetkikler 75 Tablo 16. Günlük medikasyon Skoru (Rinokonjunktivit) 76 Tablo 17. Günlük medikasyon Skoru (Astım) 77 Tablo 18. Astımda hayat kalitesini belirlemek için kullanılan formu 78 Tablo 19. Allerjik rinit hayat kalitesi formu 79 Tablo 20. Atopi skorunun hesaplanması 81 Tablo 21. Allerjen spesifik IgE için RAST sınıflaması 82 Tablo 22. Bronş provakasyon testinden önce hastaların

kullandığı ilaçların kesilme süreleri 88 Tablo 23. Nazal provakasyon testinden önce vakanın

kullandığı ilaçların kesilme süreleri 89 Tablo 24. Nazal provakasyon testinde kullanılan semptom skoru 91 Tablo 25. Hastaların demografik özellikleri 92 Tablo 26. İmmünoterapinin laboratuvar parametreleri üzerine olan etkisi-I 103 Tablo 27. İmmünoterapinin laboratuvar parametreleri üzerine olan etkisi-II 108 Tablo 28. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan

önce ve sonra bakılan balgam triptaz düzeyleri. 113 Tablo 29. Her iki grupta rinit + astım tanılı hastaların

nazal lavaj sıvısında ölçülen ECP düzeyleri. 117 Tablo 30. Her iki grupta rinit + astım tanılı hastaların

nazal lavaj sıvısında ölçülen triptaz düzeyleri. 117 Tablo 31. Çalışma boyunca hastaların uyarı testlerinden önce ve

sonraki laboratuar sonuçları 124

VII

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil no Sayfa no Şekil 1. Astım patogenezi 5 Şekil 2. Astımda havayolu değişiklikleri 11 Şekil 3. Çalışma düzeni 74 Şekil 4. Başlangıçta ve 12. ayın sonunda yapılan vizüel analog skoru 93 Şekil 5. Başlangıçta ve 12. ayın sonunda yapılan astım hayat kalite skoru 94 Şekil 6. Başlangıçta ve 12. ayın sonunda yapılan rinit hayat kalite skoru 95 Şekil 7. Hastaların aylık ortalama astım medikasyon skoru 96 Şekil 8. Hastaların aylık ortalama rinit medikasyon skoru 97 Şekil 9. Hastaların aylık ortalama astım semptom skoru 98 Şekil 10. Hastaların aylık ortalama rinit semptom skoru 99 Şekil 11. Hastaların aylara göre FEV1 değişimleri. 100 Şekil 12. Hastaların aylara göre FVC değişimleri 101 Şekil 13. Hastaların aylık PEF değişkenliklerinin ortalaması 102 Şekil 14. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları. 104 Şekil 15. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

yapılan metakolin provakasyon testi konsantrasyonları 105 Şekil 16. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan bronş provakasyon testi konsantrasyonları 106 Şekil 17. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan kan eosinofil düzeyleri 109 Şekil 18. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan serum ECP düzeyleri 111 Şekil 19. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan serum triptaz düzeyleri 112 Şekil 20. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam ECP düzeyleri 115 Şekil 21. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal ECP düzeyleri 116 Şekil 22. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal triptaz düzeyleri 118 Şekil 23. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal eozinofil sayıları. 119 Şekil 24. Nazal sitoloji 120 Şekil 25. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam eozinofil sayıları. 122 Şekil 26. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda

provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam nötrofil sayıları. 123 Şekil 27. İndükte balgam yayması I 125 Şekil 28. İndükte balgam yayması II 126 Şekil 29. İndükte balgam yayması III 127 Şekil 30. İndükte balgam yayması IV 128

VIII

KISALTMA LİSTESİ

ADAM33: Astım geni olan disintegrin ve metalloproteianse domain 33 ASS: Astım semptom skoru AS: Atopi skoru AMS: Astım medikasyon skoru AHKS: Astım hayat kalite skoru BPT: Bronş provakasyon testleri ECP: Eozinofilik katyonik protein EAACI: European Academy of Allergology and Clinical Immunology FVC: Zorlu vital kapasite FEV1: Birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon volümü GM-CSF: Granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör GÖR: Gastroözofagial reflü GINA : Global Initiative for Asthma IL: İnterlökin ICAM-I: İntersellüler adhezyon molekülü İT: İmmünoterapi INF-γ: İnterferon gamma İKS: İnhale kortikosteroid ISAAC: International Study of Asthma and Allergies in Childhood LTR: Lökotrien MBPT: Metakolin ile bronş provakasyon testi MEF25-75: Orta ekspirasyon akım hızı MHC: Major Histocompatibility MDI: Ölçülü doz inhaler NANC: Nonadrenerjik nonkolinerjik NPT: Nazal provakasyon testleri PAF: Platelet aktive edici faktör PBS: Phosphate-buffered saline PEF: Ekspiratuar tepe akım hızı PG: Prostoglandin RANTES: Regulated upton activation normal T cell expressed and secreted RAST: Radioallergosorbent test RHKS: Rinit hayat kalite skoru RMS: Rinit medikasyon skoru RSS: Rinit semptom skoru RV: Rezidüel volüm SFT: Solunum fonksiyon testi SİT: Spesifik immünoterapi STAT-6: Signal transducing activation of transcription TGF-β: Tümör gelişme faktörü- β TNF: Tümör nekroz edici faktör TLC: Total akciğer kapasitesi VAS: Visuel analog skoru VC: Vital kapasite VCAM-I: Vasküler hücre adhezyon molekülü VEGF: Vascular endothelial growth factor

IX

ÖZET

İnhalan Alternaria Duyarlılığı Olan Astım ve Rinitli Çocuklarda

İmmünoterapinin Etkinliğinin Değerlendirilmesi

Amaç: Çalışmanın amacı izole Alternaria duyarlaşması olan astım ve rinitli çocuklarda immünoterapinin etkisini değerlendirmektir. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Alternaria’ya duyarlı astım ve/veya rinitli 16 çocuk alındı. Hastalar 2 gruba ayrıldı. Grup I immunoterapi alan 9 hastadan, grup II immünoterapi almayan 7 hastadan oluşmaktaydı. Çalışmanın başlangıcında ve 12 ay sonra deri testi, serumda, nasal sekresyonlarda ve balgamda ECP, triptaz, spesifik IgE düzeyleri, balgam yayması ve nazal yaymada hücre sayısı, metakolin ve allerjen bronşiyal provakasyon testleri, allerjen nazal provakasyon testi, solunum fonksiyon testi ve PEF değişkenliği, visuel analog skoru, hayat kalite skoru, semptom skoru ve medikasyon skoru gibi parametreler çalışıldı. Bulgular: Grup I ve II arasında çalışmanın başlangıcında deri prick testi reaktivitesinde fark yok iken (p=0,06), birinci yılın sonunda grup I lehine istatiksel olarak fark vardı (p=0,001). Ayrıca grup I ve grup II arasın da birinci yılın sonunda Alternaria ve metakolin bronşiyal provakasyon testlerinde istatiksel olarak fark saptandı (p=0,006, p=0,03, sırasıyla). Ek olarak grup I ve grup II arasın da çalışmanın başlangıcında serum spesifik IgE düzeyleri arasında fark yok iken (p=0,87), birinci yılın sonunda grup I lehine istatiksel olarak fark saptandı (p=0,001). Çalışmamızda grup I de birinci yılın sonunda provakasyon testinden sonra eosinofil sayısında artış açısından istatiksel olarak fark var iken (p=0,008), grup II’de çalışmanın hiçbir döneminde istatiksel olarak fark tespit edilmedi. Sonuç: Biz birinci yılın sonunda deri reaktivitesinde, visuel analog skorunda, bronşiyal reaktivitede, akciğer fonksiyon testlerinde ve in vitro parametrelerde (serum spesifik IgE, serum triptaz, total IgE, nazal ECP düzeylerinde ve balgam eosinofil sayısında) grup I lehine anlamlı istatiksel değişiklikler saptadık. Bu nedenle Alternaria ekstrelerinin immünoterapi materyali olarak kullanılabileceğini düşünüyoruz. Anahtar kelimeler: Allerjen spesifik immunoterapi, Alternaria alternata, çocukluk çağı, mantar alerjisi

X

ABSTRACT

The Evaluated of Specific İmmunotherapy in Children Monosensitized to

Alternaria with Asthma and/or Rhinitis

Purpose: The aim of the present study was evaluated the effect of specific immunotherapy in children monosensitized to Alternaria with asthma and/or rhinitis. Material and method: We studied 16 patients with rhinitis, bronchial asthma, or both caused by Alternaria. The patients were separeted to two groups. Nineteen of 16 cases received immunotherapy (group I), 7 of 16 cases (group II) did not receive immunotherapy. Before starting the study and 12 months after, the following parameters were checked: skin prick test, ECP and tryptase in sputum, nasal secretion and serum, sputum and nasal lavage cell counts, Alternaria specific IgE level, methacholine and allergen bronchial provacation test, allergen- specific nasal challenge test, skin prick test, pulmonary function test and variation in PEF, visuel analog score, quality of life questionnaire, symptom score, and medication score. Results: Between groups I and II the initial skin prick test reactivity did not differed (p=0,06), however at the end of first year there was statistical difference in favor of group I (p=0,001). In groups I and II There was statistical differenced between Alternaria and methacholine bronchial provacation tests reactivity at the end of the first year (p=0,006, p=0,03, respectively). Between groups I and II the initial serum specific IgE levels did not differed (p=0,87), however at the end of first year there was statistical difference in favor of group I (p=0,001). In group I there was statistical differenced between sputum eosinophil counts in after provocation test at the end of the first year (p=0,008), there were no significant changes in sputum eosinophil counts in the group II in any phase. Conclusion: We recorded significant changes in skin reactivity, visuel analog score, bronchial reactivity, pulmonary function test, and the in vitro parameters (serum specific IgE, total IgE, serum tryptase, nasal ECP levels, and sputum eosinophil counts) in favor of group I for a year. We conclude that the antigenic material used here was suitable for A. alternata immunothrapy. Key words: Allergen specific immunotherapy, Alternaria alternata, childhood, mold allergy.

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Çocukluk çağı kronik hastalıkları içinde ilk sırayı alan astım çocukların okula

devamına engel olan, yaşam kalitesini bozan, önemli mortalite ve morbidite nedeni olan

bir hastalıktır. Bronşial astım günümüzde önemli bir halk sağlığı problemi ve yüksek

tedavi maliyeti nedeni ile önemini korumaya devam etmektedir. Yapılan çalışmalar

hastalığın prevalansı, morbidite ve mortalitesinde artış olduğunu göstermektedir.1,2

Astım prevalansının dünyanın pek çok bölgesinde artan bir insidans göstermesi, bu

hastalığın global bir sağlık sorunu olduğunu gündeme getirmektedir. Astımın klinik

bulgularının ve tedaviye olan cevabının çeşitlilik göstermesi nedeniyle bir sendrom

olarak değerlendirilmesi gerekmektedir. Viral enfeksiyonlar, allerjenler, egzersiz ve

irritanlar gibi pek çok tetik çeken faktör olduğundan, astımın hem akut hem de kronik

tedavisi komplike hale gelmektedir.3 Astımda inhaler steroidler gibi oldukça etkili astım

ilaçlarının yaygın kullanılmasına, hastalığın patogenezinde hızla yeni bilgiler elde

edilmesine, tedavi için yeni seçeneklerin uygulamaya konmasına karşın prevalans

çocuklarda hala artmaktadır ve tam kür tedavisi yoktur.4,5

Mantarlar çok hücreli ökaryotik yapıda olup, seksüel ve aseksüel yollarla

ürerken oluşturdukları uçucu sporların bir kısmı allerjenik özellik taşır. Mantar sporları

3-10 µm çapında olduğu için alt solunum yollarına kadar ulaşabilirler. Dünya üzerinde 1

milyon’dan fazla mantar türü vardır. Ancak ortalama 100 adet mantar türü solunum

sistemi alerjisine neden olurlar. Üremeleri için yüksek oranda nem ve ısıya gereksinim

duyarlar. 6,7 İnhalen mantar allerjenleri iç ortam ve dış ortam mantarları olarak iki

grupta incelenir. En önemli dış ortam mantarları; Alternaria ve Cladosporium’dur.

Diğerleri Helminthosporium ve Fusarium’dur. Dış ortamdaki mantar sporları yıl boyu

atmosferde bulunmakla birlikte tıpkı polenler gibi bazı dönemlerde miktar olarak artış

gösterirler. Esas olarak ilkbahardan-sonbaharın sonlarına kadar ürerler. İç ortam

mantarları da oldukça önemli inhalen allerjenlerdir. En önemli iç ortam mantarları;

Penicillium ve Aspergillus’dur. 6,8 Mantarlar özellikle sıcak ve nemli evlerde tüm yıl

boyunca üreme yeteneğine sahiptirler. Ev içinde yıl boyu bulunabilirlerse de, miktarları

yaz ve sonbahar aylarında daha fazladır. İç ortam mantar düzeyi dış ortam mantar

düzeyinden etkilenmektedir. İç ortam mantar düzeyi hem iç hem de dış ortam mantar

düzeyinin karışımı şeklinde karşımıza çıkmaktadır. 9

2

Yapılan çalışmalarda inhalen mantar allerjenlerinin alerjik hastalıkların

gelişimine neden oldukları gözlenmiştir. Mantarlar ile oluşan solunum sitemi alerjisi

prevalansının genel populasyonda % 3-6, atopik bireyler arasında % 20-30 oranında

tahmin edilmektedir. Astım ve rinit gibi alerjik hastalıklarda, sorumlu olabilen önemli

mantarlar; Alternaria, Cladiosporum, Penicillum ve Aspergillus’dur. Özellikle dış ortam

mantarlarının astımda önemli allerjenler olduğu gösterilmiştir. 6,10 Mantarların allerjik

göz hastalıklarına da neden oldukları belirtilmektedir. Ayrıca allerjik bronkopulmoner

aspergilozis ve hipersensitivite pnömonisine de yol açarlar. Yapılan çalışmalarda

mantar duyarlılığı özellikle de Alternaria alerjisi olan astımlı vakalarda hastalık

şiddetinin daha ağır olduğu gözlenmiştir. Astım ile ilişkili ölümlerin sık olduğu

günlerde atmosferdeki mantar sayılarının da diğer günlere göre daha yüksek olduğu

bildirilmiştir. Ayrıca Alternaria spor sayıları ile astımlı hastaların yoğun bakımda yatış

süreleri arasında bir pozitif korelasyon gözlenmiştir. Sonuç olarak Alternaria

duyarlaşması ağır astım ve ölümcül astım için majör bir risk faktörü olarak

tanımlanmıştır. Ayrıca, mantarlar akarların besin kaynaklarından olduğu için, bunların

azaltılması akar alerjisi olanların tedavisine de yardımcı olacaktır.11.12

Bu çalışmada 7-15 yaş arası izole Alternaria alerjisi saptanan astım ve/veya

rinit tanılı çocuklarda spesifik immünoterapinin etkinliğinin derğerlendirilmesi için; İT

öncesi ve birinci yılın sonunda hayat kalite skoru, vizüel analog skoru, solunum

foksiyon testleri, medikasyon ve semptom skorları ile birlikte kan, indükte balgam ve

/veya nazal lavaj sıvısında spesifik IgE, triptaz, ECP düzeylerinin ve eozinofil

sayılarının bakılması planlandı.

3

2. GENEL BİLGİLER

Astım bronşların çeşitli uyaranlara aşırı cevabı ve havayolu direnci, akciğer

hacmi ile ekspiratuvar akım değişiklikleriyle karakterize kronik bir hastalıktır. Astım

prevalansı hastalığın hem insidansını hem de süresini gösterir ve % 3 ile % 10.5

arasında değişebilir. Günümüzde uluslararası kılavuzlarda kabul edilen astım tanımı şu

şekildedir; “Astım, havayollarındaki pek çok hücre ve hücresel elementlerin rol

oynadığı hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Kronik inflamasyon

özellikle gece ve sabaha karşı gelişen tekrarlayıcı özellik gösteren öksürük, göğüste

sıkışıklık hissi, nefes darlığı ve hırıltılı solunum ile karakterize havayollarının aşırı

duyarlılığına neden olur. Bu ataklar yaygın olmakla birlikte kendiliğinden veya ilaçlar

ile düzelen geri dönüşümlü değişken hava yolu obstrüksiyonu ile seyreder.” . Mast

hücreleri, eozinofiller ve T lenfositleri bu inflamasyonda başlıca rol oynayan

hücrelerdir.13

Astımın tanımlanmasında birtakım anahtar noktalar gözönünde bulundurulmalıdır:

* Astımın şiddeti ne olursa olsun havayolunun kronik inflamatuar bir hastalığıdır ve bu

karakteristik özelliği teşhis, korunma ve tedavide çok önemlidir.

* Havayolu inflamasyonu bronş hiperaktivitesi, hava akımının kısıtlanması, solunum

sistemi semptomları ve hastalığın süregenliği ile ilişkili olarak değişiklik

gösterebilmektedir.

* Havayolu inflamasyonu akut olarak oluşabilir ve mukus sekresyonu, havayolu ödemi,

bronkokonstrüksiyon ve de bazı hastalarda havayolunun yeniden yapılanması

(remodeling) gibi hava akımı ile ilişkili kronik inflamasyon tablosu da sergileyebilir.

* Havayolu inflamasyonunun erişkin astımlı hastalarda bulunan histopatolojik

özellikleri, erken çocukluk çağındaki yüksek riskli çocuklarda da başlayabilir.

* Atopi sık karşılaşılan aeroallerjenlere karşı antijen-spesifik IgE cevabının

gelişmesinde genetik bir predispozisyon sağlayan ve astım gelişiminde en kuvvetle

tanımlanmış bir faktördür.3

2.1.Epidemiyoloji

2002 yılında Amerika’da yapılan istatistiklere göre, 8,9 milyon çocuğun (%

12.2) doktor tanılı astım olduğu ve 4,2 milyon çocuğunda (% 5,8) hayatın ilk 12 ayında

4

bir astım episodu geçirdiği belirlenmiştir. Amerika’da bir senede 10,1 milyon gün okul

kaybı, 166.000 hastaneye yatış ve 867.000 acil başvuru sebebinin en sık nedeni

çocukluk çağı astımıdır.41

Ulusal Allerji ve Klinik İmmünoloji Derneği’nce 1992’de 6-14 yaş arası çocuklarda

yapılan bir çalışmada kümülatif astım prevalansı Adana’da42 % 12,9, Ankara’da43 %

6.9, Bursa’da44 % 7,8, İzmir’de45 % 4,9 bulunmuştur. International Study of Asthma

and Allergies in Childhood (ISAAC) protokolü ile 1995-1997 yılları arasında yapılan

başka bir anket bazlı araştırmada Adana’da doktor tanılı astım prevalansı % 5,

kümülatif astım prevalansı % 12,6, Samsun’da46 % 14,5, İstanbul’da47 % 9,8 ve

Ankara’da48 % 8,1 bulunmuştur.

2.2. Astımın immünopatolojisi

Astımda erken tip hipersensitivite reaksiyonunun rol oynadığı bir inflamasyon

vardır. T hücre aktivasyonu allerjik inflamasyonunun kilit olaydır. Bu reaksiyonun

temeli, erken fazda mediatörlerin (LTC4, PGD2, Histamin) salgılanması, geç fazda ise

T-lenfosit ve eozinofillerin ortama gelmesi ile sonuçlanan patolojik bir olaydır. Allerjik

hastalıkların gelişiminde etkin olan immün yanıtın gelişmesinde anahtar rolü oynayan

hücre grubu Th2 tipi lenfositler; yanıtı yönlendiren temel mediatörler IgE ve lipid

metabolizması ara ürünleri; efektör hücre grubu ise bazofil, mast hücreleri ve

eozinofillerdir 49,50 (Şekil 1).

5

Th2 Lenfosit

Kronik Eozinofilikİnflamasyon

Subepitelyal fibrozisDüz kas hipertrofisiGoblet hücre hiperplazisiRevaskülarizasyonEpitel yıkımı

ECPMBPNOGF ler

IL-3, IL-5GM-CSF

Eozinofil

Masthücresi

IL-4IL-5

IL-3SCF

IL-4IL-13

IgE

B Lenfosit

Akut İnflamatuarAtaklar

BronkospazmVazodilatasyonPermeabilite artışıÖdemMukus sekresyonu

HistaminLTC4PGD2

Şekil 1. Astım patogenezi

İnflamasyonun temel taşı herhangi bir allerjene karşı spesifik IgE’nin

oluşmasıdır. Allerjik inflamasyonun başlaması allerjenlerin deri, üst ve alt hava

yollarınca alınması ile başlar. Genel olarak olarak protein yapıdaki allerjenlerin immün

sistemi uyararak bir cevap oluşturabilmeleri için aracı bir hücreye gereksinim duyarlar.

‘Antijen sunan hücre’ olarak adlandırılan bu hücreler antijenleri T lenfositlerine

sunarlar. Antijen sunan hücreler; Deride Langerhans hücresi, dokularda makrofajlar,

solunum sisteminde ‘Dendritik hücreler’ ve lenfnodlarında ise B hücreleridir. Astımda

inhalasyon yolu ile akciğere ulaşan atijenler epitel hücre aralıklarında bulunan antijen

sunabilen dentritik hücreler, makrofajlar ve B lenfositler ile T lenfositlere sunulur.

Akciğerde bu görevi en çok kemik iliği kökenli dentritik hücreler yerine getirmektedir.

Epitel hücrelerin de antijen sunabilme yeteneğine sahiptir. Antijeni internalize eden

antijen sunan hücreler antijen sunumunun gerçekleşeceği bölge olan bölgesel lenf

noduna ilerler. Antijen sunan hücreler fagosite ettikleri antijeni işler; dendiritik hücreler

tarafından fagosite edilip lizozomal enzimler ile küçük peptid yapılara dönüştürülür. Bu

dönüşüm sonrasında küçük peptid yapılara dönüşen allerjen, dendiritik hücrelerin

yüzeyinde bulunan “Major Histocompatibility (MHC) Class II” içinde bölgesel lenf

nodu içindeki CD4+ lenfositlere sunulur. MHC II kompleksi ile birleşerek antijen sunan

hücrenin yüzeyinde epitop oluşturur ve daha önce bu antijenle karşılaşmış T lenfositlere

6

(Th0) iletir. Antijen sunan hücre ile antijen hakkında bilgi alan T lenfosit arasındaki

ilişki sitokin, interlökin ve adezyon molekülleri yardımıyla sağlanır. Antijen sunan

hücreler antijeni T lenfositlere sunduktan sonra T lenfosit bellek hücreleri yardımıyla bu

bilgiyi nesillerine taşır

Antijen sunan hücreler ayrıca T hücre aktivasyonu ve farklılaşmasına neden

olacak IL-1, IL-10, IL-12 ve IL-15 gibi sitokinler salgılar. Bu tanıma işleminin hücre içi

sinyal mekanizmalarını uyarması için ek olarak başka moleküllerin devreye girmesi

gerekir. Bu moleküller CD4+, CD3, CD45 ve CD28 dir. Örneğin CD28 olmaksızın

gerçekleşen T hücre aktivasyonu anerji ile sonuçlanır. Bu etkileşim sonrası Th0 hücreler

IL-2 sentezleyerek prolifere ve aktive olurlar. Bunun sonucu olarak Th2 tipi sitokin

paterni sağlayacak bir yapıya dönüşürler. Genetik özelliklerin farklılaştığı kişilerde,

özellikle 5. kromozomdaki IL-4’ün fazla yapımına neden olan genetik yapı Th2

farklılaşmasına ve daha sonra Th2 hücreleri IL-4 yardımıyla B lenfositleri IgE yapımı

yönünde etkiler. Th0 hücrelerin nasıl Th2 hücre tipi sitokin profiline dönüştüğü

aşağıdaki mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır.49-52

-Allerjen miktarı az ise Th2 tipi yanıt, allerjen miktarı fazla ise Th1 tipi yanıt geliştiği

gösterilmiştir.

-Allerjenle karşılaşma zamanı ve süresi

- IFN-γ ile İL-12 ve İL-18 ortamda mevcut ise bu sitokinler Th1 tipi yanıt oluşumuna

neden olur

-Bakterileriyel antijenlerdeki mevcut ‘cytidine phosphate guanosine’ (CpG) dizilimi

Th1 cevabına neden olurken, paraziter etkenler Th2 cevabına neden olurlar.

-Yeni tanımlanmış bir transkripsiyon faktörü olan T-bet, Th1 cevabı oluştururken, c-

maf, GATA-3’ün yanı sıra PGE2 ve NO’de Th2 cevabına neden olur.

Antijen sunumunun yapıldığı ortamda IL-12, IL-18 ve IFN-γ’nın miktarı fazla

ise Th0 hücreleri Th1 yönünde faklılaşır. Antijen sunumu sırasında dentritik hücreler,

monosit-makrofajlar ya da Langerhans hücreleri ortama IL-12 serbestleştirir ise lenfosit

farklılaşması Th1 yönünde olmaktadır. Th1 hücreleri IL-2, IFN-γ, IL-3, GM-CSF gibi

sitokinler salgılar, gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonunun gelişmesine neden olur.

Th1 farklılaşması ile hücreler IFN-γ üretir ve IFN-γ yardımıyla Th2 farklılaşmasını ve

IgE yapımını inhibe eder.

7

T-bet ise Th1 lenfosit gelişimi, IL-12 ve IFN-γ yapımını kontrol eder. Treg hücreleri de

fazal miktarda IL-10 yapımına neden olarak Th2 hücre fonksiyonlarını baskılayabilir.

Sonuç olarak eğer karşılaşılan antijen bir mikroorganizma ise ve bu farklılaşma Th1

yönünde olursa ortaya çıkan immün yanıt hücresel immünite ve geç tip hipersensitivite

yönünde olur.

Ortamda IL-10 varlığında Tho hücreleri T regulatör (T reg) hücrelerini oluşturur.

Dentritik hücrelerden salgılanan IL-10’un T reg hücre gelişimine yol açtığı öne

sürülmektedir. T lenfosit fenotiplerinin gelişiminde ayrıca dentritik hücrelerinde önemli

rolleri olduğu ve T lenfosit aktivasyou sonucu IL-4, IL-5 gibi Th2 sitokin sentezini

artırdıkları ileri sürülmektedir. T regulatör lenfositler ise sözü edilen Th1 ve Th2

lenfositler dışında üçüncü bir T lenfosit alt grubunu oluşturmaktadır. Birçoğu yüzeyinde

IL-2 reseptörünün alfa zinciri olan CD25 aktivasyon molekülünü taşırlar. T reg

lenfositler hücre-hücre etkileşimi ve salgıladıkları sitokinler aracılığı ile immün yanıtı

baskılama özelliğine sahiptirler. T reg hücrelerin IL-10, TGF-β ve TNF-α salgılayarak

allerjik Th2 yanıtı baskıladıkları öne sürülmektedir. Bu sitokinlerin Th2 hücrelerden

sitokin salınımını baskıladıkları ve IgE sentezleyen B lenfositleri IgG sentezlemeleri

yönünde uyardıkları düşünülmektedir.50

Antijenin sunulduğu ortamda IL-12, yoksa ve IL-4 ve IL-13 fazla ise Th0

lenfositler Th2 yönünde farklılaşır. GATA3 ve STAT-6 Th2 lenfosit gelişimi ve IL-5

sentezini denetler. Th2 tipi CD4+ T lenfositler tüm allerjik hastalıklarda olduğu gibi

astımda gelişen immün yanıtta da etkin ve anahtar rolü oynar. Ortamda bulunan IL-4

Th2 tipi T lenfosit farklılaşmasının yanı sıra, B lenfositlerden IgE sentezi, VCAM-1

ekspresyonunun artışı, IgE’nin FCε reseptör ve çeşitli sitokin, kemokin reseptörlerinin

düzeyini de kontrol eder. IL-4 ve IL-13 gibi sitokinler plazma hücrelerini aktive ederek

B lenfositlere dönüşmesini sağlar. Bu dönüşümde bu sitokinlerin yanı sıra ardışık

olarak meydana gelmesi gereken iki sinyal iletimi gereklidir.

1-STAT sistemi: IL-4 ve IL-13 birlikte immün globülinin α zincirine bağlanarak ağır

zincirin ‘Consant’ bölgesindeki ‘epsilon=ε’ sınıfı dönüşümü için gerekli gen

transkripsiyonuna neden olurlar. Bunu diğer sinyal iletiminin takip etmesi gerekir.

2- NF-kB: B hücrede mevcut olan CD40, T hücredeki ligandı olan CD40 ligand

(CD40L) ile karşı karşıya gelmelidir.

8

B hücresindeki bu iki sinyal iletimi sonucu IgE yapımı gerçekleşir. Th2 hücreleri

IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-3, IL-6, IL-10, IL-9, IL-13, IL-16 ve GM-CSF salgılar ve 5.

kromozom üzerinde bulunan genler bu sitokinlerin salınımdan sorumludur. Salgılanan

sitokinler allerjik inflamasyonda majör rol alacak mast hücre, eozinofil, makrofaj,

epitel hücresi gibi birçok hücreyi aktive ederek inflamasyona dahil ederler. IL-4,

özellikle T lenfositler olmak üzere, bazofiller ve mast hücreleri tarafından

yapılmaktadır. IL-4 ve IL-13 uygun kostimülan (CD40-CD40L; CD80/8b-CD28)

sinyallerin varlığında, B lenfositlerin IgE üretiminden sorumlu temel sitokinlerdir.

Ayrıca IL-3, IL-4, IL-9 ve IL-10 mast hücre, IL-13 bazofil, IL-3, IL-5, GM-CSF

eozinofil aktivasyon ve farklılaşmasında rol oynar. IL-6 ise CD4+ Th2 lenfositlerin

allerjik yanıttaki devamlılığını sağlar.49,50

Ortamda fazla miktarda IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-α varsa IgE yapımı

artar. O allerjen için spesifik IgE geliştirmiş kişi artık (duyarlanmış=allerjik=atopik)

olarak kabul edilir. IgE sentezlendikten sonra bir süre kanda serbest olarak dolaşır, daha

sonra yüksek afiniteli IgE reseptörü taşıyan (FcεRI) mast hücresi, bazofil, makrofaj,

monosit, dentritik hücre ve düşük afiniteli IgE reseptörü taşıyan (FcεRII=CD23)

lenfosit, eozinofil, epitel hücresi, trombosit ve makrofajlara bağlanır. Yüksek afiniteli

IgE reseptörleri mast hücresi, bazofil, eozinofil ve langerhans hücrelerinin yüzeyinde

bulunmaktadır. Düşük afiniteli IgE reseptörlerinin klinik önemi net bilinmemekle

birlikte belirli durumlarda antijen sunumu işlemini üslendikleri düşünülmektedir.

Allerjik inflamasyon dual yanıt göstererek erken ve geç faz cevap oluşturur.

IgE’nin kendisi için yüksek afiniteli reseptör taşıyan mast hücrelerine bağlanması

allerjik inflamasyonun ilk klinik bulgusu olan erken faz reaksiyonun oluşması için

gereklidir. Daha önceden duyarlanmış yani IgE oluşmuş bir kişide, deri veya solunum

yolu ile tekrar aynı allerjen veya çapraz reaksiyon gösterebileceği bir alerjen ile

karşılaştığında, allerjen mast hücresi üzerinde kendisi için hazır bekleyen IgE

molekülüne bağlanarak mast hücresinin aktive olmasına neden olur. Bu köprüleşme

sonucunda mast hüc’den hem mediatör salınımı olur hem de yeni mediatör sentezi

başlar. Mast hücreleri duyarlaştıktan sonra, aynı alerjen organizmaya ikinci kez girişi

ile hücre yüzeyindeki IgE moleküllerine bağlanır ve bazı kimyasal olayları başlatır.

Hücre içine kalsiyum iyonlarının girişi artar ve cAMP yapımı azalır. IL-3 mast

hücrelerinin ve bazofillerin birikimine yol açar. Mast hüceleri erken faz semptomların

9

oluşmasında majör hücreler olarak kabul edilmektedir. Bu hücrelerde oluşturduğu

degranülasyon sonucu histamin, prostaglandin, lökotrienler ve çeşitli enzimler açığa

çıkar. Erken faz yanıtta salgılanan mediatörler bronş düz kas kasılması, damar yatağı

geçrgenlik artışı ile birlikte ödem, vasodilatasyon, sekresyon artışı bronş-bronşiyol

lümeninde daralmaya neden olur ve duyusal sinir liflerini ve mukus sekresyonunu

stimüle ederler. Bu yanıtlar serbestleşen maddelerin yarılanma ömrü ile birlikte 1-1.5

saat kadar sürer.

Bu degranülasyon klinik olarak deri allerjisi olan bir kişide ödem eritem, nazal

allerjisi olan bir kişide burun akıntıs, hapşırma, kaşıntı, astımlı bir kişide ise wheezing,

nefes darlığı şeklinde görülür. Erken faz cevapın ağırlığı hastalığa göre değişmektedir.

Astımda erken faz yanıtı klinik olarak çok önemli bir semptom oluşturmazken, atopik

dermatitde ve özellikle allerjik rinitte en şiddetli semptomlar mediatör bağımlı erken

faz yanıtı sırasında gözlenir. Bu farklılık hastalıkların antihistaminik tedaviye verdikleri

cevapta da anlaşılmaktadır.50,53,54

Erken faz cevaptan 6-8 saat sonra asıl olarak hücresel elemanların rol aldığı geç

faz yanıt gözlenir. Astımda inflamasyon, geç evre reaksiyonu sonucunda ve pek çok

hücrenin birbiri ile kompleks etkileşimi ile ortaya çıkar. Havayolu inflamasyonunun

karakteristik özelliği havayolu mukozasında ve lümende artmış miktarda aktive olmuş

eozinofil, mast hücresi, makrofaj ve T-lenfosit içermesidir. Astım asemptomatik olsa

bile bu değişiklikler bulunabilir ve hastalığın klinik şiddeti ile yakından ilişkilidir. Bu

temel inflamatuar hücreler dışında havayolunun yerli hücreleri olan epitel, endotel, düz

kas hücreleri ve fibroblastlarda ürettikleri mediatör, sitokin ve kemokinler yolu ile

önemli ölçüde efektör rol oynarlar ve inflamasyonun devamından sorumludurlar. Ancak

her erken faz yanıtı geç faz yanıt izelemeyeceği gibi, nadirde olsa her geç faz yanıtın

öncesinde erken faz yanıt görülmeyebilir. İzole geç faz yanıt düşük afiniteli IgE

reseptörü taşıyan T lenfositleri antijen sunan hücre etkileşimi olmaksızın IL-5

salınmasına neden olarak geç faz hücresi olan eozinofil göçüne neden olabilmektedir.

Mast hücresi sadece erken faz cevabında değil geç faz yanıtında da önemlidir. Mast

hücresinin sentezlediği TNFα, geç fazda hücrelerin kandan hedef organa birikmesi için

endotelde bazı adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonuna yol

açarken, IL-4 ve IL-13 B hücrelerinde IgE oluşumunu uyarır, IL-5, GM-CSF ve

kemokinler dolaşımdan dokuya eozinofil göçüne ve IL-4, IL-13, histamin ve triptaz gibi

10

sitokin ve mediatörler ise epitel değişimi ve ‘remodeling’ de rol almaktadır.50,51,54,55

İnflamatuar yanıta bağlı olarak dokuda gelişen vasküler kaçak, aşırı mukus

salgılanması, epitel hasarı sonucu havayolunda daralma meydana gelirken

inflamasyonun kronikleşmesi ile havayolu duvarında kalıcı değişiklikler başgösterir.55

Ancak astım gelişimi için inflamasyon tek başına yeterli değildir. Son gelişmelere göre

astım fizyopatolojisinde iki temel unsur, kronik inflamasyon ve havayolunun yeniden

yapılanması (remodeling) dır. Kronik inflamatuar olaya paralel olarak gelişen bronş

epitelindeki yeniden yapılanma (remodeling) yapısal ve fonksiyonel değişikliklere

sebep olur.56 İnflamasyon ve yeniden yapılanma birbirine paralel ve birbirlerini

güçlendirerek ilerler.51,55 Çocuklarda havayolundaki yeniden yapılanmanın erken

dönemde başladığını gösteren çalışmalar vardır.55

2.3.Astımın patofizyolojisi

2.3.1. Genetik

Astımın genetiği son yıllarda geniş olarak araştırılmıştır.57 Şimdilerde pek çok

araştırmacının görüşü astım ve allerjik hastalıkların altında yatan sebebin herediter

olduğu yönündedir. Astımın genetik yapısıda hipertansiyon, diabet, artrit ve

ateroskleroz gibi hastalıklarda görülen "kompleks genetik bozukluk" şeklindedir. Astım

otozomal resesif, otozomal dominant veya X geçişli gibi sınıflandırılamaz. Özellikle

son iki yıl içinde yapılan çalışmalarda astım ve atopi fenotipleri ile ilşikili olabilecek

100 den fazla gen belirlenmiştir. En önemlileri 2q, 5q, 6q, 11q, 12q, 13q ve 16p dir. Son

yıllarda metalloproteaz olarak bilinen bir enzimi kodlayan ADAM33 geni ile astım ve

bronş aşırı duyarlılığı arasında ilişki tanımlanmıştır. Bu gen ürünlerinin fibroblastların

ve bronş düz kas hücresinin yüzeyinde gösterilmesinden sonra, ADAM33 proteinlerinin

astımda ‘’remodelling’’ sürecinde ve bronş aşırı duyarlılık gelişiminde rol

oynayabileceği ve polimorfizme bağlı olarak ADAM33 aktivitesindeki değişikliklerin

hava yolu fonksiyonlarında bozukluğa yol açacağı öne sürülmüştür. ADAM 33 geninin

atopi patogenezinden çok akciğer fonksiyonlarının gelişimi üzerine etkilsi daha fazladır.

ADAM 33’ün variyantları direkt akciğerin yapısını ve fonksiyonunu etkileyebilir.57,58

11

2.3.2. Havayolu obstrüksiyonu

Havayolu obstrüksiyonu ve bunun hasta semptomlarına ve akciğer fizyolojisine

olan etkisini değerlendirmede pek çok faktör göz önünde bulundurulmalıdır.

1- Havayolu obstrüksiyon intermitan, sürekli ve/veya progresif olabilir.

2- Havayolu obstrüksiyonu total, parsiyel veya irreversibildir.

3- Havayolu obstrüksiyonu bireysel veya kollektif olarak havayolu daralmasına

katkıda bulunan yapısal ve/veya fizyolojik faktörlerin sonucu olarak oluşabilir.

Sonuçta, bu özelliklerin herbirisinin hastalığa katkısı farklıdır ve değişik tedavilere

terapötik cevaba, hastalığın şiddetine, klinik bulgulardaki farklılıklara katkıda

bulunmaktadır (Şekil 2).

Şekil 2. Astımda havayolu değişiklikleri

2.3.3. Havayolu düz kas spazmı

Astımın en önemli karekteristik özelliklerinden birisi çeşitli uyaranlarla akut

havayolu obstrüksiyonu anlamına gelen havayolu hiperreaktivitesidir. Bronş düz

kasında oluşan kontraktil cevap aşırı bir havayolu daralmasına sebep olur. Havayolu

düz kas tonüsüne katkıda bulunan ve onu regüle eden pek çok faktör vardır. Havayolu

göç eden inflamatuar hücreler ve (eozinofiller, lenfositler, nötrofiller, bazofiller ve

muhtemelen plateletler) ev sahibi hücreler (mast hücreleri, alveoler makrofajlar,

12

havayolu epiteli ve endoteli) içerir. Bu hücreler bronş düz kaslarını direkt olarak

kontrakte edebilen histamin, sistenil lökotrienler (LTC4, LTD4 ve LTE4), prostoglandin

D2 (PGD2) ve platelet aktive eden faktör (PAF) gibi pek çok mediyatörü salgılayabilme

kapasitesine sahiptirler. Ek olarak toplanan hücreler havayolu düz kaslarını daha

kasılabilir hale getiren inflamatuar mediyatörler de salgılayabilirler. Havayolu düz kası

nöroregülatuar kontrol altındadır ve vagus siniri ile innerve edilir. Bu sinirin hem direkt

aktivasyonu hemde refleks mekanizma ile asetil kolin sekresyonu etkilemesi bronş

kaslarında kontraksiyona sebep olur. Bundan başka havayolu düz kas tonüsünü

belirleyen nörokininler ve substans-P gibi nöroregülatuar mediyatörler de vardır.

2.3.4. Havayolu mukoza ödemi

Histamin, sistenil lökotrienler ve bradikinin gibi bronş düz kas kontraksiyonuna

sebep olan bu mediyatörler kapiller membran permeabilitesini arttırarak mukozal ödeme

neden olurlar. Havayolu dokusundaki bu değişiklikler havayolu obstrüksiyona sebep

olacaktır.

2.3.5. Mukus hipersekresyonu

Şiddetli astımın karakteristik özelliklerinden biri mukus yapımının artmasıdır.

Mukus mekanik olarak havayolu lümenini daraltır ve şiddetli astımda yapışkan tıkaçlar

havayolunu oblitere eder. Havayolunda mukus tıkaçlarının oluşumu hem şiddetli ve

uzamış astım atağında hemde hastalığın kronik formunda oluşmaktadır.

2.3.6. Allerjik İnflamasyon

Astım çok sayıda hücre ve hücre elamanlarının rol oynadığı solunum yollarının

kronik inflamatuar hastalığıdır. İnflamasyonun paterni oldukça değişkendir ve hastalığın

evresine (akut, kronik veya yeniden yapılanma fazı) bağlıdır. Havayolu

inflamasyonunun derecesi hastalığın şiddetine, tekrarlama sayısına göre değişkenlik

gösterir ve hastanın tedaviye cevabını belirleyebilmektedir. Status astmatikusdan ölen

hastalardan elde edilen dokularda havayolu epitel dökülmesi, segmental bronş ve

bronşiollerde mukus tıkaçları, bazal membran altında kollojen birikimi, submukoza

ödemi, inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu (nötrofil; ani ve şiddetli alevlenmelerde

daha sık, eozinofil) ve düz kas hipertrofi/hiperplazisi gibi havayolu inflamasyonunun

karakteristik paternleri gösterilmiştir. Astım inflamasyonun şekillenmesinde astımlı

13

kişinin genetiği ve kişinin yaşadığı çevre belirleyici faktörlerdir. Çevremizde var olan

allerjenler, kimyasal duyarlaştırıcılar, sigara dumanı, hava kirliliğ, solunum yolu

enfeksiyonları, diğer enfeksiyonlar, sosyo ekonomik yapı, diyettekiler, kullanılan ilaçlar

astım için birer risk faktörüdür. Intrauterin yaşamda ve hemen doğumdan sonra immün

sistemin Th2 yönünde olduğu saptanmıştır. Yaşamnı erken dönemlerinde geçirilen

infeksiyonların ve endotoksin maruziyetinin immün sistemi Th1 yönüne kaydırdığı,

mikroorganizmalar ile az karşılaşmanın ise tercihi Th2 tipine yönlerdiği görüşü hijyen

teorisinin temelini oluşturmaktadır. Kişinin genetik zemini ile birlikte hayatın ilk

yıllarında yaşanan veya yaşanmayan infeksiyonlar, allerjenle karşılaşma ve kirleticiler

organizmadaki yardımcı T lenfositlerini Th2 yoluna yönlendirir. Daha sonra allerjenler,

kirleticiler, özellikle viral infeksiyonlarla karşılaştığında solunum yollarında ve alveol

duvarında akut inflamasyon gelişlir. Bu tekrarlayan inflamasyonlar nedeniyle bronş ve

bronşiyol duvarında yeniden yapılanma (remodeling) oluşarak infeksiyon kronikleşir.

Normal hava yolunda sağlam bir epitel, altında ince bir kollajen bazal membran, daha

alt yerleşimli olarak da dağınık bir şekilde mast hücre, lenfosit ve makrofajlar bulunur.

Erken tip hipersensitivite reaksiyonunun temelini oluşturan allerjik inflamasyon, erken

fazda mediatör salınımının gerçekleştiği, geç fazında ise başlıca T lenfosit ve

eozinofiller olmak üzere ortama hücre göçü ve inflamasyonu ile karekterize dual yanıt

gösteren bir patolojidir. İnflamasyonun temel ögesi allerjenlere karşı ‘spesifik IgE’ in

oluşmasıdır. Atopi, yaygın çevresel inhalan allerjenlere karşı kalıtsal olarak ortaya çıkan

IgE yatkınlığıdır.50

2.3.6. 1. Mast hücresi ve inflamasyon

Astımda yoğun olarak IgE bağlanmış mast hücreleri tüm hava yolu boyunca ve

özellikle epitel ve submukozada yer alır. Mast hücreleri çok sayıda mediyatör salgılar.

Steroid tedavisi ile bu hücrelerin sayısında azalma olduğu gözlenmiştir. Mast hücre

aktivasyonu, hücrede mevcut ve yeni sentezlenmiş bir takım ürünlerin degranüle

olmasına neden olur (Tablo 1). Başta histamin olmak üzere diğer mediatörler ilk birkaç

dakikada oluşan erken faz cevabına yol açarlar. Mast hücresinin IgE tarafından

aktivasyonu sonucunda hızlı etkili mediatörler dışında pek çok sitokinde salınır (İL-4,

İL-5, İL-6, İL-8, İL-13, GM-CSF ve TNF-α). Bu sitokinler enflamatuar hücrelerin

bölgeye çekilmesine yol açan adhezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olur. Yani

mast hüc hem erken hem de geç reaksiyonlarda rol oynar. Mast hücreleri allerjenler

14

dışında egzersiz, soğuk hava ve hiperventilasyon gibi fiziksel etkenlerle de uyarılabilir

(nonimmünolojik, nonnöral nedenler). Egzersiz uyarısından sonraki ilk 30 dakikada

histamin, triptaz, PGD2 ve LTC4 artar. Aspirin astımında da benzer şekilde mast

hücreleri uyarılabilir. Ayrıca mast hücresi akson refleksi ve NANC eksitatör uçlardan

serbestleşen NK’ler ve P meddesi ile de uyarılabiler (nonimmünolojik, nöral nedenler)

Tablo 1. Mast hücrelerinde hazır bulunan ve sentezlenen mediatörler

Mast hücrelerinde hazır bulunan mediatörler

Histamin Proteazlar (triptaz, kinaz, karboksipeptidaz A) Kemotaktik faktörler (NCF, ECF) Hidrolaz (Arilsülfataz, β-galaktosidaz, β heksosaminidaz) Proteoglikanlar (Heparan sülfat, kondroitin sülfat) Heparin Sitokinler (IL-4, TNF-α) Kininler

Mast hücrelerinden antijenik uyarıdan 6-8 saat sonra üretilen mediatörler

Lökotrienler ( B4,C4,D4,E4 ), Prostaglandin D2,E2 Tromboksan-A2, Mono ve dihidroksieokotetraeonik asit Platelet aktive edici faktör (PAF), Sitokinler bazı interlökinler (İL-1, İL-3, İL-4, İL-5, İL-6ve TNF-α)

Mast hücresi astımda çok sayıda proteazlar da salgılar. Triptaz, kimaz

karboksipepdidaz, katepsin G, elestaz, plazminojen aktivatörü, matriks

metaloproteinazlar da mast hücrelerinde salgılanır. Mast hücrelerinden salgılanan triptaz

epitel hücrelerini uyarır ve epitel hücrelerinin IL-8 salınımına ve nötrofil göçüne yol

açar. Triptaz ayırıcı epitel yüzeyinde ICAM-1 serbestleşmesine yol açar. Histamin ve

triptaz uyarıyı izleyen 12. dakikadan itibaren artar ve 48 saat yüksek kalabilir. İnhale

steroidler BAL sıvısında triptazı ve mast hücre sayısını azaltır. Erken faz yanıttın

ardından bronş duvarında mast hücresi, bazofil, makrofaj ve antijen sunan hücre sayısı

artar. Bu hücrelerin yüzeyinde IgE bağlanmış çok sayıda FcεRI ve FcεRII reseptörleri

vardır ve bu reseptörler antijeni bağlarlar. Aktifleşen bu hücrelerden çok sayıda

mediyatör salgılanarak inflamasyonu yönlendirirler. Özellikle allerjenle karşılaşma

sonrasında mast hücreleri salgıladığı mediatörler (Histamin, LTC4, PGD2 vb) ile erken

faz yanıtı başlatır iken, diğer taraftan da geç faz yanıtı başlatacak ve yönlendirecek

15

hücre ürünlerinde (TNF-α, IL-4, IL-6, IL-13, GM-CSF, histamin ve tiriptaz gibi)

salgılarlar. Mast hücreleri sadece erken faz yanıtta değil salgıladıkları bazı sitokinler

aracılığı ile geç faz yanıta ve dolayısıyla kronik inflamasyona da katkıda bulunduğu

ortaya konulmuştur. Geç faz yanıt döneminde de mast hücreleri aktivitelerini sürdürür.

IL-5, IL-13, LTB4, PAF, ECP-α ve histamin salgılayarak eozinofillerin aktivitesini

artırır, IL-4, IL-13 ve TNF-α yardımıyla inflamatuar hücrelerin endotele adezyonunu ve

ICAM-1 ve VCAM-1’e yapışarak dokuya geçmelerini kolaylaştırır. IL-4 ve TNF-α

salgılayan mast hücresi geç faz döneminde makrofaj kemotaksisinde rol oynayan MIP-1

yapımını ve RANTES ile eozinofil göçünü artırır.50,54,59

2.3.6.2. Allerjik inflamasyonda bazofillerin rolü

Bazofiller periferik dolaşımda bulunur ve lökositlerin % 1’ini oluşturur.

Bazofilerde; Mast hücreleri gibi CD34+ kemik iliği prekürsörlerinden köken alır.

Allerjik hastalık sırasında inflamasyon olan dokularda hemapoetik büyüme faktörleri

(GM-CSF) ve sitokinler (IL-5) salarak kemik iliğini eozinofil yapımına yönlendirdiği

gibi bazofil yapımını da artırır. Bazofiller FcεRI reseptörleri taşırlar. Bazofiller geç

fazda E-selektin, ICAM-1 ve VCAM-1 gibi endotel adezyon moleküllerinin varlığında

hedef dokuda tutulur. Bazofil için kemoatraktan faktörler IL-3, IL-5, IL-8, GM-CSF,

C5a ve PAF’tır. Bazofillerden salınan ürünler histamin, sisteinli lökotrienler,

prostoglandinler, kalikreinler ve IL-4, IL-13 gibi Th2 tipi sitokinlerdir. Bazofiller

özellikle fazla miktarda allerjen maruziyeti olduğunda eozinofile destek olarak geç

fazda mediatör salınımına neden olurlar. Astım ve atopik dermatitden farklı olarak

allerjik rinitte bazofillerin özel bir yeri vardır. Allerjik rinitte geç fazda var olan

histaminin kaynağı bazofildir. Mast hücrelerine benzer şekilde histamin, NCF ve

sekratuar granüllerde önceden yapılan diğer mediatörler bulunur. Bazofillerin içinde

histamin ve enzim (kallikrein, prekallikrein aktivatör, Hagemann faktörü, beta-

hekzosaminidaz, arilsülfataz) içeren granüller bulunmaktadır. Bazofillerden İL-4, İL-13

salgılanır. LTC4, LTD4, LTE4 ve PAF salgılarlar. Mast hücrelerinin aksine

bazofillerde ihmal edilebilir ya da saptanamaz miktarda triptaz, kimaz, karboksipeptidaz

ve katepsin G içerirler ve LTB4 ve PGD4 üretemezler.50,54

16

2.3.6.3. İnflamatuar hücre göçü ve endotel aktivasyonu

Endotelyal hücreler, inflamasyon sırasında periferik dolaşımdan bu bölgeye

doğu yönelen hücrelerin damardan geçişini sağlayarak allerjik inflamasyona katkıda

bulunur. Ayrıca IL-1, TNF-α ve IFN-γ gibi sitokinlerin uyarısı ile aktive duruma geçen

endotelyal hücreler monosit, nötrofil ve diğr hücrelere yapışabilme (adezyon) niteliği

kazanırlar. Geç faz yanıt, erken faz yanıttan 6-8 saat sonra gelişen, balıca eozinofilden

zengin olmak üzere lenfosit (CD4+), nötrofil, ve bazofil içeren hücre topluluğunun

oluşturduğu bir tablodur. Ayrıca epitel hücresi, endotel hücresi, düz kas hücreleri ve

fibroblastlar da alerjik inflamasyonda aktif olarak rol oynar. Allerjik inflamasyonun

erke ve geç fazında rol alan hücrelerden mast hücresi ve makrofajla dokuda yerleşik

olarak bulunur, lenfositler, nötrofiller, eozinofiller, bazofiller ve trompositler ise

dolaşımda bulunur ve uyarı geldiği zaman inflamasyon alanına göç ederler. Hava

yollarında görülen makrofaj ve dentritik hücreler hem bu dokuya ait hücrelerde hem de

dolaşımdan buraya gelen hücrelerden oluşmaktadır. Allerjenle karşılaşmadan 10 dakika

sonra bronş ve bronşiyollerin duvarında nötrofiller birikir ve yaklaşık 30 dakika sonra

eozinofiller görülmeye başladığında nötrofiller azalır. Allerjenle karşılaşmayı, izleyen

1-2. saatlerde T lenfositler (özellikle CD4+ Th2’ler), makrofajlar, mast hücreleri,

eozinofiller en yüksek seviyededir. Öncelikle allerjik inflamasyonun geç fazında efektör

hücre rolünü üstlenen eozinofil olmak üzere bütün hücrelerin hedef dokuya ulaşmaları

gerekmektedir. T hücre, mast hücre ve aktive epitel hücresinden salınan TNF-α, IL-3,

IL-5, GM-CSF kemik iliğinden eozinofil farklılaşmasına, çoğalmasına ve dolaşıma

geçmesine neden olurlar. Hedef dokuya ulaştığında eozinofildeki terminal olgunlaşmayı

sağlayan ana sitokin ise IL-5’tir. Dolaşıma geçen lökosit ve eozinofillerin hedef dokuda

tutunabilmeleri için buradaki damar endotelinin bazı değişiklikler geçirerek bu

hücrelerin dolaşımdaki hızlarını kesmesi ve onları endotele bağlamayı başarabilmeleri

gerekmektedir. Bunun için mast hücre, aktive epitel hücresi, T hücre ve makrofajlardan

kaynaklanan sitokinlerin endotel hücresini uyarması ve öncelikle lökositlerin hızını

kesecek olan E selektin ve P selektin (histamin, lökotrienler, IL-1β, TNF-α uyarısı ile)

stimulasyonu oluşur. Daha sonra yine aynı hücrelerin salgıladığı TNF-α, IL-1, IL-6, IL-

8 uyarısı ile lökositlerin endotele tutunmasını sağlayacak olan ICAM-1’ın ekspresyonu

artar ve son olarak da IL-1, TNF-α, IL-4, IL-13 uyarısı ile selektif olarak eozinofil

tutunmasını sağlayacak olan VCAM-1’inde ekspresyonuna neden olur.

17

Eozinofillerde de endoteldeki adezyon moleküllerinin bağlanacağı bazı

moleküller bulunur. Endoteldeki ICAM-1 ve VCAM-1 eozinofilde sırası ile CD11-

CD18 ligandı ve VLA-4 ligandına bağlanarak hedef organ endotelinde tutunurlar. IL-4

endotel hücrelerinin yüzeyinde VCAM-1 oranının artırdığı saptanmıştır. Eozinofillerin

dolaşımdan dokuya geçişlerinde RANTES, eotaksin 1-3 ve makrofaj kemotaktik

protein-4 (MCP-4) gibi kemokinlerinde önemli katlıları olduğu bilinmektedir. Epitelyal

hücreler boyunca lenfositler, eozinofillerin toplanması için esas gibi görünen eotaksin

ve RANTES gibi kemokinler üretirler. IL-5 ve GM-CSF gibi sitokinlerin eozinofillerin

yaşam süresini uzatıkları ve aktivasyonları ile ilişkili oldukları bildirilmektedir. Dokuya

ulaştıklarında eozinofil infilitrasyonunun devam etmesi için IL-5 ve GM-CSF’ün

etkilerine gereksinim vardır.50,54,60

2.3.6.4. Allerjik inflamasyonda lenfositlerin rolü

T lenfositleri inflamatuar yanıtın orkestra şefi olarak ele alınmaktadır. Allerjik

inflamasyonda bronş duvarında bol miktarda T lenfositler (CD4+) ve az miktarda da

olsa B lenfositler saptanmıştır. Allerjik inflamasyonda rol oynayan T lenfositler Th2 tipi

sitokin profili oluşturarak IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 sentezlerler. Th2 lenfositlerden salınan

IL-4 ve IL-13 B lenfositleri IgE yapımına yönlendirir. Ortamda IFN-γ varlığında ise

IgE yapımı baskılanır. Astımlı hastaların mukoza biyopsilerinde CD8+ T lenfositler

mukozada az miktarda bulunmuştur ve CD8+ T lenfositlerin süpresyon fonksiyonlarının

yetersiz olduğu gözlenmiştir. Akut astım ataklarında solunum yollarında ve periferik

kanda lenfositler aktifleşir. Aktiflenmiş T lenfositler, yüzeylerinde IL-2R (CD-25) ve

sitoplazmalarında HLA-DR antijeni ve geç aktifleşen antijen (VLA-1) mevcuttur. Aktif

Th2 lenfositleri IL-5 salgılayarak ortamda eozinofillerin artışına neden olur. Lenfosit

kaynaklı IL-3, IL-4 ve IL-5 bazofil ve mast hücrelerinin farklılaşmasında etkindir.54,61

2.3.6.5. Eozinofillerin dokuda birikimi ve aktivasyonu

Eozinofillerin yarı ömrü 24 saatten kısadır. IL-3, IL-5, ve GM-CSF varlığında 1-

2 saat içinde inflamasyon alanına göç ederler. Hava yollarındaki inflamasyon kemik

iliğine eozinofil üretiminin artması için bir sinyal oluşturduğu düşünülmektedir.

Eozinofil, hedef doku damarlarına tutunduktan sonra endoteli geçerek doku içinde

ilerlemesi için yine ek uyarılara ihtiyaç gösterir. Bu uyaranlar mast hücre, makrofaj,

18

aktive epitel ve T lenfositlerden salgılanan Eotaksin-1, Eotaksin-2, Eotaksin-3,

RANTES, MCP-3, ve MCP-4 gibi kemokinlerdir. Tüm bu faktörlerin varlığında, 2-5

gün olan eozinofil ömrü 14 güne uzayarak ortamda eozinofil birikimi olur.

Eozinofillerin toplanması antijenle karşılaşmayı izleyen ortalama 3. saate başlar, 8-10.

saatlerde en şiddetli dönemine ulaşır ve 12-24. saatlerde sona erer. Astımda indükte

balgamda ve BAL’da bronş mukoza biyopsisinde, allerjik rinitte ise nazal lavaj

sıvısında eozinofiller artmış olarak bulunmuştur. Periferik kan ve bronş lavajı eozinofil

sayıları ile hava yolu aşırı duyarlılığı arasında anlamlı bir korelasyon olduğu

gösterilmiştir. Eozinofiller içerdikleri proteinler ve serbest oksijen radikalleri

aracılığıyla yol açtıkları düşünülmektedir. Eozinofiller içerdiği toksik ürünler nedeniyle

allerjik inflamasyonun geç fazının efektör hücresidir. İçerdiği MBP, ECP, ve eozinofil

kökenli nörotoksin özellikle solunum yolu için toksiktir ve epitelde dökülmeye neden

olurlar. Bronş aşırı duyarlılığı bu dönemde artmıştır. Eozinofillerden LTC4 bol

miktarda üretilirken, az miktarda LTB4 sentez edilir. Astımın geç faz yanıt döneminde

eozinofil kaynaklı medyatörler LTC4, MBP, ECP, EPO bronkospazm, sekresyon artışı

ve inflamasyonun devamından sorumludur.

Sisteinli lökotrienlerin geç fazda ana kaynağı eozinofillerdir. Lökortienler

vasküler permabilitede artmaya, düz kas kontraksiyonuna, düz kas hipertrofisine, mukus

bezlede hipertrofiye ve ek eozinofil göçüne yol açarlar. Ayrıca makrofajlara benzer

şekilde ekstrasellüler matriks yıkımına neden olan matriks metalloproteazlarını

sentezlerler.54,62,63

2.3.6.6. Allerjik inflamasyonda eozinofiller

Eozinofiller solunum mukozasında aseptomatik hastalarda bile bulunabilir.

Ancak alerjik inflamasyonda sayıları oldukça fazla miktarda artar. Sitoplazmalarında

üç tip granül içerir.

1- Primer granüller: olgunlaşmamış eozinofillerde görülürler. İçlerinde lizofosfolipaz

bulunur. Bu enzim zamanla kristalleşerek Charcot-Leyden kristallerini oluşturur. Bu

kristallerin balgamda görünmeleri eozinofil aktivasyonunu gösterir.

2-Sekonder granüller: Majör basic protein (MBP), eozinofilik katyonik protein (ECP),

eozinofil peroksidaz (EPO), ve eozinofil kökenli nörotoksin bulunur (ENT). MBP

parazitik bir toksin olup astımda epitel hasarına yol açmaktadır. Ayrıca MBP’in

19

muskarinik M2 reseptörlerini inhibe ederek bronş düz kası üzerindeki vagal uyarıyı

artırmaktadır.

3- Tersiyer granüller: Aril sülfataz ve asit fosfataz içerir. Bu granüllere ek olarak

eozinofil sitoplazmasınada veziküler lobbüler görülür ki bunları hücre içi transporta rol

aldıkları sanılmaktadır. Aktifleşen eozinofillerin yaşam süresi artar, reseptör sayısı artar,

degranüle olurlar ve sonuçta hipodens eozinofiller oluşur. Bu eozinofillerin total granül

alanı azalmıştır. Sağlıklı kişilerde total eozinofillerin % 10’nu hipodens iken, bu oran

astımlı hastalarda % 35-65’e çıkar. Eozinofiller yüzeylerinde IgE bağlayabilen düşük

afiniteli IgE reseptörü (FcεRII) taşır. Allerjik inflamasyonda kandaki eozinofiller

endotel yüzeyinde ortaya çıkan ICAM-1 ve integrin ailesinden adezyon moleküllerinin

yardımıyla dokuya göç ederler. Dokuda özellikle epitele, benzer adezyon molekülleri ile

tutunurlar, bir grubu da bronş lümenine göç eder. Eozinofiller erken fazda dokuda, geç

fazda ise dokuda ve lümende bulunur. Eozinofiller lökotrien ve oksidanların önemli

kaynağıdır. Eozinofiller Th2 lenfositleri etkileyen sitokinler ve bazı büyüme

faktörlerinide serbestleştirir. Eozinofil kaynaklı TGF-α bir büyüme faktörü olarak

retiküler kollajen yapımını artırarak FEV1’de azalmaya neden olur. Eozinofillerin

içerdiği matriks metallaproteazlar nedeniyle hasara, bunların ortaya çıkarttığı kolajen

sentezindeki artışlarda yeniden yapılanmaya neden olur. Ayrıca eozinofiller MBP, ECP,

EP ve ENT içerir. Bu maddeler epitel aralıklarının genişlemesinden ve epitel

hücrelerinin tabakalar halinde dökülmesinden sorumludur. Eozinofiller ayrıca PAF, IL-

8, makrofaj inflamatuar protein-1α (MIP-1α), RANTES, TGF-β, sisteinli lökotrienler,

monosit kemotaktik faktör-1 (MCP-1) sentezleyebilir. Eozinofiller aktif hale

geldiklerinde IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-16, GM-CSF, TNF-α, gibi

sitokinleride salgılar.54,62,64

2.3.6.7. Allerjik inflamasyonda nötrofiller

Nötrofillerin astımdaki rolleri henüz tam olarak bilinmemekle birlikte ağır

astımlı olgularda steroide yanıtsızlığın nötrofili ile ilişkili olabileceği üzerinde

durulmaktadır. Nötrofiller allerjik reaksiyonun geç faz periyodunun başlangıç

aşamasında bir süre ortamda bulunurlara ve daha sonra kaybolurlar. Hafif-orta astımlı

olgularda havayollarında nötrofillere daha az oranda rastlanmaktadır. Anacak ağır astım

tablosunda nötrofiller dokuda daha uzun süre kalmaktadırlar. Gece, sabaha karşı ortaya

20

çıkan asmatik olaylarda hava yolunda nötrofillerin artığı gözlenmiştir. Ancak bu olayın

astımın kendi bulgusu mu, yoksa şiddetli astım olgularında verilen yüksek dozdaki

sistemik ya da lokal steroidlere mi ait olduğu hala tartışılmaktadır. Ancak bu olguların

balgam IL-8 düzeylerinin yüksek bulunması ağır astımlılarda steroid etkisi dışında da

nötrofil birikiminin olabileceğini düşündürmektedir. İnhale kortikosteroidler astımlı

hastalarda makrofajlarda daha fazla IL-10 salınımına katkıda bulunurlar. Bu molekülün

direkt olarak ilgili antijen tarafından uyarılmasından sonra nötrofillerde solunumsal

patlamanın (respirtory burst) gerçekleştiği de ortaya konulmuştur. Nötrofillerin allerjik

reaksiyonlardaki rolünün bu solunumsal patlama sonucu ortaya çıkan reaktif oksijen

radikalleri (süperoksit anyonu, hidrojen peroksit ve hidroksil anyonu) üzerinden olduğu

düşünülmektedir. Allerjik enflamasyon bölgesine nötrofillerin gelmesiyle kollajenaz,

elastaz, oksijen radikalleri, LTB4, PAF ve TXA2 gibi, doku hasarına neden olabilen çok

sayıda molekül ortaya çıkar. Mast hücreleri ve eozinofillerden farklı olarak nötrofiller

az miktarda LTC4 üretirler. Makrofajlar bronkoalveolar sıvının en hakim hücreleridir

ve antijen sunumu dışında allerjik reaksiyonların patogenezinde aktif rol oynarlar.54,62

2.3.6.8. Allerjik inflamasyonda makrofaj-monosit ve dentritik hücreler

Makrofajlar taşıdığı düşük afiniteli FcεRII IgE reseptörü nedeni ile allerjen ile

uyarılabilir. Ayrıca IL-4, IL-13, TNF-α, IFN-γ ve LPS gibi sitokinlerde makrofajları

uyarmaktadır. Bu uyarılar makrofajların hem erken fazda hemde geç fazda rol alan

ürünlerin salgılanmasına neden olur. Bu makrofajların uyarının cinsine bağlı olarak

inflamasyonu artırıcı veya baskılayıcı etkileri olabilmektedir. Makrofaj inflamatuar

protein-1 alfa (MIP-1α), GM-CSF, TNF-α, IL-8, eotaksin, RANTES, prostoglandinler,

LTB4 sentezleyerek CD4+ lenfositlerde IL-5 sentezini uyararak allerjik inflamasyonun

başlaması ve devamında önemli fonksiyonları vardır. Öte yandan IL-10 ve IFN-γ

salgılayarak T lenfosit fonksiyonlarını baskılar veya salgıladığı IL-12 aracılığıyla T

lenfositlerin Th1 fenotipine doğru yönlenmesine yol açarak inflamasyonun

baskılanmasınada katkıda bulunabilirler. Ancak astımlı olgularda alveolar

makrofajlardan IL-10 ve IL-12 salınımının azaldığı gösterilmiştir. Alerjik astımda

alveolar makrofajlar ve dentritik hücreler aynı zamanda antijen sunan hücre görevi

yapmaktadırlar. Bu reseptörlerin aktivasyonu sonucunda özellikle alveoler

makrofajlardan lizozomal enzimlerin, reaktif oksijen maddelerinin, lipid mediatörlerinin

21

ve proenflamatuar sitokinlerin salınımına yol açar. Makrofajlar uyarıldıklarında

proteazlar ve oksidanları serbestleştirir. Allerjen ile makrofajlar uyarıldığı zaman

PG’ler, LT’ler, TxA2, PAF ve sitokinler (IL-1, IL-6, TNF-α, GM-CSF) salgılar.

Makrofajların salgıladığı IL-1 ve TNF-α endotel hücrelerinde ICAM-1 ve VCAM-1 gibi

adezyon moleküllerinin oluşumuna neden olarak, geç faz reaksiyonda rol alan hücresel

komponentlerin dolaşımdan hedef dokuya çekilmesine neden olur. Ayrıca diğer bir

makrofaj ürünü olan matriks metalloproteazları ise remodeling gelişiminde rol alan bir

enzim grubudur. LTB4 asıl olarak nötrofiller için kemotaktik bir üründür. Makrofajlar

gerek alerjik gerekse enfeksiyöz süreçler ile tetiklenen nitrik oksit üretimi sayesinde

havayolu hasarının potansiyel indükleyicileridir. Bunun yanı sıra makrofajların

antiinflamatuvar özelliği de bulunmaktadır. Sentezlediği IL-10 hem mekrofajın

kendisinden hem de Th2 lenfositlerden sitokin salınımını inhibe eder. TGF-β ise hem

antiinflamatuvar hem proinflamatuar özelliği olan bir moleküldür. Dentritik hücreler T

lenfosit aracılı immün yanıtı başlatabilen makrofaj benzeri hücreler olarak astım

patogenezinde oldukça önemli role sahiptir. GM-CSF detritik hücrelerin

differensiyasyon ve aktivasyonuna neden olur. Böylece ortamda Th2 tipi bir T hücre

yönelmesine yol açan myeloid dentritik hücreler yer alır.49,54

2.3.6.9. Alllerjik inflamasyonda trombositler

Trombositler sahip oldukları reseptörleri (FceRII) sayesinde spesifik alerjen ya

da anti-IgE antikorlarını bağlayarak aktive olurlar. FceRII reseptörleri sayesinde

trombositler, agregasyon ve degranüle olmadan IgE tarafından uyarılır. Aktive

trombositlerin sitoplazmasında salınan ürünler; PGG2, PGH2, büyüme faktörleri,

biyoaktif aminler, seratonin, serbest radikaller (nitrik oksit vb), Tromboksan A2,

trombosit kemotaktik faktör, histamin, glikosidaz ve arilsülfataz gibi mediatörler

salınır.54

2.3.6.10. Hava yolu düz kas hücresinin rolü

Hava yolu düz kası çeşitli inflamatuar sitokinlere yanıt olarak kontraksiyon

cevabı oluşrururken, son yıllarda immünmodülatuar rolü olduğu da gösterilmiştir.

Histamin ve triptaz gibi mediyatörler düz kas kasılabilirliğini artırır. Bu yanıt

proliferatif ve sentetik yanıt olarak tanımlanır ve sisteinli lökotrienler, baradikinin,

TNF-α, ve IFN-γ, IL-4, L-10 ve IL-13 gibi sitokinlerin uyarısı sonrası gözlenir. Bu

22

uyarı sonucunda RANTES, IL-1β, IL-5, GM-CSF gibi sitokinler ile eozinofilik

inflamasyonu artırıcı etki yaparken, salgıladığı ICAM-1 ve VCAM-1 ile de endotelden

bu hücrelerin inflamasyon alanına göçüne neden olurlar. Bronş düz kaslarının

hipertrofi-hiperplazisinde epitel ve inflamatuar hücre kokenli büyüme faktörleri (PDGF,

IGF-1), epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGP),

lökotrienler (LTD4, TxA), sitokinler (IL-1β), serin proteazlar (trombin, triptaz)

sorumludur. Hipertrofik ve hiperplazik bronş düz kasları kolay uyarılabilir. Geçirgenliği

artmış epitel aralıklarından submukozaya ulaşan sigara dumanı, kirli hava, kimyasal

iritanlar, inflamatuar hücre kökenli maddeler ve soğuk hava bronş düz kaslarını

uyarabilir. Dökülen epitel hücrelerinin açıkta bıraktığı C lifleri benzer uyarılarla

uyarıldığı zaman akson refleksi uçlarında serbestleşen P maddesi (SP), nörokininler

(NKA, NKB) bronş düz kaslarında kasılmayı indükler. Astımda submukozal salgı bezi

hiperplazisi ve metaplazisi de söz konusudur. Bu olaydan epitel ve inflamatuar hücre

kökenli büyüme faktörleri, IL-4 ve IL-13 sorumludur.54,63

2.3.6.11. Epitel hücresi ve inflamasyon

Tüm taşıyıcı solunum yolları boyunca burundan terminal solunum yollarının

sonuna kadar epitel hücreleri metabolik olarak aktiftir. Epitel hücreleri birbirine

desmosom adını verdiğimiz adezyon molekülleri ile, bazal membrana

hemidesmosomlarla sıkı sıkıya bağlıdır. Silialı ve siliasız epitel yüzeyinde sekratuar

bezler ve sekratuar goblet hücre kaynaklı iki tabakalı mukus vardır. Epitel aralıkları

arasında iyonlar ve makromoleküller için özel seçici bir geçrgenlik söz konusudur.

Allerjenler ve kirleticiler sağlam bariyeri geçemezler. Mast hücresi kökenli IL-4 ve

TNF-α epitel hücrelerini etkiler ve aktive eder. Epitel hücresi bazı mediyatörler

serbestleşerek düz kas hücrelerini, sekratuar bezleri, sinirleri ve damar yatağının

kontrolünü sağlar. MBP, ECP, matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9), reaktif oksijen

radikalleri ile mast hücre proteazları kolumnar epitel hücrelerinde dökülmeye neden

olur ve epiteldeki bütünlük kaybı epitel hücrelerinde aktivasyona, epitel kaynaklı

koruyucu mediyatörlerin azalmasına ve mukosilier aktivitenin bozulmasına yol açar.

Sonuç olarak submukoza zararlı partiküllere ve mediatörlerin (endotelin-1, LTC4, NO,

PGE2) olumsuz etkilerine açık hale gelir. Epitel sürekli olarak toksik partiküllerin,

sigara dumanının, infeksiyöz ajanların tehditi altındadır. Asmatik epitel hücrelerinin bu

23

etkiler altında proinflamatuar sitokinler (İL-8, GM-CSF, RANTES) salgıladıkları

gösterilmiştir. Bunun yanı sıra hasara uğrayan ve oksidatif stres altında kalan epitelin

IGF-1, trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF), ET-1, TGF-β gibi büyüme faktörleri

sentezlediği saptanmıştır. Epitel hücresi uyarıldığında süperoksit dismutaz, katalaz ve

glutatyon peroksidaz üretir ve bunların aracılığı ile allerjik inflamasyonda rol alan

makrofaj, eozinofil ve hatta nötrofil kaynaklı O2¯, H2O2 ve OH¯ gibi oksidanların

kontrolünde rol almaya çalışır. Epitel hücresi ayrıca antioksidan ve anti-proteaz

maddeler de içerir. Bunun yanı sıra epitel hücresi astımlı vakalarda cNO ve iNO

sentetaz yardımı ile NO salgılar. NO’nun bronkodilatasyon etkisi yanı sıra

vasodilatasyon ve endotel geçirgenliğinde artışa da neden olmaktadır. NO Th1

lenfositleri baskılarken Th2 lenfositlerin proliferasyonuna ve IL-4, IL-5 yapımını

artırmaktadır. Astımlılarda epitel hücreleri bronş düz kaslarında intersitisiyel dokuda

erişim ve proliferasyonu yönlendiren IGF-β1 ve β2 serbestleştirir. Epitel hücre kaynaklı

C-C sitokinler/kemokinlerden RANTES (Regulated on activation, normal T cell

expressed and secreted) eozinofiller, bellek T lenfositler, bazofiller ve monositler için

kemoatraktandır. Astımlılarda eozinofil infilitrasyonunda, eozinofil göçünden IL-5 ve

RANTES sorumludur. Eozinofiller için spesifik kemoatraktan olan C-C sitokin eotaksin

astımlılarda epitelden fazlasıyla serbestleşir. Ayrıca astımda epitel hücreleri monositler

için kemoatraktan olan monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) fazla miktarda üretilir.

MCP-1 artışı ile birlikte astımlıların epitel yüzeyinde monosit, T lenfositler ve bazofiller

birikir. Allerjik inflamasyonda epitel hücrelerin salgıladığı IL-8 nötrofiller için olduğu

kadar T lenfositler, eozinofiller içinde kemoatraktandır. Epitel hücresinden salgılanan

IL-6 da T lenfositlerin (CD4+) infamasyon bölgesine göçünü artar, B lenfosit

diferansiyasyona uğrar, mukozal IgA yapımı artar. Kortikosteroidler astımlılarda epitel

hücresinde IL-6 ve IL-8 salınımın azaltır. Allerjik inflamasyonda bronş epiteli

immünregulatuar sitokin olan IL-10 ve kemoatraktan olan GM-CSF, G-CSF, M-CSF,

CSF-1’in salınımını da artırır. Epitel hücreleri kendine doğru göç eden hücreleri

bağlayabilmek için yüzeyinde adezyon moleküllerini serbesleştirir. Bu adezyon

molekülleri hücreler arası adezyon molekülü (ICAM-1, CD-45), damar hücreleri

adezyon molekülü olan VCAM-1’dir.54,65

24

2.3.6.12. Hava yolu inflamasyonunda kolinerjik mekanizmalar

Astımda gelişen immünolojik reaksiyonların yanı sıra patogenezde nöral

mekanizmalarında etkili olduğu düşünülmektedir. Solunum sisteminin otonom sinir

sistemi oldukça kompleks olup: kolinerjik ve adrenerjik sistem yanı sıra nonadrenerjik

nonkolinerjik (NANC) sinirler ve bazı nöropeptidlerinde işin içine oldukları

bilinmektedir. Astımda kolinerjik ve alfa adrenerjik sistemin daha aktif olduğu veya

beta adrenerjik yanıtın baskılandığına dair teorilerden söz edilmektedir. Ancak nörolojik

sisteme ait bu farklılıkların primer olaylar olmadığı, havayolundaki inflamasyon

nedeniyle geliştiği düşünülmektedir. Hava yollarındaki inflamatuar hücreler ile sinir

sistemi arasında iletişim mevcuttur. İnflamatuar hücrelerden salınan mediatörler duyu

liflerini uyararak refleks kolinerjik bronkokonstüriksiyona neden olurlar. Bradikinin

miyelinsiz duyu sinirlerini (C liflerini) güçlü olarak uyaran bir mediatör olarak

bilinmektedir. Aynı zamanda duyu liflerinden bazı nöropeptidlerin salınmasına yol

açarlar. Bunlardan substans P (SP), nörokinin A ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP)

oldukça güçlü inflamatuar etkilere sahiptirler. Kronik astımda immünolojik

mekanizmalarla gelişen inflamasyona nörolojik inflamasyonun eşlik ettiği

düşünülmektedir. Ancak nörolojik sistemin astım patogenezindeki rolü henüz tam

olarak bilinmektedir. Ayrıca astımlı hastalarda nöropeptitleri yıkan nöral endopeptidaz

enzim aktivitesinde azalma olduğu öne sürülmektedir. Kolinerjik sinirlerin uyarılması

hava yolunda düz kas kontraksiyonuna, vazodilatasyona ve mukus hipersekreksyonuna

neden olur. Kolinerjik aktivitenin artışından sorumlu olan mekanizmalar;

Vagal uyarının artması

Kolinerjik sinir uçlarının nonspesifik kimyasal ve fiziksel iritanlar ile uyarılması

Kolinerjik sinir uçlarının bradikinin, ECP, histamin, lökotrienler ve

prostoglandinler ile uyarılması

Taşikininler nonmiyelize C fiberlerden salınarak hava yolu inflamasyonuna katkıda

bulunur. Nörokininler NK-2 reseptörü ile etki göstererek hava yolu düz kasında

kontraksiyona yol açarlar. P maddesi (substance P) NK-1 reseptörü üzerinden etkilidir.

P maddesi ve nörokininler ayrıca NK-1 reseptörü aracılığı ile fibroblast

proliferasyonuna ve kemotaksisine neden olurlar. Taşikininler bir epitel ürünü olan

nötral endopeptidaz ile yıkılırlar. Epitel bütünlüğü bozulduğunda bu enzimde azalacağı

25

için ortamda nöropeptid konsantrasyonu artacak ve bu da alerjik inflamasyonu artırıcı

bir özellik sergileyecektir.66, 67

2.3.6.13. Havayolu hiperreaktivitesi

Astımın karakteristik özelliklerinden birisi olan havayolu hiperreaktivitesi

metakolin gibi inhale maddelerle veya soğuk hava, egzersiz, irritanlara maruz kalma ile

veya hiperventilasyon sonucu ortaya çıkar.58 Astımda görülen hiperreaktiviteye genetik

polimorfizm, havayolu yapısı (ödem, düz kas hipertrofisi ve kollojen materyalin

birikimi gibi) yaş ve gün içi zamanlama (gece veya gündüz ) gibi pek çok faktör katkıda

bulunur. Eğer infant veya erken çocukluk döneminde hava yolu hiperreaktivitesi

gösterilebilirse sonradan klinik olarak astımın gelişmesi için bir risk faktörü olabilir.59

Havayolu inflamasyonunu astımda bu fizyolojik sapmaya katkıda bulunmasına rağmen

havayolu çapını etkileyen diğer pek çok faktörde rol oynar. Havayolu

hiperreaktivitesinin astıma özgü olmadığının bilinmesi de önemle vurgulanmalıdır.

Havayolu hiperreaktivitesi atopiklerde, kistik fibroziste, diğer kronik akciğer

hastalıklarında ve viral bir enfeksiyon sonrası birkaç hafta içinde normal kişilerde de

görülebilir. Pozitif bir metakolin testi diagnostiktir.68,69

2.3.6.14. Bronş hiperreaktivitesi ve allerjik inflamasyon

Bronş hiperraktivitesi veya bronş aşırı duyarlılığı hava yollarının konstriktör bir

uyarana bağlı olarak aşırı bir cevap ile daralmasıdır. Astımda havayolları toz, duman,

soğuk hava gibi nonspesifik uyaranlara karşı duyarlıdır. Astımlı hastalarda birçok

kimyasal ve fiziksel uyaranlar havayolu aşırı duyarlılığına neden olabilir, bunlar

arasında; metakolin, karbakol, LTC4, LTD4, PGD2, PGF2α, adenozin, egzersiz, soğuk

hava inhalasyonu, hipotonik ve hipertonik solusyonlar sayılabilir. Bronş hiperraktivitesi

astımda hava yollarının kronik inflamasonunun bir göstergesi olarak gelişir. Mevcut

inflamasyonun derecesinin havayolu aşırı duyarlılığı ile korele olduğu gösterilmiştir.

Ayrıca astımda gelişen epitel dökülmesi, bazal membran kalınlaşması, düz kas

hipertrofi ve hiperplazisi gibi yapısal değişikliklerin de havayolu aşırı duyarlılığı

oluşumunda katkısı olduğu ortaya konmuştur. Epitel bütünlüğünün bozulması duyu

liflerinin açıkta kalmasına neden olarak daha kolay uyarılmalarına yol açar. Saptanan

havayolu aşırı duyarlılığının şiddeti astım semptomları ve tedavi gereksinimini

26

yansıtmaktadır. Hava yolu aşırı duyarlılığı ile BAL ve bronş biopsilerindeki eozinofil,

mast hücresi, T lenfosit sayıları ve bazal membranda kollagen birikiminin yoğunluğu

arasında korelasyon olduğu gözlenmiştir. Özellikle astımlı olgularda hava yolu aşırı

duyarlılığınının derecesi ile mast hücresi, eozinofiller ve nötrofiller arasında bir ilişiki

saptanmıştır. Yine bronş hiperreaktivitesine neden olan etkenin ortada kaldırılması ile

hücresel düzelme saptanmıştır. Özellikle son dönemde İL-4, IL-5, IL-13 ve eozinofili,

bronş hiperraktivitesi ile en çok korelasyon gösteren sitokinler ve hücre olarak göze

çarpmaktadır. Astımlı hastalar inhale steroidlerle tedavi edildiklerinde havayolu aşırı

duyarlılığında düzelme olduğu gözlenmiştir.68,69

2.3.6.15. Astımda solunum yollarının yeniden yapılanması (Remodelling)

Remodeling allerjik astımda erken ve geç faz yanıt sırasında inflamasyona

paralel seyreden ve hastalık semptomlarında önemli rol oynayan bir özel tablodur.

Ekstraselüler matriksin yeniden yapılanması olarak adlandırılan bu durum patolojik

olarak;

Bazal membranda kalınlaşma

Düz kas hipertrofisi

Yeni vasküller yapılar ve sinir yapıların oluşması

Goblet hücre hiperplazisi ile karekterizedir.

Bazal membran kalınlaşmasında elektron mikroskopik bulgular olarak

subepitelyal alanda tip 3 ve tip 5 kollajen ve fibronektin birikimi saptanır. Ekstraselüler

matriks protein ve kompleks karbonhidrat karışımından (fibronektin, tenascin, laminin,

proteaglikan heparan sülfat, hyaluranon) oluşur. Matriks komponentleri ‘matriks

metalloproteazları’ olarak adlandırılan proteazlar ile yıkıma uğrar. Bu da inflamatuar

hücrelerin ekstrasellüler matrikste harekatini kolaylaştırır. Matriks metalloproteazları

IL-1α, TNF-α, PDGF, TGF-β ve fibroblast growth faktör (FGF-β) gibi uyaranlara cevap

olarak sentezlenir. Remodeling hava yollarının yapısal elamanlarının geçirdiği

değişiklikler sonucu meydana gelir. Astımda remodeling inflamasyonun hangi

aşamalarında ortaya çıktığı açık değildir. İnflamasyon ile paralel seyredebileceği gibi

remodeling’in hastalığın erken aşamalarında hata asemtomatik bireylerde dahi

gözlendiği bildirilmiştir. Remodelin aslında allerjik inflamasyonun gelişmesi için uygun

27

bir mikro ortam oluşturmaktadır. Allerjik rinit ve atopik dermatitde görülmeyen bu

patolojinin gelişiminde rol oynayan başlıca hücreler;

Epitel hücresi

Fibroblastlar

Hava yolu düz kas hücreleridir

Mast hücreleri, eozinofiller ve makrofajlarında önemli katkıları vardır. Epitel

hücresi remodeling’te 2 farklı uyarı sisitemi ile katkıda bulunur. Birincisinde allerjik

inflamasyondan bağımsız olarak genetik yatkınlığı olan bireylerde sigara dumanı,

pollutanlar ve virüsler gibi epitel hasarı oluşturan uyaranların varlığında epitel onarımı

beklendiği gibi gelişmez, ve kolumnar hücrelerde kayıp meydana gelir. Bu kayıp

değişen olmakla birlikte % 15 ile % 45 arasındadır. Bunun sonucu olarak epitelden bazı

sitokinler ve büyüme faktörleri salınır. Bunların en önemlilerinden bir tanesi

transforming growth factor-β (TGF-β)’dır. Bu faktör epitel altındaki submukozada

yerleşmiş olan fibroblastların miyofibroblastlara dönüşümünü sağlaya başlıca faktördür.

İkinci uyarı sistemi allerjik inflamasyona sekonder olarak epitel hücresi, T hücre (Th2)

ve makrofajlarda salınan IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-4 ve IL-13 gibi sitokinlerin varlığında

aktive olur. Bunun sonucunda allerjik inflamasyonun artmasına ve devamına neden

olacak sitokin ve ürünler salgılar. IL-13’ün epitel hücrelerinden TGF-β salgılanmasını

artırdığı saptanmıştır. Bunun dışında epitel bir ‘nöral endopeptidaz’ kaynağıdır. Nöral

endopeptidaz enzimi endotelin, bradikinin ve taşikininler gibi allerjik inflamasyonun

nörojenik komponentinde rol oynayan mediatörleri yıkar. Ancak astımda epitel

bütünlüğü bozulduğu zaman bu enzim görevini yapamaz ve bu ürünler artar. Endotelin,

bradikinin ve taşikininlerin artmasına bağlı olarak düz kas kasılması, mikrovasküler

sızıntı ve mukus hipersekresyonu ortaya çıkacaktır. Fibroblastlarda remodelingde

önemli hücrelerdir. Hava yolunda bazal membran altına yerleşmişlerdir. Fibroblastlar

bir çok hücrenin (mast hücresi, eozinofil, makrofaj ve epitel hücresi) kendisine

gönderdiği sitokin uyarısı ve çeşitli faktörler varlığında aktive olur. Bu uyarılar

sonrasında fibroblastların proliferasyonu ile miyofibroblasta dönüşümü ve aktivasyonu

gerçekleşmektedir. Miyofibroblasta dönüşümü olan hücreler endotelin-1 (ET-1)

salgılayarak düz kas hipertrofisine, sinir büyüme faktörü (NGF) salgılayarak sinirlerde

yeniden oluşuma ve vascular endothelial growth factor (VEGF) salgılayarak da yeni

damar oluşumu gibi remodelingin 3 ana komponentine neden olur.54,70

28

2.3.6.16. Hava yollarında allerjik inflamasyonun sonuçları

İnflamasyonun erken aşamasında kolinerjik ve duysal liflerin uyarılması sonucu

düz kas kontraksiyonu oluşur. Takiben mast hücre degranülasyonu başlar, bu da

vasodilatasyon, mukus hipersekrasyonu ve vasküler sızıntıya neden olur. Geç faz

değişiklikleri ise başlıca hava yolu epitelinde hasralanma ve bununla paralel olarak düz

kas hipertrofisi, bazal membranda kalınlaşma, ekstraselüler matriksin yapısındaki

değişmeler ile seyreder. Allerjik inflamasyonun erken fazında hava yollarında mast

hücre sayısında artışla birlikte mast hücre degranülasyonu oluşur. Erken fazda vasküler

dilatasyon, ekstrasellüler matrikste ödem ve mukus hipersekresyonu bulunur. Geç fazda

başlangıç aşamasında geçici olarak nötrofil infilitrasyonu, takiben kalıcı olarak

eozinofil, makrofaj ve lenfosit birikimi vardır. Epitel hasarı astımda inflamasyonun

önemli bir komponentidir. Ayrıca bazal membranda başlıca tip 3 ve tip 5 kollajen

birikimi sonucunda kalınlaşma gerçekleşir. Bazal membran altında miyofibroblast sayısı

artar ve aktive hale gelirler. Hava yolu düz kasında hipertrofi ve hiperplazi, fibroblast

proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks birikiminin birlikteliği hava yolu duvarının

kalınlaşmasından bir bütün olarak sorumludur.54

2.4. Astımda prognozu belirleyen faktörler

2.4.1. Hastalığın şiddeti

Çocukluk çağı astımında hastaların çoğunluğunda (% 75) hastalık hafif

şiddettedir. Bu çocuklar pubertede büyük oranda spontan remisyona girmektedir.

Hastaların yaklaşık % 15 inde orta şiddetde astım olup bunlarında bir kısmı pubertede

remisyona girmektedir. Geriye kalan % 10 hasta ise ağır astım şeklindedir. Bunların

remisyona girme oranı çok düşüktür ve erişkin yaşlarda astımlı olarak kalırlar.14

2.4.2. Semptomların başlama yaşı

Çalışmalar persistan astımlı çocukların büyük çoğunluğunda yaşamlarının ilk

yıllarında astım benzeri yakınmalarının olduğunu göstermektedir.15 Uzun dönem takipli

olarak yapılan başka bir çalışmada persistan astımlı çocukların % 25 inde yaşamlarının

ilk 6 ayından önce wheezinglerinin başladığı, üçte birinde ise wheezingin 3 yaş

civarında başladığı gösterilmiştir. Sonuç olarak semptomları erken yıllarda başlayan

29

persistan astımlı çocuklar kronik havayolu obstrüksiyonu ve semptomlarının

devamlılığı açısından büyük bir risk grubunu oluştururlar.16

2.4.3. Atopi

Atopinin varlığı astımın şiddeti ve devamlılığı ile yakından ilişkilidir. Hayatın

ilk yıllarında aeroallerjenlere, süt, yumurta, yer fıstığına karşı allerjik duyarlılığın

varlığı astım için belirleyicidir.17,18 Pek çok çalışmada erken besin allerjisi, aeroallerjen

duyarlılığı, egzeması olan çocuklar astım gelişimi ve devamlılığı açısından yüksek

oranda risk altında oldukları gösterilmiştir.

2.4.4. Sigara

Sigara iyi bilinen bir solunum yolu irritanıdır. Sigara kağıdı dumanı, solunum

yolları için daha toksik etkilidir. Sigara dumanı total IgE düzeyini artırır. Ayrıca sigara

dumanı allerjenlerin solunum yollarındaki etkisi üzerine adjuan rol oynar. Sigara

dumanı yüksek miktarda reaktif oksijen radikalleri içerir ve sonuç olarak oksidatif stresi

artırır. Solunum yolu epitelinin geçirgenliğini ve dolayısıyla alerjen geçirgenliğini

artırır. Solunum yolu geçirgenliğindeki artışın oksidatif strese bağlı olduğu

düşünülmektedir. Ayrıca sigara dumanı bronş hiperreaktivitesini artırır. Sigara dumanı

atopik dermatitli çocuklarda astım gelişmesine neden olmaktadır. Pasif olarak sigara

dumanına maruz kalmak astımlı çocuklarda ataklara ve semptomların başlamasına

sebep olmaktadır. Sigaranın astım gelişmesinde ve semptomların sıklığının artmasında

etkili olduğu bilinmektedir. Maternal sigara içimi astım için bir risk faktörüdür.19

2.4.5. Cinsiyet

Çalışmalar astımın erkeklerde kızlardan daha sık ve şiddetli olduğunu

göstermektedir.20 Fakat puberteden sonra hastalık kadınlarda daha sık ve şiddetli olarak

izlenmektedir.

2.4.6. Ev içi hava kirliliği

Ev içi allerjenler astımın kontrolünde önemli bir role sahiptir. Pek çok çalışmada

okul çağı çocukluk astımın da ev tozu allerjen duyarlılığı gösterilmiştir. Bu allerjenden

korunma ile astımın gelişimi önlenebilmektedir.21

30

2.4.7. Diğer allerjik hastalıkların varlığı

Egzema, allerjik rinit gibi hastalıkların astım ile beraber bulunmasının prognoza

etkisi bilinmemekle beraber, bazı çalışmalarda egzemanın varlığı özellikle okul yaş

grubu çocuklarda wheezingin persistan olduğunu göstermektedir.

2.4.8. Ev dışı hava kirliliği

Hava kirliliği hem içortamda hem de dış ortamda astım gelişimi için bir risk

faktörüdür. Dış ortamda en önemli hava kirleticileri; Sülfür dioksit (SO2), Nitrojen

oksitler (NOx), Karbon monoksit (CO), Volatil organik bileşikler, Atmosferik

hidrokarbonlar, Ozon (O3), PM10 (10 µm’den küçük inhale inhale edilebilen partikül)

ve PM2.5’dur. İç ortamdaki kirlilik etkenleri ise; NO, nitrojen oksid, CO, CO2, SO2,

formaldehid olup kaynakları ise; kömür, gazyağı, doğal gaz sobaları, fırınlar, ocaklar ve

şöminelerdir. Hava kirleticilerine solunum yollarının yanıtı; epitelyal hasar, mukosilier

klirensin bozulması ve allerjenlerin kolay penetrasyonu, doğal antioksidan üretimini

baskılanması, partiküllere bağlanan polen morfolojisinde ve antijenitesine değişiklik

olması (nişasta granüller oluşabilir), dizel yakıt partikülleri çayır polenindeki antijenleri

absorbe ederek antijen için taşıyıcı rol üstlenebilir. Ayrıca hava kirleticileri; eozinofil,

mast hücreleri ve lenfositleri yönlendiren ve yöneten mediatörlerin salınımını artırırlar,

solunum yolu epitelinden mediatör (LTC4, GM-CSF, TNF-α, IL-8, RANTES, sICAM-

1) salınımını artırır, hava yolu solunum hasarı (apoptozis/nekrozu), dizel egzoz

partikülleri (DEP) düşük konsantrasyonda epitel hücre hiperplazisine, DEP yüksek

konsantrasyonu apoptozis/nekrozu artırır. Ev dışı hava kirliliği astımda semptomların

alevlenmesine neden olur fakat ana sebep değildir. Oysa erken yaşlarda çiftlik

hayvanları ve çiftlik sütü ile tanışma çocuğun astım riskini azaltabilir.22

2.4.9. Alt solunum sistemi enfeksiyonlar

Solunum yolları enfeksiyonlarının astım gelişimi üzerine etkisi karışıktır.

Solunum yollarının viral enfeksiyonları özellikle Respiratuar Sinsityal Virüs (RSV)

enfeksiyonları Th1 yanıtı Th2’ye çevirdiklerinden ileri yaşta astım gelişimini

kolaylaştırır. Öte yandan bunun tersini destekleyen araştırmalarda, alt solunum yolu

enfeksiyonuna neden olmayan hayatın erken döneminde, tekrarlayan viral enfeksiyonlar

çocuğu astım gelişimine karşı koruduğu çalışmalarla gösterilmiştir.23

31

2.5. Tetik çekici faktörler

2.5.1. Allerjenler

İmmünolojik bir mekanizma aracılığı ile (Tip I IgE) hipersensitivite

reaksiyonuna neden olan antijenlere ALERJEN denir. İmmün duyarlanmaya neden olan

bölgesine epitop veya antijenik determinant denir. Büyük moleküller daha fazla epitop

içerdiklerinden dolayı daha alerjeniktir. Alerjenler protein veya glikoprotein yapıda

olup, 5-50 kDa molekül ağırlığındadırlar. 5 kDa → immün sistemi uyarabilecek en

düşük molekül ağırlığı, 50 kDa → epitelden geçebilecek en yüksek molekül ağırlığını

ifade eder. Bir alerjen ekstratının içinde çok sayıda antijen bulunur. Hastaların %

50’inden fazlasında duyarlanmaya neden olan allerjenlere majör allerjenler denir. Kuru

ekstratın toplam ağırlığını % 1 kadardır. Bir alerjen ekstratının içinde 1 ile 4 arasında

majör allerjen bulunur. Az sayıda hastada duyarlanmaya neden olan allerjenlere ise

minör allerjen denir.24 Allerjene maruz kalma konakçının allerjik duyarlanmasında çok

önemlidir ve hem çocuklarda hem de erişkinlerde astmatik semptomların en sık

tetikleyicisidir. Astımda hedef organ akciğerdir, fakat üst havayollarında da var olan

immüno-inflamatuar olaylar astımın kontrolünü zorlaştırır. Aeroallerjenlere karşı (ev

akarları, ağaçlar, otlar ve hayvan tüyleri gibi) antijen-spesifik IgE antikor yapımı 2-3

yaşına kadar genellikle oluşmaz. Bundan dolayı aeroallerjenlerin tetiklediği astım

hayatın ilk yıllarında sık değildir. Fakat adelosan ve geç çocukluk çağı sırasında

prevalans artar ve ikinci dekatda pik yapar. Kronik düşük düzeylerdeki akar,

hamamböceği gibi ev içi allerjenlere maruz kalmak, özellikle astım patogenezinde ve

semptomların daha sonra provake olmasına neden olur.25

Allerjene maruz kalma konakçının allerjik duyarlanmasında çok önemlidir ve

hem çocuklarda hem de erişkinlerde astmatik semptomların en sık tetikleyicisidir.

Astımda hedef organ akciğerdir, fakat üst havayollarında da var olan immüno-

inflamatuar olaylar astımın kontrolünü zorlaştırır. Pek çok inhale allerjen astım

semptomlarını provake etmesine rağmen ev tozu akarları, hamamböceği, Alternaria ve

muhtemelen kedi allerjeni gibi ev içi allerjenleri astım patogenezinde önemli rol oynar.

(Tablo 2) Çelişkili olarak son veriler, erken yaşta kedi ve köpeğe maruz kalmanın astım

gelişimini önlediği şeklindedir.24,26

32

Tablo 2. İç ve dış ortamda bulunan inhalen allerjenler

İç Ortam Allerjenleri

-Akarlar (Ev tozu akarları, depo akarları, örümcek akarları) -Hamamböceği -Mantarlar (Aspergillus, Penicillium) -Evcil hayvanlar (Kedi, köpek) Dış ortam Allerjenleri

-Polenler (çayır, ağaç, yabani ot) -Mantarlar (Alternaria, Cladosporium)

Mantarlar çok hücreli ökaryotik yapıda olup, seksüel ve aseksüel yollarla ürerken

oluşturdukları uçucu sporların bir kısmı allerjenik özellik taşır. Mantar sporları 3-10 µm

çapında olduğu için alt solunum yollarına kadar ulaşabilirler. Dünya üzerinde 1

milyon’dan fazla mantar türü vardır. Ancak ortalama 100 adet mantar türü solunum

sistemi alerjisine neden olurlar. Üremeleri için yüksek oranda nem ve ısıya gereksinim

duyarlar. Bunlar havada asılı duran ya da tozlara bağlanmış olarak uçarlar. Sporların

yayılması ile hava durumu arasındaki ilişki çok önemlidir. Çünkü solunum sistemi

alerjisi bulunan hastaların çoğunun semptomları nemli ve yağışlı havalarda artar.6,7

İnhalen mantar allerjenleri iç ortam ve dış ortam mantarları olarak iki grupta incelenir.

En önemli dış ortam mantarları; Alternaria ve Cladosporium’dur. Diğerleri

Helminthosporium ve Fusarium’dur. Bu mantarlar tarla mantarları olarak isimlendirilir.

Tarla bitkilerinin üzerinde ve topraktaki çürüyen bitki parçalarının üzerinde bol

miktarda bulunurlar. Çürümüş yapraklar, gübre, saman, ot yığınları ve nemli alanlarda

daha çok rastlanır. Esas olarak ilkbahardan-sonbaharın sonlarına kadar ürerler ve ilk sert

ayaz görüldüğünde büyük ölçüde azalırlar. Dış ortamdaki mantar sporları yıl boyu

atmosferde bulunmakla birlikte tıpkı polenler gibi bazı dönemlerde miktar olarak artış

gösterirler. Her mantarın daha bol ürediği bir mevsim vardır. Ancak genel olarak yaz ve

sonbahar aylarında daha çok ürerler.9

Mantarların ne derece allerjik olduğunu atmosferdeki miktarı değil, allerjik deri testi

reaktivitesi belirler. Mantarlar akarların besin kaynaklarından olduğu için, bunların

azaltılması akar alerjisi olanların da işine yarayacaktır. Mantarlar özellikle sıcak ve

nemli evlerde tüm yıl boyunca üreme yeteneğine sahiptirler. İç ortam mantar düzeyi dış

ortam mantar düzeyinden etkilenmektedir. İç ortam mantarları iki ortamın karışımı

33

şeklinde karşımıza çıkmaktadır. Ev içinde yıl boyu bulunabilirlerse de, miktarları yaz ve

sonbahar aylarında daha fazladır. İç ortam mantar düzeyi ile evin yapısal özellikleri

arasındaki ilişki net değildir. Ancak iç ortam nemliliği ile mantar düzeyi arasındaki

ilişki kesin olarak kanıtlanmıştır. Yapılan bir çalışmada modern evlerin % 20-50’sinde

mantarlar ile ilgili problemler ve nem geliştiği rapor edildi. Sağlıksız yaşam ile birlikte

klimalar ve havalandırma sistemleri sık görülen mantar kaynaklarıdır.6,8 ,9,27

Yapılan çalışmalarda inhalen mantar allerjenlerinin alerjik hastalıkların gelişimine

neden oldukları gözlenmiştir. Astım ve rinit gibi alerjik hastalıklarda sorumlu olabilen

önemli mantarlar; Alternaria, Cladiosporum, Penicillum ve Aspergillus’dur. Özellikle

dış ortam mantarlarının astımda önemli allerjenler olduğu gösterilmiştir. 28 Bugüne

kadar mantarların alerjik hastalık gelişimindeki rolleri diğer allerjenlerin gölgesinde

kalmıştır. Sayıları giderek artan çalışmalarda iç ortam ve dış ortam mantarlarının alerjik

hastalıklarda önemli oldukları belirtilmektedir. Bu durum çocukların sigara dumanına

ve hava kirliliğine maruz kalmaları ile benzerdir. Mantar sporlarının atmosferde yoğun

olarak bulunmasına karşın, astımlı olgularda akar ve polen duyarlılığı kadar sık

görülmemesinin nedenleri;

-Mantarların daha düşük allerjeniteye sahip olması

-Deri testlerinde kullanılan allerjen ekstratların henüz yeterli miktarda standardize

edilmemelerine

-Atmosferde mantar sporları için, örnek alınımında teknik ya da cihaz yetersizliğine

bağlı olabilir.

Mantar allerjenlerine maruz kalınması; süre ve miktar olarak polenlerden

farklılık gösterir. Atmosferdeki mantar sporlarının sayısı, polen sayısından 1000 kat

daha fazladır. Alternaria duyarlaşması aylar içinde oluşurken, Ragweed polen

duyarlaşması haftalar içinde gelişir.29,30 Mantarlar ile oluşan solunum sitemi alerjisi

prevalansının genel populasyonda % 3-6, atopik bireyler arasında % 20-30 oranında

tahmin edilmektedir. ABD’de Alternaria duyarlaşması genel populasyonda % 3,6,

Kuzey Avrupada % 4 oranında saptanmıştır. Ayrıca ABD’de astımlı hastaların %

80’inde bir ya da daha fazla mantara karşı duyarlaşma rapor edilmiştir.31 Yapılan

çalışmalarda mantar duyarlılığı özellikle de Alternaria alerjisi olan astımlı vakalarda

hastalık şiddetinin daha ağır olduğu gözlenmiştir. Astım ile ilişkili ölümlerin sık olduğu

günlerde atmosferdeki mantar sayılarının da diğer günlere göre daha yüksek olduğu

34

bildirilmiştir. Ayrıca Alternaria spor sayıları ile astımlı hastaların yoğun bakımda yatış

süreleri arasında bir pozitif korelasyon gözlenmiştir.11,12,32

Solunum solunum yetmezliğinden ölen 1-25 yaş arasındaki 11 olgunun 10’unda

(% 91) Alternaria duyarlılığı olduğu, çalışmada kontrol grubu olarak seçilen solunum

arresti olmayan 99 astımlı olgudaki % 31 olan Alternaria duyarlılığından daha yüksek

olduğu gözlenmiştir Alternaria’nın pik yaptığı dönem boyunca ölümler gerçekleşmiştir.

Alternaria spor sayıları ile yoğun bakımda yatış süreleri arasında bir korelasyon vardı.

Sonuç olarak Alternaria duyarlaşması ağır astım ve ölümcül astım için majör bir risk

faktörü olarak tanımlanmıştır.29 Fransa’da 178 astımlı olguda yapılan bir çalışmada;

Ağır astım olgularında Alternaria duyarlılığının artığı gözlenmiştir. mantar

duyarlılığının genç erişkinlerde ve çocuklarda akut astım ataklarına neden olduğu

saptanmıştır.11

2.5.2. Enfeksiyonlar

Virüsler,33 klamidyalar34 ve mikoplazma35 ile oluşan solunum sistemi

enfeksiyonları astım patogenezinde önemli rol oynar. Bu patojenlerin en azından üç yol

ile astımla ilişkili olabildiği gösterilmiştir:

1- İnfant döneminde özellikle RSV’un36 astımın gelişmesinde sorumlu virus olabileceği

çalışmalarla gösterilmiştir. Her çocuğun iki yaşa kadar en az bir kez bu virusla infekte

olmasına rağmen ek olarak genetik, çevresel ve/veya bir takım gelişimsel faktörlerin bu

virusun çocukluk çağı astımı ile ilişkili olduğunu göstermiştir.37

2- Astımı saptanan hastalarda özellikle çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonu, sıkça

poliklinik vizitleri veya hospitalizasyonu33 gerektiren havayolu obstrüksiyonun akut

oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. En sık soğuk algınlığı virusu olarak bilinen

rinovirus alevlenmelerin en sık sebebidir. Bunula birlikte parainfluenza, RSV, influenza

ve korona viruslarda olayda rol oynamaktadır. Astımlı bireylerde alt havayolu

semptomlarının oluşumu viral enfeksiyonlara artmış bir yatkınlık ile ilişkili olabilir ve

en azından bir kısmında havayolu obstrüksiyonunun akut başlamasında allerjik

duyarlanma, allerjene maruz kalma ve viral enfeksiyonlar hızlandırıcı olarak karşımıza

çıkmaktadır.38

3- Paradoksal şekilde enfeksiyonların, astım da dahil olmak üzere, allerjik solunum

sistemi hastalıklarının gelişimini önlemede etkisinin olabileceği düşünülmektedir.

Kalabalık aile ortamı nedeni ile fazla sayıda enfeksiyon geçirmenin, allerjik solunum

35

sistemi hastalıklarını önlediği yolundaki hijyen hipotezinin ardından bu konuya ilgi

artmıştır. Son zamanlarda diğer mikrobiyal ajanlar klamidya ve mikoplazma üzerine

dikkatler odaklanmış ve hem alevlenmelerin hem de kronik astımın şiddetine potansiyel

olarak katkıda bulundukları gösterilmiştir.35

Astımla ilişkili enfeksiyonların tedavisi mikroorganizmaya ve hastanın yaşına

bağlıdır. Virus enfeksiyonları ile tetiklenen astım alevlenmelerinde oral

kortikosteroidler tedavinin en etkin kısmını oluşturmaktadır. Klamidia enfeksiyonları

da ileri yaşta astım gelişimi için bir risk oluşturmkatadır. Hastalığın şiddeti ve

kronikleşme eğilimi hem klamidya hem de mikoplazma ile ilişkilidir ve makrolid

antibiotiklerle uzun süreli tedavi mutlaka uygulanmalıdır.39 Tüberküloz enfeksiyonunun

immün yanıtı Th1 yönüne kaydırarak astım gelişimine karşı koruyucu etkisi ortaya

konmuştur. Paraziter enfeksiyon varlığı ile astım varlığı arasında negatif bir korelasyon

gözlenmiştir.

2.5.3. Egzersiz

Astımlı hastalarda havayolu obstrüksiyonu astımı tetikleyen en sık sebeplerden

birisidir. Egzersiz ile oluşan semptomlar wheezing, öksürük, nefes darlığı ve çocuklarda

göğüs ağrısı ve sıkıntısıdır. Bu şikayetler en yoğun olarak egzersizden 5-10 dakika

sonra oluşmakta ve egzersizi bitirdikten 15-30 dakika sonrada düzelebilmektedir.

Egzersize bağlı astım semptomlarının artışında çeşitli teoriler ileri sürülmüştür. Su

kaybı teorisine göre; Egzersiz sırasında dakikadaki solunum hacmi artığı için hava

alımının çoğu ağız yolu ile olur. Ağız yolu ile alınan hava direkt olarak periferik hava

yollarına ulaşan havanın ısıtılması ve suyla doyurulması için santral hava yolları,

solunum epitelinin katkısı bulunmaktadır. Bunun sonucunda bronşiyal mukozadaki su

kaybı, ozmolariteyi ve pH’ı değiştirerek hava yolunu kurutur. Hiperozmolarite madiatör

salınımına ve bronkokonstrüksiyona yol açtığı düşünülmektedir. Isı değişimi teorisine

göre egzersiz süresince soğuyan hava yollarında ısı ve nem kaybı olur. Isı kaybı önce

vazokonstriksiyona, daha sonra hiperremiye ve dolayısıyla ödeme neden olur. Bunun

sonucunda bronkokonstriksiyon gelişir.

36

2.5.4. Gastroözofagial reflü (GÖR)

Astımlı erişkin ve çocuklarda % 45-% 65 oranında GÖR saptanmaktadır. Tam

mekanizması bilinmemekle birlikte mikroaspirasyonlar veya özefagusun irritasyonu ile

refleks olarak bronkokonstrüksiyon oluştuğu düşünülmektedir. Asidik mide içeriğinin

ösefagustaki mukozal reseptörleri uyarması sonucunda vagal yoldan bronkospazm

gelişir. İkinci teoriye göre Asidik mide içeriğinin akciğerlere aspirasyonu sonucunda

bronkospazm gelişir. GÖR yukarıdaki iki mekanizma ile erken dönemde bronkospazma

neden olurken bronş aşırı duyarlılığında artırmaktadır. Efektif bir tedavinin

yapılabilmesi için astımın şiddetini etkileyen bu tetik çekici faktörlerin bilinmesi

önemlidir.40

2.5.5. Astım ve rinit birlikteliği

Allerjik rinit nazal mukozanın IgE aracılığıyla gelişen inflamatuar bir hastalığıdır.

Burunda sulu akıntı, burun tıkanıklığı, burun kaşıntısı ve hapşırma ile karekterizedir.

Allerjik rinitli hastaların % 50’sinde beraberinde astım ve astımlı hastaların % 60-

78’inde de beraberinde allerjik rinit görülmektedir. Bu hastalıklardan birinin varlığı

diğeri açısından risk faktörüdür. Her iki hastalığın da patogenezi benzer özellikler

taşımaktadır. Burun kaşıntısı, burun akıntısı, burun tıkanıklığı ve hapşırma

yakınmalarından bir veya birkaçı ile seyreden bir hastalıktır ve bu yakınmalara sıklıkla

göz, boğaz, kulak ve postnazal akıntı yakınmaları eşlik eder. Hastaların özelliği

semptomların 1 saatten fazla sürmesidir. Ayrıca damak, boğaz veya kulaklarda kaşıntı,

baş ağrısı, yorgunluk, gözlerde sulanma, gözlerde kaşıntı, yüzde rahatsızlık hissi, kısmi

koku ve tat alma bozukluğu, kulakta tıkanma hissi, postnazal akıntı, kuru öksürük ve

koku alma bozukluğu gibi semptomlar da eşlik edebilir. Allerjik rinit-astım ilişkisi

klinisyenler tarafından çok eski yıllardan bu yana bilinen bir gerçektir. Bugün iki

hastalık tek bir terminoloji ile ifade edilmeye çalışılmaktadır ve ‘’ allerjik rinobronşit,

tek hava yolu hastalığı’’ şeklinde isimlendirilmektedir. Allerjik hava yolu hastalıkları

rinit ve/veya astım şeklinde iki farklı klinik belirtiyle ortaya çıkmaktadır.

Epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen kanıtlara göre, astım ve rinitin genelikle aynı

hastada birlikte görüldüğü bildirilmektedir. Üst ve alt solunum yolları allerjilerinin

birlikte görüldüğü olgularda, rinit genellikle astımdan önce gelişmektedir. Genellikle

hastalar doktora allerjik rinit veya astım semptomları ile doktora başvururlar. Ancak bu

37

iki hastalıktan birinin semptomları ön plandadır ve diğer hastalık semptomları belirgin

olmadığı için çoğu zaman tanı konmaz. Gerek allerjik rinit, gerekse astım

immünopatolojik olarak erken allerjik yanıt ve kronik allerjik inflamasyon ile

karekterizedir. Yapılan araştırmalarda allerjik rinitli olgularda astım semptomları

olmaksızın nonspesifik bronşiyal reaktiviteye sahip olduklarını göstermiştir. Bu

araştırmalarda nazal allerjisi olan hastaların % 73’ünde metakolin ve histaminle yapılan

bronş provakasyon testlerine yanıt alınmıştır. Gelişmiş ülkelerde allerjik rinit en sık

görülen hastalık olup, nüfusun yaklaşık % 10-20’sinde bulunmaktadır. Ailesinde atopi

hikayesi olanlarda insidansı % 30 civarına çıkmaktadır.82,83,84

2.5.5.1. Allerjik riniti tetikleyenler

Allerjik rinitte genelikle aeroalerjenler sorumludur. İç ortam allerjenleri; ev tozu

akarları, hamam böceği, mantarlar (Aspergillus, Penicillium), evcil hayvanlar (kedi,

köpek), dış orta allerjenleri ise; polenler, mantarlar ( Alternaria, Cladosporium) olarak

sayılabilir. Hava kirliliği, genetik faktörler, sigara ve viral enfeksiyonlar gibi birçok

ekstrensek faktörler bu allerjenlerin immün sistem tarafından tanınmasına katkıda

bulunmaktadır. Besin allerjileri nadiren allerjik rinite neden olur. Daha çok çocuklarda

görülür. Çocuklarda en sık sorumlu besin allerjenleri süt, yumurta, yer fıstığı, ağaç

fıstığı, buğday ve soyadır. Gıdalar daha çok baharatlarla görüldüğü gibi alerjik

reaksiyondan çok vagal yanıtlara neden olur.85

2.5.5.2. Hastalığın doğal gidişi

Alerjik rinitin başlangıcı hayatın her döneminde olabilir fakat çoğunlukla

ortalama başlama yaşı 10,6 yaş olacak şekilde 30 yaştan öncedir. Bunun temel nedeni

allerjenle duyarlanmanın tekrarlayan maruziyetleri gerektirmesi ve bu maruziyet

sonrasında duyarlanma gelişmesinin birkaç yıl almasıdır. Mevsimsel alerjik rinit ise

hayatın ilk yılında pek görülmez ve klinik mevsimsel rinit semptomları gelişmeden önce

en azından iki polen sezonu geçmelidir. Hayatın ilk yıllarında, ilk IgE cevapları gıda

proteinlerine karşı oluşur, iç ve dış ortamdaki çevresel inhalen allerjenlere duyarlılık

oluşması için daha uzun zamana gereksinim vardır. Hastalık çocukluk ve adölesan

döneminde en yüksek prevalansa ulaşıp bundan sonra yaşla birlikte azalır. Oldukça

değişken bir seyir göstermekle birlikte atopik hastalıklar genelde hayatın ilk 10 yılında

38

görülür. Klinik yakınmalar açısından bakıldığında ise atopik dermatit ilk ortaya çıkan

atopik hastalıktır ve hayatın ilk 3 yılında en yüksek prevalansa ulaşır. Allerjik rinitin

seyri sırasında uzun zaman dilimleri sonrasında özellikle mevsimsel allerjik rinittede

remisyonlar gözlenebilir. Allerjik rinitin doğal gidişini değerlendiren bir çalışmalarda 2

yıllık dönemde hastaların % 8’inde hastalığının düzeldiği ve perinneal allerjik rinitin

düzelmesinin ise bunun yarısı oranında olduğu gösterilmiştir. On yıllık takiplerde

nonallerjik rinitlilerde % 20 oranında spontan remisyon görülmüş, % 36’ında ise kısmi

düzelmeler dikkati çekmiştir.86,87

2.5.5.3. Allerjik rinitin tanısı

Allerjik rinit; yeni sınıflamaya göre intermitatat ya da persistant olarak

sınıflanmasına rağmen, allerjenle karşılaşma zamanına göre mevsimsel ve yıl boyu

süren perennial rinit şeklindeki sınıflamada halen kullanılmaya devam etmektedir. Rinit

tanısında göz önüne alınan en önemli nokta, rinitin majör bulguları olan burunda akıntı,

burun tıkanıklığı, burun kaşıntısı ve hapşırma semptomların dan en az ikisinin

bulunması gerekmektedir.84,86 Mevsimsel allerjik rinit saman nezlesi olarak da

bilinmektedir. Polen ve küf mantarları sporları genelikle mevsimsel allerjik rinite neden

olmaktadır. Allerjik rinitin tanı basamakları aşağıda belirtilmiştir.88

1-Anamnez: Anamnezde önce semptomlar öğrenilmeye çalışılır. En yoğun olan nazal

semptom hangisidir?. Nazal semptomlar izolemidir? Yoksa üst hava yollarının diğer

bölümleri (sinüsler, kulaklar) ile ilgilimidir? Alt hava yolu, göz ve dermatolojik bir

hastalığı var mı? Allerjik rinitte burun akıntısı ve hapşırma yakınmaları mevsimsel

allerjik rinnitte yoğun iken, burun tıkanıklığı perennial rinitte daha sık görülür.

2-Fizik muayene: Hastalarda fizik muayenede üst solunum yolları yanı sıra gözler,

kulaklar, ağız, toraks ve deri gibi ekstra-nazal bölgelerin incelemeside önemlidir.

Allerjik rinitli hastalarda tipik olarak soluk, ödemli ve inflame nazal mukoza,

konkaların şiş görünümü, açık renkli burun akıntısı ve bazen göz kapaklarında ödem ile

birlikte skleralarda kırmızılık vardır. Nazofarenkste açık ve krem renginde akıntı,

lenfoid hipertrofi görülebilir. Göz altında koyu renkli hiperpigmente halkalar tipik bir

belirtidir. Burun ucunun yukarı doğru sık sık silinmesi hareketine allerjik selam denir ve

burunun alt kısmında transvers nazal çizgi oluşur.

39

3-Laboratuvar tetkikleri:

a-Deri testleri (prick ve intradermal)

b- Total IgE düzeyinin ölçümü: alerjik rinitte total IgE düzeyinin bakılmasının tanısal

değeri sınırlıdır. Allerjisi olan kişilerin % 50’sinde serum total IgE düzeyi normal

olabilir veya allerjisi olmayanların % 20’sinde yüksek olabilir.

c-Allerjen spesifik IgE düzeyinin ölçümü

d- Nazal lavaj sıvısının alınması ve mediyatör düzeylerinin ölçümü

Alerjik rinitin patogenezinde mast hücreleri, T hücreleri ve eozinofillerin önemli

görevleri vardır. Bu hücrelerden salınan lökotrienler, triptaz, eozinofilik katyonik

protein, eozinofil peroksidaz, İL-3, İL-4, İL-8, GM-CSF, İL-13, MİF gibi

proinflamatuar sitokinler alerjik rinittin gelişiminde rol oynamaktır.

d-Nazal provakasyon testi: Nazal provakasyon testinden önce hastaya rinoskopi

yapılarak burnun bazal durumu, septal deviasyon, polip, allerjik rinit ve sinüzit açısında

değerlendirilmelidir. Nonspesifik nazal reaktivite ölçümü için metakolin ve histamin

gibi maddeler kullanılırken, spesifik reaktivitede nazal mukozaya kişinin duyarlı olduğu

allerjenleri uygulanması gereklidir. Provakasyondan sonra hastanın nazal açıklığının

belirlenmesi için rinomanometri (anterior ve posterior rinomanometre, akustik

rinomanometre) yapılmalıdır. Rinomanometre ile nazal inspiratuar ve ekspiratuar

akımlar ölçülür. Ancak Amerika Birleşik Devletlerinde nazal ekspiratuar akım geçerli

bir yöntem olarak kabul edilmemektedir. Genel olarak nazal provakasyon testinin

sonlandırılmasına semptom ve hava yolu açıklığına göre karar verilir. Nazal semptom

puanı toplamı 3 ve nazal inspiratuar hava akımında bazal değere göre % 40’dan fazla

düşme (nazal pasajda hava yolunda dirençte artış) olan noktada test pozitif kabul edilir.

Nazal provakasyon testinden sonra hastada gelişebilecek geç alerjik yanıt açısından

hastanın 10 saat boyunca izlenmesi önerilmektedir. Testin değerlendirilme aşamasında

yanlış negatif veya pozitifliklerin olabileceği unutulmamalıdır. Nazal ısı değişimi ve

nazal sekresyonun PH’sındaki değişimde değerlendirilebilir. Allerjen provakasyonunun

PH’yı daha alkali hale getirdiği ve ısıyı arttırdığı bilinmektedir. Nazal provakasyon testi

endikasyonları ve kontendikasyonları tablo 3 ve 4’de verilmiştir 90

40

Tablo 3. Nazal Provakasyon testi endikasyonları

Klinikte kullanım endikasyonları ▪Mesleki allerjenlerin rolünü belirlemek ▪Çoklu cilt pozitifliği olan olguda spesifik allerjenin klinik rolünü belirlemek ▪Cilt testi ve RAST negatif olan olgularda hikayedeki allerjenin rolünü belirlemek ▪Gıdaya bağlı rinoreyi belirlemek ▪Allerjenin nazal verilmesinin konjonktivada, orta kulakta, sinüste ve alt solunum yollarında etkisini belirlemek ▪Bronşiyal testlerin negatif olduğu veya yapılmasının güvenli olmadığı durumlarda astımın alerjik özelliğini belirlemek ▪Lokal nazal immünoterapi başlamadan önce nazal reaktiviteyi belirlemek Çalışma amaçlı kullanım endikasyonları ▪Alerjene erken ve geç yanıtın incelenmesi ve bu reaksiyonların doz ilişkisini ortaya koymak ▪İnhale allerjenlere morfolojik ve hücresel yanıtları nazal lavaj, biyopsi ve fırçalama ile ortaya koymak ▪Allerjen provakasyonu sonrası yapılan lavaj ile rinit patofizyolojisinde rol oynayan kimyasal mediatirleri ortaya koymak ▪Nazal hava yollarının allerjenlere ve nonallerjik provokatif ajanlara yanıtını ve bunu izleyen bronşiyal yanıtı ortaya koymak ▪Antihistaminik, kortikosteroid, kromoglikat ve vazokonstrüktörlerin akut ve geç faz etkisini incelemek

Tablo 4. Nazal provakasyon testinin kontrendike olduğu durumlar

Kesin kontrendikasyonlar

▪Akut bakteriyel veya rinit veya sinüzit ▪Alerjik hastalığın (rinit, gıda alerjisi, ilaç alerjisi, ürtiker) akut döneminde olması ▪Allerjene anaflaksi öyküsü ▪Ciddi veya akut dönemde sistemik hastalık varlığı (ciddi astım, obstüriktif akciğer hastalığı, restriktif akciğer hastalığı) ▪Hamilelik Rölatif kontrendikasyonlar ▪2-4 hafta içende geçirilmiş alerjik veya infeksiyöz atak ▪Nazal cerrahi (6-8 hafta içinde) ▪Nazal polip, atrofik rinit ve nazal septal deviasyonu gibi nazal patoloji varlığı

e-Sitolojik çalışmalar: Fleksibl plastik bir nazal probe ile alınan nazal mukoza

sürüntüsü ya da nazal sekresyonun sitolojik analizi ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.

Alerjik rinitin atağı sırasında nazal sekrasyonun yayması boyandığında % 3’den fazla

eozinofili saptanabilir.

41

f-Nazal nitrik osit: Nitrik oksit (NO) paranazal sinüslerden yapılır. Semptomatik

mevsimsel alerjik riniti olan hastalarda NO artmıştır, ancak bu artış perinneal alerjik

rinitte gözlenmez.

g- Koku alma testleri

4-Radiyolojik inceleme: Radiyolojik inceleme komplikasyon yoksa alerjik rinitin

tanısında pek kullanılmaz. Nazal kavite ve sinüs bölgesininin daha iyi görüntülenmesi

için bilgisayarlı tomografi çekilmelidir.

5- Diğer tetkikler: Tam kan sayımı, sedimentasyon, periferik yayma, tiroid fonksiyon

testleri ve IgG subgruplarına bakılabilir.

2.5.5.4. Allerjik rinitin ayırıcı tanısı

Ayırıcı tanı en sık nonallerjik rinit ve kronik vazomotor rinit ile yapılmalıdır.

Kronik vazomotor rinit; Göz bulguları yok, burun akıntısı mukoiddir, deri testleri

negatif, nazal eozinofili yok, mevsimsel değişkenlik yok. Non-allerjik eozinofilik rinit;

Bol mukoid burun akıntısı, nazal eozinofili mevcut, deri testleri negatif, hapşırma,

burun kaşıntısı nadir. Ayrıca endokrin bozukluklar, hipotirodizim, nazal polip, kronik

sinüzit Wegener’s granülomatozis ile de ayırıcı tanı yapılmalıdır.91 Alerjik rinitin ayırıcı

tanısı tablo 5’de belirtilmiştir.

Tablo 5. Allerjik rinitte ayırıcı tanı

▪İnfeksiyöz rinitler (bakteriyel, viral ve fungal) ▪Akut sinüzit ▪İlaçlar (aspirin v.b) ▪Endokrin bozukluklar (hipotiroidi v.b) ▪Nazal polipler (Çocuklarda en sık neden kistik fibrozis) ▪Mekanik nedenler (septum deviasyonu, adenoid hipertrofi, yabancı cisim, koanal atrezi) ▪Tümörler (benign veya maling) ▪Granulomatöz hastalıklar (Wegener granülomatöz, sarkoidoz,) ▪Silier defekt ▪Rinitis medikomentoza ▪Serebrospinal rinore ▪Gastroözofageal reflü ▪İdipatik rinit

42

2.5.5.5. Alerjik rinite tedavi

Bugün allerjik rinit tedavisinde temel olarak; allerjenden kaçınma, ilaç tedavisi

ve spesifik immünoterapi yer almaktadır. Ayrıca hasta eğitimi ve cerrahi tedavide diğer

tedavi seçenekleri olarak sıralanabilir. Alerjik rinitte kullanılan ilaçlar kesildikten sonra

etkileri kısa sürede ortadan kalkar. Bu nedenle alerjik rinit hastalarında idame tedavi

gerekmektedir. İlaçlar intranazal veya oral yolla verilmelidir.92,93,94

2.5.5.5.1. Antihistaminikler

Histamin allerjik rinit semptomlarının gelişiminde birinci derecede sorumludur.

Oral ve nazal antihistaminikler burun kaşıntısı, hapşırma, burun akıntısı ve göz

lezyonlarında etkilidirler. Ancak burun tıkanıklığında pek etkileri yoktur. Bu nedenle

birlikte burun tıkanıklığını açmak için oral dekonjestan verilebilir. 1. ve 2. kuşak oral

antihistaminikler allerjik rinit tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır.

2.5.5.5.2. Lokal antihistaminikler (İntranazal-intraoküler)

Lokal antihistaminikler etkilerini 30 dakkika içinde gösterirler. Bunların minör

lokal yan etkileri mevcuttur. Acı tadı ve azda oranda da olsa sedasyon etkisi hastaların

ortak şikayetlerdir.

2.5.5.5.3. İntranazal kortikosteroidler

Topikal kortikosteroidler nazal hiperaktiviteyi durdurur ve nazal eflemesyonu

azaltırlar. Yan etkileri çok azdır. Çocuklarda kullanılırken dikkatli olunması gerekir.

Burun tıkanıklığı, burun akıntısı ve hapşırmaya karşın çok etkindirler. Ayrıca burun

kaşıntısı ve göz lezyonlarınada etki gösterirler. Topikal kortikosteroidlerin etkilerinin

başlaması yavaştır. Akut olgularda etki süresi 12 saate başlamak üzere 1-3 gün alabilir.

Kronik olgularda bu süre bir haftayı bulabilir. Bu nedenle ilk günlerde nazal

dekonjestanlar kullanılması nazal pasajın açılması ve daha sonra nazal

kortikosteroidlerin kullanlımaya başlanması kortikosteroidlerin etkisinin artmasını

sağlayabilir.

2.5.5.5.4. Lokal kromalinler (İntranazal-intraoküler)

Lokal kromalinlerin yan etkileri çok azdır. Etki mekanizmaları tam olarak

bilinmemektedir. Göz semptomları için etkindirler. Allerjik konjonktivitin profilaktik

tedavisinde etkindirler.

43

2.5.5.5.5. Dekonjestanlar

Dekonjestanlar sempatomimetik etkili ilaçlardır. Bu ilaçlar adrenerjik reseptörler

üzerine etki ederek vazokonstrüksiyona neden olurlar. İntranazal formları burun

tıkanıklığına en etkili ajanlardır. Topikal dekonjestanlar oral dekonjestanlardan daha

etkilidirler. Allerjik rinitin diğer semptomlarına etkileri oldukça azdır. Topikal

dekonjestanların 10 günü aşan kullanımlarında taşiflaksi, hipertansiyon, huzursuzluk,

ajitasyon, baş ağrısı, nazal mukozanın rebound şişmesi, rhinitis medikomentoza yan etki

olarak ortaya çıkabilir. Kalp hastalığı olanlarda dikkatle kullanılmalıdır.

2.5.5.5.6. İntranazal antikolinerjikler

Antikolinerjikler burun akıntısı üzerine etkilidirler. Sistemik yan etkileri yoktur.

Allerjik rinitin diğer semptomlarına etki etmezler. Vazomotor rinitte, soğuk algınlığında

ve yaşlılık rinitinde burun akıntısını azaltmak üzere kullanılırlar. Burunda kuruma,

irritasyon, yanma gibi yan etkileri vardır.

2.5.5.5.7. Antilökotrienler

Antilökotrienlerin CystLT reseptörlerini bloke ederek etki gösterdikleri

belirlenmiştir. İyi tolere edilmektedirler. Montelukast sodyum; tek başına veya astıma

eşlik eden allerjik rinitte enflamasyonu azaltır, hastalarda gündüz ve gece semptomların

da iyileşme sağlanmıştır. Nazal konjesyon, burun akıntısı, hapşırma, burun kaşıntısı,

uykuya dalmada gecikme, gece uyanma, gece uyanınca oluşan burun akıntısında ve

tıkanıklığında azalma sağlamıştır. Baş ağrısı, susuzluk hissi, aşırı duyarlılık

reaksiyonları, rüya anormalilikler, halisünasyonlar, uyuklama, irritabilite, bulantı,

dispepsi, diyare, miyalji ve ödem gibi yan etkiler görülebilir.

2.5.5.5.8. Sistemik kortikosteroidler

Sistemik kortikosteroidler hiçbir zaman allerjik rinitte primer tedavi değildirler.

Sistemik kortikosteroidler ağır bir tabloda veya diğer tedavilerin yetersiz kaldığı

durumlarda kullanlılabilirler. Nazal enflamasyonu ve hiperaktiviteyi durdururlar. Yan

etkileri çok fazladır. Allerjik rinitte sistemik tedavi en fazla 3 hafta verilmelidir.

44

2.5.5.5.9. Spesifik immünoterapi

İmmünoterapi; klasik farmakoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan

olgularda, allerjenden korunmanın pek mümkün olmadığı hastalarda ve ilaçların

istenmeyen yan etkiler ortaya çıktığında değerlendirilebilir. Spesifik immünoterapi

alerjik hastalığın doğal seyrini değiştirebilecek ve allerjik rinitli vakalarda astım

gelişimini önleyebilecek tek tedevi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Allerjik rinit ve

astımlı hastalarda SİT her iki hastalık için de etkili olmaktadır. İmmünoterapinin klinik

etkinliği tek allerjen duyarlılığında ve mevsimsel allerjenlerle oluşan rinitte daha

fazladır. Beş yaşın altındaki çocuklarda immünoterapi önerilmez.

2.5.5.5.10. Diğer tedaviler

Anti-IgE, allerjik rinit için diğer bir tedavi seçeneğidir. Burada humanize

monoklonal antikorlar dolaşımdaki IgE’ye bağlanmakta ve IgE’nin mast hücre ve

bazofillere bağlanmasına engel olmaktadır. Tedavi 2-4 haftalık parenteral

enjeksiyonlardan ibarettir. Ayrıca DNA aşıları da allerjik hastalıkların tedavisinde umut

verici görünmektedir.

2.5.5.5.11. Cerrahi tedavi

İlaç tedavisinin yetersiz kaldığı ve anatomik problemlerin ciddi fonksiyonel ve

klinik sonuçları olduğu durumlarda cerrahi tedavi düşünülmelidir. Cerrahi tedavi

endikasyonları:

▪İlaç dirençli inferior türbinat hipertrofisi

▪Ciddi septum defektleri

▪Burun kemik yapısının ciddi bozukluğu

▪Primer veya sekonder sinüzit

▪Nazal polipozis

2.6. Astımın sınıflandırılması

Astım olgularında fenotipler ve çevresel etkenler açısından farklı olgular yanı

sıra, inflamasyon düzeyi, semptom ve fonksiyonel parametreleriyle de çok farklı olan

olgular vardır. Tedavilere kişisel yanıtlar değişmekle birlikte, bazı olgu guruplarının

katagorize edilerek sınıflandırılmasının tedavinin standardizasyonunda kolaylık

sağlayabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla çeşitli rehperlerde sınıflamalar yapılmıştır.

Astım; etyolojik faktörler, hastalığın şiddeti ve havayolu akımı kısıtlanmasına

45

dayanılarak sınıflandırılır. Genelikle klinik bulgulara, semptomların tedavisi için

kullanılan β2-agonist miktarı ve akciğer fonksiyon testlerine dayalı sınıflamalar

kullanılır. Buna göre sınıflamanın inflamasyon düzeyiyle paralel olduğu da

gösterilmiştir. Bu değerlendirmede, tedavi öncesi astım şiddeti sınflandırması hafif

intermittan ve hafif, orta, şiddetli persistant şeklindedir.80 Eğer bir hasta tedavi altında

ise sınıflandırma hastanın var olan klinik bulgularına ve o anda hastanın aldığı günlük

tedavi basamağına göre yapılmalıdır. Örneğin; orta persistan astım semptomları olan bir

hasta bulunduğu basamak için uygun idame tedavisi almasına rağmen orta persistan

astım olup olmadığı yönünden yeniden dikkatle incelenmelidir. Bu sınıflandırma şeması

kronik olarak hastalığın şiddeti ile ilişkilidir, sadece hafif intermittan semptomları olan

(küçük çocuklarda viral enfeksiyon ile tetiklenen astım gibi) hastaların sadece akut

alevlenmeler sırasında akciğer fonksiyonları bozulmaktadır.80, 81

2.6.1. Astımın şiddetine göre sınıflandırılması

Semptomların derecesi, SFT değerlerinde oluşan azalmalar ve semptomları

gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatatör ilaç miktarlarına bakılarak

hastalığın şiddeti tayin edilir (Tablo 6).

1. Hafif intermittan astım: En az son üç aydır semptomlar haftada birden az oluyor,

kısa sürede geçiyor, noktürnal semptomlar ayda ikiden az oluyorsa ve alevlenmeler

dışında hasta asemptomatik ve solunum fonksiyonları tamamen normal (PEF değerleri

beklenenin, ya da hastanın en iyi değerinin % 80’inden daha fazla, günlük PEF

değişkenliği % 20’den az) ise hastada hafif intermittan astımın varlığından söz edilir.

2. Hafif persistan astım: En az son üç aydır semptomlar haftada birden fazla, ancak

günde birden az oluyor, günlük aktiviteyi ve uykuyu etkiliyorsa, kronik semptomlar

nedeniyle hastanın hemen her gün bronkodilatör ilaç gereksinimi oluyorsa, noktürnal

semptomlar ayda ikiden fazla oluyorsa ve PEF değerleri % 80’nin üzerinde, ancak

günlük PEF değişkenliği % 20-30 arasında ise hastada hafif persistan astımdan söz

edilir.

3. Orta persistan astım: Her gün semptomu olan, semptomlar nedeniyle günlük

aktivitesi ve uykusu etkilenen, haftada birden fazla nokturnal semptomu olan,

semptomları gidermek için her gün bronkodilatör ilaç kullanan, PEF değerleri % 60-80

arasında ve günlük PEF değişkenliği % 30’dan fazla olan hastalardır.

46

4. Ağır persistan astım: Bu grup hasta sürekli semptomatiktir. Tedaviye rağmen sık

alevlenmeler olur, çok sık gece semptomları ile uyanır, hastalık nedeniyle günlük

aktiviteleri sınırlanmıştır. PEF değerleri % 60’ın altında, günlük PEF değişkenliği %

30’dan fazladır.

Tablo 6 . Hastalığın şiddetinin sınıflandırılması80

Semptom/gündüz PEF veya FEV1

Hastalığın şiddeti Semptom/gece PEF değişkenliği

Hafif intermittan astım ≤ 2 gün/hafta ≥ % 80

≤ 2 gece/ay < % 20

Hafif persistan astım > 2/hafta fakat <1/gün ≥ % 80

> 2 gece/ay % 20-30

Orta persistan astım Günlük > % 60 - < 80

> 1 gece/hafta > % 30

Ağır persistan astım Sürekli ≤ % 60

Sıkça > % 30

2.7. Astımda tanı

2.7.1. Klinik özellikler

2.7.1.1. Öykü

Çocuklarda astım tanısı büyük oranda öyküden konur. Bir çocukta viral

enfeksiyon, egzersiz ve allerjen ile karşılaşma sonucu tekrarlayıcı özellikte wheezing

ve/veya öksürük oluşuyorsa astım akla gelmelidir. Çocuklarda astım en çok öksürük

atakları ile seyreder. Özellikle küçük çocuklarda en sık rastlanılan klinik tablodur.

Öksürük atakları genellikle noktürnal seyreder. Göğüste sıkışma hissi, nefes darlığı ve

wheezing daha az rastlanılan bulgulardır. Hastalığın klinik bulguları, çevresel

faktörlerle ile ilgili olarak hastadan hastaya, hatta aynı hastada aynı zaman diliminde

bile değişim gösterebilir.

2.7.1.2. Fizik muayene

Astımlı hastalar akut atak dışında başvurduklarında fizik muayeneleri tamamen

normal olabilir. Akut atak sırasında ise obstrüksiyonun derecesi ile değişen bulguları

47

vardır. Atağın şiddetine göre ortopne, dispne, takipne, yardımcı solunum kaslarının

kasılması siyanoz, bilinç bulanıklığı gibi fizik muayene bulguları saptanır. Dinlemekle

ral ve ronküs duyulur. Obstrüksiyon şiddetli ise wheezing kulakla duyulabilir ve hastada

“sessiz akciğer” denilen hava giriş ve çıkışının tamamen durması ile ilişkili tablo ortaya

çıkabilir. Kronik astımlı çocuklarda fıçı göğüs (göğüs ön-arka çapının artması)

saptanabilir.

2.7.2. Astımda laboratuar bulguları

2.7.2.1. Solunum fonksiyon testleri

Solunum fonksiyon testleri ile elde edilen objektif bulgular tanıyı destekler.

Akciğer fonksiyonlarının ölçümü astımın şiddetini değerlendirmede, astımın takibinde

ve hastanın tedaviye olan cevabını izlemede çok önemlidir. Akciğer fonksiyonlarındaki

anormallikler, havayolu obstrüksiyonunun derecesini ve astımın havayolu mekaniğine

olan etkisini yansıtmaktadır. Astımda obstrüksiyonun derecesinin saptanmasında

değişik parametreler kullanılmaktadır. Bunların içinde en sık tercih edilenler; zorlu vital

kapasite (FVC), birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon volümü (FEV1) ve ekspiratuar

tepe akım hızı (PEF)’dır. FVC: Sağlıklı kişilerde vital kapasiteye (VC) eşittir, fakat

obstrüktif hastalıklarda daha düşüktür. FEV1’deki azalma, büyük hava yolu

obstrüksiyonunu düşündürür. MEF 25-75: beklenen değerin altında bulunması, orta ve

küçük hava yolları obstüriksiyonunu gösterir. Astım, FEV1/FVC oranında (Tiffeneau

indeksi) düşme ile tanımlanan obstrüktif bir akciğer hastalığıdır. Ayrıca diffüzyon

kapasitesinin normal ve havayolu obstrüsiyonunun parsiyel veye tamamen reversibl

olması nedeni ile amfizem, kistik fibrozis ve diğer obstrüktif akciğer hastalıklarından

ayırt edilebilir.3 Astımdan şüphe edilen hastaların başlangıçtaki değerlendirilmelerinde

mutlaka spirometri önerilmektedir. Daha sonra evde ekspiratuar tepe akım hızı

ölçümleri (PEF) havayolu obstrüksiyonunun derecesini, terapötik cevabın

monitorizasyonunu, semptomların değerlendirilmesi açısından faydalı olabilmektedir.3

Semptomların alevlenme döneminde tipik spirometrik anormallikler; FEV1, PEF,

FEV1/FVC oranında düşüş ve FEV1 düzeyinde bronkodilatatör sonrası % 12-% 15

arası değişen artıştır. Akciğer volümündeki diğer anormallikler; VC azalma ve FRC,

TLC ve RV de artıştır.3

48

2.7.2.2. Bronş provakasyon testleri

Solunum fonksiyon testleri normal sınırlarda olup, astım öyküsü veren

hastalarda bronş hiperreaktivitesini göstermek amacı ile yapılır. Bu amaçla metakolin ya

da histamin gibi hava yollarını daraltan maddeler kullanılmaktadır. Burada amaç FEV1

de bazal değere göre % 20 düşüş sağlayan kümülatif dozu bulmaktır. FEV1 de % 20

azalmaya neden olan doza provokatif doz (PD20), ya da provokatif konsantrasyon

(PC20) denir. Ayrıca egzersiz ile de bronş provokasyonu yapılmakta ve egzersiz sonrası

çocukların % 80-90’da bronkospazm oluşmaktadır. Testin pozitif kabul edilmesi için

egzersizden sonra bazal değerlere göre FEV1 de en az % 10’luk bir düşüşün saptanması

gerekir.95

2.7.2.3. Akciğer filmi

Yeni astım tanısı alacak olan hastalarda göğüs filmi astımla beraber olabilecek

hastalıkları ekarte etmek için çekilmelidir. Akut alevlenme esnasında sıklıkla

havalanmada artış ve mukus tıkaçlarının oluşturduğu atelektazi görülür. Şiddetli

astımda pnömotoraks ve pnömomediastinum da görülebilir.

2.7.2.4. Total IgE düzeyi

Total IgE ölçümünün astım tanısının konulmasında bir değeri yoktur. Yüksek

düzeyler allerjik astım tanısı koydurmadığı gibi düşük düzeyler de tanıyı ekarte

ettirmez.

2.7.2.5. Deri testleri ve Radioallergosorbent test (RAST)

Radioallergosorbent test ile kanda spesifik IgE düzeyleri saptanabilir. Atopiyi

araştırmak için yapılan testlerdir. Astımın tanısından ziyade hastalığın etiyolojisini

saptamada faydalıdır. Bunun için epidermal deri testleri (skin prick test)

kullanılmaktadır. Üç milimetreden daha büyük ödem reaksiyonu testin pozitif olduğunu

gösterir.

2.7.2.6. Periferik beyaz küre sayısı

Periferik hücre sayısının astım tedavisine az bir katkısı olsada, eozinofillerin

artışı hem astım tanısını koymada hem de astımın şiddetini belirlemede yardımcı

olabilir. Çocuklarda artmış absolü eozinofil sayısı ilerideki astım riski için gösterge

olabilir. Eozinofili, kandaki eozinofil sayısının priferik kandaki total lökositin %

49

10’undan fazla olması veya absolü değer olarak 1 mm3 kanda 300’ün üstünde olmasıdır.

Astımda balgamda veya nazal sürüntüde eozinofili saptamakla birlikte kanda eozinofili

beklenen bir bulgu değildir. Bu nedenle bir kişide eozinofili ile karşılaşıldığında astım

ile birlikte seyreden eozinofilik akciğer hastalıkları akla gelmelidir. 96

2.7.2.7. İnflamasyon belirleyicileri

Astımda inflamasyonun gösterilmesinde normal yolla çıkarılan ya da indükte

edilerek alınan balgam örneklerinde eozinofil ve metakromatik hücrelerin varlığı

değerlidir.97 Alerjik inflamasyonda rol oynayan önemli inflamatuvar hücrelerden biride

eozinofillerdir. Eozinofiller erken fazda dokuda, geç fazda ise dokuda ve lümende

bulunur. Eozinofiller lökotrien ve oksidanların önemli kaynağıdır. Eozinofiller başlıca

iki tip sekretuar granül içerir; spesifik granüller ve küçük granüller. Spesifik sekratuar

granüller, majör bazik protein, eozinofil katyonik protein (ECP), eozinofillerden

üretilen nörotoksin, eozinofil peroksidaz ve beta-glukoronidaz’dır. Bir eozinofil ürünü

olan eozinofil katyonik protein değişik astım şiddetlerinde farklı düzeylerde

bulunmuştur. ECP alerjik inflamasyonda epitel hasarına neden olmaktadır ve epitel

hasarı kronik astımın karekteristik özelliklerinden biridir. Solunum yollarında kolumnar

hücrelerin, bazal hücrelerden ayrılması sonucunda, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve

epitel hücrelerinin lümene dökülmesine neden olur. ECP astımın faklı şiddetlerinde

değişik düzeylerde bulunmuştur.98,99 Triptaz ise mast hücrelerinde hazır bulunan,

allerjen uyarısı sonucunda salgılanan ve Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonunda rol oynayan

bir mediatördür. Triptaz bazofillerde ihmal edilecek düzeyde bulunur. Triptaz basit

aminoasitlerdeki peptid ve ester bağlarını parçalar. Havayolunun düz kas hücrelerinde,

epitel hücrelerinde ve fibroblastlarda bir büyüme faktörü olarak da rol oynar.100

Bunların dışında ekspire edilen havada nitrik oksit (NO) ve karbonmonoksid (CO)

düzeyi astımlı olgularda sağlıklı kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur.72

2.7.2.8. Allerjide inflamasyon takibi

Astımlı hastalarda gerek tanının kesinleştirmesi gerekse tedavinin etkinliğinin

izlenmesinde hava yolu inflamasyonunun takibi önemlidir. İnflamasyon takibinde

kullanılan başlıca belirtecler; inflamasyonda rol oynayan hücreler ve bu hücrelerce

salgılanan mediyatör ve sitokinlerin belli aralıklarla izlenmesidir. Örneğin astımlılarda

50

hem periferik kanda hem de havayollarında eozinofil sayısının belirgin düzeyde artığı

belirlenmiştir. Hava yolu inflamasyonunun takibinde dolaylı (inditekt) ve dolaysız

(direkt) göstergeler kullanılabilir (Tablo 7). Dolaylı göstergelerin doğrudan

inflamasyonu göstermemeleri kullanımlarını sınırlandırmaktadır.

Tablo 7. Allerjik inflamasyonun indirekt ve direkt göstergeleri

Allerjik inflamasyonun indirekt göstergeleri

Medikasyon skoru Semptom skoru Atopi skoru Solunum fonksiyon testleri Bronş hiperrektivitesi Zirve akım hızı değişkenliğinin takibi (PEF takibi) Kan ve idrarda inflamasyon belirteçlerinin takibi Allerjik inflamasyonun direkt göstergeleri

Bronş biyopsisi Bronkoalveolar lavaj İndüklenmiş balgam Ekspirasyon havasında NO düzeyinin ölçümü Yoğunlaştırılmış ekspirasyon havası belirteçleri

2.7.2.9. İndüklenmiş balgam

Balgam tetkiki invazif olmaması ve hava yollarını doğrudan temsil etmesil

ediyor olması nedeniyle, astımlılarda inflamasyonun takibinde tercih edilen bir

yöntemdir. Ancak astımlı hastaların çoğunun spontan balgam çıkarmaması, bu tetkikin

uygulanmasını güçleştirmektedir. İndüklenmiş balgam yönteminde hastalara hipertonik

salin inhale ettirilerk balgam örneği elde edilmeye çalışılır. Hipertonik salinin balgam

indükleme mekanizması çok iyi bilinmemekle birlikte, osmotik etki, mukosiliyer klirens

artışı, glandüler sekresyon artışı ve öksürük refleksini sitmülasyonu yolu ile etkili

olduğu düşünülmektedir. Hipertonik salinin hava yollarına nötrofil göçüne neden

olduğu ve bronkospazma neden olduğu için aynı hastada ikinci indükleme işlemi için en

az 48 saat beklenmesi gerektiği bildirilmektedir. İndüklenmiş balgamda sitolojik

inceleme ile birlikte ECP, MBP gibi eozinofilik proteinler, TNF-α, IL-8, IL-5, IL-13,

IL-4, IL-16 ve GM-CSF gibi sitokinler, lipid mediatörler, eotaksin ve MCP gibi

kemokinler, triptaz, albümin ve fibrinojen gibi medyatörler yüksek bulunmuştur.71-74

51

Astımlı hastalarda hastalığın ağırlık dercesine, atakta olup olmamasına ve

steroid kullanıp kullanmamasına göre % 5 ile % 29 arasında değişen oranlarda

eozinofili saptanmış ve bunun klinik göstergelerle bağlantılı olduğu bildirilmiştir Son

yıllarda ağır ve kronik astımlılarda balgam nötrofil sayılarınnında artmış olduğu ve

inhale steroide yanıtsızlık ile balgam nötrofil sayılarının ilişkili olduğu bildirilmektedir.

Bu nedenle, başlangıç eozinofil yüzdelerinin belirlenmesinin steroid tedavisine ihtiyacı

belirlemede önemli bir gösterge olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca, inhale steroid

teravisine rağmen eozinofilinin devam ettiği hastalarda ek inflamatuar tedavi

seçeneklerinin uygulanmasına işaret etmesi açısından da, balgamda eozinofilinin

gösterilmesi önem taşımaktadır. Fakat başlangıçta balgam nötrofil sayıları yüksek

bulunan hastalarda da steroidle inflamasyonun baskılandığını gösteren çalışmaların

yayınlanması, balgamda eozinofilinin steroide yanıtın gerçek göstergesi olup

olmayacağının belirlenmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu ortaya

koymaktadır.75-78 Bronkoskopik yöntemlerle indüklenmiş balgam yönemini karşılaştıran

çalışmalarda, indüklenmiş balgam eozinofil ve sitokin düzeyleri ile bronş lavajı, BAL

ve biyopsi eozinofil yüzdelerinin bağlantılı olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte,

balgamda nonskuamöz hücre sayılarının BAL sıvısındakinde fazala olduğu

belirtilmektedir.79

2.7.2.10. Kan gazları

Arteriel kan gazı ölçümleri, arteriel oksijenizasyon üzerindeki havayolu

obstrüksiyonunun sonuçlarını ve karbondioksit düzeylerini yansıtır.101 Kan gazı

analizleri astımın akut alevlenme döneminde ve 30-60 dakikalık periyodda tedaviye

cevabın olmadığı, akciğer fonksiyon testlerinin şiddetle bozulduğu durumlarda

ölçülmelidir.

2.8. Ayırıcı tanı

Wheezing astımla ilişkili bir semptomdur, infant ve çocukluk döneminde en sık

görülen klinik bir bulgudur. Aşağı yukarı çocukların % 20’si 1 yaşına, % 33’ü 3 yaşına,

% 50’side 6 yaşına kadar en az bir kez wheezing atağı geçirebilir. Bu episodların büyük

bir kısmı viral solunum yolu enfeksiyonları ile tetiklenir. 102,103 Bu yaş grubunda

wheezing oluşturacak pekçok faktör akılda tutulmalıdır. Bunlar kistik fibrozis, anatomik

anormallikler (vasküler ring, trakeomalazi, bronkomalazi) yabancı cisim aspirasyonu ve

gastroözofagial reflüdür. Bu non-astmatik wheezinglerin mutlaka ekarte edilmesi

52

gereklidir. Altı yaşına kadar wheezing semptomlarının paterni ve başlangıç zamanı

temel alınarak çocuklar üç ayrı wheezing fenotipine ayrılırlar: 102,103

Geçiçi wheezing: İlk 3 yaşta şikayeti olan, 3 yaşından sonra şikayeti kalmayanlar

Kalıcı wheezing: İlk 3 yaşta şikayeti olan, 3 yaşından sonrada hala şikayeti devam

edenler

Geç başlangıçlı wheezing: İlk 3 yaşta şikayeti olmayıp, semptomları 3-6 yaş civarında

başlayanlar

Geçici wheezinglerde doğumdan itibaren muhtemelen azalmış akciğer

büyüklükleri nedeni ile akciğer fonksiyonları bozuktur. Zaman içinde normale dönerler.

Kalıcı wheezing astımlı ebeveyne sahip çocuklarda sıkça görülür.96 Önemli olan

persistan wheezingli çocukların doğumda normal akciğer fonksiyonlarına sahip

olmalarına karşın, hayatın ilk 5-10 yılı içinde akciğer fonksiyonlarında belirli bir düşüş

olmasıdır. Bundan dolayı akciğer fonksiyonlarının kaybı, mümkünse önlenmesi veya

azaltılması çocukların erken tanı ve tedavisi açısından çok önemlidir. Geç başlangıçlı

wheezing hayatın ilk 10 yılı içinde stabil akciğer fonksiyonu ve allerjik duyarlanmaya

karşı artmış bir yatkınlık ile ilişkilidir.102,103 Astım çocukluk çağında en sık görülen

hastalıklardan birisi olmasına rağmen her zaman spesifik klinik semptomlarla

seyretmediğinden tanıda bazı zorluklara neden olmaktadır. Göğüs ağrısı, öksürük,

hışıltı, nefes darlığı, hırıltılı solunum değişik akciğer hastalıklarında da görülebilir.

Astıma benzer şekilde kronik hışıltının eşlik ettiği intermittan öksürük veya sadece

intermittant öksürük yapan en sık hastalıklar rinosinüzit veya GÖR’dür. Hayatın erken

dönemlerinde saptanan kronik öksürük ve hışıltılı tekrarlayan aspirasyon pönomonisi,

yabancı cisim aspirasyonu, kistik fibrozis, bronkopulmoner displazi ve konjenital hava

yolu anomalisinde ortaya çıkabilir. Adolesenlarda vokal kord disfonksiyonu hışıltıya

neden olabilir. Bazı bölgelerde hipersensitivite pnömonosi, pulmoner parazitik

enfestasyonlar ve tüberküloz kronik öksürük ve hışıltının sık görülen nedenlerindendir.

Bronşiyolitis obliterans, interstisyel akciğer hastalıkları, primer sillier diskinezi, immün

yetmezlikler, allerjik bronkopulmoner mikozlar, konjestif kalp yetmezliği, lariks, trakea

ve bronşlara bası yapan lezyonlar veya bu olgulardaki kitle lezyonları astım

semptomlarını taklit eden diğer hastalıklardır16 (Tablo 8).

53

Tablo 8. Astım ayırıcı tanı

Üst solunum yolu patolojileri

-Alerjik rinit, kronik sinüzit, rinosinüzit -Tonsiller veya adenoid hipertrofi -Burunda yabancı cisim Orta solunum yolları patolojileri

-Laringotrakeobronkomalazi, laringeal veb, kist veya stenoz -Laringotrakeobronşit -Vokal kord disfonksiynu, vokal kord paralizisi -Takeaözofageal fistül, toksik madde inhalasyonu -Vasküler ring veya hava yoluna dışardan bası (tümör gibi) -Yabancı cisim aspirasyonu -Pasif sigara içiciliğine bağlı kronik bronşit Alt solunum yolları patolojileri

-Bronkopulmoner displazi -Gastroözefageal reflü -Kistik fibrozis, immünyetmezlik, kronik aspirasyon, immotil silia sendromu, primer silier diskinezi, -Allerjik bronkopulmoner mikozlar (aspergillozis gibi) -Bronşiolitis obliterans obliterans, viral bronşiolit -İnterstisyel akciğer hastalıkları -Eozinofilik Pulmoner İnfilitrasyonlar (Löffler sendromu, akut eozinofilik pnomöni, kronik eozinofilik pnomöni, idiyopatik hipereozinofilik sendrom) -Churg-Strauss vasküliti -Pulmoner hemosiderozis -Tüberküloz, pnömoni, hipersensitivite pnömonileri -Akciğer ödemi -İlaçlarla ilişkili kronik öksürük (beta-bloker, anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibitörler, glokom tedavisinde kullanılan göz damlaları)

2.9. Astım tedavisi

2.9.1. Astımda korunma

Günümüzde çocuklarda allerjik hastalıkların gelişmesinde etkin olabilecek

intrauterin ve postnatal risk faktörlerini saptayıp elimine etmek ve hastalığın gelişmesini

önlemek hedeflenir.

1. Primer koruma: Duyarlanmanın oluşmamasını, atopi gelişmemesini ifade eder.

Yüksek riskli infantları saptayıp perinatal allerji eliminasyonu yapmaktır. Kord kanı IgE

düzeyinin belirlenmesi atopi öyküsü araştırılmasından daha kıymetlidir. Riskli

54

infantlarda 4-6 ay anne sütü verilmesi ve solid gıdalara 6 aydan önce başlanmamasına

dikkat edilmelidir.

2. Sekonder koruma: Atopik duyarlanma gelişmiş kişilerde astım oluşmasını

engellemektir.

3. Tersiyer koruma: Hastalık geliştikten sonra alınması gereken önlemleri içerir.

Morbiditeyi en aza indirme hedeflenir. Tetik çekicilerden korunma demektir. Ev tozu

allerjen duyarlılığını azaltmak için gerekli önlemlerin alınması, evde tüylü hayvan

beslenmemesi, sigara içiminin önlenmesi ve katkılı gıda maddelerinin tüketiminin

minimale indirilmesi amaçlanır.

Hastanın tedaviye uyumu ve tedavinin etkinliği astım tedavisinde en önemli iki

değişkendir. Ne yazık ki, bu iki faktörün birbirini nasıl etkilediğini gösteren açık bir

metod yoktur. Hasta ve ailesi tedaviyi, faydalarını ve tedavinin riskini anladıklarında

uyum artmaktadır. Pek çok hasta için geçerli olan, tedaviye hiçbir zaman tam uyum

gösterememeleridir. Fakat verilen inhale kortikosteroide gösterilen uyum, hastalığın

mortalite ve morbiditesini azaltmaktadır. Hasta ilaçlardan fayda gördüğünde uyumunda

mükemmele doğru gittiği ve hastanın iyileştiği görülmektedir. İnhale ilaçların nasıl

kullanıldığı hastanın anlayabileceği bir şekilde anlatılmalı, çocuk için en uygun ilaç

kullanım sistemi (aleti) seçilmelidir. Özellikle küçük çocuklarda bu tedavilerin hem

faydaları hem de ne gibi sınırlamalar getirdiği tekrar tekrar anlatılmalıdır. Küçük

çoçuklar için MDI’ın spacer ve maske ile kullanımının en iyi sistem gibi olduğu

görünse de, bazı küçük çocuklarda nebülizer kullanımı gerekebilmektedir. Daha büyük

çocuklarda kuru toz inhaler ve MDI + spacer tercih edilen tekniklerdir. Bu tekniklerin

eğitimi, gözden geçirilmesi ve gözlemi çok önemlidir.104

2.9.2. Astım tedavisinin amaçları

Astım tedavisinde amaçlanan hedefler şunlardır:

*Gündüz ve gece minimal veya hiç semptomunun olmaması,

*Minimal veya hiç alevlenme olmaması,

*Aktivitesinde kısıtlanma olmaması; okul veya ebeveynlerin iş gücü kaybının

olmaması,

*Kısa etkili tedavilerin minimal kullanımı,

*Tedavinin minimal veya hiç yan etkisinin olmamasıdır.16,105

55

Bronşial astım hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olduğundan, tedavinin

amacı hava yollarındaki bu inflamasyonu kontrol altına almaktır. Hastalar anti-

inflamatuar ilaçları kullandıkları sürece inflamasyon baskılanır, buna bağlı olarak

semptomlar kaybolur, solunum fonksiyonlarında ve bronş hiperreaktivitesinde

düzelmeler sağlanır. Bu arada eğer hastanın semptomları ortaya çıkarsa bronkodilatör

ilaçlarla araya girilir. Dolayısı ile astım tedavisinde kullanılan ilaçlar iki ana grupta

toplanabilir:

i- Astımı kontrol altına alan ilaçlar (Anti-inflamatuar ilaçlar)

ii- Semptom giderici ilaçlar (Bronkodilatörler)

i. Kontrol edici ilaçlar

Bu grup ilaçlar hava yollarındaki inflamasyonu baskılarken semptomlarda

düzelme, solunum fonksiyonlarında normalleşme, bronş hiperreaktivitesinde azalma ve

hastanın yaşam kalitesinde artışa neden olurlar.

1-Steroidler

2-Kromolin ve nedokromil

3-Teofilin

4- Uzun etkili β2-agonistler

5-Lökotrien antagonistleri

ii. Semptom giderici ilaçlar

Bronkokonstrüksiyonu düzeltip, buna bağlı ortaya çıkan nefes darlığı, öksürük,

hışıltılı solunum ve göğüste sıkışma hissi gibi semptomları kısa sürede gideren

ilaçlardır. Bu ilaçlar yakınmaların olduğu dönemde oluşan semptomları gidermek için

kullanılırlar.

1-Kısa etkili β2-agonistler

2-Antikolinerjikler

3-Sistemik steroidler

2.9.3. Kontrol edici ilaçlar

2.9.3.1. İnhaler steroidler

Bugün bu grupta bilinen en etkin ve ilk seçenek anti-inflamatuar ilaçlardır.105

İnhale kortikosteroidler inhalasyon yolula alındıktan sonra bronş mukozsaındaki

56

hücrelerin membranından kolayca emilir. Sitoplazmada intrasitoplazmik glikokortikoid

reseptörlere (GKR) yüksek afiniteyle bağlanır. Glikokortikoid-glikokortikoid reseptör

kompleksi nükleusa göç eder ve kendisine özgü DNA’ya bağlanır. Oluşan RNA

yardımıyla inflamatuar olayları düzenler. Steroidler bütün bu anti-inflamatuar etkilerini,

hücrelerde DNA düzeyinde protein sentezini etkileyerek ortaya çıkarırlar. İnhale

kortikosteroidler inflamatuar olayları birçok yoldan baskılasa da, en çok nükleer faktör-

ĸB (NF- ĸB) ve aktive edici protein (AP-1) üzerinden etkilidir. Bu yolla çok sayıda

sitokinin yapımını düzenler. İnhale steroidlerin etkileri Tablo 9’da verilmiştir.

Tablo 9. İnhale steroidlerin etkileri

-Hücre membranlarının stabilizasyonu -Bronş mukozasındaki mast hücrelerinin sayısını azaltırlar -İnflamatuar hücrelerin bronş mukozasında birikimini azaltırlar -İnflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve mediatör salınımını önler. -Bronş mukozasındaki eozinofil ve T lenfosit sayılarını azaltırlar -Mikrovasküler sızıntı ve ödemi azaltır. -Bronş düz kasında β2 reseptör sentezini arttırırlar. -Beta adrenerjik reseptör duyarlılığını artırırlar -IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-13 üretinin azalması -IL-2 reseptör üretiminin inhibisyonu -IL4, IL-5 aracılığıyla üretilen eozinofiller başta olmak üzere hücrelerin yaşam süresin azaltılası -GM-CSF ve TNF-α üretimini inhibe eder -Ekspirasyon havasındaki NO miktarını azaltırlar -Periferik kandaki eozinofil ve T lenfosit sayısını azaltırlar

Yapılan çalışmalar 2-3 ay gibi kısa sürelerle inhaler steroid kullanılmasının

hastanın semptomlarını ve solunum fonksiyonlarını düzelttiğini, ancak inflamasyonun

kontrol altına alınabilmesi için uzun bir süre kullanılması gerektiğini göstermektedir.3

Astım tedavisinde steroid kullanımının amaçları şu şekilde açıklanabilir:

1-Hastalığın altında yatan proçesin kontrolü veya hastalığın remisyon durumunun

sağlanması,

2-Elde edilen remisyonun yani kontrolün yan etkileri en az düzeyde tutacak şekilde,

mümkün olabildiğince uzun bir dönemde devam etmesini sağlamaktır.

Lokal yan etkileri:

1-Orofarengeal kandidiazis

57

2-Ses kısıklığı

3-Öksürük

Sistemik yan etkileri:

İnhaler steroidler doz ve biyoyararlanımına, barsaklardan absorbsiyonuna, karaciğerden

ilk geçiş metabolizmasına ve sistemik absorbe edilen fraksiyonuna bağlı olarak güçlü

yan etkileri vardır. Başlıcaları:

1-Büyüme ve gelişme geriliği

2-Osteoporoz

3-Sürrenal yetmezliğidir.

2.9.3.2. Kromolin ve nedokromil

İnhale steroidlere göre anti-inflamatuar etkileri daha zayıftır. Kronik astım

tedavisinde kullanılan, aynı özellikte fakat farklı iki yapıya sahip ilaçlardır.

Akciğerlerden hızla absorbe olurlar ve çok güvenlidirler. İnflamatuar hücre

aktivasyonunu, mediatör salınımını, allerjen ile indüklenen erken ve geç faz

bronkokonstrüksiyonu inhibe eder ve hava yolu hiperreaktivitesini azaltırlar.

Çocuklarda hafif astımda 4-6 hafta inhaler steroid başlamadan önce denenebilir.

Persistan astımlı çocuklarda ise, uzun dönem tedavide astım kontrolü için steroidler bu

grup ilaçlardan daha üstündür.

2.9.3.3. Teofilin

Teofilin fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ve adenozin reseptör antagonisti

olarak bronkodilatatör etki yaptıkları ileri sürülmektedir. Alerjik inflamasyonda rol alan

eozinofil ve T lenfositlerin sayısını azatlığı bildirilmiştir. Ayrıca diyafragma

kontraktilitesini ve mukosiliyer klirensi artırır. Teofilin, hafif anti-inflamatuar etkisi

olan ve bronkodilatatör olarak kullanılan bir metilksantindir. Yavaş salınımlı teofilin

preparatları ve aminofilin hem çocuklarda hem de erişkinlerde kontrol edici ilaç olarak

kullanılabilir. Uygun maliyetinden dolayı pek çok ülkede hafif astımın tedavisinde

kullanılmaktadır. Astımın kontrolünü sağlamak için düşük veya yüksek doz inhale

steroid tedavisine eklendiğinde beklenen etki, steroidlere uzun etkili β2-agonist

eklenmesi ile oluşan etkiden daha düşüktür. Bu nedenle inhale steroid ve β2-agonist

ilaçlarla kontrol altına alınamayan hastalarda tedaviye eklenebilir. Özellikle noktürnal

semptomlarda ve solunum fonksiyonlarında düzelme sağlamakla birlikte ,bronş

58

hiperreaktivitesinde etkisi yoktur. Karaciğerde metabolize olduğundan teofilinin serum

düzeyleri, bu ilacın kullanımını etkileyen yaş, diyet, hastalığın evresi ve ilaç

etkileşimleri gibi pek çok faktör tarafından etkilenmektedir. Ek olarak teofilinin pek çok

doza bağlı yan etkisi vardır. Gastrointestinal (bulantı, kusma), kardiyovasküler

(taşikardi, aritmi) ve santral sinir sistemine (baş ağrısı, konvülsiyon) ait yan etkiler

oldukça sık görülür. GİS etkileri terapötik düzeylerde bile bazı hastalar tarafından tolere

edilmeyebilir. Bu nedenle teofilin kullanan hastalarda serum düzeyinin izlenmesi ve 5-

15 µgr/ml düzeyinde tutulması önerilir. Ailelerin ve öğretmenlerin teofilin kullanan

çocuklarda okul performanslarını etkilediği yönünde görüşleri olsa bile, pek çalışmada

bu ilişki henüz gösterilememiştir.106

2.9.3.4. Uzun etkili β-agonistler

Uzun etkili β agonistlerden salmeterol (parsiyel agonist) ve formoterol (tam

agonist) orta ve şiddetli persistan astım tedavisinde etkilidir. Tam agonist, parsiyel

agonist etkinin klinik olarak önemli olmadığı ancak reseptör sayısının azaldığı

durumlarda salmeterole cevap vermeyen hastaların formeterole cevap verebildiği

bildirilmiştir. Bronkodilatatör etkileri yanı sıra mast hücreleri ile bazofillerden mediatör

salınımını önlerler, damar geçirgenliğini azaltırlar ve antiinflamatuar etkileri vardır.

Ayrıca bronş düz kas hücre proliferesyonunu azaltır, anjiyogenezi azaltır, silia

hareketlerini artırırlar. Ancak bu etkileri zayıf olup tek başına kullanılmalarını

önlemektedir. Uzun etkili β agonistler günlük kontrol edici ilaç gerektiren hastalarda

tek ilaç olarak kullanılmamalıdır. Astımı suboptimal kontrol edilen ve inhale

kortikosteroid kullanan hastalarda bu ilaçlar, steroid dozunu çift kat arttırmaktansa

tedaviye eklenerek astımın kontrolü sağlanabilir.107

2.9.3.5. Lökotrien antagonistleri

Sisteinli LTR (LTC4, LTD4, LTE4) bronkospazm, kapiller permabilite artışı,

ödem, mukus hipersekresyonu ve eozinofilik inflamasyonda artışa neden olurlar.

Lökotrien antagonistleri yukardaki olayları bloke ederek etki gösterir. Lökotrien

antagonistleri ile aspirin duyarlı astım, egzersizle indüklenen astım, virüslarla

indüklenen astım ve premenstrüel astım gibi özel durumlarda iyi sonuçlar alınmaktadır.

Lökotrien sentezini inhibe eden ilaçlar ve lökotrien reseptör antagonistleri olarak iki

59

gruba ayrılırlar. Lökotrien sentezini inhibe eden ilaçlar 12 yaşından küçük çocuklarda

kullanımı henüz onaylanmadığından dolayı bu grupta kullanılmazlar ve astımlı

çocuklarda nadiren reçete edilirler. Lökotrien reseptör antagonistleri astımlı hastalarda

astım semptomlarını ve akciğer fonksiyonlarını düzeltir, ek β-agonist ihtiyacını azaltır.

Orta persistan astımlı hastalarda etkisi inhale kortikosteroidlerden daha azdır.108

2.9.3.6. Anti IgE tedavisi

Anti IgE (Omalizumab) aeroallerjenlere pozitif deri testine sahip, 12 yaş üstünde

ve ağır persistan astımlı vakalarda kullanılabilir. Ayrıca semptomları düzenli tedaviye

rağmen düzelmeyen hastalarda düşünülmelidir. Anti IgE tedavisinin kullanılması için

total IgE düzeyinin 30-700 IU/ml arasında olması gerekir. 2-4 hafta aralıklar ile

subkutan olarak uygulanır.109

2.9.4. Semptom giderici ilaçlar

2.9.4.1. β2-adrenerjik agonistler

Bugün klinikte β2 adrenerjik ilaçlar en potent ve hızlı bronkodilatatör olarak

kullanlmaktadır. İlacın pek çok formu (kısa, orta ve uzun etkili) ve veriliş sistemi (MDI,

nebülizer solüsyon, oral likit ve tabletler, inhale tozlar) mevcuttur. Hücre içi adenil

siklazı aktive ederek siklik AMP (cAMP) düzeyini artırır. Bu da kalsiyumun

kompartmanlar arasındaki hareketi için gerekli enerjiyi sağlar ve sonuç olarak bronş

düz kas relaksasyonu sağlar. Havayolu düz kasında gevşemeye ek olarak, mukosilier

klirensde artma, vasküler permeabilitede azalma ve mast hücrelerinden mediyatör

salınımını modüle eder. Yan etkileri; tremor, taşikardi ve anksiyete duygusunda

artmadır. Fakat bu yan etkiler ilaç inhalasyon yolu ile alındığında daha azdır.110 Astım

alevlenmelerinde akut kurtarıcı tedavi için orta etkili (albuterol, terbutalin, pirbuterol)

β2 agonistler MDI veya nebülizer formları 4-6 saat ara ile kullanılabilir. Kişinin

semptomlarını düzeltmek amacı ile haftada 2 kezden fazla β2 agonist ihtiyacının olması

durumunda, mutlaka alarm durumuna geçilmeli ve hastanın mevcut inflamasyonunun

daha agresif ve doğru tedavi edilmesi gerekmektedir. Sık β2 adrenerjik ilaçların

kullanımı inflamasyonun kontrol altında olmadığını gösterir. Devamlı β2 adrenerjik

ilaçları kullanılır ise aşağıdaki faktörlere bağlı olarak tolerans gelişir.

▪Taşiflaksi

60

▪β2 adrenerjik reseptör duyarlılığında azalma (subsensitivite)

▪Doruk etkinin azalması

▪Tekrarlayan kullanımların ardında etki süresinin azalması

▪Rebound bronkokonstriksiyon

▪Astım belirtilerinin şiddetlenesi

▪Bronş hiperreaktivitesinde artış

2.9.4.2. Antikolinerjikler

Muskarinik reseptörleri bloke edip, hava yollarında kolinerjik sinirlerden asetil

kolin salınımını bloke eder ve sonuç olarak bronş düz kasının vagal tonusunu azaltarak

bronkodilatasyon yaparlar. Yalnızca refleks kolinerjik bronkobstüriksiyonu önledikleri

ve bronş düz kaslarından histamin ve LT’ler gibi inflamatuar mediatörlere etkili

olmadıkları için astımlı hastalarda kısa etkili β2- agonistlere göre bronkodiltör etkileri

daha zayıftır ve daha geç ortaya çıkar.

2.9.4.3. Sistemik steroidler

Akut astım ataklarının önlenmesinde tercih edilir. Sistemik steroid tedavisi

atağın ağırlaşmasını ve erken relapsları önler, morbiditeyi ve acil servise başvuru

sayısını azaltır.

Tablo 10. İnfant ve küçük çocuklarda(≤5 yaş) astım basamak tedavisi16

Hastalığın şiddeti Günlük tedavi

Basamak 4

Şiddetli persistan

Önerilen tedavi:yüksek doz İKS+uzun etkili β-agonist eğer gerekirse sistemik kortikosteroid tablet veya şurup uzun dönem

Basamak 3

Orta persistan

Önerilen tedavi:düşük doz İKS+ uzun etkili β-agonist veya orta doz İKS Alternatif tedavi:düşük doz İKS+LTRA veya teofilin İhtiyaç olursa: Önerilen tedavi:orta doz İKS+uzun etkili β-agonist Alternatif tedavi: orta doz İKS+LTRA veya teofilin

Basamak 2

Hafif persistan

Önerilen tedavi:düşük doz İKS Alternatif tedavi:kromolin veya LTRA

Basamak 1

Hafif intermittan

Günlük tedaviye ihtiyaç yok

İKS: inhale kortikosteroid; LTRA: lökotrien reseptör antagonisti

61

Tablo 11. Erişkin ve çocuklarda (>5 yaş) astım basamak tedavisi105

Hastalığın şiddeti Günlük tedavi

Basamak 4 Şiddetli persistan

Önerilen tedavi:yüksek doz İKS+ uzun etkili β-agonist ve eğer gerekirse sistemik kortikosteroid tablet veya şurup uzun dönem

Basamak 3 Orta persistan

Önerilen tedavi:düşük-orta doz İKS+ uzun etkili β-agonist Alternatif tedavi:orta doz İKS dozuna yükseltmek veya düşük orta doz İKS veya teofilin İhtiyaç olursa: Önerilen tedavi:orta doz İKS yükseltmek+ uzun etkili β-agonist Alternatif tedavi:artmış İKS+lökotrien düzenleyici veya teofilin

Basamak 2 Hafif persistan

Önerilen tedavi:düşük doz İKS Alternatif tedavi:kromolin, lökotrien düzenleyici, nedokromil Veya teofilin SR (serum konsantrasyonu 5-15 µ/ml)

Basamak 1 Hafif intermittan

Günlük tedaviye ihtiyaç yok

İKS: inhale kortikisteroid; LTRA: lökotrien reseptör antagonisti

2.9.5. Spesifik allerjen immünoterapisi

Allerjen spesifik immünoterapi, hastanın duyarlı olduğu klinik olarak gösterilmiş

olan allerjen ekstresinin giderek artan subklinik dozlarda verilmesiyle hastanın immün

cevabını değiştirerek semptomların ve ilaç kullanımının azaltılması ya da ortadan

kaldırılmasını amaçlayan tedavi yöntemidir. Spesifik immünoterapinin (SİT) hastalığın

doğal seyrini değiştirebildiği ve yeni duyarlılıkların gelişimini önleyebildiğinin

anlaşılması üzerine, SİT yeniden güncel tedavi yöntemleri arasına girmiştir. Allerjen

spesifik immünoterapi, allerjen yanıtı daha koruyucu ve daha az zarar verici immün

yanıta değiştirerek hastalığın sadece doğal seyrini değiştirmekle kalmayıp uzun süreli

remisyon ve bazende kür de sağlayabilmektedir. SİT sonucunda allerjene spesifik Th1

sitokin yapımının eğemen olmasıyla, bellek Th1 lenfositlerinin çoğalmasının uzun

süreli allerjik cevapsızlıkta sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir. SİT’nin etki

mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamazsa da, bilimsel ve klinik veriler sonucu

bazı hiporezler ileri sürülmektedir.111, 112

İmmünoterapi allerjen hipersensitivitesini azaltan bir immünomodülasyondur.

Bu tedavide kişiye duyarlı olduğu bilinen allerjen artan dozlarda verilerek hastanın

62

immün cevabındaki modülasyon sonucu mevcut semptomlarının azaltılması hedeflenir.

Allerjik reaksiyonların patogenezinde allerjenle hümoral ve hücresel olaylar kombine

olarak uyarılır. Allerjik hastalarda yoğun allerjik tetikleyicilere akut olarak maruz

kalındığında semptomlar erken fazda ortaya çıkar. Devamlı karşılaşma da ise klinik

semptomların sadece erken fazda değil geç fazda da gelişmesi olasıdır. Bu olay

mediatör salınımı ve inflamasyonla sonuçlanır. Bu inflamasyon sadece bilinen

allerjenlerle değil nonspesifik irritanlarla da (sigara, soğuk hava) hava yolu

reaktivitesinin gelişmesine sebep olur. İmmünoterapi allerjik reaksiyonun hücresel

cevap, inflamatuar mediatör üretimi ve hümoral cevap ile ilgili komponentlerinin her

birine açıkça etki etmektedir. T hücreler allerjik inflamatuar cevapta önemli bir rol

oynamaktadır. İmmünoterapi ile istenmeyen inflamatuar yanıtı durdurma yeteneğinde

olan IL-2 spesifik sitokinler ve IFN-gama yapımı ile birlikte Th1 tip yardımcı hücreler

aracılığı ile etkilenen spefisik benign T hücre işleminin artışı olmaktadır. Aksi taktirde

çeşitli inflamatuar sitokinlerin oluşumu ile sonuçlanabilecek spesifik Th2’nin

oluşturduğu inflamatuar yanıtın direkt olarak azaltması da olasıdır. İmmünoterapinin

hücresel düzeydeki etkinliği erken ve geç faz reaksiyonlarında spesifik allerjenle ortaya

çıkan duyarlılık ve nonspesifik havayolu reaktivitesindeki azalma ile belirlenen allerjik

inflamatuar proçesteki baskılanma çalışmalarla ortaya konmuştur.

2.9.5.1. Tarihçe

Spesifik immünoterapi olarak da adlandırılan allerjen immünoterapi tekniği

1911 yılında Leonard Noon tarafından ortaya konmuştur.113 Saman nezleli hastalara 7-

14 gün arayla polen ekstraktlarını artan dozlarda vererek aylar sonra konjonktival

duyarlılıkta 100 kat azalma saptamıştır. Daha sonraki yıllarda da immünoterapinin

etkinliği açısından çeşitli çalışmalar yapılmış ancak kontrollü çalışmalar 1950’li

yıllardan beri yapılmaya başlanmıştır.114

2.9.5.2. İmmünoterapinin endikasyon ve kontrendikasyonları

Dünya Sağlık Örgütü’nün 1998 yılında yayınladığı raporda immünoterapi

endikasyonları astım ve allerjik rinit için ayrı ayrı verilmiştir. Astımla ilgili olarak

yayınlanan uzlaşı raporu immünoterapinin hastalığın ilaçlarla kontrol altına alınamadığı

hallerde veya allerjenden sakınmanın olanaksız olduğu durumlarda kullanılmasını

63

önerirken İngiliz Toraks Derneği astım tedavisinde immünoterapiye yer

vermemektedir.114 Mevcut hastalığın IgE aracılı olduğunun gösterilmesi, İnhaler

allerjenlerle spefisifik immünoterapi için kesin bir endikasyon olmamasına rağmen

allerji dernekleri arasında bile önerilen endikasyonlar çeşitlilik gösterir.115 (Tablo 12)

Tablo 12. İmmünoterapinin endikasyon ve kontrendikasyonları

Endikasyonlar

-Ağır astımı olmayan ve ilaç tedavisi ile FEV1 değerleri beklenenin %70 üzerinde olan hastalar, -Allerjenden korunma yöntemleri ve farmakolojik tedavi ile semptomları yeterince kontrol altına alınamayan hastalar, -Hem nazal hem de bronşial semptomu olan hastalar, -Uzun dönem ilaç tedavisini kabul etmeyen hastalar, ilaç tedavisinin istenmeyen reaksiyona yol açtığı hastalar. Kontrendikasyonlar

-Ciddi immünolojik hastalıklar ve immün yetmezlikler, 5 yaşından küçük çocuklar. -Maligniteler, -Ciddi psikolojik bozukluklar, -Beta bloker kullanımı, -Tedavi ile uyumsuzluk, -Ağır astım, (FEV1 < %70) (Hymenoptera duyarlılığı hariç) -Epinefrin verilmesi halinde yan etki riskini arttıracak ciddi kardiovasküler hastalıklar ,(Hymenoptera duyarlılığı hariç)

Allerjen immünoterapisi allerjik bireylerde allerjenle karşılaşma sonucu ortaya

çıkan semptomların azaltılması için allerjen ekstraktlarının artan dozlarda kademeli

olarak verilmesidir. İmmünoterapi allerjik hastalıkların doğal gidişini etkileyen tek

tedavidir ve allerjik rinitli hastalarda astım gelişimini engelleyebilir. İnsandaki allerjik

inflamasyonun en önemli belirleyeni sitokinlerin major rol oynadığı doku eozinofilleri,

bazofiller ve mast hücrelerinin IgE’ye bağımlı aktivasyonudur. Aktivasyonu takiben,

Th1 hücreleri IF-gama ve IL-2 üretirken IL-4 ve IL-5 üretemezler, oysa Th2 hücreleri

esas olarak IL-4, IL-5, IL-13 üretmektedir. Her iki alt grupta IL-3 ve GM-CSF

üretmektedirler. CD4+ Th hücrelerin bu fonksiyonel ikiye bölünüşü atopik donörlerden,

sağlıklı insanlardan ve enfeksiyonu olan hastalardan elde edilen T hücre klonlarının

analizi ile gösterilmiştir (Tablo 13).

64

Tablo 13. T lenfosit gruplarınca üretilen sitokinler 116

CD4+ T lenfosit ailesi Sitokinler

Th0 IL-2

Th1 IFN-γ, TNF-β

TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8,

IL-10, IL-12, IL-13, IL-15

Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-25

TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-10,IL-13

T regülatör (TR) lenfositler IL-10, TGF-β

Th3 TGF-β, IL-4, IL-10

TR1 lenfositler IL-10, TGF-β

IL-4 ve son yıllarda tanımlanan IL-13 hücrelerde IgE ağır izotip dönüşümü için

önemlidir. Bu işlem Th1 sitokini olan IF-gama tarafından inhibe edilmekte, buna karşın

IL-12 tarafından artırılmaktadır. IL-5 dokudaki eozinofillerin varlığı aktivasyonu ve

son farklılaşma için major selektif bir büyüme faktörüdür. Muhtemelen eozinofillerin

apoptozisini inhibe eder. Allerjen spesifik immünoterapinin mekanizmaları ile ilgili ilk

çalışmalar dolaşan antikorlar ve efektör hücreler üstünde yoğunlaşmıştır. Son

çalışmalarda ise bu değişikliklerin allerjene T hücre cevabında immünoterapinin

etksinin sekonder olabileceği yönündedir. Mekanizma büyük bir olasılıkla heterojendir,

allerjenin doğallığına, allerjik hastalığın bulunduğu yere değişik adjuvanların

kullanımına ve konakçının genetik durumuna bağlıdır.

2.9.5.3. T Lenfosit cevabının değişmesi

En son çalışmalar, SİT’in allerjenle tekrarlayan karşılaşmaya, T lenfosit yanıtını

değiştirerek etki edebileceğini göstermektedir. T lenfositleri IgE yapımını, mast

hücrelerin, bazofillerin olgunlaşması ve kemik iliğindeki hücresel yanıtı

düzenlemektedir. İmmünoterapiyi takiben regülatuar T hücrelerinin (Tr1) fonksiyonları

değişmektedir. Allerjen spesifik immünoterapi ile CD3+ ve CD4+ T lenfositleri sayısı

azalırken CD8+ supresör T lenfositlerin artığı saptanmıştır. İmmünoterapi

immmünsüpresif Tr1’leri uyararak ve kısmende süpresör T lenfositlerin aktivitesini

65

artırarak Th1-Th2 dengesini Th1 yönüne değiştirir. Th2 hücrelerin oluşturduğu IL-4,

IL-5, IL-9, IL-13, TNF-α, ve IL1b gibi sitokinleri ve Th2 hücrelerin aktivasyon

markerları olan sIL-2R ve sCD30 salınımını azaltıp, Th1 hücrelerinin IL-2, IL-12, IL-

18, IFN-γ ve TNF-α gibi sitokinlerin salınımlarını artırarak T hücre sitokin salınımını

değiştirdiği saptanmıştır. 117,118 Regülatör/süpresör T hücrelerden IL-10 ve TGF-β

salınımı, allerjene spesifik periferik T hücrelerinde süpresyon yaparken, IgG4 ve IgA

sentezini indüklemkte, B hücrelerinden IgE yapımını ise baskılamaktadır. Astımda iki

sitokin doğal olarak inhibitör sitokindirler. Mononükleer hücreler T ve B lenfosit ve

mast hücrelerinden yapılan IL-10, Th1 lenfosit ve mononükleer hücrelerden sitokinlerin

üretimini ve proliferasyonunu inhibe eder. İL-10 aynı zamanda eozinofillerin yaşam

süresini ve IgE sentezini inhibe eder, B lenfositlerin IgG grubu antikor üretimi yönünde

sitümüle eder. IL-10 sentezleyen CD4+ Tr1 hücreler, allerjene spesifik Th2 bağımlı

allerjenik yanıtı baskılamktadır. IL-10, IgG4 üretimini artırarak etki gösterir. Ayrıca

süpresör CD8+ T hücrelerin artışı da etkili olabilmektedir. Özet olarak IL-10, B hücre

ilişkili reaksiyonlara yardım ederken, allerjene karşı spesifik T hücre yanıtı ve allerjik

reaksiyonları inhibe eder. Diğer inhibitör sitokin olan TGF-β’a mezenşimal hücrelerden

üretilir. TGF-β T ve B lenfositleri ve allerjik enflemasyonu inhibe eder iken

fibroblastları stimüle eder. Bu yüzden fibrozis gelişmesine de katkıda bulunur. TGF-β

aynı zamanda B hücrelerinden IgA yapımınıda stimüle eder. İmmünoterapinin allerjen

provakasyonunu takiben histamin salınımına neden olan faktör (HRT) üretimini

azalttığı gözlenmiştir.117-119

2.9.5.4. Hücresel olaylar

İmmünoterapi hedef hücrelerin sayısını ve fonksiyonlarını değiştirerk mast

hücreleri ve bazofillerden medyatör salınımını azaltır. İmmünoterapi sonrası, in vitro

allerjenle provakasyonu takiben, periferik bazofillerden histamin salınımını azaldığı

gösterilmiştir. Bu etki sIgE’de azalma ve IgG’de artış olmadan önce ortaya çıkmaktadır.

Cilt testi ve nazal reaktivitede azalma, muhtemelen mast hücresi ve bazofillerrden

mediyatör salınımının azalması sonucudur. Ayrıca immünoterapi sonucu hedef organda

mast hücreleri ve bazofillerin sayısı da azalmaktadır. Mast hücre-bazofil aktivitesi ve

sayısında azalma allerjenle karşılaşmayı takiben gelişen inflamatuar geç faz yanıtını da

66

baskılamaktadır. Ayrıca imünoterapinin bu antiinflamatuar etkisi, aktif mast hücresi ve

bazofillerin kemoatraktanlarla inflamasyon alanına göçünüde azaltmaktadır.120, 121

2.9.5.5. Spesifik IgE

Geleneksel immünoterapi sırasında serum allerjen spesifik IgE konsantrasyonu

başlangıçta yükselir ve aylar sonra kademeli olarak başlangıç düzeyine iner.120 Ancak

sIgE düzeyi azalmadan önce, hatta artış sırasında semptomların iyileştiği görülmüştür.

Bazı çalışmalarda serum IgE düzeyi artarken aynı zamanda bazofil histamin salınımı

veya hedef organ duyarlılığının azaldığı gösterilmiştir. Bu etkiler IgE bağımlı histamin

releasing faktör veya değişik fizyolojik özelliklere sahip farklı IgE izoformlarının

moleküler özelliklerine bağlı olabilir.120,121

2.9.5.6. Spesifik IgG

Allerjen spesifik IgG1 ve IgG3 FCεRII reseptör aracılığı ile eozinofil

degranülasyonunu indükler. İmmünoterapi ile indüklenen IgG antikorlar allerjeni bloke

eden antikorlar olarak rol oynar. Bu gözlemler allerjen bağlayan IgE ile yarışan IgG nin

bundan dolayı da mast hücrelerinin, IgE’ye bağlı aktivasyonunu bloke ettiği “blokan

antikorlar” teorisi ile desteklenmektedir. IgG subgrupları allerjik cevap üzerine değişik

etkilere sahiptir. İmmünoterapinin allerjen spesifik IgG’nin özellikle IgG1 ve IgG4

subgruplarında belirgin yükselmelere neden olduğunu göstermiştir. Yüksek IgG4 düzeyi

inhale allerjenler ile immünoterapinin yetersizliği ile ilişkilidir.114,117,120

2.9.5.7. Blokan antikorların yapımının uyarılması

İmünoterapi immünglobülinlerin allerjene bağlanma kapasitesini değiştirerek

allerjene spesifik IgE’ler yerine spesifik IgG ya da blokan antikorların bağlanmasını

sağlar. Blokan antikorların CD4+ T lenfositlerin aktivasyonunu önlediğide

gösterilmiştir. Böylece spesifik IgG hava yolu inflamasyonuna neden olan allerjenlerin

enzimatik aktivitesini engeller. İmmünoterapi uygulanması ile IgE düzeyi, başlangıçta

artmakla birlikte, devamında yıllar geçtikçe azalır. Ancak IgE düzeyi azalmadan önce,

hata başlangıçtaki artışı sırasında semptomların iyileştiği görülmüştür. Spesifik IgE

düzeyi ile klinik bulgular arasında korelasyon olmadığı için, SİT’in etkinliğini

değerlendirmede IgE düzeyinin takibi önerilmemektedir.120-122

67

2.9.5.8. Effektör hücreler

İmmünoterapi inflamatuar hücre toplanmasını, aktivasyonunu ve mediatör

salınımını azaltarak etki eder.114,120 İmmünoterapi hedef hücrelerin sayısını ve

fonksiyonlarını değiştirerek mast hücreleri ve bazofillerden medyatör salınımını azaltır.

İmmünoterapi sonrası in vitro allerjenle provakasyonu takiben, periferik bazofillerden

histamin salınımının azaldığı gösterilmiştri. Bu etki sIgE’de azalma ve IgG’de artış

olmadan önce ortaya çıkmaktadır. Cilt testi ve nazal reaktivitede azalma, muhtemelen

hücre membranında antijenik-IgE etkileşiminin devam etmesine rağmen mast hücreleri

ve bazofillerden medyatör salınımının azalması sonucudur. Ayrıca immünoterapi

sonucu hedef organda mast hücreleri ve bazofillerin sayısında azalmaktadır. Bu mast

hücreler-bazofil aktivitesi ve sayısında azalma allerjenle karşılaşmayı takiben gelişen

inflamatuar geç faz yanıtını baskılamaktadır.114,120,121

2.9.5.9. Lenfosit yanıtı

En son çalışmalar, SİT’in alerjenle tekrarlayan karşılaşmaya, T lenfosit yanıtını

değiştirerek etki edebileceğini göstermektedir. IgE yapımı, mast hücreleri ve

bazofillerin olgunlaşması ve kemik iliği hücresel yanıtı T lenfositler tarafından

düzenlenmektedir. İmmünoterapiyi takiben regülatuar T hücrelerinin (Tr1)

fonksiyonları değişmektedir. Allerjenle SİT ile CD3+ ve CD4+ T lenfositlerin sayısı

azalırken, CD8+ supresör T lenfositlerin arttığı bulunmuştur. İmmünoterapi

immünosüpresif Tr1’leri uyararak ve kısmende süpresör T lenfositlerin aktivitesini

artırarak Th1-Th2 dengesini Th1 yönüne değiştirir. Th2 hücrelerinin oluşturduğu IL-

4,5,9,13, TNF-α ve IL-1b gibi sitokinlerin ve Th2 hücrelerinin aktivasyon markırları

olan sIL-2R ve sCD30 salınımını azaltıp, Th1 hücrelerin IL-2,12,18, İFN-γ ve TNF-β

gibi sitokin salınımlarını artırarak T hücrelerinin sitokin üretimini değiştirdiği

saptanmıştır. 114,117,120,121 Ayrıca SİT Th0/Th1 oranını artırarak ya da Th2/Th0 oranını

azaltarak T hücre anerjisi ya da toleransı oluşturarak da etkili olabilir. Ayrıca SİT

Th0/Th1 oranını artırarak ya da Th2/Th0 oranını azaltarak T hücre anerjisi ya da

toleransı oluşturarak da etkili olabilmektedir. 123 Regülatör/süpresör T hücrelerinden IL-

10 ve TGF-β salınımı, allerjene spesifik periferik T hücrelerinde süpresyon yaparken,

IgG4 ve IgA sentezini indüklemekte, B hücrelerinden IgE yapımını ise baskılamaktadır.

İmmünsüpresif sitokin olan IL-10 sentezleyen CD4+ Tr1 hücreler, allerjene spesifik Th2

68

bağımlı antijenik yanıtı baskılamaktadır. 119 IL-10 üretiminin artması sonucu allerjene

karşı spesifik T hücre yanıtı önemli derecede azalmaktadır. IL-10, IgG4 üretimini

artırarak etkisini göstermektedir. Ayrıca süpresör CD8+ T hücrelerinin artışı da allerjen

spesifik T hücre yanıtının azalmasında etkili olabilmektedir. 119 Alveolar makrofajlar,

trombositler, mononükleer hücreler ve vasküler endotelyel hücrelerde muhtemelen mast

hücreleri ve bazofillerden histamin ve diğer medyatörlerin salınımına neden olan

faktörler üretmektedir. 114,117 Bronş hiperreaktivitesi ve astımın ciddiyeti lenfositlerin

histamin salınımına neden olan faktör (HRF) üretiminde artışa bağlıdır.

İmmünoterapinin allerjen provakasyonunu takiben HRF üretimini azatlığı gösterilmiştir. 117 Deri ve burundaki allerjen ile indüklenen geç yanıt ile ilgili yapılan çalışmalar

immünoterapinin lokal eozinofilde düşüş ve CD4+ hücre toplanmasında azalma ile

sonuçlandığını göstermektedir. Bu değişiklikler allerjen provakasyonu sonrası IF-gama

kopyalarını açığa çıkaran CD4+ subpopulasyonunda artma ile birliktedir. Oysa IL-4 ve

IL-5 için mRNA eksprese eden hücre sayısında değişiklik yoktur. Allerjik

inflamasyonda CD4+ T lenfositlerden temel olarak IL-4 ve IL-5 üreten Th2 alt grubu,

IFN-gama ve IL-2 üreten Th1 alt grubuna göre artmış aktivite gösterir. İmmünoterapi

ile lokal IL-12 ve CD8+ T hücrelerindeki artışın bu dengeyi Th2 hücreler aleyhine

bozduğu öne sürülmektedir. Düşük dozda allerjenin B hücreleri tarafından veya

dendritik hücreler tarafından sunulmasının Th2 yanıtını arttırabileceği, buna karşılık

yüksek doz antijenin makrofajlar tarafından sunulmasının Th1 yanıtı ön plana

çıkarabileceği bildirilmiştir. Bu da immünoterapide yüksek doz antijen verilmesi savını

desteklemektedir.114,117,120

2.9.5.10. İmmünoterapinin etkinliği

IgE-aracılı alerjik hastalıklardan arı venomu alerjisi, alerjik rinokonjoktivit ve

alerjik astımda SİT’nin etkili olduğu, birçok çift kör, plasebo kontrollü, rastgele

yöntemli klinik çalışmada gösterilmiştir. SİT, arı venomu alerjisinde % 90’lara varan

oranlarda en etkili tek tedavi yöntemidir.114,120 İmmunoterapinin etkili olduğunu

gösteren çalışmalar, alerjik rinitli hastalarda daha fazlayken, astımlı hastalarda daha

azdır. Bunun nedeni mevsimsel astım görülme sıklığının daha az olması, hastalığı aktive

eden viral enfeksiyon, sinüzit, hava kirliliği, sigara dumanı, soğuk hava, nem ve GÖR

gibi nonspesifik faktörlerin etkili olmaları astımlı hastalarda SİT’in etkinliğini

69

değerlendirmenin daha zor olmasıdır. Alerjik rinitli ve astımlı hastalarda SİT her iki

hastalık için de etkili olmaktadır.120, 121, 125 Ot/hububat polenleri, Dermatophagoides

pteronyssinus ve Dermatophagoides farinea ve ağaç polenleri ile SİT sonucu klinik

etkinliğin iyi olduğu birçok plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Ancak kedi

allerjenleri, Alternaria, Cladosporium ile de SİT nin kısmen etkili olabileceği

belirtilmektedir. Köpek, fare, at ve hamamböceği duyarlılığı olan hastalarda veriler

oldukça az olup, henüz önerilmemektedir. Ayrıca polisensitize hastalarda SİT yeterince

etkili olmadığından önerilmemektedir.119,126 İmmünoterapinin etkili olabilmesi için

hem her enjeksiyonda verilen antijen miktarı hem de toplam antijen miktarı bakımından

ulaşılması gereken optimum bir doz söz konusudur. Bir çok çalışma immünoterapinin

yalnızca uygun dozda uygulandığında etkili olabileceğini göstermiştir. Öte yandan

yüksek dozda verilen immünoterapinin birlikte getirdiği sistemik anaflaksi riski de

aşikardır. Optimum dozdan kast edilen maksimum doz değildir. Optimum doz ciddi yan

etkilere yol açmadan klinik düzelme sağlayacak dozdur. İmmünoterapi yalnızca venom

ve inhalen allerjen duyarlılığına bağlı gelişen allerjik rinokonjonktivit ve allerjik astım

tedavisinde kullanılır.125

2.9.5.11. Spesifik immünoterapinin klinik etkinliğinin değerlendirilmesi

Alerjik rinit ve astımda immünoterapinin etkinliğinin değerlendirilmesinde

kullanılan en önemli parametreler; semptom kontrolü ve ilaç gereksinimin azalmasıdır.

Allerjik rinit ve astımda SİT’in etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılan en önemli

paremetreler aşağıdaki tablo 14’de gösterilmiştir.112,117,125

70

Tablo 14. Spesifik immünoterapinin klinik etkinliğinin değerlendirilmesinde kullanılan parametreler ▪Semtom skoru (semptomların kontrolü) ▪Medikasyon skoru (ilaç gereksinimin azalması) ▪Metakolin ve allerjen provakasyon testi (Spesifik ve nonspesifik bronş aşırı duyarlılığının azalması) ▪Standart ve dilüsyonlu deri prick testleri (allerjene deri testi cevabının azalması) ▪Allerjene spesifik IgE düzeyinin ölçümü ▪Allerjene spesifik IgG4 düzeyinin ölçümü (genellikle artar) ▪Nazal ve bronş biyopsilerinde CD4, CD8, CD25 gibi T lenfosit belirleyicilerinin saptanması ▪Nazal ve bronş biyopsilerinde eozinofiller ve mast hücrelerinin tespiti ▪Serum ve sekresyonlarda IL-4, IL-10, IL-12 ve IFN-γ mRNA gibi Th1 ve Th2 kökenli sitokinlerin ölçümü ▪İndüklenmiş balgamda total hücre sayımı ve dağılımının (eozinofiller, nötrofiller, alveolar makrofajlar, lenfositler ve bronş epitel hücresi) ▪İndüklenmiş balgamda sıvı faz göstergelerinin bakılması (TNF-α, IL-5, IL-8, GM-CSF, ECP, eozinofil kaynaklı nörotoksin, EPO, miyeloperoksidaz, insan nötrofil lipokalini, histamin, triptaz, fibrinojen, albümin, nitrik oksit türevleri, intrasellüler adezyon molekülü-1, musin benzeri glikoprotein, deoksiribonükleik asid) ▪Nazal lavaj sıvısında total hücre sayımı ve dağılımının gösterilmesi (eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar, lenfositler ve epitel hücresi) ▪Nazal lavaj sıvısında sıvı faz göstergelerinin bakılması (ECP, triptaz, EPO, IL-3, IL-4, IL-8, GM-CSF, IL-13, makrofaj migrasyon inhibitör faktör)

2.9.5.12. İmmünoterapi etki süresi

İmmünoterapinin kesilmesinden yıllar sonra bile uzamış etkiye sahip olduğunu

gösteren çalışmalar mevcuttur. Ayrıca SİT yeni duyarlılıkların gelişiminide öneyebilir.

Subkütan SİT’in etkisinin, tedavi kesildikten sonrada uzun süre devam ettiği, mevsimsel

semptom skorları ve ilaç alımlarında azalmanın devam ettiği gösterilmiştir. 114, 120

2.9.5.13. İmmünoterapide istenmeyen reaksiyonlar

Eğer immünoterapi allerji uzmanı tarafından ve endikasyonlarına tam olarak

uyularak yapılırsa reaksiyon sıklığı çok düşüktür. Buna rağmen nadiren fatal

olabilir.114,117,120 İmmünoterapi mutlaka sistemik reaksiyona müdahale edebilecek

eğitimli personel ve ekipmanın hazır bulunduğu bir ortamda yapılmalıdır.

1. Lokal reaksiyonlar: Enjeksiyon yerinde 2 cm’den küçük hiperemi ve endürasyon

büyük lokal reaksiyonlarından ayrılmalıdır. Dört cm ve daha büyük çaplı reaksiyonlar

ciddidir. 24 saat veya daha fazla sürebilir, sistemik reaksiyonla birlikte olabilir veya bir

71

sonraki dozda sistemik reaksiyon olabileceğini düşündürmelidir. Lokal reaksiyon soğuk

uygulama ve oral bir antihistaminik ile rahatlatılır. İmmünoterapi dozu lokal reaksiyon

yapmayan doza azaltılır. Dozlar arasındaki aralık en azından 1-2 hafta aralıkla

artırılmalıdır.

2. Jeneralize reaksiyonlar: İmmünoterapinin en korkulan ve en önemli reaksiyonudur.

Sistemik reaksiyonların büyük çoğunluğu ilk 30 dakika içinde gelişir. Ciddi anaflaksi,

generalize veya hafif ürtiker, anjioödem, rinit, ve astım bulguları olabilir. Anaflaktik

reaksiyonlar birkaç dakika içinde ölümle sonuçlanabilir. Anaflaksinin erken belirti ve

bulguları elde ve başta kaşıntı, ciltte yaygın eritem ve öksürüktür. Anjioödem, laringeal

ödem, ciddi astım, hipotansiyon ve şok hızla gelişir. Hemen subkutan veya

intramuskular adrenalin, intravenöz sıvı, steroid, antihistaminikler, anti-astmatik ilaçlar

ve oksijen verilmeli ve hasta trandelenburg pozisyonuna alınmalıdır. Hasta gecikmiş

anafilaktik reaksiyon riskinden dolayı en azından 24 saat hastanede gözlenmelidir.

Sistemik reaksiyonda doz 10 kat azaltılır ve çok yavaş artırılır.

3. Vazovagal reaksiyonlar: Bunlar anaflaktik reaksiyonlardan ayırt edilmelidir.

Vazovagal reaksiyonda düşük kan basıncı, anormal hızlı nabızdan çok anormal yavaş

nabızla birliktedir. Cilt soğuk veya ılıktır. Terleme olabilir. Ürtiker veya anjioödem

yoktur. Spesifik tedavi gerekmez hasta genellikle trendelenburg pozisyonuna cevap

verir. Doz değişimi gerekmez.

72

2. GEREÇ VE YÖNTEM

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,

Pediatrik Allerji ve İmmünoloji polikliniğinde anamnez ve laboratuar tetkikleri ile izole

Alternaria allerjisi saptanan 7-15 yaş grubundaki astımlı ve/veya rinitli 24 çocuk

ailelerinden izin alınarak bu araştırmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan hastaların

tümüne GINA (Global Initiative for Asthma) rehperine göre astım tanısı konuldu. 13

Hastaların bir kısmında astım ile birlikte ARIA84 ya da EAACI86 kriterlerine göre

alerjik rinit saptandı. İzole Alternaria duyarlılığı olup SİT endikasyonu konan ve

aşağıdaki kriterlere uyan 24 hasta çalışmaya alındı. Hastalar İT alan ve almayan olarak

2 gruba ayrıldı. Grup I’e İT alan 12 hasta (6 astım, 6 astım+rinit), grup II’ye İT

endikasyonu konan ancak aileleri tarafından kabul edilmeyen 12 ( 5 astım, 7 astım +

rinit) çocuk alındı. Çalışma süresince 8 hasta kendilerinin ve ailelerinin isteği üzerine

çalışmadan çıkarıldı (3 hasta immünoterapi alan grupta, 5 hasta kontrol grubunda) ve 16

hasta çalışmayı tamamladı. Çalışma için lokal etik kuruldan onay alındı. Aralık 2006 -

Kasım 2007 tarihleri arasındaki bir yıllık veriler toplandı. Tüm hastalar çalışma

süresince diğer medikal tedavilerine devam ettiler.

3.1. Çalışmaya kabul kriterleri:

1- Astım tanısı alması

2- Prick test ve RAST ile sadece Alternaria’ya karşı duyarlılığın saptanması

3- Alternaria ile yapılan BPT’ne pozitif cevap alınması

4- Korunma ve medikal tedavi ile yeterli cevap alınamaması

5- Daha önce immünoterapi almamış olması

6- 7-15 yaş arasında olması

7- Şiddetli astımının olmaması

8- Hastada herhangi bir kronik hastalığın (hipertansiyon, otoimmünite, malignite vb.)

bulunmaması

Grup I’e ALK® firmasının Alternaria 402 preparatı ile subkütan İT uygulandı. Hastalar

ve kontrollerin semptomlarının mantar sporları ile ilişkili olup olmadığı, yıl boyu devam

73

edip etmediği, yakınmalarının sıklığı, şiddeti ve aldıkları tedavi sorularak öğrenildi.

Tüm çocukların detaylı fizik muayeneleri yapıldı.

3.2. Çalışma düzeni

Çalışma 5 yıl süren prospektif bir araştırma olarak planlandı. Birinci yılın

sonundaki veriler yan dal uzmanlık tezi olarak değerlendirildi ve araştırma halen devam

etmektedir. Hastaların demografik özellikleri (yaş, cinsiyet, tanı, hastalık süresi,

hastalığın şiddeti) bir form doldurularak kaydededildi. Hastalar, çalışmanın

başlangıcında ve birinci yılın sonunda tablo 5’te görülen tetkikler ve periyodik izlemleri

süresince 1 aylık aralıklarla sistemik muayeneleri ve solunum fonksiyon testleri

yapılarak klinik ve laboratuar olarak incelendi. İlk başvurudan sonra 1 yıl içindeki

klinik durumları göz önüne alınarak semptomların Alternaria ile ilişkili olup olmadığı,

yıl boyu devam edip etmediği değerlendirildi. Çalışmanın başlangıcında her olgunun

astım ve/veya rinit şiddeti belirlendi ve GINA uzlaşı raporuna göre tedavileri

düzenlendi. Astımlı hastalara antiinflamatuvar olarak budesonid (ölçülü doz inhaler 200

µg/doz) ve/veya montelukast 5 mg çiğneme tableti düzenli, gerektiğinde bronkodilatatör

olarak salbutamol (ölçülü doz inhaler 100 µg/doz) kullanıldı. Rinitli hastalarda ise nazal

steroid olarak momentason nazal sprey gerektiğinde, antihistaminik olarak desloratadin

şurup veya tablet gerektiğinde almaları önerildi.

Tüm hastalara çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda metakolin

provakasyon testi yapıldı. Metakolin provakasyon testinden 10 gün sonra hastalardan

nazal lavaj sıvısı ve/veya indükte balgam alındı ve eş zamanlı olarak kan eozinofil

sayısı, serum triptaz ve ECP düzeyini ölçmek için kan alındı. Aynı gün öğleden sonra

hastalar kliniğe yatırılarak Alternaria ile bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon

testi yapıldı. Bir gün sonra tekrar nazal lavaj sıvısı ve/veya indükte balgam elde edildi

ve eş zamanlı olarak kan eozinofil sayımı, serum triptaz ve ECP düzeyini ölçmek için

kan alındı (Şekil 3).

74

Şekil 3. Çalışma Düzeni

T0: Çalışmanın başlangıcında bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testlerine başlamadan önceki sonuçlar T1: Çalışmanın başlangıcında bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testlerinden sonraki sonuçlar T2: Çalışmanın 12. ayında bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testlerine başlamadan önceki sonuçlar T3: Çalışmanın 12. ayında bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testlerinden sonraki sonuçlar

Metakolin Provakasyon Testi

10 gün sonra

Nazal lavaj sıvısı ve/veya indükte balgam örneklerinin alınması. Eş zamanlı olarak kan eozinofil sayımı, serum spesifik IgE, triptaz ve ECP düzeyini ölçmek için kan alındı.

09:00

Bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testi

12:00

16:00

Bir gün sonra

Nazal lavaj sıvısı ve/veya indükte balgam örneklerinin alınması. Eş zamanlı olarak kan eozinofil sayımı, serum spesifik IgE, triptaz ve ECP düzeyini ölçmek için tekrar kan alındı.

09:00

T0 veya T2

T1 veya T3

75

Tablo 15. Çalışmada grup I ve II’ye yapılan tetkikler

- Solunum fonksiyon testi

- Bir yıllık günlük PEF ölçümü

- Standart deri prick testi

- Alternaria ile dilüsyonlu deri prick testi

- Total IgE

- Alternaria spesifik IgE

- Serum ECP ve triptaz düzeylerinin ölçümü

-Kan eozinofil düzeyinin ölçümü

- Nazal lavaj sıvısı ve/veya indükte balgam alınması*

- İndükte balgam ve/veya nazal lavaj sıvısından ECP ve triptaz düzeyi ölçümü

- Metakolin ile bronş provakasyon testi

- Alternaria ile bronş provakasyon ve/veya nazal provakasyon testi**

- Bir yıllık aylık semptom skoru

- Bir yıllık aylık medikasyon skoru

- Çalışmanın başlangıcında ve sonunda yapılan yaşam kalite skoru (astım ve/veya rinit için)

- Çalışmanın başlangıcında ve sonunda yapılan vizüel analog skoru

-Çalışmanın başlangıcında ve sonunda yapılan atopi skoru

*Astım tanısı alan vakalarda indükte balgam, astım+rinit tanısı alan vakalarda ise hem nazal lavaj sıvısı hem de indükte balgam alındı. **Astım tanısı alan vakalarda Alternaria ile bronş provakasyon testi, astım+rinit tanısı alan vakalarda ise Alternaria ile hem bronş provakasyon testi hem de nazal provakasyon testi yapıldı.

3.3. Solunum fonksiyon testleri

Başlangıçta ve izlem boyunca her ay standart bir spirometre (ZAN 100

spiromed) cihazı ile solunum fonksiyon testleri yapıldı. FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF

ve MEF 25-75 parametreleri değerlendirildi.

3.3.1. PEF değerlerinin ölçümü

Her hastaya evde PEF değerlerini ölçmek üzere peakflowmetre ve bu değerleri

kaydedecek bir form verildi. Bir yıl boyunca her gün sabah ve akşam üçer kez üfleyerek

en yüksek değeri bu forma nasıl kayıt edecekleri ve peakflowmetre aletini nasıl

kullanacakları öğretildi. Hastaların günlük PEF değişkenlikleri forma kaydedildi.

Hastaların kaydettiği sabah-akşam PEF değerlerinden günlük PEF değişkenliği

aşağıdaki formüle göre hesaplandı.

76

En yüksek PEF – en düşük PEF

Günlük PEF değişkenliği: X 100

½ (En yüksek PEF + en düşük PEF)

3.4. Semptom skorunun belirlenmesi

Hastaların yıl boyu devam eden mevcut semptomlarını takip etmek ve semptom

skorunu belirlemek üzere hazırlanan formlar verildi. Astım tanısı konulan hastalar astım

semtom skoru, astım ve rinit tanısı alan hastalar ise hem astım semtom skoru hem de

rinit semptom skoru formlarını doldurdular. Hastalara semptomlarını nasıl

kaydedecekleri öğretildi. Astım tanılı hastalar öksürük, nefes darlığı, hırıltılı solunum ve

göğüste sıkışma hissi, rinit tanılı hastalar ise hapşırma, burun tıkanıklığı, burun akıntısı,

boğaz ve damakta kaşıntı, göz kaşıntısı, göz kızarıklığı ve gözde sulanma septomları

açısından değerlendirildi. Semptomlarını aylık hazırlanmış formlara (0=yok,

1=önemsiz, 2=hafif, 3=orta, 4=şiddetli) her gün kaydetmeleri istendi. Kontrol vizitlerine

geldiklerinde kaydettikleri takip formları toplandı.127,128

3.5. Medikasyon skorunun belirlenmesi

Hastaların astım ve rinitle ilişkili medikasyon skorları aylık olarak bir form

doldurularak yapıldı. İmmünoterapi öncesi rutin olarak alının antihistaminik ilaçların

forma yazılmaması istendi. Rinit medikasyon skoru tablo 16’ya, astım medikasyon

skoru tablo 17’e göre hesaplandı.128,129

Tablo 16. Günlük medikasyon Skoru (Rinokonjunktivit)

Medikasyon Skor

Oral antihistaminik 1 Levocabastin göz damlası (0,5 mg/ml) 2

Nazal steroid 100 mcg/gün 200 mcg/gün

2 3

Montelukast 1 Prednisone (max 50 mg/gün) 1,6/5mg

77

Tablo 17. Günlük medikasyon Skoru (Astım)

Medikasyon Skor

Salbutamol 1

İnhale steroid 0-200 (mcg/gün)

200-400

400-800

800-1600

>1600

1

2

3

4

5

Montelukast 1

İnhale steroid + uzun etkili β-2 agonist 3

Oral prednisone (max 50 mg/gün) 1,6/5 mg

3.6. Hayat kalitesinin belirlenmesi

Hayat kalitesini değerlendirmek üzere, astımlı130 ve rinitli131 hastalara İT öncesi

ve İT sonrası bir anket uygulandı (Tablo 18, Tablo 19).

78

Tablo 18. Astımda hayat kalitesini belirlemek için kullanılan form

Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne kadar rahatsız olduğunu bana söylemeni istiyorum. Hangi kartı kullanacağını ben

söyleyeceğim. Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne kadar rahatsız olduğunu en iyi tanımlayan numarayı seç.

1-Geçtiğimiz hafta boyunca (koşma, yüzme, merdiven çıkma/tepelere tırmanma, bisiklete binme gibi) BEDENSEL

FAALİYETLERİN sırasında astımın yüzünden ne kadar rahatsız oldun? (MAVİ KART)

2-Geçtiğimiz hafta boyunca HAYVANLARLA BİRLİKTE İKEN (ev hayvanlarıyla oynarken, hayvanları beslerken) astımın

yüzünden ne kadar rahatsız oldun? (MAVİ KART)

3-Geçtiğimiz hafta boyunca teneffüste oynama, arkadaşların ve ailenle beraber bir şeyler yapma gibi ARKADAŞLARIN VE

AİLENLE BİRLİKTE YÜRÜTTÜĞÜN FAALİYETLERİN sırasında astımın yüzünden ne kadar rahatsız oldun? (MAVİ

KART)

4-Geçtiğimiz hafta boyunca ÖKSÜRÜK seni ne kadar sıkıntıya soktu? (MAVİ KART)

5-Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini ÜZGÜN VE KIRGIN hissettin? (YEŞİL KART)

6- Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini YORGUN hissettin? (YEŞİL KART)

7- Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini ENDİŞELİ YA DA KAYGILI hissettin? (YEŞİL KART)

8- Geçtiğimiz hafta boyunca ASTIM KRİZLERİ seni ne kadar rahatsız etti? (MAVİ KART)

9- Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini KIZGIN hissettin? (YEŞİL KART)

10- Geçtiğimiz hafta boyunca GÖĞSÜNDEKİ HIRILTI seni ne kadar rahatsız etti? (MAVİ KART)

11-Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini TEDİRGİN (SIKINTILI*) hissettin? (YEŞİL KART)

(*eğer sadece hasta tedirgin kelimesini anlamazsa kullanın)

12-Geçtiğimiz hafta boyunca GÖĞSÜNDEKİ SIKIŞMA seni ne kadar rahatsız etti? (MAVİ KART)

13- Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini FARKLI YA DA DIŞLANMIŞ hissettin? (YEŞİL KART)

14- Geçtiğimiz hafta boyunca NEFES DARLIĞI seni ne kadar rahatsız etti? (MAVİ KART)

15. Geçtiğimiz hafta boyunca ne sıklıkta kendini BAŞKALARINDAN GERİ KALMA NEDENİYLE ÜZGÜN VE KIRGIN

hissettin? (YEŞİL KART)

16. Geçtiğimiz hafta boyunca astımın seni ne sıklıkta GECE UYKUNDAN UYANDIRDI? (YEŞİL KART)

17. Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta kendini KEYİFSİZ hissettin? (YEŞİL KART)

18. Geçtiğimiz hafta boyunca ne sıklıkta NEFES ALAMADIĞINI hissettin? (YEŞİL KART)

19. Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta BAŞKALARINA UYAMADIĞINI hissettin? (YEŞİL KART)

20. Geçtiğimiz hafta boyunca astımın yüzünden ne sıklıkta sıkıntılı bir GECE UYKUSU uyudun? (YEŞİL KART)

21. Geçtiğimiz hafta boyunca ne sıklıkta ASTIM KRİZİ GELECEK DİYE KORKTUĞUNU hissettin? (YEŞİL KART)

22. Geçtiğimiz hafta boyunca yaptığın faaliyetlerin hepsini birden düşün. Astımın bu faaliyetleri yürütürken seni genel olarak ne

kadar rahatsız etti? (MAVİ KART)

23. Geçtiğimiz hafta boyunca ne sıklıkta DERİN BİR NEFES ALMADA güçlük çektin? (YEŞİL KART)

YANIT SEÇENEKLERİ

YEŞİL KART MAVİ KART

1. HER ZAMAN 1. AŞIRI DERECEDE RAHATSIZ

2. ÇOĞU ZAMAN 2. ÇOK RAHATSIZ

3. OLDUKÇA SIK 3. OLDUKÇA FAZLA RAHATSIZ

4. BAZEN 4. BİRAZ RAHATSIZ

5. ARADA BİR 5. ÇOK AZ RAHATSIZ

6. HEMEN HEMEN HİÇ 6. HEMEN HEMEN HİÇ

7. HİÇ BİR ZAMAN 7. HİÇ RAHATSIZ DEĞİL

79

Tablo 19. Allerjik rinit hayat kalitesi formu

Geçtiğimiz hafta boyunca rinokonjonktivitin yüzünden ne kadar rahatsız olduğunu bana söylemeni istiyorum. Hangi

kartı kullanacağını ben söyleyeceğim. Geçtiğimiz hafta boyunca rinokonjonktivitin yüzünden ne kadar rahatsız

olduğunu en iyi tanımlayan numarayı seç.

1. Geçen hafta boyunca tıkalı ve kapalı bir burundan ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

2. Geçen hafta boyunca hapşırıktan ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

3. Geçen hafta boyunca burun akıntısından ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

4. Geçen hafta boyunca burun kaşıntısından ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

5. Geçen hafta boyunca kaşıntılı gözlerden ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

6. Geçen hafta boyunca akıntılı,sulu gözlerden ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

7. Geçen hafta boyunca şiş, şişkin gözlerden ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

8. Geçen hafta boyunca ağrılı gözlerden ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

9. Geçen hafta boyunca burunda ve gözlerde ovalama ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

10. Geçen hafta boyunca burundan nefes almada zorluk ne kadar şikayetin oldu? (MAVİ KART)

11. Geçen hafta boyunca mendil taşıma ihtiyacı şikayetin ne kadar oldu? (MAVİ KART)

12. Geçen hafta boyunca allerjinden dolayı ne kadar ilaç almak zorunda kaldın? (MAVİ KART)

13. Geçen hafta boyunca ağız kuruma şikayetin ne kadar oldu? (MAVİ KART)

14. Geçen hafta boyunca boğazda kaşıntı şikayetin ne kadar oldu? (MAVİ KART)

15. Geçen hafta boyunca baş ağrısı şikayetin ne kadar oldu? (MAVİ KART)

16. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile dışarıda aktivitende kısıtlanma şikayetin ne kadar oldu? (MAVİ KART)

17. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne sıklıkta kendini yorgun hissettin? (YEŞİL KART)

18. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne sıklıkta kendini sürekli iyi hissetmedin? (YEŞİL KART)

19. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne sıklıkta kendini asabi/asık suratlı hissettin? (YEŞİL KART)

20. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile kendini ne kadar utangaç hissettin? (YEŞİL KART)

21. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne kadar uyumakta zorluk çektin? (YEŞİL KART)

22. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne sıklıkta gece uyandın? (YEŞİL KART)

23. Geçen hafta boyunca allerjin nedeni ile ne kadar dikkatini toplamakta zorluk çektin? (YEŞİL KART)

YANIT SEÇENEKLERİ

YEŞİL KART MAVİ KART

6. HER ZAMAN 6. AŞIRI DERECEDE RAHATSIZ OLMUŞ

5. ÇOĞU ZAMAN 5. ÇOK RAHATSIZ OLMUŞ

4. OLDUKÇA SIK 4. OLDUKÇA FAZLA RAHATSIZ

3. BAZEN 3. BİRAZ RAHATSIZ OLMUŞ

2. ARADA BİR 2. ÇOK AZ RAHATSIZ

1. HEMEN HEMEN HİÇ 1. NADİREN RAHATSIZ

0. HİÇBİR ZAMAN 0. HİÇ RAHATSIZ DEĞİL

80

3.7. Vizüel analog skoru

Vizüel analog skoru 10 cm’lik bir skala üzerinde hastanın kendisini hastalığı ile

ilgili olarak nerede hissettiğini belirtmesi ve işaretlemesi istendi (O: kendini hiç iyi

hissetmediği ve semtomlarının şiddeti olduğu durum, 10: kendini en iyi hissettiği ve hiç

semptomunun olmadığı durum).Vizüel analog skalası Grup I ve Grup II hastalarda İT

öncesi ve İT sonrası nümerik değer verecek şekilde ağrı VAS modifiye edilerek

uygulandı.132

3.8. Deri testi (Prick testi)

Grup I ve Grup II hastaya da çalışmanın başlangıcında 32 allerjen (ağaç,

ot/hububat ve yabani ot polenlerini, mantar sporlarını, ev tozu akarlarını, hayvan tüyü

ve epitellerini ve besin antijenlerini içermekteydi) kullanılarak prick (delme) yöntemi

ile deri testi uygulandı (ALK Prick test solüsyonları). Testlerden 10 gün önce

antihistaminik ilaçları almaması istendi. Standart delme sağlamak için ALK prick lanset

kullanıldı. Negatif kontrol olarak serum fizyolojik (SF), pozitif kontrol için 10

mg/ml’lik histamin kullanıldı. Reaksiyonlar 15-20 dakika sonra aynı kişi tarafından

okundu. Deri testinin değerlendirmesi endurasyon çapına göre yapıldı ve ≥3 mm

değerler pozitif kabul edildi (Reaksiyon derecesi ölçümü ödem plağı ve hipereminin

çapına göre yapıldı).

3.8.1. Dilüsyonlu deri testi

Deri testinde izole altarneria allerjsi tespit edilen hastalara çalışmanın

başlangıcında ve birinci yılın sonunda Alternaria ile dilüsyonlu deri testi yapıldı (ALK

prick test solüsyonları ile) Testlerden 10 gün önce antihistaminik ilaçları almaması

istendi. Altarneria test solüsyonları 1/1000, 1/3000, 1/10.000, 1/30.000 ve 1/100.000

dilüsyonda hazırlandı. Bu dilüsyonlar yukardaki sıraya göre prick (delme) yöntemi ile

standart delme sağlamak için ALK prick lansetleri kullanılarak yapıldı. Negatif kontrol

olarak serum fizyolojik (SF), pozitif kontrol için 10 mg/ml’lik histamin kullanıldı. Deri

testinin değerlendirmesi endurasyon çapına göre yapıldı ve ≥3 mm değerlerde reaksiyon

veren dilüsyonda test pozitif kabul edildi.

81

3.8.2. Atopi skoru

Atopi skoru allerjen ile oluşan endurasyon çapının, histamin ile oluşan

endurasyon çapına göre boyutunun % değeri (% 25, % 50, % 100 ve % 200) olarak

hesaplanır. Bu şekilde atopi skoru +1, +2, +3 ve +4 olarak belirtilir (Tablo 20).

Tablo 20. Atopi skorunun hesaplanması

Allerjen endurasyon çapı histamin endurasyon çapının % 25 kadar ise;

Allerjen endurasyon çapı histamin endurasyon çapının % 50 kadar ise;

Allerjen endurasyon çapı histamin endurasyon çapının % 100 kadar ise;

Allerjen endurasyon çapı histamin endurasyon çapının % 200 kadar ise;

+1

+2

+3

+4

3.9. Kan eozinofil düzeyinin ölçümü

Tüm hastaların çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda (provakasyon

öncesinde ve 24 saat sonrasında) kan eozinofil sayımı ( /mm3) yapıldı. Total kan

eozinofil sayısı hemocytometry aracılığıyla hematoxylen-eosin boyası ile tespit edildi.

3.10. Serum total IgE düzeyi ölçümü

Serum IgE düzeyleri turbimetrik yöntem ile Alfa Wasserman kitleri kullanılarak

bakıldı ve sonuçlar IgE için IU/ml olarak ifade edildi.

3.11. Phadiotop testi

Genel bir atopi tarama testi olan ve inhalen allerjenlere karşı spesifik IgE’leri

değerlendiren phadiatop testi tüm hastalar için çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın

sonunda Pharmacia CAP Sistem RAST FEIA yöntemi ile bakıldı. Testin

değerlendirilmesinde <0,90 kUA/l değeri negatif, 0,90-1,10 arası şüpheli pozitif ve

1,10-1000 arası değerler pozitif olarak kabul edildi.

3.12. Alternaria spesifik IgE düzeyinin ölçümü

Spesifik IgE Pharmacia CAP Sistem RAST FEIA ile bakıldı. Serum

örneklerinden 50’şer mikrolitre ve Alternaria capleri kuyucuklara yerleştirildi. Referans

82

olarak 6 çift standart kullanıldı. “Cap”ler ön yıkamadan geçirildi. Serumların üzerine

yerleştirilerek yarım saat inkübe edildi. Bu sırada diğer kuyucuklara 50 mikrolitre

enzim anti-IgE konuldu. İnkubasyon sonunda “cap”ler yıkandı, hazırlanan enzim anti-

IgE üzerine eklendi ve 2,5 saat inkübe edildi. Diğer boş kuyucuklara gelişim solüsyonu

konuldu, yıkanmış “cap”ler bu solüsyonun üzerine eklendi ve 10 dakika beklendikten

sonra okuma plate’ine geçildi. Yıkayıcının elüte programında durdurma solüsyonu

eklenerek reaksiyon durduruldu. Flourocount’tan okunan sonuçlar WHO IgE standart

kalibratörüne göre kUA/l olarak değerlendirildi. Buradaki allerjen spesifik antikor

yerine kullanılarak 0,35 kUA/l ve üzerindeki değerler pozitif, altındaki değerler negatif

veya okunamayacak kadar az antikor varlığının kanıtı olarak kabul edildi. RAST

sınıflaması bu değerlendirmeye göre aşağıdaki şekilde yapıldı133 (Tablo 21).

Tablo 21. Allerjen spesifik IgE için RAST sınıflaması

RAST SKORU kUA/l YORUM

0 0,35 ve altı Yok veya çok düşük

1 0,35-0,69 Düşük pozitif

2 0,7-3,4 Orta pozitif

3 3,5-17,4 Yüksek pozitif

4 17,5-49 Çok yüksek

5 50-99 Çok yüksek

6 100 ve üstü Çok yüksek

3.13. İndüklenmiş balgamın elde edilmesi

Astım tanısı alan vakalarda indükte balgam, astım+rinit tanısı alan vakalarda ise

hem indükte balgam hemde nazal lavaj sıvısı alındı.73,134 Balgam indüksiyonundan 6

saat önce bütün hastalara inhale bronkodilatatör tedavi kullanmamaları söylendi. Ancak

balgam indüksiyonundan hemen önce tüm hastalara rutin olarak inhale salbutamol (200

μg) verildi. Salbutamol inhalasyonundan önce ve salbutamol inhalasyondan 10 dakika

sonra solunum fonksiyon testleri (FVC ve FEV1) yapıldı. Daha sonra % 4,5’lik

hipertonik tuzlu su ultrasonik nebülizer (Hikoneb 906S, Kare Medical, Ankara, Turkey)

83

(ultrasonik nebulizatör çıkışı 1ml/dk’ya ayarlandı) aracılığıyla hastaya inhale ettirildi.

Aletin çalışması 1, 2, 3, 4, 8 ve 16 dakikalara ayarlandı. Hipertonik salin inhalasyonu

boyunca her bir inhalasyon periyodundan bir dakika sonra FVC ve FEV1 ölçümü

yapıldı. FEV1’de % 20’lik düşme olması veya rahatsızlık verici semptomlar (nefes

darlığı, öksürük) oluşursa hipertonik salin inhalasyonu hemen kesildi. Hipertonik salin

inhalasyonu başladıktan 10 dakika sonra her 5 dakikada bir hastaların boğaz ve ağzını

su ile çalkalamaları söylendi (postnazal akıntı ve tükrük kontaminasyonu önlemek için),

daha sonra öksürmeleri ve bir petri kutusunun içine balgam çıkarmalarını istendi. Salin

inhalasyonu hastada yeteri miktarda balgam elde edimezse bile son inhalasyondan (16

dak) sonra durduruldu. Ancak yeteri kadar balgam elde edilirse (en az 3-4 balgam

plağı) işlem daha erken de durduruldu. Alınan materyalin tükrük kontaminasyonunu en

aza indirmek amacıyla yapışkan ve yoğun kısımları seçildi. Daha sonra mikroskop

altında incelendi ve ağırlığı tartıldı. Elde edilen balgam buzdolabında en fazla 2 saat

saklandı. İndükte balgamı Spanevello ve ark. tarif ettiği gibi aşağıdaki şekilde kimyasal

işlemler uygulandı.134 Alınan indükte balgamın içine ağırlığının 4 katı kadar 1/10

oranında distile su ile sulandırılmış Dithiothreitol (DTT; Sputalysin; Calbiochem Corp.,

San Diego, CA) eklendi. Bu karışım daha sonra petri kutusunun içinden pasteur pipeti

ile yavaşça aspire edildi ve tüp içine konuldu ve 15 saniye süreyle vortekslendi

(Vortex V1 plus BOECO Germany). Daha sonra tüp Hettich Zentrıfugen Unıversal 16

R aletinin (vorteks cihazında) içine konup 37 °C’de 20 dakika süresince karıştırıldı.

Sonraki basamakta ise karışımın (balgam ve DTTkarışımı) 4 katı kadar (yaklaşık 1 cc)

phosphate-buffered saline (PBS) eklendi ve 5 dakika süresince elde çalkalandı. Bir

sonraki aşamada karışım bir naylon filitreden (Millipore, Somerset, PA, USA) (50 µm

çapında) geçirildi. Daha sonra 2000 devirde 5 dakika santrifüj edildi. Santrifüj edilen

karışımın üst kısmındaki süpernatan aspire edildi ve sıvı faz göstergeleri (triptaz ve

ECP) çalışılana kadar -80 ºC’de saklandı. Tüpün altında kalan hücre sedimentinin

üzerine eşit volümde PBS eklendi. Daha sonra Neubauer hücre çemberi ile (Blaubrand,

Wertheim, Germany) total hücre sayımı yapıldı. Canlı hücreler total hücre sayısının

yüzdesi olarak ifade edildi. Balgamdaki hücre canlılığı % 50’den az ve skuamöz hücre

% 20’den fazla ise balgam değerlendirmeye alınmadı. Sonraki aşamada tüpün altında

kalan kısımdan sitospin cihazından 450 rpm de 6 dakikada (Cytospin 4, Shandon Corp.

Pittsburgh, PA, USA) otomotik olarak hazırlanan preparatlar havada kurutuldu ve

84

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Bölümünde Papanicolau (PAP) ya da

May-Grunwald-Giemsa methodları ile 2 saat içinde boyandı.

3.13.1. İndükte Balgam Preaparatlarının Değerlendirilmesi

Balgam preparatlarının ışık mikroskobunda 40’lık objektifle sitolojik

değerlendirmeleri yapıldı. İndükte balgam preparatlarının istenilen özellikte olması için

squamöz hücre sayısının % 20’den az ve her alanda görülebilir miktarda alveolar

makrofaj hücrelerinin olması esas alındı. Her preparat için 400 nonskuamöz hücre

sayıldı. Daha sonra eozinofil, nötrofil, alveolar makrofaj, lenfosit ve bronş epitel

hücrelerinin sayıları toplam nonskuamöz hücrelerin yüzdesi olarak ifade edildi.74

3.14. Nazal lavaj sıvısının elde edilmesi135

Nazal lavaj sıvısının elde edilmesi için hasta oturur pozisyonda başı arkaya

doğru yatay düzlemle 30 derece açıda ekstansiyon pozisyonuna getirildi. Daha sonra her

iki burun deliğine önceden 30 °C sıcaklığa getirilmiş 3 ml serum fizyolojik solüsyonu 3-

4 kez püskürtüldü. Bu sırada hastadan 10 saniye kadar bu pozisyonda kalması,

yutkunmaması ve nefesini tutması istendi. On saniye sonunda hastanın boynu fleksiyon

pozisyonuna getirildi ve serum fizyolojik, mukus karışımını polipropilen bir kap içine

spontan olarak boşaltması beklendi. Aynı işlemler diğer burun deliği içinde tekrarlandı.

Hastanın her iki burun deliğinden toplanan nazal lavaj sıvısı bir tüpe kondu ve 450-470

devirde 10 dakkika süreyle santrifuj edildi. Bir sonraki aşamada tüpün üstündeki

süpernatant kısmı aspire edilip, ependiform tüplere konup ECP ve triptaz düzeyleri

çalışmak amacıyla -80 °C’de dipfrizde saklandı. Daha sonra jinekoloji uzmanları

tarafından kullanılan sitolojik fırça ile her iki burun deliğinden sürüntü materyali alındı.

Sitolojik fırça orta meatusa sokuldu ve dikkatli bir şekilde 360° çevrildi. Aynı işlem

diğer burun deliği içinde tekrarlandı. 135 Nazal sürüntü alınan sitolojik fırça hemen 5 ml

phosphate-buffered saline (PBS) içeren 15 ml’lik polystyrene plastik tüp içine konuldu.

Fırça, tüpün içinde kuvvetli bir şekilde silkelendi ve oda ısısında 30 dakkika inkübe

edildi. Nazal sürüntü alınan fırça tüpün içinden çıkartıldıktan sonra, kalan sıvı 400

devirde (g) 10 dakkika santrifüj edildi. Santrifüj edilen karışımın üst kısmındaki

süpernatan kısmı aspire edildi ve alta kalan kısımdaki hücre sedimentine 250 µL PBS

eklendikten sonra Neubauer hücre çemberi ile (Blaubrand, Wertheim, Germany) total

85

hücre sayımı yapıldı. Son aşamada ise nazal yayma preparatları sitosipin cihazı

(Cytospin 4, Shandon Corp., Pittsburgh, PA, USA) ile otomotik hazırlandı (400

devir/dakikada 10 dakkika) ve May-Grunwald-Giemsa methodu ile Çukurova

Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Bölümünde boyandı.

3.14.1. Nazal Lavaj Sıvısı Preaparatlarının Değerlendirilmesi

Hazırlanan preparatların ışık mikroskobunda 100’lük objektifle immersion yağı

aracılığıyla incelendi. Her bir yayma için 200 hücre sayıldı ve eozinofillerin sayısı

yüzde olarak ifade edildi.

3.15. İndükte balgam, nazal sıvı ve serum eozinofilik katyonik protein ölçümü

ECP, fluoro-immunoassay yöntemiyle ticari kitler ile (Pharmacia ECP CAP

sistem FEIA yöntem, Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Sweden) ve üretici firmanın

direktiflerine uygun olarak Pediatrik Alerji-İmmünoloji laboratuvarında çalışıldı.

Çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda provakasyon testlerinden önce ve

sonra alınan serum, indükte balgam ve/veya nazal lavaj sıvıları test gününe kadar -80

°C’de saklandı. Test günü deepfreeze’den çıkarılan örneklerin oda ısısına gelmesi

beklendi. Daha sonra örneklerde homojen bir konsantrasyon elde etmek için

vortekslendi (Vortex V1 plus BOECO Germany). Serum ECP düzeyleri

sulandırılmanda UniCAP 100 (Pharmacia ECP CAP sistem FEIA yöntem, Pharmacia

Diagnostics AB, Uppsala, Sweden) cihazı ile çalışıldı. Buna karşın nazal sıvı üretici

firmanın direktiflerine uygun olarak, test kitinin orijinal dilüenti ile ½ oranında (50 μL

dilüent + 50 μL nazal sıvı), indükte balgam ise test kitinin orijinal dilüenti ile ¼

oranında (150 μL dilüent + 50 μL nazal sıvı) sulandırıldıktan sonra çalışıldı. Serum ECP

düzeyleri gerçek değer olarak kabul edildi. Ancak nazal ECP sonuçlarının 10 katı (

x10), indükte balgamda ölçülen ECP sonuçlarının ise 12 katı ( x12) gerçek değer

olarak kabul edildi ECP için 2,0 μg/l nin üzerindeki değerler pozitif olarak kabul edildi.

3.16. İndükte balgam, nazal sıvı ve serum triptaz ölçümü

Triptaz fluoro-immunoassay yöntemiyle (Pharmacia Triptaz CAP sistem FEIA

yöntem, Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Sweden) ve üretici firmanın direktiflerine

uygun olarak Pediatrik Alerji-İmmünoloji laboratuvarında çalışıldı. Çalışmanın

86

başlangıcında ve birinci yılın sonunda provakasyon testlerinden önce ve sonra alınan

serum, indükte balgam ve/veya nazal lavaj sıvıları test gününe kadar -80 °C’de saklandı.

Test günü deepfreeze’den çıkarılan örneklerin oda ısısına gelmesi beklendi. Daha sonra

örneklerde homojen bir konsantrasyon elde etmek için vortekslendi (Vortex V1 plus

BOECO Germany). Serum triptaz düzeyi sulandırılmanda UniCAP 100 (Pharmacia

ECP CAP sistem FEIA yöntem, Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Sweden) cihazı

ile çalışıldı. Sonuçlardan serum triptaz değerleri gerçek veri olarak kabul edildi. Nazal

sıvı ve indükte balgamdaki triptaz düzeyleri ise üretici firmanın direktiflerine uygun

olarak sırasıyla 1/8, 1/4 ve 1/2 dilüsyonda ölçüldü. Ancak bu dilüsyonlarda pozitif

değer elde edilmedi. Bunun üzerine alınan materyaller sulandırılmadan ölçüm yapıldı ve

pozitif sonuçlar saptandı. Nazal sıvı ve indükte balgamdaki triptaz sonuçlarının 9 katı (

x9) gerçek değer olarak göz önüne alındı. Triptaz için 1,0 μg/l nin üzerindeki değerler

pozitif olarak kabul edildi.

3.17. Metakolin ile bronş provakasyon testi

Grup I ve Grup II’deki olgulara İT öncesi ve birinci yılın sonunda ATS

rehperine göre 136 metakolin ile bronş provakasyon testi yapıldı. Test sırasında olguların

herhangi bir semptomu yoktu ve FEV1 değerleri beklenen değerin % 80’in üzerinde idi.

Son 4 hafta içinde geçirilmiş bir astım alevlenmesi ve solunum sistemi enfeksiyonu

hikayesi mevcut değildi. Kısa etkili inhale bronkodilatörler 24 saat önce, uzun etkili

inhale bronkodilatörler 48 saat önce, lökotrien reseptör antagonistleri 24 saat önceden

kesildi.137 Nebülize methylcholine chloride (Acetyl-β methylcholine chloride, Sigma

Co., St. Louis, USA) (Sigma®) % 0,9 salin solüsyonu içinde 0,025 mg/ml den

başlayarak iki kat artan dozlarda 25,0 mg/ml’ye (0,025, 0,25, 2,5, 10,25 mg/ml) kadar

hazırlandı. Metakolin uyarı testi için beş soluk dozimetre yöntemi kullanıldı137. Teste

başlamadan 30 dakika önce metakolin solüsyonları buzdolabından çıkartılıp oda

sıcaklığında bekletildi. Metakolin konsantrasyonları hazırlandıktan sonra test boyunca

stabilitelerini kaybetmemeleri için buz kabının üzerine konuldu. Hastaya SFT yapıldı.

FEV1 değeri % 80’in üzerinde olması halinde teste devam edildi. Başlangıçta 1 cc ile %

0,9 salin solüsyonu ultrasonik nebülizer (Koko Dosimeter, Ferraris Respiratory,

Louisville, USA) içine konuldu. Nebülizatör cihazı çalıştırıldıktan sonra hastadan 5 kez

ard arda derin soluk alıp vermesi istendi. Nefes alıp verme sırasında hastanın burnuna

87

bir mandal takıldı. Serum fizyolojik inhalasyonundan 1 dakika sonra FEV1’de ≥ % 20

düşme tespit edilmediği zaman metakolin provakasyon testine geçildi. Hastaya 0,025

konsantrasyonunda 1cc metakolin nebülizatör aracılığıyla verildi ve inhalasyonundan

1.ve 3. dakikalardan sonra SFT yapıldı. İki dakika süreyle beklendi. Metakolinin

kümülatif etkisini devamlı tutmak için maksimum 5. dakika içinde diğer konsantrasyona

geçildi. Aynı işlemler yukarıda belirtilen metakolin konsantasyonları için 5 dakika

arayla sırayla tekrarlandı. Metakolin provakasyon testine FEV1 de % 20 ve üzerindeki

düşme sağlanana kadar devam edildi. Bu düşme elde edilmez ise 25 mg/ml doza

ulaşıldığında test sonlandırıldı. FEV1’deki azalmanın değerlendirilmesi için testin

başangıcında yapılan bazal SFT göz önüne alındı. Ayrıca hastada test sırasında ortaya

çıkan öksürük, göğüste sıkışma hissi, hırıltlı solunum, wheezing ve nefes darlığı gibi

semptom ve bulgularda FEV1’deki düşme ile birlikte değerlendirildi. FEV1’de ≥ % 20

azalmaya neden olan PC20 değeri (FEV1’de % 20 düşmeye sebep olan metakolin

konsantrasyonu) logaritmik olarak son iki konsantrasyona göre hesaplandı.137

(log C2-log C1) (20-R1)

PC20 ═ { log C1 + }

(R1+R2)

C1: Sondan ikinci metakolin konsantrasyonu C2: FEV1’de % 20’lik düşmeye yol açan son metakolin konsantarasyonu R1: C1 sonrası FEV1 düşme (%) R2: C2 sonrası FEV1 düşme (%)

3.18. Alternaria ile bronş provakasyon testi

Çalışmada hem grup I hem de grup II’deki hastalara çalışmanın başlangıcında

ve 12. ayın sonunda bronş provakasyon testleri (BPT) yapıldı. BPT uygulanmasında

ALK firmasının (ALK®, Madrid, Spain) 100.000 SQ/ml konsantrasyonundaki aköz

allerjen solüsyonları, 1000 SQ’ml den başlayarak gittikçe artan konsantrasyonlarda

(3000, 10.000, 30.000, 100.000 SQ/ml) pari marka nebülizer ile verildi. BPT

uygulanacak hastalarda aşağıdaki kriterler arandı ve Tablo 22’deki ilaçları belirtilen

sürelerde kullanmamış olması gerekliydi.

1. Hastanın 15 gün öncesine kadar astım atağı geçirmemiş olması,

2. Son bir ay içinde solunum yolu enfeksiyonu geçirmemiş olması,

88

3. Akciğer fonksiyonlarının stabil olması (FEV1 beklenen değerin % 80’nin üstünde

ise)

Tablo 22. Bronş provakasyon testinden önce hastaların kullandığı ilaçların kesilme süreleri

İlaç Test öncesi kesilme süresi

Kısa etkili beta agonist Uzun etkili beta agonist Antikolinerjikler Teofilinler Lökotrien antagonistleri Antihistaminikler. Kromalin Setirizin, hidroksizin Zaditen Trisiklik antidepresanlar ve imipramin Çay, kahve, kola, çikolata

24 saat 48 saat 24 saat

12-48 saat 24 saat 3-5 gün 8 saat

72 saat 15 gün 15 gün

Tes günü tüketilmemeli

Bronş provakasyon testi öncesinde oral ve inhale steroidlerin kesilmesine gerek

görülmemektedir. Ancak hastanın astım kontrolünde bozulma olmayacaksa test

öncesinde 3-5 gün steroidler kesilebilir veya günde tek doz verilebilir. Bizim hastalarda

kullandıkları inhale steroid tedavilerine testten önce devam ettiler. Çalışmada astım

tanısı alan vakalara Alternaria ile bronş provakasyon testi, astım+rinit tanısı alan

vakalara ise hem bronş provakasyon testi hem de nazal provakasyon testi yapıldı.

Bronş provakasyon testinin başlangıcında hastaya bazal SFT yapıldı. FEV1 değeri %

80’in üzerinde olması halinde teste devam edildi. Daha sonra allerjen

konsantrasyonlarının hazırlanmasında kullanılan 1 ml dilüye edici solüsyon (% 0,9 SF+

fenol veya solven solusyonu ile) ultrasonik nebülizatör (1ml/dk) aracılığı ile 5 dakkika

süreyle hastaya tidal volümde inhale ettirildi ve inhalasyon bitikten sonra 5 ve 15

dakkika sonra iki kez SFT yapıldı. Bazal değere göre FEV1 değişkenliği %10’un altında

olan vakalarda provakasyon testine devam edildi. Alerjen konsantrasyonları

hazırlandıktan sonra test boyunca stabilitelerini kaybetmemeleri için buz kabının içine

konuldu. Provakasyon testine 1ml 1000 SQ’ml Alternaria konsantrasyonunda başlandı

ve sırasıyla gittikçe artan konsantrasyonlarda (3000, 10.000, 30.000,100.000 SQ/ml)

testte devam edildi. Allerjen konsantrasyonları 5 dakika süreyle tidal volümde hastaya

inhale ettirildi. İnhalasyon bittikten sonraki 1. ve 15. dakikalarda hastaya SFT yapıldı.

FEV1’de % 20’den daha az değişkenlik olması halinde bir sonraki allerjen

89

konsantrasyonunun inhalasyonuna geçildi. FEV1’de % 20’lik düşme tespit edilince test

sonlandırıldı. Bu düşüş elde edilmez ise orijinal doza ulaşıldığında test sonlandı. FEV1

de % 20’lik düşme olmadan öksürük, hırıltılı solunum, wheezing, burun tıkanıklığı ve

hapşırma gibi semtomlar ortaya çıkması halinde de geç reaksiyonlar gelişmemesi için

test sonlandırıldı. Provakasyon testi bittikten sonra 10 saat boyunca hastanın saatlik

FEV1 takibi yapıldı. Provakasyondan sonra 4-10’cu saatler arasında FEV1’de % 15’lik

düşüşler geç faz reaksiyon olarak kabul edildi. Hastadan daha sonra evde PEF takibi

yapılması istendi.138

3.19. Alternaria ile nazal provakasyon testi

Hastalara Alternaria ile nazal provakasyon testleri (NPT) EAACI rehperlerine

göre yapıldı. 139 NPT öncesinde KBB konsültasyonu (rinoskopi) yapılarak burnun bazal

durumu septal deviasyon, polip, alerjik rinit ve sinüzit açısından değerlendirildi. Ayrıca

akut viral veya bakteriyel ÜSYE ve sinüzit enfeksiyonu yönünden de incelendi. Anlamlı

patolojik değişiklik saptanan hastalar çalışmaya alınmadı. Yapılan solunum fonksiyon

testlerinde FEV1 değeri % 80’nin altında veya her iki burun deliğinde tamamen tıkalı

olması halinde test ertelendi. Testen önce hastaların kullandıkları ilaçları kesilme

süreleri Tablo 23’de verilmiştir.

Tablo 23. Nazal provakasyon testinden önce vakanın kullandığı ilaçların kesilme süreleri.

İlaç Test öncesi kesilme süresi Antihistaminikler Astemizol Ketotifen Nazal steroidler Sodyum kromoglikat Nazal alfa adrenerjik agonistler Oral kortikosteroidler >10 mg Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar Trisiklik antidepresanlar ve imipramin.

2-7 gün 4-12 hafta

2 hafta 6 saat-3-6 hafta

1-3 hafta 0 veya 1 gün

2-4 hafta 1 hafta

2-3 hafta

Bütün hastalar’a NPT’i sabah aynı saate yapıldı. Hastalar 30 dakika testin

yapılacağı odada bekletilerek oda şartlarına alışmaları sağlandı. NPT için anterior

rinomanometri (Rhinospir 165 rhinomanometer Sibelmed, Barcelona, Spain) yöntemi

kullanıldı. Rinomanometre sırasında her bir burun deliği için havayolu akım ve

90

dirençleri X-Y eksenlerinde kaydedildi. Nazal hava yolu açıklığının değerlendirmesi

için nazal inspiratuar ve ekspiratuar akımlar ölçüldü. NPT’e sırasıyla her iki burun

deliğine 0,2 ml serum fizyolojik solusyonunu veya dilüentin (püskürtme yöntemi ile)

verilmesi ile başlandı ve provakasyon öncesinde her iki burun deliği için bazal ölçüm

yapıldı. Serum fizyolojik solusyon her iki burun deliğine 1’er kez püskürtüldü.

Püskürtme sırasında hastadan nefes almaması istendi. Daha sonra hastanın burnu bir

mandal ile 5 dakika buyunca kapatıldı. Mandal kapatıldıktan sonra hastanın ağız

yoluyla nefes almasına izin verildi. Beşinci dakikanın sonunda sırasıyla her iki burun

deliği için rinomanometrik ölçüm yapıldı. Eğer hiç klinik semptom yoksa veya

rinomanometrik ölçümler bazal değerin % 20’si içinde ise teste devam edildi. Daha

sonra Alternaria ile NPT’e geçildi. Alerjen konsantrasyonları hazırlandıktan sonra test

boyunca stabilitelerini kaybetmemeleri için buz kabının içine konuldu. Alternaria

provakasyon testinde artan dozlarda 2, 4, ve 8 BU/ml (ALK, ABELLO, Madrid, Spain)

konsantrasyonlarında alerjen ekstresi kullanıldı. Başlangıçta 2 BU/ml

konsantrasyonundaki Altrenaria her iki burun deliğine 3’er kez püskürtüldü.

Püskürtme sırasında hastadan nefes almaması istendi. Daha sonra hastanın burnu bir

mandal ile 5 dakika buyunca kapatıldı. Mandal kapatıldıktan sonra hastanın ağız

yoluyla nefes almasına izin verildi. Alternaria ile NPT yapıldıktan 5 ve 10 dakkika

sonra, sırasıyla her iki burun deliği için 2 kez rinomanometrik ölçüm yapıldı. Onuncu

dakikanın sonunda 2. rinomanometrik ölçüm yapıldıktan sonra bir sonraki allerjen

konsantrasyonuna geçildi ve yukarıda tarif edilen işlemler aynı şekilde uygulandı.

Hastada semptom ve hava yolu akımında değişiklik olmasa bile 8 BU/ml alerjen

konsantrasyonuna erişildiğinde test sonlandırıldı. Değerlendirmeler serum fizyolojik

uygulanmasından 5 dakika sonra yapılan rinomanometrik ölçümler baz alınarak yapıldı.

Teste cevap olarak inspiratuar akında 150 pascal basınçtaki nazal direnç ile birlikte

klinik semptom skoru kullanıldı (Tablo 24). Semptom puanı >3 ve inspiratuar nazal

hava akımı direncinde % 40’dan fazla artış olan noktada test pozitif kabul edildi.140

91

Tablo 24. Nazal provakasyon testinde kullanılan semptom skoru

Nazal sekresyon Hafif=0 puan Orta=1 puan Ağır=3 puan

Göz ve boğaz kaşıntısı, göz yaşarması= 1puan

Hapşırık sayısı 0-2 =0 puan 3-5kez =1 puan >5 = 2 puan

Konjunktivit, öksürük, ürtiker ve/veya dispne= 2 puan

3.20. İstatiksel analiz

Çalışmanın istatiksel işlemleri ‘‘SPSS (Statistical Packete for the Social Science) for

MS Windows (Ver 15) ’’ paket programı ile yapıldı. Veriler ortalama ± standart sapma

(minimum-maksimum) olarak belirlendi. Veriler istatiksel olarak değerlendirilirken non

parametrik testlerden bağımsız iki grubun karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi,

bağımlı iki grup karşılaştırılırken Wilcoxon Sum Rank testi, iki gruba ait oranlar

karşılaştırılırken Fisher’in kesin Ki kare testi, zamana bağlı çoklu bağımlı verilerin

karşılaştırılmasında Friedman testi kullanıldı. Gruplar arası ilşikinin

değerlendirilmesinde Spearman korelasyon testi kullanıldı. İstatiksel olarak p değerinin

0,05’e eşit veya altında olması anlamlı kabul edildi.

92

4.BULGULAR

4.1. Demografik özellikler. Bu çalışma izole Alternaria allerjisine bağlı astım ve/veya rinit tanısı alan 7-15

yaşlar arasındaki 24 hastada planlandı. Hastalar 2 gruba ayrıldı. Grup I İT alan (6 astım,

6 astım + rinit), grup II İT almayan hastalardan (5 astım, 7 astım + rinit) oluşturuldu.

Sekiz hasta çalışmanın ilk bir yıllık periyodunda ailelerinin isteği üzerine çalışmadan

çıkarıldı. Üç hasta immünoterapi alan grupta, 5 hasta kontrol grubunda idi. On altı hasta

çalışmayı tamamladı. (Grup I’de 9 hasta, Grup II’de 7 hasta). Grup I’deki hastaların yaş

ortalaması 10,22 ± 2,15 (7,5 ± 13) yıl, Grup II’de ise hastaların yaş ortalaması 10,14 ±

2,19 (8-14) idi. Gruplar arasında yaş açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu

(p> 0,05). Grup I 6 erkek (% 66,7) ve 3 kız (% 33,3), grup II ise 5 erkek (% 71,4) ve 2

kız (% 28,6) hastadan oluşmaktaydı. Gruplar arasında cinsiyet açısından istatiksel

olarak anlamlı bir fark yoktu (p> 0,05). Hastaların demografik özellikleri Tablo 25’de

verilmiştir.

Tablo 25. Hastaların demografik özellikleri.

Özellik Grup I Grup II P değeri

Yaş ortalama ± SD

(minumum-maksimum)

10,22±2,15

(7,5±13)

10,14±2,19

(8-14)

p>0,05

Cins kız/erkek 3/6 2/5 p>0,05

Atopi skoru

(çalışmanın başlangıcında)

3,22±0,66

(2-4)

3,28 ±0,48

(3-4)

p=0,31

Atopi skoru (12.ayın sonunda) 3±0,5 (2-4) 3,14 ±0,69 (2-4) p=0,56

4.2. Vizüel analog skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında VAS 3±1,08 (1,5-4,5) iken, birinci yılın

sonunda VAS 7,5±1,19 (5-9) idi. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında VAS

4,57±1,20 (2,5-6) iken, birinci yılın sonunda VAS 6±1,63 (4-9) olarak saptandı. Hem

grup I’de hem de grup II’de çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda VAS

arasında istatiksel olarak fark vardı (p=0,02, p=0,03). Ayrıca grup I ve grup II kendi

93

aralarında VAS açısından karşılaştırıldığında hem başlangıç hem de 12. ayın sonundaki

değerler açısından istatiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,002, p=0,05) (Şekil 4)

(Tablo 26).

21

Visu

al A

nalo

g Sk

oru

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00

21

BA

Şekil 4. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan vizüel analog skoru

A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

4.3. Astım hayat kalite skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında AHKS 3,91 ± 0,81 (2,73-5,21) iken, birinci

yılın sonunda AHKS 6,45 ± 0,37 (5,78-7) idi. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında

AHKS 4,89 ± 0,68 (3,91-5,82) iken, birinci yılın sonunda AHKS 5,75 ± 1,0 (4,21-7)

olarak saptandı. Grup I ve grup II arasında başlangıç AHKS değerleri arasında istatiksel

olarak anlamlı fark var iken (p=0,01), birinci yıl sonundaki AHKS değerleri arasında

ise istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (p= 0,09). Ancak gruplar kendi içlerinde

değerlendirildiği zaman çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda AHKS

açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,002, p=0,01) (Şekil 5). Bu fark grup I’de

daha belirgindi. Ancak 1.yılın sonunda bu fark İT alan grup I lehine artarak gruplar

arası fark kayboldu.

94

21

Astım

Hay

at K

alite

Sko

ru

7,00

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

21

BA

Şekil 5. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan astım hayat kalite skoru

A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

4.4. Rinit hayat kalite skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında RHKS 2,06 ± 0,97 (0,91-2,95) iken, birinci

yılın sonunda RHKS 2,26 ±1,10 (0,86-3,60) idi. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında

RHKS 1,26 ± 0,50 (0,73-1,95) iken, birinci yılın sonunda RHKS 2,33 ± 0,98 (0,69-

3,34) olarak saptandı. Başlangıç ve birinci yıl sonundaki RHKS’larıda gruplar arasında

istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,4, p= 0,07). Grup I’de çalışmanın

başlangıcında ve birinci yılın sonrasında RHKS açısından istatiksel olarak fark var iken

(p=0,03), grup II’de istatiksel olarak fark tespit edilmedi. (p=0,4) (Şekil 6).

95

21

Rin

it H

ayat

Kal

ite S

koru

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

21

BA

Şekil 6. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan rinit hayat kalite skoru

A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

4.5. Astım medikasyon skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında AMS 2,71 ± 1,08 (1,51-4,61) iken, birinci

yılın sonunda AMS 2,15 ± 0,85 (1-3,43) olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın

başlangıcında AMS 1,82 ± 1,04 (0,48-3,64) iken, birinci yılın sonunda AMS 1,78 ± 0,73

(1,22-3,13) idi. Grup I ve grup II arasında çalışmanın birinci aydaki AMS değerleri

arasında istatiksel olarak anlamlı fark olmasına karşın, (p=0,03). 12. aydaki AMS

değerleri arasında istatiksel olarak fark yoktu (p=0,3). Ek olarak grup I’de 1. ve 12.

aylardaki AMS karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark vardı (p=0,01). Ancak Grup

II’de 1. ve 12. aylardaki AMS karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark yoktu (p=0,4).

(Şekil 7).

96

Aylar121110987654321

Ort

alam

a as

tım m

edik

asyo

n sk

oru

3.50

3.00

2.50

2.00

1.50

Grup IIGrup I

p=0.25

Şekil 7. Hastaların aylık ortalama astım medikasyon skoru

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

4.6. Rinit medikasyon skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında RMS 2,71 ± 1,35 (1,45-4,67) iken, birinci

yılın sonunda RMS 1,54 ± 1,29 (0,3-3,40) olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın

başlangıcında RMS 2,25 ± 1,63 (0,32-4,48) iken, birinci yılın sonunda RMS 0,99 ±

0,54 (0,4-1,56) idi. Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki değerler

hem de 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,2, p=0,3).

Grup I’de 1. ve 12. aylardaki RMS karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark vardı

(p=0,04). Ancak grup II’de 1. ve 12. aylardaki RMS karşılaştırıldığında istatiksel olarak

fark yoktu (p=0,08) (Şekil 8).

97

Aylar121110987654321

Ort

alam

a R

init

Med

ikas

yon

Skor

u3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

0.50

0.00

Grup IIGrup I

p=0.89

Şekil 8. Hastaların aylık ortalama rinit medikasyon skoru

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

4.7. Astım semptom skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında ASS 2,02 ± 0,89 (1-3,8) iken, birinci yılın

sonunda ASS 0,59±0,33 (0,12-1,26) olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın

başlangıcında ASS 1,48 ± 0,50 (0,74-2,41) iken, birinci yılın sonunda ASS 0,86 ± 0,35

(0,5-1,46) olarak tespit edildi. Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki

değerler hem de 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,1,

p=0,08). Ancak gruplar kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki ASS’nın değişimleri

açısından karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,008,

p=0,02) (Şekil 9).

98

Aylar121110987654321

Ort

alam

a A

stım

Sem

ptom

Sko

ru2.50

2.00

1.50

1.00

0.50

0.00

Grup IIGrup I

p=0.57

Şekil 9. Hastaların aylık ortalama astım semptom skoru

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

4.8. Rinit semptom skoru

Grup I’de çalışmanın başlangıcında RSS 2,69 ± 2,14 (0,22-5,87) iken, birinci

yılın sonunda RSS 1,45 ± 1,30 (0,19-3,63) idi. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında

RSS 3,41 ± 2,04 (1,45-6,54) iken, birinci yılın sonunda RSS 1,70 ± 1,48 (0,60-3,60)

olarak saptandı. Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki değerler hem

de 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,3, p=0,4).

Ancak gruplar kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki RSS’nın değişimleri açısından

karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,04, p=0,04) (Şekil

10).

99

Aylar121110987654321

Ort

alam

a R

init

Sem

ptom

Sko

ru3.50

3.00

2.50

2.00

1.50

1.00

Grup IIGrup I

p=0.72

Şekil 10. Hastaların aylık ortalama rinit semptom skoru

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

4.9. Solunum fonksiyon testleri

Grup I’de çalışmanın başlangıcında solunum fonksiyon testlerindeki (SFT) FVC,

FEV1, FEV1/FVC, PEF ve MEF25-75 değerleri yüzde refaransa göre sırasıyla

67,1±6,86 (53-77), 72,4±6,42 (60-80), 108,4±9 (91-117), 78,5±8,74 (64-91), 90,1±18,9

(65-133), 12. aydaki FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF ve MEF25-75 değerleri yüzde

refaransa göre sırasıyla 88,2±5,99 (79-100), 97±11,7 (83-119), 109,4±10,01 (92-119),

93,8±7,75 (81-102), 101,8±16,54 (80-131) olarak ölçüldü. Grup II’de ise çalışmanın

başlangıcında SFT’deki FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF ve MEF25-75 değerleri yüzde

refaransa göre sırasıyla 72,8±5,52 (63-80), 76,1±10,10 (65-97), 106,4±8,05 (95-116),

77±12,58 (57-93), 85,1±14,7 (68-103), 12. aydaki FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF ve

MEF25-75 değerleri yüzde refaransa göre sırasıyla 88,2±4,68 (79-94), 90,4±13,03 (80-

117), 112,1±5,52 (101-117), 95,2±11,61 (73-106), 102±16,03 (86-131) olarak saptandı.

Grup I ve II arasında çalışmanın başlangıcında ölçülen FVC değerleri arasında

istatiksel olarak anlamlı fark saptanmasına karşın (p=0,04), çalışmanın başlangıcında

100

ölçülen FEV1, FEV1/FVC, PEF, MEF25-75 değerleri açısından istatiksel olarak

anlamlı fark yoktu. (p=0,4, p=0,3, p=0,3, p=0,4, sırasıyla). Ek olarak grup I ve II

arasında 12. ayda ölçülen FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF, MEF 25-75 değerleri arasında

istatiksel olarak fark yoktu (p=0,4, p=0,09, p=0,5, p=0,2, p=0,5). Ancak gruplar kendi

aralarında 1. ve 12. aylardaki FVC değişimleri açısından karşılaştırıldığında her iki

grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,008, p=0,01, sırasıyla). Benzer şekilde gruplar

kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki FEV1 değişimleri açısından karşılaştırıldığında yine

her iki grupta da istatiksel olarak fark tespit edildi (p=0,008, p=0,02) (Şekil 11,12)

(Tablo 26).

Aylar121110987654321

FEV1

(%)

100.00

95.00

90.00

85.00

80.00

75.00

70.00

Grup IIGrup I

p=0.91

Şekil 11. Hastaların aylara göre FEV1 değişimleri

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

101

Aylar121110987654321

FVC

(%)

95.00

90.00

85.00

80.00

75.00

70.00

65.00

Grup IIGrup I

p=0.22

Şekil 12. Hastaların aylara göre FVC değişimleri

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

4.10. PEF değişkenliği

Grup I’de çalışmanın başlangıcında hesaplanan aylık PEF değişkenliği

ortalaması 14,16±5,42 (7,24-25,01), 12. ayda hesaplanan aylık PEF değişkenliği

ortalamsı 5,72±2,61 (3,36-9,75) olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın

başlangıcında aylık PEF değişkenliği ortalamsı 11,4±2,81 (7,98-15,65), 12. ayda aylık

PEF değişkenliği ortalams 7,85±1,97 (5,28-11,34) olarak hesaplandı. Grup I ve grup II

arasında hem çalışmanın birinci aydaki hem de 12. aydaki PEF değişkenliği arasında

istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,2, p=0,09). Ancak gruplar kendi

aralarında 1. ve 12. aylardaki PEF değişkenlikleri açısından karşılaştırıldığında her iki

grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,008, p=0,01) (Şekil 13) (Tablo 26).

102

Aylar121110987654321

PEF

değişk

enliğ

i (%

)15.00

12.50

10.00

7.50

5.00

Grup IIGrup I

p=0.46

Şekil 13. Hastaların aylık PEF değişkenliklerinin ortalamsı

(1: Kasım 2006, 2: Aralık 2006, 3: Ocak 2007, 4: Şubat 2007, 5: Mart 2007, 6: Nisan 2007, 7: Mayıs

2007, 8: Haziran 2007, 9: Temmuz 2007, 10: Ağustos 2007, 11: Eylül 2007, 12: Ekim 2007)

103

Tablo 26. İmmünoterapinin laborauvar parametreleri üzerine olan etkisi-I Grup I

(n=9) T0 T2

Grup II (n=7)

T0 T2

P değeri (gruplar arasında)

Visual analog skoru

3 ± 1,08 (1,5-4.5)

7,5 ± 1,19 (5-9)

4,57 ± 1,20 (2,5-6)

6 ± 1,63 (4-9)

0,02 (T0) 0,03 (T2)

Astım hayat kalite skoru

3,91 ± 0,81 (2,73-5,21)

6,45 ± 0,37 (5,78-7)

4,89 ± 0,68 (3,91-5,82)

5,75 ± 1,0 (4,21-7)

0,01 (T0) 0,09 (T2)

Rinit hayat kalite skoru 2,06 ± 0,97 (0,91-2,95)

2,26 ± 1,10 (0,86-3,60)

1,26 ± 0,50 (0,73-1,95)

2,33 ± 0,98 (0,69-3,34)

0,4 (T0) 0,07 (T2)

Astım medikasyon skoru

2,71 ± 1,08 (1,51-4,61)

2,15 ± 0,85 (1-3,43)

1,82 ± 1,04 (0,48-3,64)

1,78 ± 0,73 (1,22-3,13)

0,03 (T0) 0,2 (T2)

Rinit medikasyon skoru

2,71 ± 1,35 (1,45-4,67)

1,54 ± 1,29 (0,3-3,40)

2,25 ± 1,63 (0,32-4,48)

0,99 ± 0,54 (0,4-1,56)

0,2 (T0) 0,3 (T2)

Astım semptom skoru 2,02 ± 0,89 (1-3,8)

0,59 ± 0,33 (0,12-1,26)

1,48 ± 0,50 (0,74-2,41)

0,86 ± 0,35 (0,5-1,46)

0,1 (T0) 0,08 (T2)

Rinit semptom skoru 2,69 ± 2,14 (0,22-5,87)

1,45 ± 1,30 (0,19-3,63)

3,41 ± 2,04 (1,45-6,54)

1,70 ± 1,48 (0,60-3,60)

0,3 (T0) 0,4 (T2)

FVC 67,1 ± 6,86 (53-77)

88,2 ± 5,99 (79-100)

72,8 ± 5,52 (63-80)

88,2 ± 4,68 (79-94)

0,04 (T0) 0,4 (T2)

FEV1 72,4 ± 6,42 (60-80)

97 ± 11,7 (83-119)

76,1 ± 10,10 (65-97)

90,4 ± 13,03 (80-117)

0,4 (T0) 0,09 (T2)

PEF 78,5 ± 8,74 (64-91)

93,8 ± 7,75 (81-102)

77 ± 12,5 (57-93)

95,2 ± 11,61 (73-106)

0,3 (T0) 0,2 (T2)

PEF değişkenliği

14,16 ± 5,42 (7,24-25,01)

5,72 ± 2,61 (3,36-9,75)

11,4 ± 2,81 (7,98-15,65)

7,85 ± 1,97 (5,28-11,34)

0,2 (T0) 0,09 (T2)

T0: Çalışmanın başlangıcında klinik ve laboratuar parametrelerinin sonuçları T2: Çalışmanın 12. ayın da klinik ve laboratuar parametrelerinin sonuçları

4.11. Atopi skoru

Grup I’deki hastaların çalışmanın başlangıcında atopi skorları (AS) 3,22±0,66

(2-4) iken, birinci yılın sonunda AS 3±0,5 (2-4) olarak tespit edildi. Grup II’de ise

çalışmanın başlangıcında AS 3,28±0,48 (3-4) iken, birinci yılın sonunda AS 3,14 ±0,69

(2-4) olarak saptandı (Tablo 27). Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın

başlangıcındaki değerler hem de 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı

fark yoktu (p=0,9 p=0,6). Ek olarak, gruplar kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki atopi

skorlarının değişimleri açısından karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak

anlamlı bir fark yoktu (p=0,3, p=0,5).

4.12. Dilüsyonlu deri testi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları

12111±10647,1 (3000-30.000) iken, birinci yılın sonunda 68888,8 ± 36893,2 (30.000-

100.000) olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında dilüsyonlu deri testi

104

konsantrasyonu 4714,2±3683,9 (1000-10.000) iken, birinci yılın sonunda

6428,5±4503,9 (1000-10.000) idi (Tablo 27). Grup I ve grup II’deki hastalar dilüsyonlu

deri testi konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında, çalışmanın başlangıcındaki

değerler açısından istatiksel olarak fark olmamasına karşın (p=0,06), 12. aydaki değerler

açısından istatiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,0001). Ayrıca grup I’de çalışmanın

başlangıcında ve 12. ayda yapılan dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları arasında

istatiksel olarak anlamlı fark olmasına karşın (p=0,004), grup II’de çalışmanın

başlangıcında ve 12. ayda yapılan dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları arasında

istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,2) (Şekil 14).

21

Dilü

syon

lu D

eri T

esti

(SQ

/L)

100000

80000

60000

40000

20000

0

21

BA

Şekil 14. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

4.13. Metakolin ile bronş provakasyon testi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında MBPT PC20 (mg/ml) değeri 0,82±0,94

(0,13-2,78) iken, 12. ayın sonunda MBPT PC20 değeri 4,39± 3,36 (0,57-10,8) olarak

saptandı. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında MBPT PC20 (mg/ml) değeri

1,16±0,84 (0,25-2,62) iken, 12. ayın sonunda MBPT PC20 değeri 1,74±1,39 (0,43-

105

3,80) olarak tespit edildi (Tablo 27). Grup I ve grup II MBPT açısından

karşılaştırıldığında çalışmanın başlangıcındaki değerler açısından istatiksel bir fark yok

iken (p=0,1), 12. ayın sonundaki değerler açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark

vardı (p=0,03). Ayrıca grup I’deki hastalarda çalışmanın başlangıcındaki ve 12. aylarda

yapılan MBPT’nin konsantrasyonları açısından istatiksel olark anlamlı bir fark vardı

(p=0,002). Buna karşın grup II’de çalışmanın başlangıcındaki ve 12. aylarda yapılan

MBPT’nin konsantrasyonları açısından istatiksel olark anlamlı bir fark yoktu (p=0,1)

(Şekil 15).

21

Met

akol

in P

rovo

kasy

on T

esti

(PC

20 m

g/m

L)

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00

21

BA

Şekil 15. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan metakolin provakasyon testi konsantrasyonları PC20 (mg/ml) A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

4.14. Nazal provakasyon testi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında nazal provakasyon test konsantrasyonu

(BU/ml) 3,2±1,09 (2-4) iken, 12. ayın sonunda 5,6±2,1 (4-8) olarak saptandı. Grup

II’de ise çalışmanın başlangıcında nazal provakasyon test konsantrasyonu 5,2±2,6 (2-8)

iken, 12. ayın sonunda 3,6 ± 0,89 (2-4) olarak tespit edildi (Tablo 27). Grup I ve grup II

nazal provakasyon testi konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında çalışmanın

106

başlangıcındaki ve 12. ayın sonundaki değerler açısından istatiksel olarak anlamlı bir

fark yoktu (p=0,2, p=0,1). Her iki grup kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki nazal

provakasyon test konsantrasyonlarının değişimleri açısından karşılaştırıldığında her iki

grupta da istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0,06, p=0,2).

4.15. Alternaria ile bronş provakasyon testi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında Alternaria ile yapılan bronş provakasyon

testi konsantrasyonu (SQ/ml) 9625±9085 (1000-30.000) iken, 12. ayın sonunda 38750±

24748,7 (30.000-100.000) olarak ölçüldü. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında

yapılan bronş provakasyon testi konsantrasyonu 12600±10188,2 (3000-30.000) iken,

12. ayın sonunda 14.000±8944,2 (10.000-30.000) olarak tespit edildi. Grup I ve grup

II’deki hastalar Alternaria ile yapılan bronş provakasyon test konsantrasyonları

açısından karşılaştırıldığında çalışmanın başlangıcında istatiksel olarak fark olmamasına

karşın (p=0,3), 12. ayda ölçülen değerler açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark

saptandı (p=0,006). Ek olarak grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın

başlangıcında ve 12. aylarda yapılan bronş provakasyon test konsantrasyonları

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olark anlamlı bir fark saptanmasına karşın

(p=0,008), grup II’de istatiksel olark anlamlı bir fark gözlenmedi (p=0,5) (Şekil 16).

(Tablo 27).

21

Bron

ş Pr

ovok

asyo

n Te

sti (

PD20

SQ

/mL)

100000

80000

60000

40000

20000

0

21

BA

Şekil 16. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan bronş provakasyon testi konsantrasyonları A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında yapılan test 2: 12. ayın sonunda yapılan test

107

4.16. Total IgE düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında bakılan kan total IgE düzeyi (IU/ml)

374,5±597,3 (64,9-1937) iken, 12. ayın sonunda 137,5± 95,1 (19,8-325) olarak ölçüldü.

Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında kan total IgE düzeyi 206,3±198,9 (65-628)

iken, 12. ayın sonunda 223,3±115,2 (93,6-428) olarak tespit edildi. Grup I ve grup

II’deki hastalar total IgE düzeyleri açısından karşılaştırıldığında hem çalışmanın

başlangıcında hem de 12. ayda ölçülen değerler açısından istatiksel olarak anlamlı bir

fark yoktu (p=0,4, p=0,06, sırasıyla). Buna karşın grup I’deki hastalar kendi aralarında

çalışmanın başlangıcındaki ve 12. aylarda ölçülen total IgE düzeyleri açısından

kaşılaştırıldığında istatiksel olark anlamlı bir fark tespit edilmesine rağmen (p=0,05),

grup II’de istatiksel olark anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,3) (Tablo 27).

4.17. Alternaria spesifik IgE düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında bakılan Alternaria spesifik IgE düzeyi

(IU/ml) 24,9±14,4 (7,81-52,1) iken, 12. ayın sonunda 10,3±7,55 (2,63-22,8) olarak

tespit edildi. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında 34,4±12,2 (19,3-54,7) iken, 12.

ayın sonunda 47,9±24,0 (17-92,6) olarak ölçüldü. Grup I ve grup II’deki hastalar

çalışmanın başlangıcındaki değerler açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak

olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0,09), ancak 12. ayın sonundaki değerler açısından

istatiksel olarak belirgin fark gözlendi (p=0,0001). Ek olarak grup I’deki hastalar kendi

aralarında çalışmanın başlangıcındaki ve 12. ayın sonundaki değerler açısından

karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark vardı (p=0,004). Buna karşın grup II’deki

hastalarda çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonundaki değerler bir miktar artmıştı,

ancak istatiksel olarak fark yoktu (p=0,05) (Tablo 27).

4.18. Serum phadiatop düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında serum phadiatop düzeyi (KU/ml) 15,6±24,6

(0,64-78,2) iken, 12.ayın sonunda 7,3±10,3 (0,51-32,1) olarak tespit edildi. Grup II’de

ise çalışmanın başlangıcında 5,7±5,9 (0,53-17) iken, 12. ayın sonunda 6,01±5,83 (0,67-

17,4) olarak ölçüldü. Grup I ve grup II arasında çalışmanın başlangıcındaki ve 12. ayın

sonundaki değerler açısından istatiksel olarak fark yoktu (p=0,3, 0,4). Grup I’deki

hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcındaki ve 12. ayın sonundaki değerler

108

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark vardı (p=0,04). Buna karşın grup

II’de istatiksel olarak fark yoktu (p=0,4).

Tablo 27. İmmünoterapinin laboratuvar parametreleri üzerine olan etkisi-II

Grup I (n=9)

T0 T2

Grup II (n=7)

T0 T2

P değeri (gruplar arasında)

Dilüsyonlu deri prick testi

12111 ± 10647,1 (3000-30.000)

68888,8 ±36893,2 (30.000-100.000)

4714,2 ± 3683,9 (1000-10.000)

6428,5 ± 4503,9 (1000-10.000)

0,06 (T0) 0,0001 (T2)

*MBPT PC20 (mg/ml)

0,82 ± 0,94 (0,13-2,78)

4,39 ± 3,36 (0,57-10,8)

1,16 ± 0,84 (0,25-2,62)

1,74 ± 1,39 (0,43-3,80)

0,1 (T0)

0,03 (T2)

Nazalprovakasyon testi (BU/ml)

3,2 ± 1,09 (2-4)

5,6 ± 2,1 (4-8)

5,2 ± 2,6 (2-8)

3,6 ± 0,89 (2-4)

0,2 (T0) 0,1 (T2)

Bronş provakasyon testi (PD20)(SQ/ml)

9625 ± 9085

(1000-30.000)

38750 ± 24748.7

(30.000-100.000)

12600 ± 10188.2

(3000-30.000)

14.000 ± 8944.2

(10.000-30.000)

0,3 (T0)

0,006 (T2)

Serum spesifik IgE (IU/ml)

24,9 ± 14,4 (7,81-52,1)

10,3 ± 7,55 (2,63-22,8)

34,4 ± 12,2 (19,3-54,7)

47,9 ± 24,0 (17-92,6)

0,09 (T0) 0,0001 (T2)

Total IgE düzeyi (IU/ml)

374,5 ± 597,3 (64,9-1937)

137,5± 95,1 (19,8-325)

206,3 ± 198,9 (65-628)

223,3 ± 115,2 (93,6-428)

0,4 (T0) 0,06 (T2)

Atopi skoru 3,22 ± 0,66 (2-4)

3 ± 0,5 (2-4)

3,28 ± 0,48 (3-4)

3,14 ± 0,69 (2-4)

0,9 (T0) 0,6 (T2)

*MBPT: Metakolin bronş provakasyon testi T0: Çalışmanın başlangıcında klinik ve laboratuar parametrelerinin sonuçları T2: Çalışmanın 12. ayın da klinik ve laboratuar parametrelerinin sonuçları

4.19. Kan eozinofil düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında kan eozinofil düzeyi 526,1±215 (205-893)

mm3, allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 905±569,8 (410-2100), 12. ayın

sonunda 442,2±246,5 (150-840) ve provakasyondan 24 saat sonra ise 683,3±329,4

(280-1350) olarak saptandı. Grup II’de ise 448,5±210,8 (100-800), allerjen

provakasyonundan 24 saat sonra 902,8±405 (440-1620), 12. ayın sonunda 477,1±229,6

(170-760) ve provakasyondan 24 saat sonra 834,2±551,6 (330-1850) olarak tespit edildi

(Tablo 31). Grup I ve grup II’deki hastalar çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan

24 saat sonra, 12.ayda ve provakasyondan 24 saat sonraki kan eozinofil düzeyleri

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,3, p=0,3, p=0,4,

p=0,3, sırasıyla). (Şekil 17). Grup I ve gup II, çalışmanın başlangıcında yapılan allerjen

provakasyonundan önce ve sonraki kan eozinofil düzeyindeki artış oranı ve 12. ayın

109

sonunda yapılan allerjen provakasyonundan önce ve sonraki kan eozinofil düzeyindeki

artış oranı açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,2, p=0,3).

Ancak Grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca fark vardı

(p=0,004, p=0,002). Benzer şekilde grup II’deki hastalarda kendi aralarında

başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda

yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca istatiksel

olarak fark saptandı (p=0,008, p=0,008).

4321

Kan

Eoz

inof

il D

üzey

i (m

m3)

2500,00

2000,00

1500,00

1000,00

500,00

0,00

4321

BA

Şekil 17. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan kan eosinofil düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.20. Serum ECP düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında serum ECP düzeyi 19,6±11,4 (3,7-42,3)

mcg/L, allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 21,4±11,6 (5,4-36), 12. ayda 25,2±19,5

110

(11,4-72,8) ve provakasyondan 24 saat sonra 46,7±29,9 (8,9-96,5) olarak saptandı. Grup

II’de ise çalışmanın başlangıcında 20,8±14,8 (4,9-49,6), allerjen provakasyonundan 24

saat sonra 33,3±23,2 (6,3-68), 12. ayda 37,6±23,9 (4,9-70,9) ve provakasyondan 24 saat

sonra 48,8±24 (14,4-76,3) olarak ölçüldü (Tablo 31). Grup I ve grup II çalışmanın

başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra, 12.ayın sonundaki ve provakasyondan

24 saat sonraki ECP değerleri açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark

saptanmadı (p=0,4, p=0,2, p=0,1, p=0,4). Ek olarak grup I ve gup II, çalışmanın

başlangıcında yapılan allerjen provakasyonundan önce ve sonraki ECP düzeyindeki

artış oranı ve 12. ayın sonunda yapılan allerjen provakasyonundan önce ve sonraki ECP

düzeyindeki artış oranı açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark saptanmadı

(p=0,1, p=0,3). Grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca fark yok iken

(p=0,4) ve 12. ayın sonunda yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler

açısından fark vardı (p=0,02). Buna karşın grup II’de başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından istatiksel olarak fark yoktu

(p=0,07, p=0,05) (Şekil 18).

111

4321

Seru

m E

CP D

üzey

i (m

cg/L

)100,00

80,00

60,00

40,00

20,00

0,00

4321

BA

Şekil 18. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan serum ECP düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.21. Serum triptaz düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında serum triptaz düzeyi 3,3±1,7 (1-6,3) mcg/L,

allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 3,8±2,3 (1-7,7), 12. ayın sonunda 4,5±2,6 (1-

7,7) ve provakasyondan 24 saat sonra 4,4±2,5 (1-8,6) olarak ölçüldü. Grup II’de ise

4,5±4,6 (1,6-14,8), allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 5,9±3,6 (1,47-12,9), 12.

ayın sonunda 6,5±4,04 (1,6-13,6) ve provakasyondan 24 saat sonra 7,4 ±5,5 (2,14-15,2)

olarak saptandı (Tablo 31). Grup I ve grup II çalışmanın başlangıcındaki,

provakasyondan 24 saat sonra, 12.ayın sonundaki ve provakasyondan 24 saat sonraki

triptaz değerleri açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,4,

p=0,1, p=0,2, p=0,2). Gruplar arasında çalışmanın başlangıcında yapılan

provakasyondan önce ve sonraki serum triptaz artış oranı açısından fark yok iken

(p=0,3), birinci yılda yapılan provakasyondan önce ve sonraki artış oranı açısından fark

vardı (p=0,04). Grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından ve 12. ayın sonunda yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca fark yoktu

(p=0,1, p=0,4). Benzer şekilde grup II’deki hastalar kendi aralarında karşılaştırılınca

başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda

yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından istatiksel olarak fark

yoktu (p=0,05, p=0,2) (Şekil 19).

112

4321

Seru

m T

ripta

z D

üzey

i (m

cg/L

)

20,00

15,00

10,00

5,00

0,00

4321

BA

Şekil 19. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan serum triptaz düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.22. Balgam triptaz düzeyi

Hastaların balgam triptaz düzeyleri çalışmanın başlangıcında, provakasyondan

24 saat sonra, 12. ayın sonunda ve provakasyondan 24 saat sonra ölçüldü. Balgam

triptaz düzeyi üretici firmanın önerileri doğrultusunda önce ¼ ve ½ dilüsyonlarda

çalışıldı. Ancak bu dilüsyonlarda negatif sonuç elde edilince, orijinal konsantrasyonda

balgam triptaz düzeyleri çalışıldı. Triptaz için 1,0 μg/l nin üzerindeki değerler pozitif

olarak kabul edildi. Hastaların balgam triptaz düzeyi tablo 26’da verilmiştir. Tabloda 1

ile 9 arasındaki hastalar grup I’i, 10 ile 16 arasındaki hastalar grup II’yi oluşturmaktadır.

Ayrıca grup II’deki 13 nolu hastadan 12. ayda ve provakasyondan 24 saat sonra indükte

balgam alınamadı.

113

Tablo 28. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam triptaz düzeyleri.

Hasta no Başlangıç (μg/l)

Provakasyondan 24 saat sonra

(μg/l)

12. ay (μg/l)

Provakasyondan 24 saat sonra

(μg/l) 1 ,00 ,00 ,00 ,00 2 ,00 11,80 ,00 ,00 3 ,00 ,00 ,00 ,00 4 ,00 ,00 ,00 ,00 5 ,00 ,00 ,00 ,00 6 9,45 12,87 ,00 10,44 7 ,00 ,00 ,00 ,00 8 ,00 ,00 ,00 ,00 9 ,00 ,00 ,00 ,00 10 11,07 13,95 18,45 28,26 11 ,00 10,08 17,73 30,15 12 ,00 ,00 ,00 ,00 13 ,00 9,18 - - 14 10,80 12,96 39,51 44,10 15 ,00 ,00 18,00 18,45 16 ,00 ,00 ,00 ,00

4.23. Balgam ECP düzeyi

Grup I’deki hastaların çalışmanın başlangıcında balgam ECP düzeyi 16,8 ±28,2

(0-79,5) mcg/L, allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 266,9±259,2 (0-684), 12. ayın

sonunda 82,8±149 (0-445,2) ve provakasyondan 24 saat sonra 400,5±791,4 (0-2400)

olarak ölçüldü. Grup II’de ise başlangıcında 48,8±87,6 (0-240), allerjen

provakasyonundan 24 saat sonra 416,6±456,2 (0-1035), 12. ayın sonunda 138,3±148,2

(0-438) ve provakasyondan 24 saat sonra 795±572,8 (65-1354) olarak saptandı (Tablo

31). Grup I ve grup II çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra,

12.aydaki balgam ECP değerleri açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark

saptanmamasına karşın (p=0,2, p=0,2, p=0,1, sırasıyla), 12. ayda provakasyondan 24

saat sonra ölçülen ECP değerleri açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,03). Ek

olarak grup I ve gup II, çalışmanın başlangıcında yapılan allerjen provakasyonundan

önce ve 24 saat sonraki ECP düzeyindeki artış oranı ve 12. ayın sonunda yapılan

allerjen provakasyonundan önce ve 24 saat sonraki ECP düzeyindeki artış oranı

açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (p=0,1, p=0,07)

(Şekil 20).

114

Grup I’deki hastalar kendi içinde balgam ECP değerleri açısından

değerlendirilince, çalışmanın başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki

değerler arasında istatiksel olarak fark var iken (p=0,01), 12. ayın sonunda yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak

fark saptanmadı (p=0,07). Grup II’deki hastalar ise kendi aralarında karşılaştırılınca

başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda

yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından istatiksel olarak fark

saptandı (p=0,03, p=0,01).

115

4321

Bal

gam

EC

P D

üzey

i (m

cg/L

)

2500

2000

1500

1000

500

0

4321

BA

Şekil 20. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam ECP düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.24. Nazal ECP düzeyi

Grup I’de çalışmanın başlangıcında nazal sıvıda ECP düzeyi 58,9±80,7 (0-200)

mcg/L, allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 116±76,1 (0-200), 12. ayın sonunda

49,2±84,3 (4.37-200) ve provakasyondan 24 saat sonra 27,5±23,3 (4,84-50,5) olarak

tespit edildi. Grup II’de ise 38,3±43,6 (0-109), allerjen provakasyonundan 24 saat sonra

54,5±60,8 (3,05-152), 12. ayın sonunda 34,5±31,8 (3,03-87,4) ve provakasyondan 24

saat sonra 123,3±69,1 (24,1-200) olarak saptandı (Tablo 31). Grup I ve grup II

çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra, 12.aydaki ECP değerleri

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmamasına karşın (p=0,4,

p=0,1, p=0,3, sırasıyla), 12. ayda provakasyondan 24 saat sonra ölçülen ECP değerleri

açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,03). Ek olarak grup I ve gup II, çalışmanın

başlangıcında yapılan allerjen provakasyonundan önce ve 24 saat sonraki ECP

düzeyindeki artış oranı açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark yoktu (p=0,1),

116

buna karşın 12. ayda yapılan allerjen provakasyonundan önce ve 24 saat sonraki ECP

düzeyindeki artış oranı açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark vardı (p=0,03).

Grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki ve 12. ayın sonunda yapılan provakasyonundan

önce ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark saptanmadı

(p=0,1, p=0,3). Benzer şekilde grup II’deki hastalar kendi aralarında karşılaştırılınca

başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda

yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından istatiksel olarak fark

saptandı (p=0,06, p=0,4). (Şekil 21). Her iki grupta rinit + astım tanılı hastaların nazal

lavaj sıvısında ölçülen ECP düzeyleri Tablo 27’de verilmiştir. Ayrıca grup I’de 4 nolu

hastanın 12. ayda nazal provakasyon testinden 24 saat sonraki nazal lavaj sıvısı

alınamadı.

4321

Naz

al E

CP

Düz

eyi (

mcg

/L)

200,00

150,00

100,00

50,00

0,00

4321

BA

Şekil 21. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal ECP düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

117

Tablo 29: Her iki grupta rinit + astım tanılı hastaların nazal lavaj sıvısında ölçülen ECP düzeyleri.

Hasta no

Grup Başlangıç (μg/l)

Provakasyondan 24 saat sonra

(μg/l)

12. ay (μg/l)

Provakasyondan 24 saat sonra

(μg/l) 1 Grup I 200,00 200,00 17,60 50,50 2 Grup I 45,80 107,00 11,00 10,20 3 Grup I 32,60 166,00 4,37 4,84 4 Grup I ,00 ,00 200,00 - 5 Grup I 16,10 107,00 13,50 44,60 6 Grup II 109,00 152,00 35,80 138,10 7 Grup II 25,90 23,80 87,40 167,00 8 Grup II ,00 3,05 25,90 87,30 9 Grup II 48,60 75,10 20,80 24,10 10 Grup II 8,19 18,90 3,03 200,00

4.25. Nazal triptaz düzeyi

Hastaların nazal triptaz düzeyleri başlangıcında, nazal provakasyonundan 24 saat

sonra, 12. ayda ve nazal provakasyonundan 24 saat sonra ölçüldü. Nazal sıvıda triptaz

düzeyleri üretici firmanın direktiflerine uygun olarak sırasıyla 1/8, 1/4 ve 1/2

dilüsyonda ölçüldü. Ancak bu diyüsyonlarda pozitif değer elde edilmedi. Bunun üzerine

alınan materyallerden sulandırılmadan ölçüm yapıldı ve pozitif sonuçlar saptandı.(Şekil

22). Triptaz için 1,0 μg/l nin üzerindeki değerler pozitif olarak kabul edildi. Her iki

grupta rinit + astım tanılı hastaların nazal lavaj sıvısında ölçülen triptaz düzeyleri tablo

28’de verilmiştir.

Tablo 30: Her iki grupta rinit + astım tanılı hastaların nazal lavaj sıvısında ölçülen triptaz düzeyleri. Hasta no Grup Başlangıç

(μg/l) Provakasyondan

24 saat sonra (μg/l)

12. ay (μg/l)

Provakasyondan 24 saat sonra

(μg/l) 1 Grup I 15,84 40,86 ,00 16,02 2 Grup I ,00 ,00 ,00 9,72 3 Grup I ,00 ,00 ,00 ,00 4 Grup I ,00 ,00 58,50 ,00 5 Grup I 23,49 52,11 ,00 ,00 6 Grup II 54,27 68,31 75,51 82,80 7 Grup II 40,86 50,67 37,80 59,04 8 Grup II ,00 10,71 ,00 11,97 9 Grup II ,00 12,78 ,00 18,72 10 Grup II 10,69 66,78 18,81 54,36

118

4321

Naz

al T

ripta

z Dü

zeyi

(mcg

/L)

100,00

80,00

60,00

40,00

20,00

0,00

4321

BA

Şekil 22. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal triptaz düzeyleri A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.26. Nazal yaymada eozinofil sayısı

Grup I’de çalışmanın başlangıcında nazal yaymada eozinofil sayısı (%) 18,4±9,7

(7,7-30,5), allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 27,1±10,4 (13,5-40), 12. ayda

16,8±11,1 (6,5-29,5) ve provakasyondan 24 saat sonra 23,1±15,8 (8,9-47,4) olarak

saptandı. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında 23,8±13,2 (11,4-44,5), allerjen

provakasyonundan 24 saat sonra 31,7±16 (16-55,8), 12. ayda 22,5±9,9 (12,1-36,7) ve

provakasyondan 24 saat sonra 29,6±18,6 (5,6-57,6) olarak tespit edildi (Tablo 31). Grup

I ve grup II, çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra, 12.ayda ve

provakasyondan 24 saat sonraki nazal eozinofil sayıları açısından karşılaştırıldığında

istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,3, p=0,4, p=0,2, p=0,3, sırasıyla). Grup I ve gup

II, çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan allerjen provakasyonundan

önce ve sonraki nazal eozinofil sayısında artış oranları açısından karşılaştırılınca

istatiksel olarak fark gözlenmedi (p=0,06, p=0,09). Grup I’deki hastalar kendi aralarında

çalışmanın başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından

119

fark var iken (p=0,03) ve 12. ayın sonunda yapılan provakasyonundan önce ve sonraki

değerler açısından karşılaştırılınca fark yoktu (p=0,06). grup II’deki hastalar ise kendi

aralarında karşılaştırılınca başlangıcında yapılan provakasyonundan önce ve sonraki

değerler ve 12. ayın sonunda yapılan provakasyonundan önce ve sonraki değerler

açısından istatiksel olarak fark yoktu (p=0,06, p=0,09) (Şekil 23).

4321

Naz

al E

ozin

ofil

Sayı

sı (%

)

60,00

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

4321

BA

Şekil 23. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan nazal eozinofil sayıları A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

120

Şekil 24. Nazal sitoloji (I ve İ) (Eo: Eozinofil)

Eo Eo

I

Eo

İ

Eo

Eo

Eo

Eo

121

4.27. Balgam yaymasında eozinofil sayısı

Grup I’de çalışmanın başlangıcında bakılan balgam yaymasındaki eozinofil

sayısı (%) 8,8±5,2 (2-17,7), allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 18,1± 8,4 (5,2-35),

12. ayda 5,9±3,7 (1,9-12,7) ve provakasyondan 24 saat sonra 10,4±3,4 (5,8-15,3) olarak

saptandı. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında 7,3±3,8 (2,4-12,2), allerjen

provakasyonundan 24 saat sonra 16,1±15,3 (6,9-50,2), 12. ayda 8,5±3,2 (4,2-12,4) ve

provakasyondan 24 saat sonra 16,1±6,4 (2,2-21,7) olarak tespit edildi (Tablo 31). Grup I

ve grup II, çalışmanın başlangıcında, provakasyondan 24 saat sonra, 12.ay’daki balgam

eozinofil sayıları açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark yoktu (p=0,4, p=0,1,

p=0,1, sırasıyla), ancak 12. ayda provakasyondan sonra bakılan balgam eozinofil sayısı

açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,008). Ek olarak grup I ve gup II, çalışmanın

başlangıcında ve 12. ayın sonunda yapılan allerjen provakasyonundan önce ve sonraki

balgam eozinofil sayısında artış oranı açısından karşılaştırılınca istatiksel olarak fark

yoktu (p=0,1, p=0,09). Grup I’deki hastalar kendi aralarında çalışmanın başlangıcında

yapılan provakasyonundan önce ve sonraki ve 12. ayda yapılan provakasyonundan önce

ve sonraki değerler açısından karşılaştırılınca fark vardı (p=0,004, p=0,006). Benzer

şekilde grup II’deki hastalarda kendi aralarında karşılaştırılınca başlangıcında yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler ve 12. ayın sonunda yapılan

provakasyonundan önce ve sonraki değerler açısından istatiksel olarak fark saptandı

(p=0,04, p=0,01) (Şekil 25).

122

4321

Bal

gam

Eoz

inof

il Sa

yısı

(%)

60,00

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

4321

BA

Şekil 25. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam eozinofil sayıları A: Grup I B: Grup II

1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

4.28. Balgam yaymasında nötrofil sayısı

Grup I’de çalışmanın başlangıcında balgam yaymada nötrofil sayısı (%)

31,08±9,91 (8-44), allerjen provakasyonundan 24 saat sonra 31,6 ± 16,7 (7,7-52,6), 12.

ayda 18,3±6,16 (9,8-26,5) ve provakasyondan 24 saat sonra 22,7±10,2 (6,7-34,8)

olarak saptandı. Grup II’de ise çalışmanın başlangıcında 28,6±12,6 (12,7-46,7), allerjen

provakasyonundan 24 saat sonra 31,9±12,2 (16,7-52) 12. ayda 31,3±15,7 (17,8-59,5) ve

provakasyondan 24 saat sonra 33,4±14,2 (14,4 -55,7) olarak tespit edildi. Grup I ve

grup II’deki hastalarda çalışmanın başlangıcında, provakasyondan 24 saat sonra, 12.

ayda provakasyondan sonra alınan indükte balgam’daki nötrofil sayıları açısından

karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark gözlenmedi (p=0,3, p=0,5, p=0,06, sırasıyla),

ancak 12.ayda provakasyondan önceki balgam nötrofil sayısı açısından istatiksel olarak

fark vardı (p=0,04) (Şekil 26).

123

4321

Bal

gam

Nöt

rofil

Sayısı (

%)

60,00

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

4321

BA

Şekil 26. Çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın sonunda provakasyondan önce ve sonra bakılan balgam nötrofil sayıları A: Grup I B: Grup II 1: Çalışmanın başlangıcında ölçülen değer 2: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer 3: Çalışmanın 12. aynın sonunda öçülen değer 4: Allerjen provakasyonundan 24 saat sonra ölçülen değer

124

Tablo 31. Çalışma boyunca hastaların uyarı testlerinden önce ve sonraki laboratuar sonuçları

*= Çalışmanın başlangıcında provakasyonda önce ve sonraki değerler arasındaki değişim **= Çalışmanın 12. ayında provakasyonda önce ve sonraki değerler arasındaki değişim T0: Çalışmanın başlangıcında provakasyon testinden önceki sonuçlar T1: Çalışmanın başlangıcında provakasyon testinden sonraki sonuçlar T2: Çalışmanın 12. ayın da provakasyon testinden önceki sonuçlar T3: Çalışmanın 12. ayın da provakasyon testinden sonraki sonuçlar

Grup I (n=9)

T0 T1 T2 T3

P değeri (grup içinde)

Grup II (n=7)

T0 T1 T2 T3

P değeri (grup içinde)

P değeri (gruplar arasında)

Kan eozinofil sayısı (mm3)

526,1 ± 215

(205-893)

905 ± 569,8

(410-2100)

442,2 ±246,5

(150-840)

683,3 ± 329,4

(280-1350)

*P=0,004 **P=0,002

448,5 ± 210,8

(100-800)

902,8 ± 405

(440-1620)

477,1 ± 229,6

(170-760)

834,2 ± 551,6

(330-1850)

*p= 0,008 **p=0,008

0,3 (T0), 0,3(T1)

0,4 (T2), 0,3(T3)

Serum ECP düzeyi mcg/L

19,6 ± 11,4

(3,7-42,3)

21,4 ± 11,6

(5,4-36)

25,2 ± 19,5

(11,4-72,8)

46,7 ± 29,9

(8,9-96,5)

*P=0,4 **P=0,02

20,8 ± 14,8

(4,9-49,6)

33,3 ± 23,2

(6,3-68)

37,6 ± 23,9

(4,9-70,9)

48,8 ± 24

(14,4-76,3)

*P=0,07 **P=0,05

0,4 (T0), 0,2(T1)

0,1(T2), 0,4 (T3)

Serum triptaz düzeyi mcg/L

3,3 ± 1,7

(1-6,3)

3,8 ± 2,3

(1-7,7)

4,5 ± 2,6

(1-7,7)

4,4 ± 2,5

(1-8,6)

*P=0,1 **P=0,4

4,5 ± 4,6

(1,6-14,8)

5,9 ± 3,6

(1,47-12,9)

6,5 ± 4,04

(1,6-13,6)

7,4 ± 5,5

(2,14-15,2)

*P=0,05 **P=0,2

0,4(T0), 0,1(T1)

0,2 (T2), 0,2 (T3)

Balgam ECP düzeyi mcg/L

16,8 ± 28,2

(0-79,5)

266,9 ± 259,2

(0-684)

82,8 ± 149

(0-445,2)

400,5 ± 791,4

(0-2400)

*P=0,008 **P=0,04

48,8 ± 87,6

(0-240)

416,6 ± 456,2

(0-1035)

138,3 ± 148,2

(0-438)

795 ± 572,8

(65-1354)

*P=0,03 **P=0,01

0,2 (T0), 0,2 (T1)

0,1 (T2), 0,03 (T3)

Nazal ECP düzeyi mcg/L

58,9 ± 80,7

(0-200)

116 ± 76,1

(0-200)

49,2 ± 84,3

(4,37-200)

27,5 ± 23,3

(4,84-50,5)

*p= 0,1 **P=0,3

38,3 ± 43,6

(0-109)

54,5 ± 60,8

(3,05-152)

34,5 ± 31,8

(3,03-87,4)

123,3 ± 69,1

(24,1-200)

*P=0,06 **P=0,4

0,4 (T0), 0,1(T1)

0,3 (T2) , 0,03 (T3)

Nazal eozinofil sayısı (%)

18,4 ± 9,7

(7,7-30,5)

27,1 ± 10,4

(13,5-40)

16,8 ± 11,1

(6,5-29,5)

23,1 ± 15,8

(8,9-47,4)

*P=0,03 **P=0,06

23,8 ± 13,2

(11,4-44,5)

31,7 ± 16

(16-55,8)

22,5 ± 9,9

(12,1-36,7)

29,6 ± 18,6

(5,6-57,6)

*P=0,06 **P=0,09

0,3 (T0), 0,4 (T1)

0,2 (T2), 0,3 (T3)

Balgam eozinofil sayısı (%)

8,8 ± 5,2

(2-17,7)

18,1 ± 8,4

(5,2-35)

5,9 ± 3,7

(1,9-12,7)

10,4 ± 3,4

(5,8-15,3)

*P=0,004 **P=0,006

7,3 ± 3,8

(2,4-12,2)

16,1 ± 15,3

(6,9-50,2)

8,5 ± 3,2

(4,2-12,4)

16,1 ± 6,4

(2,2-21,7)

*P=0,04 **P=0,01

0,4 (T0), 0,1 (T1)

0,1(T2), 0,01(T3)

125

Şekil 27. İndükte balgam yayması I. (A,B) (A. Ma: Alveolar makrofaj, Eo: Eozinofil, Ep hüc: Epitel hücresi)

Ep hüc

Eo

A

B

Eo

Eo

A.ma

126

Şekil 28. İndükte balgam yayması II. (C,D) (A. Ma: Alveolar makrofaj, Ep hüc: Epitel hücresi)

C

A.ma

Ep hüc

A.ma

A.ma

A.ma

D

127

Şekil 29. İndükte balgam yayması III. (E,F) (Lef: Lenfosit, A. Ma: Alveolar makrofaj, Eo: Eozinofil, Ep hüc: Epitel hücresi)

E Ep hüc

Ep hüc

F

Lef

Lef

Eo

Eo

A.ma

A.ma

128

Şekil 30. İndükte balgam yayması IV. (G,H) (Nöt: Nötrofil, Lef: Lenfosit)

Nöt

Lef

Nöt Nöt

G

H

Lef

Nöt

129

5. TARTIŞMA

Astım, pek çok hücre ve hücresel elementin rol aldığı, hava yollarının kronik

inflamatuar bir hastalığıdır. Allerjik astımlı hastaların % 80’inde beraberinde rinit,

allerjik rinitli hastaların % 50’sinde beraberinde astım görülmektedir. Bu hastalıklardan

birinin varlığı diğeri için bir risk faktörüdür. Allerjik astım tedavisinde yaklaşımlar;

hastayı saptanan allerjenden uzaklaştırma ve korunma yöntemlerinin uygulanması, ilaç

tedavisi, hasta eğitimi ve spesifik immünoterapidir. Allerjenden korunma pratik olarak

her zaman mümkün olmayabilir. IgE aracılı allerjik hastalıklarda allerjene spesifik

immünoterapi (SİT) önemli bir etkiye sahiptir.141

Allerjen spesifik immünoterapi ilk kez 1911 yılında Noon ve Freeman tarafından

mevsimsel perennial alerjik rinit ve astımın tedavisinde kullanılmıştır. Klinik

çalışmaların metaanalizinde astım tedavisinde allerjen spesifik immünoterapinin etkin

olduğunu göstermiştir. Günümüzde allerjene spesifik immünoterapinin etkisi tartışmalı

bir konu olmasına karşın, hem yeni duyarlanmanın oluşumunu önleyerek hem de

astımın doğal gidişini değiştirerek hastalığın seyrini modifiye edebilen tek tedavi

yöntemi olarak görülmektedir. Ayrıca immünoterapi allerjik yanıtı daha koruyucu ve

daha az zarar verici immün yanıta değiştirerek hastalığın sadece doğal seyrini

değiştirmekle kalmayıp uzun süreli remisyon ve bazen kür de sağlayabilmektedir. IgE-

aracılı allerjik hastalıklardan arı venomu allerjisi, alerjik rinokonjoktivit ve allerjik

astımda SİT’nin etkili olduğu, birçok çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada

gösterilmiştir. SİT, arı venomu allerjisinde % 90’lara varan oranlarda en etkili tek tedavi

yöntemidir.114,120

Ot/hububat polenleri, Dermatophagoides pteronyssinus ve Dermatophagoides

farinea ve ağaç polenleri ile SİT’nin klinik etkinliğinin iyi olduğu birçok plasebo

kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Ancak kedi allerjenleri, Alternaria, Cladosporium ile

de SİT nin kısmen etkili olabileceği belirtilmektedir. Köpek, fare, at ve hamamböceği

duyarlılığı olan hastalarda veriler oldukça az olup, henüz önerilmemektedir. Ayrıca

polisensitize hastalarda SİT yeterince etkili olmadığından önerilmemektedir. 119,126

İmmunoterapinin etkili olduğunu gösteren çalışmalar, allerjik rinitli hastalarda daha

fazla iken, astımlı hastalarda daha azdır. Allerjik rinitli ve astımlı hastalarda SİT her iki

130

hastalık için de etkili olmaktadır.120,121,125 Yapılan çalışmalarda mantar duyarlılığı

özellikle’de Alternaria allerjisi olan astımlı vakalarda hastalık şiddetinin daha ağır

olduğu gözlenmiştir. Astım ile ilişkili ölümlerin sık olduğu günlerde atmosferdeki

mantar sayılarının da diğer günlere göre daha yüksek olduğu, Alternaria spor sayıları ile

astımlı hastaların yoğun bakımda yatış süreleri arasında bir pozitif korelasyon

gözlenmiştir. Sonuç olarak Alternaria duyarlaşması ağır astım ve ölümcül astım için

majör bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.11,12, 142

Diğer allerjenlerin aksine, mantar sporlarına bağlı solunum allerjileri bulunan

hastaların çok az bir kısmında allerjen spesifik immünoterapinin rolü araştırılmıştır.

Bunun nedenleri muhtemelen mantar türleri arasında farklı antijenik potansiyele sahip

olmaları, diğer allerjenlerden farklı olarak deri testlerinin mantar antijenleri için

yeterince standardize edilememiş olmasına bağlı olabilir. Ayrıca fungal organizmaların

kompleks ve değişken yapıya sahip olmalarının da bu duruma neden olabileceği

belirtilmiştir. Özellikle Alternaria ve Cladosporium ekstreleri kullanılarak yapılan

kontrollü çalışmalarda immünoterapinin etkili olduğu gösterilmiştir.143-145 Avrupa

Allerji ve Klinik İmmunoloji Akedemisinin İmmunoterapi Subkomitesi (EAACI)

mantar ekstreleri ile yapılan immunoterapinin etkinliğini ve güvenirliğini değerlendiren

çalışmaların plesebo kontrolü yapılmasını önermektedir.146 Bizim çalışmamızda

başlangıçta çift kör plesebo kontrolü bir araştırma olarak 24 çocuk hastada planlandı.

Plasebo aşı elde etmek için Allergopharma® firmasına başvurduk, ancak yaklaşık 1 yıl

kadar süren görüşmeler sonunda olumsuz cevap verildi. Bunun üzerine çalışmanın

hasta kontrolü olarak yapılması planlandı. Çalışmaya alınan 24 hastanın sekizi ilk bir

yıllık periyotta ailelerinin isteği üzerine çalışmadan çıkarıldı. Çalışmaya alınma kriteri

olarak; hastaların yalnızca Alternaria duyarlanması olması gerektiğinden ve sekiz

hastanın da ilk bir yıllık periyot içinde ayrılması nedeniyle az sayıda vakayla çalışma

tamamlandı. Hasta sayısının az olması, muhtemelen sonuçlar için yapılacak istatiksel

testlerin gücünü etkilemiş olabilir. Yapılan çalışmalarda genel olarak mantar

duyarlanmasına bağlı astım vakaları, rinit vakalarına göre daha fazla görülmektedir.149

Benzer şekilde bizim vakaların tümü astım tanılı idi. Ek olarak grup I’de 5 hastada,

grup II’de yine 5 hastada rinit saptandı.

Fungal allerjilerinin prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Avrupada yapılan

çok merkezli bir çalışmada solunum yolu allerjisine sahip hastaların % 9,5’inde

131

Alternaria ve/veya Cladosporium duyarlaşması saptanmış. Bu oranın İspanyada % 20

olduğu gözlenmiştir.150 Mantar sporları polen ve akarlardan sonra allerjik solunum yolu

hastalıklarına neden olan 3. allerjen grubudur.151 Alternaria alternata dünyada yaygın

olarak astım ve/veya rinit gibi allerjik hastalıklara neden olduğu düşünülmektedir.

Ancak deri prick testlerinde akar ve polenlerden daha az saptanması, mantar sporların

allerjenitesinin daha az olmasına ya da manatar ekstrelerinin saflaştırılmasındaki

yetersizliğe bağlı olabileceği düşünülmüştür.6 Ancak son yıllarda mantar spor

ekstrelerinin standardizasyonunda ve saflaştırılmasında ilerlemeler olması ile prick testi

daha güvenilir hale gelmiştir. Solunum yolu alerjilerine en fazla neden olan mantarlar

Alternaria, Aspergillus, Cladosporium ve Penicillium’dur. Cladosporium daha çok

kuzey avrupada, Alternaria ise özellikle Akdeniz bölgesinde allerjik solunum yolu

hastalıklarına neden olurlar.150 Özellikle dış ortam mantarlarının astımda önemli

allerjenler olduğu gösterilmiştir.6,11,29,30 Italya’da yapılan çok merkezli bir çalışmada

alerjik yakınmalar nedeniyle incelemeye alınınan 2942 olgunun % 10,4’ünde deri

testlerinde Alternaria duyarlılığı saptanırken bu olguların % 79,9’unda allerjeik rinit, %

53,3’ünde astım tespit edilmiştir.6

Alternaria duyarlanması çoğunlukla diğer allerjenler ile birlikte görülmektedir.

Hastaların çok az bir kısmında yalnızca Alternaria sporlarına karşı duyarlanma

saptanabilir.147 Fransada solunum yolları alerjisi tanısı konulan yaklaşık 6000 hastanın

% 1’inde daha az bir kısmında Alternaria alternata duyarlanması saptanmıştır.148

Ayrıca Alternaria duyarlanması olan hastaların yaklaşık % 80’inde rinit ve bu vakaların

% 50’inden fazlasında astım gözlenmektedir.6 Avrupa’da bir çok ülkeyi kapsayan çok

merkezli bir çalışmada, üst ve alt solunum yollarına ait yakınmaları olan 877 hastanın

83’ünde (% 9,46) deri testlerinde Alternaria ve/veya Cladosporium’a karşı duyarlılık

saptanmıştır. Bununla birlikte sadece 9 olguda Alternaria’ya karşı izole bir pozitiflik

saptanırken, Cladosporium’a karşı tek başına bir pozitiflik gözlenmemiştir. En yüksek

duyarlılık oranı % 20 ile İspanya’da saptanırken, en düşük oran da % 3 ile Portekiz’de

gözlenmiştir. Bunun dışında diğer ülkelerden İtalya’da % 7, Almanya’da % 12,3,

İsviçre’de % 6,4 ve Yunanistan’da % 10 oranında Alternaria ve/veya Cladosporium’a

karşı duyarlılık saptanmıştır. İklim olarak birbirine benzeyen ülkelerdeki prevalanstaki

bu farklılığın kullanılan antijenlerden kaynaklandığı düşünülmüştür. Alternaria ve/veya

132

Cladosporium’a duyarlı bu kişilerde % 87 oranında rinit, % 64 oranında ise astım

gözlenmiştir.30

Mantar sporlarının sıcak ve nemli iklim özellikleri olan tropik ve subtropik

bölgelerde özellikle yaz ve sonbahar aylarında en yüksek konsantrasyonlara ulaştığı

belirtilmektedir.152 Çalışmanın yapıldığı Adana şehri Türkiye’nin güneyinde, subtropik

iklim özelliklerine sahip bir bölgededir. Bölgemizin özelliği ilkbahar, yaz ve sonbahar

aylarında sıcaklık ve nem oranının aşırı yüksek olmasıdır. Ayrıca literatürdeki

çalışmalarla uyumlu olarak yapılan deri testlerinde mantar sporları, akar ve polenlerden

sonra 3. sırada tespit edilmiştir. Allerjik rinit ve astımda SİT’in etkinliğinin

değerlendirilmesinde kullanılan en önemli paremetreler; semtom skoru, medikasyon

skoru, spesifik ve nonspesifik bronş aşırı duyarlılığının azalması, standart ve dilüsyonlu

prick testleri, allerjene spesifik IgE düzeyinin ölçümü, indüklenmiş balgamda total

hücre sayımı ve dağılımının belirlenmesi, indüklenmiş balgamda sıvı faz göstergelerinin

bakılması, nazal lavaj sıvısında total hücre sayımı ve dağılımının gösterilmesi ve nazal

lavaj sıvısında sıvı faz göstergelerinin bakılması deri, nazal ve bronş biopsilerinde

CD25, CD4 ve CD8 gibi T lenfosit belirleyicileri, eozinofil ve mast hücreleri, serum ve

sekresyonlarda mediyatörlerin düzeylerinin ölçülmesi gibi immünolojik parametrelerde

etkinliğin değerlendirilmesi kullanılabilir 112,117,125

Astımlı hastalarda gerek tanının kesinleştirmesi gerekse tedavinin etkinliğinin

izlenmesinde hava yolu inflamasyonunun takibi önemlidir. İnflamasyon takibinde

kullanılan başlıca belirtecler; inflamasyonda rol oynayan hücreler ve bu hücrelerce

salgılanan mediyatör ve sitokinlerin belli aralıklarla izlenmesidir. Örneğin astımlılarda

hem periferik kanda hem de havayollarında eozinofil sayısının belirgin düzeyde artığı

belirlenmiştir. Hava yolu inflamasyonunun takibinde dolaylı (inditekt) ve dolaysız

(direkt) göstergeler kullanılabilir. Allerjik inflamasyonun indirekt göstergeleri;

medikasyon skoru, semptom skoru, atopi skoru, solunum fonksiyon testleri, bronş

hiperrektivitesi, zirve akım hızı değişkenliğinin takibi (PEF takibi), kan ve idrarda

inflamasyon belirteçlerinin takibidir. Allerjik inflamasyonun direkt göstergeleri; bronş

biyopsisi, bronkoalveolar lavaj, indüklenmiş balgam, ekspirasyon havasında NO

düzeyinin ölçümü, yoğunlaştırılmış ekspirasyon havası belirteçleri sayılabilir. Balgam

tetkiki invazif olmaması ve hava yollarını doğrudan temsil etmesil ediyor olması

nedeniyle, astımlılarda inflamasyonun takibinde tercih edilen bir yöntemdir.71,72,73,74

133

VAS hastanın sağlık durumunda ve yaşam kalitesindeki iyileşmeyi görsel olarak

değerlendiren güvenilir bir testtir. Ayrıca klinik düzelmeyi gösteren diğer parametreler

ile pozitif bir korelasyonu olduğu belirtilmektedir.148, 153 Çalışmamızda grup I ve grup

II’deki hastalar VAS açısından değerlendirildiğinde, başlangıçtaki ve birinci yılın

sonrasındaki değerler arasında istatiksel olarak fark vardı (p=0,002, p=0,047, sırasıyla).

Hastalar arasında T0’da grup I’de grup II’e göre daha düşük VAS tespit etmemizi,

immünoterapi grubundaki hastaların psikolojik olarak etkilenmelerine bağlı olduğunu

düşünüyoruz. Pajno ve ark. yaptıkları çalışmada VAS’daki iyileşmenin SİT’nin 16.

ayında belirgin hale geldiğini bildirmişlerdir.154 Alternaria immunoterapisi uygulanan

bir çalışmada ise, hastalar 14. haftada, 6. ayda ve 12. ayda VAS açısından

değerlendirilmiş, aktif immunoterapi grubunda çalışmanın tüm safhalarında, plesebo

grubunda ise 12. aydan sonra istatiksel olarak önemli olan düzelme saptanmıştır.149

Çalışmamızdaki gruplar birinci yılın sonunda AHKS ve RHKS’ları açısından

değerlendirilince istatiksel olarak fark saptanmdı. Ancak gruplar kendi aralarında

AHKS’ları açısından değerlendirildiğinde her iki grupta çalışmanın başlangıcında ve

birinci yılın sonunda istatiksel olarak fark vardı (p=0,002, p=0,016, sırasıyla). Ek olarak

grup I’de çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonrasında RHKS arasında istatiksel

olarak fark var iken (p=0,03), grup II’de ise çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın

sonunda RHKS arasında istatiksel olarak fark tespit edilmedi. (p=0,4) Aktif fungal

immunoterapi uygulanan ve plesebo kontrolü astım ve/veya rinitli hastalarda 12. ayın

sonunda hayat kalite skorları açısından anlamlı bir değişiklik saptanmamış. Bunun

muhtemel nedenlerinin; başlangıçtaki bazal değerlerinin yüksek olmasına

bağlanmıştır.149

İmmünoterapinin etkili olduğunu gösteren çalışmalarda allerjik rinitte, astıma

göre daha etkili olduğu saptanmıştır. Bunun nedeni mevsimsel astım görülme sıklığının

daha az olması, hastalığı aktive eden viral infeksiyon, sinüzit, hava kirliliği, sigara

dumanı, soğuk hava, nem ve özofagial reflü gibi nonspesifik faktörlerin etkili olmaları

ya da beraberinde analjezik intoleransı varlığı gibi nedenlerle astımlı hastalarda SİT’nin

etkinliğini değerlendirmek daha zor olduğu belirtilmektedir. 120,121,125 Bizim

çalışmamızda ki hastalarda da birinci yılın sonunda AHKS ve RHKS açısından

istatiksel olarak fark saptanmamasının nedenleri arasında yukarıdaki faktörlere ek

olarak, SİT grubunda bazal değerlerin kontrol grubuna göre yüksek olmasınında etkili

134

olduğunu düşünüyoruz. Ancak gruplar kendi aralarında değerlendirilince çalışmanın

başlangıcında ve birinci yılın sonunda AHKS açısından her iki grupta, RHKS açısından

da grup I’de istatiksel olarak anlamlı fark olması SİT'nin etkinliğinin başlaması lehine

yorumlanmıştır. Bu nedenle AHKS ve RHKS’larını 2. ve 3. yıllarında tekrar

değerlendirmeyi planlıyoruz.

Allerjik rinit ve astımda immünoterapinin etkinliğinin değerlendirilmesinde

kullanılan en önemli parametreler; semptom kontrolü ve ilaç gereksinimin azalmasıdır.

Çalışmamızda grup I ve grup II’deki hastalar ASS değerleri açısında

değerlendirildiğinde, 1. ve 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark

yoktu (p=0,10, p=0,08). Ek olarak çalışmanın başlangıcında AMS değerleri arasında

istatiksel olarak anlamlı fark var iken (p=0,03), 12. aydaki AMS değerleri arasında

istatiksel olarak fark yoktu (p=0,29). Ancak gruplar AMS açısından kendi içlerinde

değerlendirildiğinde SİT grubunda 1. ve 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak

anlamlı bir fark saptanmasına karşın (p<0,01), grup II’de istatiksel olarak anlamlı bir

fark yoktu (p=0,4). Aylık ilaç gereksinimindeki azalmayı gösteren bu fark SİT’nin

etkisini gösteren bir parametre olarak kabul edilebilir. Tedavinin 12. ayında gruplar

arasında AMS ve ASS açısından istatiksel fark olmaması, SİT’nin klinik ve laboratuar

etkilerinin genellikle birinci yıldan sonra ortaya çıkması, hastalığı aktive eden viral

enfeksiyon, sinüzit, hava kirliliği, sigara dumanı, soğuk hava, nem ve özofagial reflü

gibi nonspesifik faktörlerin etkili olmaları, immunoterapi grubunda bazal değerlerinin

yüksek olması ve hasta sayısının az olması gibi faktörlerin etkili olduğunu düşünüyoruz.

Benzer şekilde fungal allerjenler ile yapılan çalışmalarda astım ve medikasyon

skorlarındaki belirgin düzelmenin immünoterapinin 3. yılından sonra geliştiği

belirtilmektedir.155

Ek olarak plasebo kontrollü yapılmayan çalışmalarda da mantarekstreleri ile

yapılan spesifk immünoterapinin benzer etkileri olduğu gösterilmiştir. Alternaria

duyarlaşması olan ve SİT uygulanan 6 astımlı çocukta yapılan bir çalışmada, bir yılın

sonunda bronşiyal hipersensitivitede önemli bir azalma saptanırken, medikasyon ve

semptom skorlarında düzelme tespit edilmemiştir.156 Başka bir çalışmada Alternaria

duyarlaşması olan astım ve/veya rinitli 28 çocuk hasta eşit sayıda aktif immünoterapi ve

plasebo grubu olarak sınıflandırılmış. Hastalar çalışmanın başlangıcında, idame doza

geçildiği zaman (yaklaşık 14. haftada), 6. ayda ve 12. ayda semptom ve medikasyon

135

skoru, hayat kalite skoru ve visual analog skoru açısından değerlendirilmiş. Aktif

immünoterapi grubunda çalışmanın bütün dönemlerinde solunum semptomları

açısından bir düzelme eğilimi olmasına karşın, yalnızca 6. ayda istatiksel olarak fark

saptanmış. 155 Benzer şekilde Cladosporium herbarum ekstreleri ile çift kör plesebo

kontrolu yapılan bir çalışmada da immunoterapinin 10. ayında semptom ve medikasyon

skorlarında değişiklik saptanmamış.157 Cladosporium ekstreleri ile yapılan başka bir

çalışmada SİT sonucunda oküler ve nazal provakasyon testlerinde belirgin bir düzelme

saptanmasına karşın, semptom ve medikasyon skorlarında istatiksel olarak önemli bir

düzelme saptanmamıştır.144

Buna karşın Horst M ve ark. yaptığı çift kör plesebo kontrollü bir çalışmada

Alternaria alerjisine sahip astım ve/veya rinitli 24 hastanın 13’e Alternaria ekstreleri ile

spesifik immünoterapi uygulanmış. Birinci yılın sonunda immünoterapi grubunda hem

astım hem de rinit grubunda semptom ve medikasyon skorlarında istatiksel olarak

önemli bir azalma tespit edilmiştir. Ayrıca immünoterapi grubunda Alternaria ile

yapılan ortalama nazal provakasyon dozlarında önemli bir artış saptanırken, plasebo

grubunda böyle bir artış saptanmamıştır.148 Helbling ve ark.155 fungal alerjisi olan 10

hastaya (9 hastada Alternaria alternata, 1 hastada Clodiospridum herbarum ve Botrytis

cinerea duyarlaşması varmış) SİT uygulamışlar. İmmünoterapinin etkinliğini yıllık

nazal provakasyon testleri, semptom ve medikasyon skorları ile değerlendirmişler.

Sekiz hastayı 5 yıl, 1 hastayı 4 ve 1 hastayı da 3 yıl boyunca izlemişler. Sonuç olarak 1.

yılın sonunda semptom skorlarında ortalama % 70, medikasyon skorlarında ortalama %

55 azalma saptanmış. Beşinci yılın sonunda izole Alternaria duyarlaşması olan 6

hastada mevsimsel semptomlar tamamen kaybolmuş. İmmunoterapinin

değerlendirilmesinde kullanılan bu parametrelerin hepsinin benzer öneme sahip

olmadıkları belirtilmektedir. Örneğin semptom ve medikasyon skorlarının immunolojik

çalışmalarda yaygın kullanılmasına rağmen bu skorlar için henüz kabul edilmiş uluslar

arası bir skor skalası yoktur. Ayrıca günlük semptom ve medikasyon skorları hasta

uyumuna önemli derecede bağlı parametrelerdir.

Astım çok sayıda hücre ve hücre elamanlarının rol oynadığı solunum yollarının

kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Astımda inflamasyonun gösterilmesinde spontan ya

da indükte balgam örneklerinde eozinofil ve metakromatik hücrelerin varlığı değerlidir.

Sağlıklı bireylerin balgamı % 80-90 alveoler makrofaj, % 1’den az oranda eozinofil ve

136

nötrofil içerir. Astımlı hastalarda hastalığın ağırlık dercesine, atakta olup olmamasına ve

steroid kullanıp kullanmamasına göre % 5 ile % 29 arasında değişen oranlarda

eozinofili saptanmış ve bunun klinik göstergelerle bağlantılı olduğu bildirilmiştir. Son

yıllarda ağır ve kronik astımlılarda balgam nötrofil sayılarında artmış olduğu ve inhale

steroide yanıtsızlık ile balgam nötrofil sayılarının ilişkili olduğu

bildirilmektedir.75,76,77,78 Hava yolu inflamasyonunun değerlendirilmesinde indükte

balgamdan eozinofil sayısının bakılmasının güvenilir ve geçerli bir yöntem olduğu

bildirilmektedir. Balgam eozinofil sayısının havayolu inflamasyonunun direkt bir

göstergesidir. Yine hastalık şiddetiyle serum ECP ve doku eozinofil düzeyinin korele

olduğu gösterilmiştir. Allerjik inflamasyonda eozinofillerin toplanması antijenle

karşılaşmayı izleyen ortalama 3. saate başlar, 8-10. saatlerde en şiddetli dönemine ulaşır

ve 12-24. saatlerde sona erer.50,54,62,63,73 Astımlı hastaların balgamlarında sağlıklı

kontrollere göre daha yüksek eozinofil sayısı saptanmış ve eozinofil miktarının

hastalığın ağırlığıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Benzer şekilde, ECP ve diğer

eozinofilik proteinler de yüksek bulunmuştur.158,159 Astımda indükte balgamda ve

BAL’da bronş mukoza biyopsisinde, allerjik rinitte ise nazal lavaj sıvısında eozinofiller

artmış olarak bulunmuştur. Periferik kan ve bronş lavajı eozinofil sayıları ile hava yolu

aşırı duyarlılığı arasında anlamlı bir korelasyon olduğu gösterilmiştir.50, 54,62,63

Spesifik immunoterapinin BHR ve balgam eozinofil sayısı üzerine olan erken

dönemdeki faydalı etkilerinin, inhalan alerjenlerinin cinsinede bağlı olmakla birlikte

yeterli olmadığı belirtilmektedir.160, 161 Çalışmamızda grup I ve grup II’deki hastalarda

başlangıçta, provakasyondan 24 saat sonra ve 12.aydaki balgam eozinofil sayıları

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,4, p=0,1,

p=0,1, sırasıyla), ancak 12. ayda provakasyondan 24 saat sonraki balgam eozinofil

sayıları açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p=0,008). İmmünoterapi

grubunda birinci yılın sonunda yapılan allerjen provaksyon testinden 24 saat sonra elde

edilen balgamdaki eozinofil sayısının, kontrol grubuna göre daha az artmış olduğu

gözlendi. Yapılan çalışmalarda balgam eozinofil sayısı ve ECP düzeyinin semptom

skorları ve hava yolu obstrüksiyonu ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Ayrıca oral

ve inhale steroid tedavilerinin balgam eozinofil sayısını azatlığı belirtilmektedir. 162

Çalışmamızdaki hastalar benzer inhaler tedaviler almalarına karşın, T3’de SİT alan

hastalarda grup II’e göre balgam eozinofil sayısında istatiksel olarak anlamlı azalma

137

olmasının yapılan immünoterapi sonucunda allerjenle karşılaşmayı takiben gelişen geç

faz inflamatuar yanıtını baskılanmasına bağlı olabilabileceği düşünüldü. Bu sonuçlar

yapılan çalışmalarda SİT’nin etkisinin birinci yıldan sonra başlaması bilgisi ile

koreledir.120, 121

Nötrofillerin astımdaki rolleri henüz tam olarak bilinmemekle birlikte ağır

astımlı olgularda steroide yanıtsızlığın nötrofili ile ilişkili olabileceği üzerinde

durulmaktadır. Nötrofiller allerjik reaksiyonun geç faz periyodunun başlangıç

aşamasında bir süre ortamda bulunurlar ve daha sonra kaybolurlar. Hafif-orta astımlı

olgularda havayollarında nötrofillere daha az oranda rastlanmaktadır. Anacak ağır astım

tablosunda nötrofiller dokuda daha uzun süre kalmaktadırlar.54,62 Bizim çalışmamaızda

grup I ve grup II’de çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra, 12. ayda

provakasyondan sonra balgam nötrofil sayıları açısından karşılaştırıldığında istatiksel

olarak fark saptanmamasına karşın, (p=0,3, p=0,5, p=0,06, sırasıyla), 12.ayda

provakasyondan önceki değerler açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,04). Her iki

gruptaki hastalar benzer medikal tedavi almalarına karşın, 12. ayda alınan balgamda

kronik alerjik inflamasyonun önemli hücreleri olan eozinofil ve nötrofil sayılarının grup

I’de, grup II’e göre daha fazla azalması immünoterapinin etkinliği lehine

yorumlanmıştır. Ancak hastalarımız hafif ve orta persistant astım grubunda olduğu için,

balgam nötrofil sayısının hastalarının izleminde önemli bir parametre olmadığını

düşünüyoruz.

ECP astımın kronikleşmesinden sorumlu tutulan gecikmiş Tip I faz alerjik

cevaptaki immünolojik mekanizmalardan sorumludur. Aktif eozinofiller tarafından

salgılanan ECP epitel doku zedelenmesinde, BHR’si ve kronik inflamasyonun

oluşmasında önemli katkısı vardır. Alerjik hastalıklarda serum ECP tayini ile eozinofil

aktivasyonunun derecesini ve doku eozinofil inflamasyonunu değerlendirmede

kullanılabilen bir ölçüttür. Yapılan çalışmalarda astımlı hastalarda serum ECP

düzeylerinin BAL ve bronş biyopsilerindeki eozinofil yüzdelerinin, kontrol grubuna

göre artmış olduğunu gösterilmiştir. Yine hastalık şiddetiyle serum ECP ve doku

eozinofil düzeyinin korele olduğu gösterilmiştir.50,54,62,63 Pezcollderung ve ark. serum

ECP düzeyini astım, atopik dermatit ve rinit gibi atopik hastalıklarda atopik olmayan

hastalara göre anlamlı yüksek bulmuşlardır.167 Balgam supernatat sıvısında ölçülen ECP

düzeyi eozinofil degranülüsyon indeksi olarak kullanılabilir. Özellikle indükte balgam

138

aktivitesini kaybetmeksizin 9 ay’dan fazla saklanabilir.168 Serum ECP düzeyinin

artması; hedef organlardaki alerjik inflamasyonun sonucunda kemik iliğinde eozinofilik

hücrelerin mobilizasyonunun artmasının bir yansıması olarak düşünülmektedir. Serum

ECP düzeyinin balgam eozinofil saysısı ile korele olarak astımda havayolu

inflamasyonunun bir göstergesi olarak artmaktadır. Alerjik rinitli hastalarda spesifik

immünoterapi sonucunda serum ECP düzeyinin birinci yılın sonunda değişmediği,

ancak ikinci yıldan sonra sonra azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca astımlı hastalarda SİT’nin

birinci yılının sonunda, allerjen provakasyonundan sonra serum ECP düzeyindeki artış

oranının önemli şekilde baskılandığı saptanmıştır.171, 172

Çalışmamızda grup I ve grup II’de çalışmanın başlangıcında, provakasyondan

24 saat sonra, 12. ayın sonundaki ve provakasyondan 24 saat sonraki balgam ve serum

ECP değerleri açısından istatiksel olarak fark saptanmadı. Yapılan çalışmalarda astımlı

hastalarda hem serum ECP düzeylerinin hem de balgam ve bronş biyopsilerindeki

eozinofil sayılarının sağlıklı bireylere göre artmış olduğu gözlenmiştir. Ayrıca hastalık

şiddetiyle serum ECP ve doku eozinofil düzeyinin astımlı hastalarda korele olduğu

gösterilmiştir. Benzer şekilde astımlı hastalarda hava yolu eozinofil infilitrasyonunun

değerlendirilmesinde balgam ECP düzeyinin bakılmasının ideal bir yöntem olabileceği

belirtilmektedir.173 Çalışmamızdaki hastalarda balgam eosinofil düzeyleri ile serum ve

balgam ECP düzeyleri arasında bir korelasyon olduğu gözlendi. Gruplar arasında

balgam eozinofil sayıları arasında istatiksel bir fark olmaması ile birlikte, buna paralel

olarak eozinofil aktivasyonunun bir göstergesi olan balgam ve serum ECP düzeyleri

arasında da anlamlı bir fark yoktu. Bizim sonuçlar ile benzer şekilde, Tang ve ark.174

astımlı çocuklarda yaptıkları çalışmada eozinofil sayısının artığını ve eosinofil sayısı ile

serum ECP arasında korelasyon olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışma ECP düzeyinin

astımlı SİT almayan hastalarda alerji sezonunda artığını, SİT alan hastalarda artmadığını

göstermiştir. Kandil ve ark.175 yaptığı bir çalışmada bir yıllık izlem sonrasında hem

immünoterapi grubunda hem de kontrol grubunda balgam eozinofil düzeyinin, balgam

ve kan ECP düzeylerinin azaldığını saptamışlardır. Anacak immünoterapi grubundaki

azalmanın istatiksel olarak anlamlı olduğunu saptamışlardır. Buna karşın kanda ölçülen

ECP ve diğer mediyatörlerin mukozal inflamasyonun gösterilmesinde yetersiz kalacağı

ve yeterince sensitif olmadığı belirtilmektedir.176

139

Bronş hiperreaktivitesi hava yollarının kronik inflamasyonunun bir göstergesi

olarak astımlı olgularda ortaya çıkmaktadır. Astımlı hastaların tanısında ve tedaviye

cevabın değerlendirilmesinde kullanılan bir parametredir ve bronş hiperreaktivitesinin

saptanmasında ise spesifik, nonspesifik ve egzersiz bronş provakasyon testleri

kullanılabilir.136-139 İmmünoterapi inflamatuar hücre toplanmasını, aktivasyonunu ve

mediatör salınımını azaltarak etki eder.114,120 İmmünoterapi hedef hücrelerin sayısını ve

fonksiyonlarını değiştirerek mast hücreleri ve bazofillerden mediyatör salınımını

azaltır. Ayrıca immünoterapi sonucu hedef organda mast hücreleri ve bazofillerin sayısı

da azalmaktadır. İmmünoterapi sonrası, in vitro allerjenle provakasyonu takiben,

periferik bazofillerden histamin salınımını azaldığı gösterilmiştir. Bu etki sIgE’de

azalma ve IgG’de artış olmadan önce ortaya çıkmaktadır. Mast hücre-bazofil aktivitesi

ve sayısında azalma allerjenle karşılaşmayı takiben gelişen inflamatuar geç faz yanıtını

da baskılamaktadır.114, 120, 121

Çalışmamızda grup I ve grup II Alternaria spesifik bronş provakasyon testi ve

metakolin bronş provakasyon testi konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında

başlangıçtaki değerler açısından istatiksel bir fark yok iken, 12. ayın sonundaki değerler

açısından grup I lehine istatiksel olarak anlamlı bir fark saptandı. Grup I’de 12. ayda

baronş provakasyon test konsantrasyonlarında artış olması immunoterapinin etkisi ile

alerjik inflamasyonun baskılanması olarak yorumlanmıştır. Grup II’deki hastalarda

başlangıç değerleri ile kıyaslandığında 12. aydaki bronş provakasyon test

konsantrasyonlarında istatiksel olarak anlamlı olmayan artış olması da kullandıkları

inhale steroidlerin etkisi sonucu olduğu düşünüldü. Metzger Alternaria duyarlaşması

olan vakalarda SİT uygulanan hasta grubunda, geç allerjik reaksiyonun şiddetinin

azaldığını ve PD20 konsantrasyonunda bazal değere göre artış olduğunu saptanmıştır.

Ancak çalışma plesebo kontrolu yapılmamıştır.171 Goldstein ve Chai172 Alternaria

duyarlaşması olan hastalarda immunoterapi sonrasında spesifik bronşiyal reaktivitelerin

de azalma olduğunu göstermişlerdir.

Çalışmamızda astım tanısı alan vakalara bronş provakasyon testi, astım+rinit

tanısı alan vakalara ise hem nazal hem de bronş provakasyon testi yapılması

planlanmıştı. Ancak SİT grubunda astım + rinit tanılı bir hastaya, kontrol grubunda

astım + rinit tanılı iki hastaya ailelerinin isteği üzerine yalnızca nazal provakasyon testi

yapıldı. Bununla birlikte hem astım hem de rinit tanısı alan hastalarda Alternaria

140

spesifik immunoterapinin etkinliğini değerlendirmek için nazal provakasyon testinin

yeterli olabileceği belirtilmektedir. Nazal provakasyon testinin uygulanması daha kolay

ve bronş provakasyon testinden daha az tehlikeli bir test olduğu görüşü hakimdir.173

Son yıllarda yapılan araştırmalar astım ve rinit gibi hava yolu hastalıklarının %

75-80 gibi yüksek oranda birliktelik göstermesi ‘tek hava yolu hastalığı’ kavramını

gündeme getirmiştir. Allerjik rinitli hastalarda nazal provakasyon testinde önce ve sonra

alınan kan ve balgam örneklerinde nazal epitel hücreleri ile birlikte alt solunum

sisteminde eozinofil sayısının artığı gösterilmiştir. Tek hava yolu hastalığını açıklayan

en güvenilir mekanizmada, allerjenlerin nazal mast ve bazofil hücrelerini uyarması

sonucunda çeşitli mediyatör ve sitokinler salgılanır. Daha sonra allerjik inflamasyonun

devamlılığı için kemik iliğinin uyarılması ve burada üretilen eozinofiller başta olmak

üzere diğer inflamatuar hücrelerin tüm solunum sistemine dağılması ile alerjik

inflamasyonun geliştiği kabul edilmektedir.174,175 Yapılan çalışmalarda yalnızca ot

polenlerine duyarlı rinitli hastalarda nazal provakasyon testinden sonra FEV1’de önemli

bir düşüş, bronşiyal semptom ve balgam eozinofil sayısında önemli bir artış olduğu

gözlenmiştir. Ek olarak ot polenlerine duyarlı astım ve rinitli hastalara verilen nazal

steroidler bronşiyal hiperreaktivitede ve bronşiyal semptomlarda azalmaya neden

olmuştur.175,176 Bu sonuçlar rinitli hastalarda allerjen maruziyetinde sonra alt ve üst

havayolları arasında eş zamanlı ve benzer şekilde alerjik reaksiyon geliştiğini

desteklemektedir.

Çalışmamızda hem Grup I’de hem de grup II’de çalışmanın başlangıcında ve 12.

aylarda yapılan nazal provakasyon testi konsantrasyonları arasında istatiksel olark

anlamlı bir fark yoktu (p=0,06, p=0,2). Ayrıca grup I ve grup II kendi aralarında nazal

provakasyon test konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında çalışmanın

başlangıcındaki ve 12. ayın sonundaki değerler açısından istatiksel bir fark yoktu.

(p=0,2, p=0,1, sırasyla). Bunun nedeni olarak; hastaların izlem süresinin kısa olması ve

rinitli hasta sayısının az olmasına bağlı olduğunu düşünüyoruz. Benzer şekilde Akar

allerjsine sahip çocuklara uygulanan immünoterapiden bir yıl sonra nazal provakasyon

konsantrasyonlarında değişiklik saptanmamış, ancak provakasyondan sonra semptom

skorlarında SİT grubunda istatiksel olarak belirgin azalma gözlenmiş.177 Cladosporium

ekstreleri ile yapılan başka bir çalışmada SİT sonucunda oküler ve nazal provakasyon

testlerinde belirgin bir düzelme saptanmıştır.144 Buna karşın Horst M ve ark. yaptığı çift

141

kör plesebo kontrollü bir çalışmada Alternaria alerjisine sahip astım ve/veya rinitli 24

hastanın 13’e Alternaria ekstreleri ile spesifik immünoterapi uygulanmış. birinci yılın

sonunda immünoterapi grubunda Alternaria ile yapılan ortalama nazal provakasyon

dozlarında önemli bir artış saptanırken, plesebo grubunda böyle bir artış

saptanmamıştır.148

Allerjik inflamasyonun temel ögesi allerjenlere karşı ‘spesifik IgE’ in

oluşmasıdır.50 Geleneksel immünoterapi sırasında serum allerjen spesifik IgE

konsantrasyonu başlangıçta yükselir ve aylar sonra kademeli olarak başlangıç düzeyine

iner.120 Bazı çalışmalarda serum spesifik IgE düzeyi artarken aynı zamanda bazofil

histamin salınımı veya hedef organ duyarlılığının azaldığı gösterilmiştir.120,121

Çalışmamızda grup I ve grup II arasında başlangıcındaki Alternaria spesifik IgE

düzeyleri arasında istatiksel olarak fark yoktu (p=0,87), ancak 12. ayın sonundaki

değerler açısından grup I lehine istatiksel olarak belirgin fark vardı (p=0,001).

Araştırma sonuçlarımız SİT grubunda spesifik IgE düzeylerinin kontrol grubuna göre

12. ayın sonunda belirgin azaldığını göstermektedir. Buna karşın grup I ve grup II

arasında serum phadiatop düzeyleri açısında çalışmanın başlangıcında ve 12. ayın

sonundaki değerler açısından istatiksel olarak fark yoktu (p=0,3, 0,4).

İmmunoterapi çalışmalarında başlangıçta spesifik IgE düzeyi artığı, daha sonraki

yıllarda dereceli olarak azaldığı gözlenmiştir. Lizaso ve ark Alternaria ekstreleri ile

yaptıkları immunoterapi çalışmasında Alternaria spesifik IgE düzeyi başlangıçtan

itibaren azaldığını saptamışlardır. Bu durum başlangıçta kullanılan Alternaria

ekstrelerinin duyarlaşmaya neden olmayacak düzeyde iyi ayarlanmış olması şeklinde

yorumlanmıştır.178 Ancak yapılan immunoterapi çalışmalarında allerjen spesifik IgE

düzeyi ile kullanılan allerjen dozu, klinik etkinlik ya da oluşabilecek yan etki arasında

bir ilişki saptanmamıştır. Horst ve arkadaşlarının Alternaria ekstreleri ile yaptığı çift kör

plesebo kontrolü çalışmada hem immunoterapi gurubunda hem de plesebo grubunda

spesifik IgE düzeyi açısından 1. yılın sonunda istatiksel olarak fark saptanmamıştır.

Ancak aktif immunoterapi grubunda hafif bir artış gözlenmiştir.148 Mantar ekstreleri ile

yapılan diğer çalışmalarda immunoterapinin 1.yılının sonunda spesifik IgE düzeyinde

istatiksel olarak önemli miktarda azalma olmuştur ve bu azalmanın nedeninin

immunoterapi sırasında kullanılan allerjen dozunun yüksek dozda kullanılmasına

bağlanmıştır.179,180

142

İmmunoterapinin etkinliğini değerlendirmek için deri prick ve dilüsyonlu deri

testleri kullanılabilir. Çalışmamızda ise grup I ve grup II dilüsyonlu deri testi

konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında; çalışmanın başlangıcında istatiksel

olarak fark yoktu (p=0,06), ancak 12. aydaki değerler açısından istatiksel olarak

anlamlı fark tespit edildi (p=0,0001). Ek olarak spesifik immünoterapi uygulanan grupta

çalışmanın başlangıcında ve 12. ayda yapılan dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları

arasında istatiksel olarak anlamlı fark olmasına karşın (p=0,004), grup II’de istatiksel

olarak fark yoktu (p=0,25). Ayrıca grup I ve grup II arasında atopi skoru açısından

başlangıçtaki ve 12. aydaki değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu

(p=0,90 p=0,60, sırasıyla). Çalışmamızda spesifik immunoterapi uygulanan grupta

birinci yılın sonunda, deri testinde reaksiyon oluşturan Alternaria test

konsantrasyonlarında istatiksel olarak anlamlı bir artış ile birlikte spesifik IgE

düzeylerinde azalma olması uygulanan immünoterapinin etkisine bağlı olduğu

düşünüldü. İmmünoterapi ile cilt testi ve nazal reaktivitede azalma, muhtemelen hücre

membranın da antijen-IgE etkileşiminin sürmesine karşın mast hücreleri ve

bazofillerden medyatör salınımının azalması sunucudur. Ayrıca immünoterapi sonucu

hedef organda mast hücreleri ve bazofillerin sayısı da azalmada bu olaya katkıda

bulunmaktadır.120, 121

Alternaria ekstreleri ile yapılan çift kör plesebo kontrolu çalışmada aktif tedavi

grubunda deri testi reaktivitesinde belirgin azalma saptanmış ve bu durum

immunoterapinin mast hücrelerinde mediatör salınımındaki süpresyonuna bağlı olduğu

düşünülmüş. Ancak deri ve mukozal mast hücre sayılarının aynı miktarda olmadığı için,

perennial alerjiye sahip hastalarda deri testi reaktivitesinin, nonspesifik bronş ve nazal

hiperreaktiviteyi değerlendirmede önemli bir parametre olmadığı belirtilmektedir.148,179

Alternaria ekstreleri ile yapılan çift kör plesebo kontrolü SİT çalışmasında, birinci yılın

sonunda aktif tedavi grubunda deri reaktivitesinde değişiklik olmamasına karşın,

plesebo grubunda deri reaktivitesinde artış tespit edilmiştir. Bu durum aktif tedavi

grubunda deri reaktivitesinin göreceli olarak azalması olarak yorumlanmıştır. SİT

çalışmalarda varılan sonuca göre immunoterapi sırasında kullanılan allerjen ekstresinin

idame dozu ne kadar yüksek kullanılırsa deri reaktivitesinde o kadar fazla azalma

olabileceği belirtilmektedir.157,178

143

Astımlı hastalarda klinik semptomlar ve ilaç kullanımının değerlendirmesi kadar

solunum foksiyon testlerinin ölçülmesininde hastalığın önemli izlem

kriterlerindendir.181 Astımlı hastalarda SİT’nin etkisini değerlendiren bazı metaanaliz

çalışmalarında, akciğer fonksiyon testleri üzerine belirgin etkisinin olmadığı

tanımlanmıştır.182 Bunun karşıtı olarak SIT’nin FEV1’de % 16 ve solunum fonksiyon

testlerinde % 4,5 gibi iyileşme yaptığını bildiren çalışmalarda mevcuttur.154

Çalışmamızda ise grup I ve II arasında çalışmanın başlangıcında ölçülen FVC değerleri

arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmasına (p=0,04) karşın, FEV1, FEV1/FVC,

PEF, MEF25-75 değerleri arasında istatiksel olarak fark yoktu. (p=0,39, p=0,33,

p=0,29, p=0,43, sırasıyla). Bununla birlikte 12. ayda ölçülen FVC, FEV1, FEV1/FVC,

PEF, MEF 25-75 değerleri arasında da istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,40,

p=0,09, p=0,51, p=0,23, p=0,47, sırasıyla). Ancak SİT grubunda PEF ve FEV1

değerleri açısından başlangıç bazal değerlerinin kontrol grubuna göre düşük olmasına

karşın, 12. ayın sonunda istatiksel olarak anlamlı olmasa da kontrol grubuna göre daha

yüksek değerler saptandı. Ayrıca grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci

ayındaki hem de 12. aydaki PEF değişkenliği arasında istatiksel olarak anlamlı fark

tespit edilmedi (p=0,20, p= 0,09, sırasıyla). PEF değişkenliğinin ölçümü hastalığın

şiddetini ve dolayısıyla bronşiyal semptomları gösteren değerli bir parametredir.

Yapılan bir çalışmada SİT uygulanan astımlı hastaların 1 yıl sonraki sabah

pefmetre ölçümlerinde % 5,1 iyileşme sağlanmış olup farkın anlamlı olmadığı

bildirilmiştir.183 Ancak Tabar AI ve arkadaşları Alternaria immünoterapisi uygulanan

hastalarda 6. ve 12. aylarda PEF değişkenliğin de istatiksel olarak belirgin düzelme

olmasına karşın, plesebo grubunda anlamlı bir fark saptamamışlar. Ek olarak Alternaria

ekstreleri ile yapılan immunoterapi sonucunda akciğer semptom ve fonksiyonlarının

düzelmesinde etkili olmasına karşın, 1 yılın sonunda medikasyon ihtiyacını azaltmadığı

gözlenmiştir.149

İnsan mast hücrelerinin sekretuvar granüllerinde selektif olarak yoğun bulunan

tek protein triptazdır. Triptaz kanda allerjen uyarısını izleyen 12. dakikadan itibaren

artar ve 6-8 saat yüksek düzeyde saptanabilir. Ancak anafilaksiye bağlı ölümlerden

sonra 24 saat kadar yüksek kalabilir. Triptazın 2 farklı formu vardır. Birincisi aktif β-

triptaz mast hücre degranülasyonu sırasında salgılanır. İkincisi ise inaktif α-

protriptaz’dır. Serum ve havayollarında inaktif α-protriptazın ölçümünün bir önemi

144

yoktur.50,54,59 Grup I ve grup II çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat

sonra, 12. ayın sonundaki ve provakasyondan 24 saat sonraki serum triptaz değerleri

açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,4, p=0,1, p=0,2,

p=0,2, sırasıyla). Başlangıç ve 12. ayın sonundaki bazal ve özelliklede provakasyondan

24 saat sonraki değerler açısından gruplar arasında fark saptanmaması triptazın allerjen

uyarısından sonra 6-8 saat kanda tespit edilecek düzeylerde kalması ve provakasyondan

24. saat sonra alınan kan örneklerinde tekrar tespit edilemeyecek düzeylere inmesine

bağlanmıştır. Mukozal allerjen provakasyonundan sonra vücut sıvılarında (balgam,

nazal lavaj sıvısı vb) lokal triptaz salınımı iyi dokümante edilmiştir. Astımlı hastalardan

alınan indükte balgamdan triptaz düzeyinin vakaların yalnızca % 18 inde saptanabilir

düzeyde olduğu tespit edilmiştir, sağlıklı kontrollerden alınan balgamda ise triptaz

miktarının ölçülebilir düzeyin altında olduğu gözlenmiştir.184 Bizim çalışmamızda SİT

grubunda iki hastada, kontrol grubunda ise beş hastada balgamda ölçülebilir düzeyde

triptaz olduğu saptanmıştır. Bu nedenle istatiksel bir değerlendirme yapılmadı. Ancak

kontrol grubunda başlangıçtan itibaren balgam triptaz düzeylerinde progresif bir artış

gözlendi.

Astımla ile birlikte diğer allerjik hastalıklarda, total serum IgE düzeyleri

genellikle yükselir. Ancak allerjik erişkinlerde ve çocuklarda total IgE serum seviyeleri

allerjik olmayan bireylere göre daha yüksek olma eğiliminde olmasına rağmen tanısal

değeri sınırlıdır. Aynı şekilde eozinofiller dokuda yerleşik lökositlerdir ve periferik kan

eozinofil sayısı, etkilenen dokulardaki eozinofil sayısı ile tam bir korelasyon göstermez.

Astımda balgamda ve nazal sürüntüde eozinofili saptanmakla birlikte kanda eozinofili

beklenen bir bulgu değildir. Bu nedenle kanda belirgin eozinofil yüksekliği ile

karşılaşıldığında astımla birlikte seyreden eozinofilik akciğer hastalıkları

araştırılmalıdır.50, 54,62,63 Bizim sonuçlarımızda literatürdeki araştırmalar ile uyumlu idi.

Grup I ve grup II’deki hastalar kan total IgE düzeyi ve eozinofil sayısı açısından

karşılaştırıldığında hem çalışmanın başlangıcında hem de 12. ayın sonundaki değerler

açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı.

Alerjik rinit nazal mukozada inflamatuvar hücreler ve özelliklede mast hücreleri

ve eozinofillerin aktivasyonu ile karekterizedir. Alerjik rinitte nazal mukozada

inflamasyonda rol alan mast hücreleri ve eozinofillerin spesifik salgısal proteinleri bu

hücrelerin inflamasyon alanında varlığını ve aktivasyonunu belirlemede alternatif bir

145

yöntem olarak kullanılabilir. Bu proteinler arasında ECP eozinofillerin en iyi

standardize edilen proteinlerinden biri olup, kanda ve lokal vücut salgılarında

ölçülebilir.185 Alerjik hastalarda eozinofiller ve mediatörler hastaların semptomsuz

olduğu dönemlerde bile burun sekresyonlarında saptanmıştır. Alerjik rinitli hastalarda

nazal lavaj sıvısında mast hücrelerinden salgılanan triptaz ve eozinofillerden salgılanan

ECP seviyelerinin yükseldiğine dair çalışmalar mevcuttur.186, 187

Çalışmamızda grup I ve grup II, başlangıçta, provakasyondan 24 saat sonra, 12.

ayda ve provakasyondan 24 saat sonraki nazal eozinofil sayıları açısından

karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmadı (p=0,3, p=0,4, p=0,2, p=0,3,

sırasıyla). Ek olarak grup I ve grup II çalışmanın başlangıcında, provakasyondan 24 saat

sonra ve 12. ayda provakasyondan önce ölçülen nazal ECP düzeyleri açısından

karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark tespit edilmedi (p=0,4, p=0,1, p=0,3, sırasıyla),

ancak 12. ayda provakasyondan sonra ölçülen nazal ECP değerleri açısından grup I

lehine istatiksel olarak fark olduğu gözlendi (p=0,03). Yapılan çalışmalarda alerjik

rinitte nazal sekresyonlarda ölçülen ECP düzeyleri, serum ECP düzeylerinden 10-60

misli daha fazla olduğu gözlenmiştir. Alerjik rinitte hastalığın şiddeti ile serum ECP

seviyeleri arasında bir ilişki olmamasına karşın, nazal ECP düzeylerinin klinik

semptomlar ve hastalık aktivitesi ile pozitif korelasyon gösterdiği için nazal ECP

düzeylerinin bakılması önerilmektedir.188 Bizim çalışmamızda nazal eozinofil sayısı ile

nazal lavaj sıvısından ölçülen ECP düzeyleri arasında bir korelasyon vardı. Yalnızca 12.

ayda yapılan provakasyondan 24 saat sonra ölçülen nazal ECP düzeyleri SİT grubunda

kontrol grubuna göre daha az artığı gözlendi. ECP düzeyinin eozinofil aktivasyonunun

iyi bir göstergesi olduğu düşünülürse bu grupta SİT’nin etkinliğinin bir göstergesi

olarak düşünülebilir.

Nazal lavaj sıvısında ölçülen triptaz seviyeleri mast hücre degranülasyonun iyi

bir belirtecidir. Allerjik rinitte nazal lavaj sıvısında triptaz düzeylerinde artma olduğunu

bildiren çalışmalar olmasına karşın,189 nazal lavaj triptaz seviyelerinin ölçülebilir

düzeylerin altında olduğuna dair çalışmalarda mevcuttur.190 Spesifik immünoterapi

uygulanan rinit + astım grubunda 5 hastanın ikisinde nazal lavajda sıvısında tespit

edilen triptaz düzeyleri 12. ayın sonunda azalma eğilimi olmasına karşın, SİT

uygulanmayan rinit + astımlı hastalarda tümünde hem başlangıçta hem de 12. ayda

yapılan nazal provakasyon testlerinden sonra triptaz düzeylerinde artış olduğu gözlendi.

146

Marcucci F ve ark.177 akar duyarlaşması bulunan rinit ve/veya astım hastalarında

uygulanan sublingual immunoterapiden 12 ay sonra yapılan nazal provakasyon

testinden 30 dakika sonra plesebo grubunda bazal değere göre nazal triptaz düzeyi

artarken, immünoterapi grubunda ise istatiksel olarak önemli olmayan bir artış veya

azalma izlenmiştir. Ancak nazal lavaj sıvısında ve balgamda ECP düzeyi açısından

değerlendirdiğinde, 12 ay sonra yapılan nazal ve/veya bronş provakasyon testinden 30

dakika sonra ölçülen düzeyler açısından istatiksel olarak fark tespit edilmedi. Buna

karşın bu parametreler aktif tedavi grubunda sabit veya azalmış iken, plasebo grubunda

ise az bir artış ya da beş kat artışlar gözlenmiştir.

Grup I ve grup II RMS açısından değerlendirildiğinde hem çalışmanın birinci

ayda hem de 12. aydaki değerler açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,23,

p=0,33). Benzer şekilde grup I ve grup II RSS açısından kaşılaştırıldığında hem

çalışmanın birinci ayda hem de 12. aydaki değerler açısından istatiksel olarak anlamlı

fark yoktu (p=0,30, p=0,42). Ancak grup I’de hastalar 1. ve 12. aylardaki rinit

medikasyon skorları açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark saptanmasına

karşın (p<0,05), grup II’deki hastalar 1. ve 12. aylardaki rinit medikasyon skorları

açısından karşılaştırıldığında ise istatiksel olarak fark yoktu (p=0,08). Ek olarak gruplar

kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki rinit semptom skorlarının değişimleri açısından

karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,04, p=0,04,

sırasıyla). Gruplar RMS ve RSS açısından 1. ve 12. aylardaki değerler açısından

değerlendirildiğin de aralarında istatiksel olarak fark yoktu. Buna karşın Grup I’de 1.

ve 12. aylardaki RMS ve RSS açısından istatiksel olarak fark saptanması SİT’nin birinci

yıldan sonra etkisini gösterdiğinin bir işareti olarak düşünülebilir. Yapılan çalışmalarda

genel olarak immünoterapinin nasal semptomlar üzerine olan yararlı etkileri bir yıldan

sonra ortaya çıkmaktadır.160, 191 Gruplar arasında RMS ve RSS açısından farkı daha iyi

gözlemek için 2. ve 3. yıllarda tekrar değerlendirmeyi düşünüyoruz.

Allerjik astımlara uygulanan SİT’nin hastalardaki alerjik semptomların

üzerinede etkili olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur.192 Çalışmamaızda Alternaria

ekstreleri ile yapılan SİT’nin birinci yılından sonra VAS’da grup I lehine belirgin

düzelme, Alternaria ile metakoilin bronş provakasyon testi, dilüsyonlu deri testi

konsantarsyonları ve serumda Alternaria spesifik IgE düzeyleri açısından yine grup I

lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. Ek olarak yalnızca 12. ayda

147

provakasyondan 24 saat sonra bakılan balgamda eozinofil, nötrofil sayıları ve nazal

ECP düzeyleri açısından grup I lehine istatiksel olarak anlamlı bir azalma saptandı.

Gruplar FEV1, FVC ve PEF değişkenliğinde, serum triptaz ve balgam ECP düzeyleri ile

AMS, RHKS ve RMS açısından değerlendirildiğinde çalışmanın başlangıcında ve 12.

ayda istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Ancak gruplar kendi içlerinde bu

parametrelerin değişim oranları açısından değerlendirildiğinde grup I’de grup II’ye göre

belirgin azalma gözlendi. Buna karşın diğer yapılan klinik ve laboratuar testleri

açısından gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Hem hasta

sayısının yeterli olmaması hem de bir yıl gibi kısa bir sürede SİT etkilerinin

değerlendirilmesi çalışmanın kısıtlayıcı faktörleri olarak düşünüyoruz. Perinneal

solunum yolu alerjileri olan hastalara uygulanan SİT’nin ilk bir yıldaki etkisinin

olumsuz ve zayıf olduğu ancak immunoterapinin faydalı etkilerinin 18. ayında daha iyi

değerlendirlebileceği belirtilmektedir.193 Fungal immunoterapi çalışmaları hakkında

yapılan bir metaanaliz çalışmasında varılan sonuca göre; spesifik immünoterapinin

fungal duyarlaşması anamnez ve provakasyon testleri ile uyumlu olan iyi seçilmiş

monosensitize hastalarda kullanılabileceği belirtilmektedir.155

Sonuç olarak; çalışmamızda bir yıllık immunoterapinin etkinliğini

değerlendirmek için bakılan medikasyon, semptom skorları ve solunum testleri

açısından henüz fark saptanmamasına karşın, SİT çalışmaları ile uyumlu olan VAS,

Alternaria spesifik IgE düzeyleri, spesifik ve nonspesifik bronşiyal hiperreaktivitede ve

balgamdaki inflamatuar hücrelerde (eozinofil ve nötrofil) istatiksel olarak azalma

gözlendi. Beşinci yılın sonunda tüm parametrelerin SİT üzerine olan etkilerinin

değerlendirilmesi daha aydınlatıcı olacaktır. Birinci yılın sonunda dahi immünolojik

parametrelerde (spesifik IgE) ve organ cevapında (allerjen ve metakolin provakasyon

testi) anlamlı yanıt saptanması ümit vericidir. Bu sonuçlar ışığında ve Alternaria

duyarlaşmasının ağır astım ve ölümcül astım için majör bir risk faktörü olarak

tanımlanması nedeniyle Alternaria ekstrelerinin seçilmiş hastalarda immunoterapi

materyali olarak kullanılabileceğini düşünüyoruz.

148

6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER

1-Gruplar arasında çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda VAS arasında

istatiksel olarak fark vardı (p=0,002, p=0,047).

2-Grup I ve grup II arasında başlangıç AHKS değerleri arasında istatiksel olarak

anlamlı fark var iken (p=0,01), birinci yıl sonundaki AHKS değerleri arasında ise

istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (p= 0,09). Ancak gruplar kendi içlerinde

değerlendirildiği zaman çalışmanın başlangıcında ve birinci yılın sonunda AHKS

açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,002, p=0,016).

3-Grup I ve grup II arasında çalışmanın başlangıcındaki AMS değerleri arasında

istatiksel olarak anlamlı fark olmasına karşın, (p=0,03). 12. aydaki AMS değerleri

arasında istatiksel olarak fark yoktu (p=0,29). Ek olarak grup I’de 1. ve 12. aylardaki

astım medikasyon skorları karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark vardı (p<0,01).

Ancak Grup II’de 1. ve 12. aylardaki astım medikasyon skorları karşılaştırıldığında

istatiksel olarak fark yoktu (p=0,4).

4-Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki değerler hem de 12. aydaki

değerler arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,10, p=0,08). Ancak gruplar

kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki ASS’nın değişimleri açısından karşılaştırıldığında

her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,008, p=0,02).

5-Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki değerler hem de 12. aydaki

RSS değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,30, p=0,42). Ancak

gruplar kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki RSS’nın değişimleri açısından

karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,04, p=0,04).

6-Grup I ve grup II arasında hem çalışmanın birinci aydaki PEF değeişkenliği hem de

12. aydaki PEF değişkenliği arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,20,

p=0,09). Ancak gruplar kendi aralarında 1. ve 12. aylardaki PEF değişkenlikleri

149

açısından karşılaştırıldığında her iki grupta da istatiksel olarak fark vardı (p=0,008,

p=0,01).

7-Grup I ve grup II’deki hastalar dilüsyonlu deri testi konsantrasyonları açısından

karşılaştırıldığında, çalışmanın başlangıcındaki değerler açısından istatiksel olarak fark

olmamasına karşın (p=0,06), 12. aydaki değerler açısından istatiksel olarak anlamlı fark

vardı (p=0,0001).

8-Grup I ve grup II MBPT açısından karşılaştırıldığında çalışmanın başlangıcındaki

değerler açısından istatiksel bir fark yok iken (p=0,1), 12. ayın sonundaki değerler

açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p=0,03).

9-Grup I ve grup II’deki hastalar Alternaria ile yapılan bronş provakasyon test

konsantrasyonları açısından karşılaştırıldığında çalışmanın başlangıcında istatiksel

olarak fark olmamasına karşın (p=0,3), 12. ayda ölçülen değerler açısından istatiksel

olarak anlamlı bir fark saptandı (p=0,006).

10-Grup I ve grup II’deki hastalar çalışmanın başlangıcındaki Alternaria spesifik IgE

düzeyleri açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak olarak anlamlı bir fark yoktu

(p=0,87), ancak 12. ayın sonundaki değerler açısından istatiksel olarak belirgin fark

gözlendi (p=0,001).

11-Grup I ve grup II çalışmanın başlangıcındaki, provakasyondan 24 saat sonra,

12.aydaki nazal ECP değerleri açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark

saptanmamasına karşın (p=0,4, p=0,1, p=0,3), 12. ayda provakasyondan 24 saat sonra

ölçülen değerler açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,03).

12-Grup I ve grup II, çalışmanın başlangıcında, provakasyondan 24 saat sonra,

12.ay’daki balgam eozinofil sayıları açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak fark

yoktu (p=0,4, p=0,1, p=0,1, sırasıyla), ancak 12. ayda provakasyondan sonra bakılan

balgam eozinofil sayısı açısından istatiksel olarak fark vardı (p=0,008).

150

Avrupa Allerji ve Klinik İmmunoloji Akedemisinin İmmunoterapi Subkomitesi

(EAACI) mantar ekstreleri ile yapılan immunoterapinin etkinliğini ve güvenirliğini

değerlendiren çalışmaların plesebo kontrolü yapılmasını önermektedir. Bizim

çalışmamızda başlangıçta çift kör plesebo kontrolü bir araştırma olarak 24 çocuk

hastada planlandı. Plasebo aşı elde etmek için Allergopharma® firmasına başvurduk,

ancak yaklaşık 1 yıl kadar süren görüşmeler sonunda olumsuz cevap verildi. Bunun

üzerine çalışmanın hasta kontrolü olarak yapılması planlandı. Çalışmaya alınma kriteri

olarak; hastaların yalnızca Alternaria duyarlanması olması gerektiğinden ve sekiz

hastanın da ilk bir yıllık periyot içinde ayrılması nedeniyle az sayıda vakayla çalışma

tamamlandı. Hasta sayısının az olması, muhtemelen sonuçlar için yapılacak istatiksel

testlerin gücünü etkilemiş olabilir

151

KAYNAKLAR

1. Yunginger JW, Reed CE, O’Connell EJ, Melton LJ, O'Fallon WM, Silverstein MD. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964-1983. Am Rev Respir Dis, 1992; 146(4): 888-94.

2. Mannino DM, Homa DM, Pertowski CA, Ashizawa A, Nixon LL, Johnson CA, Ball LB, Jack E,

Kang DS. Surveillance for asthma-United States, 1960-1995. CDC Surveillance Summaries. MMRW Morb Mortal Wkly Rep, 1998; 47(1): 1-27.

3. Lemanske RF, Busse WW. Astma. J Allergy Clin Immunol, 2003;111:502-19. 4. Sly RM. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82:

233-52. 5. Seaton A, Godden DJ, Brown K. Increase in asthma: A more toxic enviroment or a more susceptible

population. Thorax, 1999; 49: 171-4. 6. Corsico R, Cinti B, Feliziani V, Gallesio MT, Liccardi G, Loreti A, Lugo G, Marcucci F, Marcer

G, Meriggi A, Minelli M, Gherson G, Nardi G, Negrini AC, Piu G, Passaleva A, Pozzan M, D'Ambrosio FP, Venuti A, Zanon P, Zerboni R. Prevalance of sensitization to alternaria in allergic patients in Italy. Ann Allergy Asthma İmmunol 1998; 80 :71-76.

7. D'Amato G, Chatzigeorgiou G, Corsico R, Gioulekas D, Jager L, Jager S, Kontou-Fili K,

Kouridakis S, Liccardi G, Meriggi A, Palma-Carlos A, Palma-Carlos ML, Pagan Aleman A, Parmiani S, Puccinelli P, Russo M, Spieksma FT, Torricelli R, Wuthrich B. Evaluation of the prevalence of skin prick test positivity to Alternaria and Cladosporium in patients with suspected respiratory allergy. A European multicenter study promoted by the Subcommittee on Aerobiology and Environmental Aspects of Inhalant Allergens of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1997 Jul;52(7):711-6.

8. Platts-Mills TAE. The role of allergens in allergic airway disease. J Allergy Clin İmmunol 1998; 101:

364-366. 9. Dickerson PJK, Li J. Effects of damp and mould in the home on respiratory health: a review of the

literature. Allergy 1998; 53: 120-128. 10. Guneser S, Atici A, Koksal F, Yaman A. Mold allergy in Adana, Turkey.

Allergol Immunopathol (Madr) 1994 Mar-Apr;22(2):52-4. 11. Neukirch C, Henry C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Is sensitization to Alternaria

alternata a risk factor for severe asthma? A population-based study. J Allergy Clin Immunol 1999 Apr;103(4):709-11.

12. Eggleston PA, Rosenstreich D, Lynn H, Gergen P, Baker D, Kattan M, Mortimer KM, Mitchell

H, Ownby D, Slavin R, Malveaux F. Relationship of indoor allergen exposure to skin test sensitivity in inner-city children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998 Oct;102(4 Pt 1):563-70.

13. Global Initiative For Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, NHLBI/WHO

workshop report. National Hearth, Lung and Blood Institute. Publication No:02-3659, 2002. 14. Roorda RJ. Prognostic factors for the outcome of childhood asthma in adolescence. Thorax, 1996;

51(suppl): 7-13.

152

15. Silverman M, Taussing LM. Early childhood asthma: What are the questions? Am J Resp Crit Care Med, 1995; 151(suppl): 1-44.

16. Moss MH, Gern JE, Lemanske RF. Asthma in infancy an chidhood. In Middleton E, Reed CE,

Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume II. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003; 1225-1255.

17. Nelson HS, Szefler SJ, Jacobs J, Huss K, Shapiro G, Sternberg AL. The relationships among

environmental allergen sensitization, allergen exposure, pulmonary function, and bronchial hyperresponsiveness in the Childhood Asthma Management Program. J Allergy Clin Immunol, 1999; 104: 775-85.

18. Kulig M, Bergmann R, Tacke U, Wahn U, Guggenmoos-Holzmann I. Long-lasting sensitization

to food during the first two years precedes allergic airway disease. The MAS Study Group. Germany. Pediatr Allergy Immunol, 1998; 9(2): 61-7.

19. Strachan DP, Cook DG. Paterneral smoking and childhood asthma: longitudinal and case- control

studies. Torax 1998; 53: 204-212. 20. Dodge RR, Burrows B. The prevalence and incidence of asthma and asthma-like symptoms in a

general population sample. Am Rev Respir Dis, 1980; 122(4): 567-75. 21. Platts-Mills TA. The relevance of allergen exposure to the development of asthma in childhood. J

Allerg Clin Immunol, 2000; 105(Suppl): S503-8. 22. McConnell R, Berhane K, Gilliland F. Prospective study of air pollution and bronchitic symptoms

in children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 790-797. 23. Message SD, Johanson SL. The immunology of virus infection in asthma. Eur Respir J. 2001; 18:

1013-1025. 24. Stewart GA, Robinson C. Allergen Structure and Function. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF,

Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume I. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003; 585-609.

25. Platts-Mills TAE. The role of allergens in allergic airway disease J Alergy Clin Immunol 1998; 101:

364-366. 26. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of

allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA, 2002; 288: 963-72. 27. Verhoeff AP, Burge HA. Health risk assessment of fungi in home environments.Ann Allergy

Asthma Immunol. 1997;78(6):544-54. 28. Nolles G, Hoekstra MO, Schouten JP, Gerritsen J, Kauffman HF. Prevalence of immunoglobulin

E for fungi in atopic children. Clin Exp Allergy 2001 Oct;31(10):1564-70. 29. O'Hollaren MT, Yunginger JW, Offord KP, Somers MJ, O'Connell EJ, Ballard DJ, Sachs MI.

Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med 1991 Feb 7;324(6):359-63.

30. Position paper. Evaluation of the prevalance of skin prick test positivity to Alternaria and

Cladosporium in patients with suspected respiratory allergy. Allergy 1997; 52: 711-716. 31. Gergen PJ, Turkeltaub PC, Kovar MG. The prevalence of allergic skin test reactivity to eight

common aeroallergens in the U.S. population: results from the second National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol. 1987 Nov;80(5):669-79.

153

32. Zureik M, Neuktich C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F; European Community

Respiratory Health Survey. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory healty survey. BMJ 2002; 325 (4): 411-414.

33. Folkerts G, Busse WW, Nijkamp FP, Sorkness R, Gern JE. Virus-induced airway

hyperresponsiveness and asthma. Am J Crit Care Med, 1998; 157: 1708-20. 34. Cook PJ, Davies P, Tunnicliffe W, Ayres JG, Honeyburne D, Wise R. Chlamidya pneumoniae and

asthma. Thorax, 1998; 53: 254-9. 35. Kraft M, Cassell GH, Henson JE, Watson H, Williamson J, Marmion BP, Gaydos CA, Martin

RJ. Detection of Mycoplasma pneumoniae in the airways of adults with chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1998; 158: 998-1001.

36. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in

infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 161: 1501-7.

37. Wennengren G, Kristjansson S. Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and

future obstructive airway diseases. Eur Respir J, 2001; 18: 1044-58. 38. Green RM, Custovic A, Sanderson G, Hunter J, Johnston SL, Woodcock A. Synergism between

allergens and viruses and risk of admission with asthma: case-control study. BMJ, 2002; 324: 763. 39. Kraft M, Cassell Gh, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in

asthma: effect of clarithromycin. Chest, 2002; 121: 1782-8. 40. B.D Gold. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the rerationship . J

Pediatr. 2005;146:13-20. 41. Leung DYM. Allergic Disorders. . Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (eds). In

Nelson Texbook of Pediatrics , 18th edition. Saunders Elsevıer, Philadelphia. 2007; 935-970. 42. Güneşer S, Altıntaş D, Akmanlar N, Yurdakul Z, Bolat B. Prevalence of childhood allergic

disease in Adana, Southern Turkey. Eur J Epi, 1998. 43. Saraçlar Y, Yiğit Ş, Adalıoğlu G, Tuncer A, Tunçbilek E. Prevalence of allergic diseases and

influencing factors in primary-school children in the Ankara region of Turkey. J Asthma, 1997; 34: 23-30.

44. Sapan N. Prevalence of atopic diseases in school children in Bursa. XV. International Congress of

Allergology and Clinical Immunology. Stockholm-Sweden, Allergy Clin Immunol, 1994; 2: 169. 45. Karaman Ö, Türkmen M, Uzuner N. Allergic disease prevalence in İzmir. Allergy, 1997; 52: 689-

90. 46. Çakır M, Çetinkaya F, Öztürk F, Küçüködük Ş, Saraçlar Y. Samsun ilindeki çocuklarda astım

bronşiale ve allerjik hastalıkların sıklığı. VII. Ulusal Allerji ve Klinik İmmünoloji Kongresi. Bursa-Türkiye, 2-5 Kasım 1997: 15.

47. Oneş Ü, Sapan N, Somer A, Dişçi R, Salman N, Güler N, Yalçin I. Prevalence of childhood asthma

in İstanbul, Turkey. Allergy, 1997; 52: 570-75. 48. Saraçlar Y, Şekerel BE, Kalaycı O, Cetinkaya F, Adalioğlu G, Tuncer A, Tezcan S. Prevalence

of asthma symptoms in school children in Ankara, Turkey. Respir Med, 1998; 92: 203-7.

154

49. Buse WW, Rosenwasser LJ. Mechanisms of asthma . J Allergy Clin İmmunol 2003; 111: 799-804 50. Barners P. Pathophysiology of allergic inflamation. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson

NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume I. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003; 483-499.

51. Vignola AM, Chiappare G, Siena L, Ganglierdo PC, Bousqet J. Fibroproliferative response in

matrix deposition. Clin Exp Allergy Rev, 2001; 1: 111-115. 52. Vinuya RZ. Upper airway disorders and asthma: a syndrome of airway inflammation, Ann Allergy

Asthma Immunol, 2002; 88(Suppl 1): 8-15. 53. Bousqet and the Aria Workshop Group. Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma: Mechanicsms.

J Allergy Clin Immunol, 2001; 108(5): 171-195. 54. Busse WW, O’Bryne PM, Holgate ST. Asthma Pathogenesis. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF,

Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume II. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003;1175-1207

55. Vignola AM, Le Grutte S, Chioppora G, Benkeder A, Bellia V, Bonsignore G. Cellular network

in airways inflammation and remodeling. Pediatr Respir Rev, 2002; 3: 41-46. 56. Bousqet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma. From bronchoconstriction

to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 161: 1720-45. 57. Bierbaum S, Heinzmann A. The genetics of bronchial asthma in children. Respiratory Medicine

2007; 101: 1369-75 58. Foley SC, Mogas AK, Olivenstein R, Fiset PO, Chakir J, Bourbeau J, Ernst P, Lemière C,

Martin JG, Hamid Q. Increased expression of ADAM 33 and ADAM 8 with disease progression in asthma. 2007; 119: 863-71.

59. Church MK, Shute JK, Sampson AP. Mast cell-Derived Mediators In Middleton E, Reed CE, Ellis

EF, Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume I. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003;189-212.

60. Tang RB, Chen SJ, Soong WJ, Chung RL. Circulating adhesion molecules in sera of asthmatic

children. Pediatr Pulmonol 2002; 33(4): 249-254. 61. Larche M, Robinson DS, Kay B. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy

Clin Immunol 2003; 111: 450-463. 62. Sampson AP. The role of eosinophils and neutrophils in inflammation. Clin Exp Allergy 2000; 30:

22-27 63. Bochner BS, Mamid Q. Advences in mechanisms of allergy. J Allergy Clin İmmunol 2003; 111:

819-823. 64. Gleich GJ. Mechanism of eosinophil associated inflammation. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:

651-663. 65. Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ, Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-

mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 193-204.

155

66. Joos GF, Germonpre PR, Pauwels RA. Neural mechanisms in asthma. Clin Exp Allergy 2000;30 suppl 1: 60-65.

67. Spina D. Airway nerves: neurotransmitter release. Curr Opin Pharmacol 2002; 2(3): 283-285. 68. Cockcroft DW. How best to measure airway responsiveness. Am J Respir Crit Care Med, 2001; 163:

1514-5. 69. Palmer RJ, Rye PJ, Gibson NA, Burton PR, Landau LI, LeSouef PN. Airway responsiveness in

early infancy predicts asthma, lung function, and respiratory symptoms by school age. Am J Respir Crit Care Med, 2002; 163: 37-42.

70. Zimmerman P. Discussion Session III.: Airway wall remodeling. Clin Exper Allergy Reviews 2001;

1: 123-127. 71. Louis R, Lau LC, Bron AO, Roldaan AC, Radermecker M, Djukanovic R. The relationship

between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9-16. 72. Vignola MA, Bousquet J, Chanez P, Gagliardo R, Merendino AM, Chiappara G, Bonsignore G. Assessment of airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 184-187. 73. Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, Girgis-Gabardo A, Denburg JA, Hargreave FE, Dolovich J.

Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflamation in asthma. Torax 1992; 47: 25-29. 74. Popov T, Gottschalk R, Kolendowicz R, Dolovich J, Powers P, Hargreave FE. The evaluation of

cell dispersion method of sputum examination. Clin Exp Allergy 1994; 24: 778-783. 75. Erdiç M, Solak ZA. İndükte balgam. In: Mirici AN, Yıldız F (eds). Göğüs hastalıkları tanı

yöntemleri-2. Turgut yayıncılık ve Ticaret A.Ş, İstanbul, 2003; 175-193. 76. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Noneosinophilic corticosterod

unresponsive asthma. Lancet 1999; 353: 2213-2214. 77. Başyiğit İ, Yıldız F, Özkara SK, Boyacı H, Ilgazlı A. Inhaled corticosteroid effects both

eosinophilic and non eosinophilic inflamation in asthma patients. Mediat İnflamm 2004; 13(4): 1-7. 78. Godon P, Boulet LP, Malo JL, Cartier A, Lemiere C. Assessment and evaluation of symtometic

steroid-negativ asthmatic without sputum eosinophilia and their response to inhale corticosteroids: Eur Respir J 2002; 20: 1364-1369.

79. Grootendorst DC, Sont JK, Willems LN, Kluin-Nelemans JC, Van Krieken JH, Veselic-Charvat

M, Sterk PJ. Compresion of inflammatory cell counts in asthma: induced sputum, bronchial washing, and bronchial biopsies. Clin Exp Allergy 1997; 27(7): 769-779.

80. Global İnitiative for Asthma (GINA). Global stratgy for asthma managment and prevention.

NHLBI/WHO workshop repot. National Institutes of Health. National Hearth, Lung, and Blood Institute. Publication No: 02-3659, Update 2004.

81. Adams RJ, Fuhlbrigge A, Guilbert T, Lozano P, Martinez F. Inadequate use of asthma medication

in the United States: results of the asthma in America national population survey. J Allergy Clin Immunol, 2002; 110: 58-64.

82. Bousquet J, Vignola AM. Rhinitis and asthma: a continuum disease? Clin Exp Allergy 2001; 31:

674-677. 83. Braunstahl GJ, Hellings PW. Allergic rhinitis and asthma: the link further unraveled. Curr Opin

Pulm Med 2003; 9: 46-51.

156

84. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N and in collaboration with the WHO. ARIA

Workshop report. J Allergy Clin Immunol. 2001;108: S147-334.) 85. Bauchau V, Durham SR. Epidemiological characterization of the intermittent and persistant types of

allergic rhinitis. Allergy. 2005; 60: 350-3. 86. Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR,

Fokkens WJ, Howarth PH, Lund V, Malling HJ, Mygind N, Passali D, Scadding GK, Wang DY. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. EAACI. Allergy. 2000;55:116-34.

87. Greisner WA, Settipane RJ, Settipane GA. Co-existence of asthma and allergic rhinitis: a 19-year

follow-up study of college student. Allergy Asthma Procc 1998; 19: 185-188. 88. Sanico AM. Latest developments in the management of allergic rhinitis. Clin Rev Allergy Immunol.

2004; 27: 181-9. 90. EAACI. Subcommittee on provocation tests with allergens. EAACI provocation tests with allergens.

Allergy 1997; 52 (Suppl. 35):5-36. 91. Howarth PH. Allergic and Nonallergic Rhinitis. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF,

Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume II. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003;1391-1410.

92. Portnoy JM, Van Osdol T, Williams PB. Evidence-based strategies for treatment of allergic rhinitis.

Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4: 439-46. 93. Taramarcaz P, Gibson PG. The effectiveness of intranasal corticosteroids in combined allergic

rhinitis and asthma syndrome. Clin Exp Allergy. 2004; 34(12): 1883-9. 94. Nielsen LP, Dahl R. Comparison of intranasal corticosteroids and antihistamines in allergic rhinitis: a

review of randomized, controlled trials. Am J Respir Med 2003; 2(1): 55-65. 95. Cain H. Bronchoprovocation testing. Clin Chest Med 2001;22: 651-659. 96. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of

asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Crit Care Med, 2000; 162: 1403-6. 97. Covar RA, Spahn JD, Martin RJ, Silkoff PE, Sundstrom DA, Murphy J, Szefler SJ. Safety and

application of induced sputum analysis in childhood asthma. J Allergy Clin İmmunol 2004; 114: 575-582.

98. Reed CE. New insights into allergic rhinitis: Quality of life, associated airway diseases, and

antihistamine potency. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1997; 99: 781-785. 99. Wilson SJ, Lau L, Howarth PH. Inflamattory mediators in naturally occuring rhinitis. Clinical and

Experimental Allergy 1998; 28: 220-227. 100. Svensson C, Grönneberger R, Andersson M, Alkner U, Andersson O, Billing B, Gilljam H,

Greiff L, Persson CG. Allergen challange induced enry of alfa-2 macroglobulin and tryptase into human nasal and bronchial airways. The Journal of Allergy and Clinical İmmunology 1995; 96: 239-246.

101. Corbridge TC, Hall JB. The assessment of adults with status asthmaticus. Am J Crit Care Med,

1995; 151: 1296-316.

157

102. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C, Wahn U; MAS Group. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ. 2001; 322: 390-395.

103. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of

asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1403-1406. 104. Wildhaber JH, Dore ND, Wilson JM. Devadson SG, LeSouef PN. Inhalation therapy in asthma:

nebulizer or pressurized metered-dose inhaler with holding chamber? İn vivo comparison of lung deposition in children. J Pediatr 1999; 135: 28-33.

105. Jarjour NN. Asthma in Adults: Evaluation and Management. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF,

Adkinson NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume II. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003;1257-1281.

106. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med, 1996; 334: 1380-94. 107. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Kraft M,

Fish JE, Peters SP, Craig T, Drazen JM, Ford JG, Israel E, Martin RJ, Mauger EA, Nachman SA, Spahn JD, Szefler SJ. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA, 2001; 285: 2583-93.

108. O’Byrne PM, Israel E, Drazen J. Antileukotrienes in the treatment of asthma. An Intern Med

1997; 127: 472-80. 109. Davis LA. Omalizumab: A novel Therapy for allergic asthma. Ann Pharmacother 2004; 38: 1236-

42. 110. Nelson HS. Drug therapy: beta-adrenergic brochodilators. N Engl J Med, 1995; 333: 499-506. 111. Lewis DB. Allergy immunotherapy and inhibition of Th2 immun responses: a sufficient strategy?

Curr Opin Immunol 2002; 4: 644-651 112. Bousquet J, Demoly P, Michel FB. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic

disease. European Respiratory Monograf. Chung F, Fabbri LM (eds). ERS journals Ltd, UK, 2003; 8 (Monograf 23): 409-428.

113. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet, 1911; 1: 1572-3. 114. Nelson HS. Immunotherapy for aeroallargen disease. In Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson

NF, Yunginger JW, Buse WW (eds). Allergy. Volume II. 6th edition. St Louis, Missouri: Mosby-Year Book Inc, 2003;1455-1473.

115. Canadian Society of Allergy and Clinical Immonology: Guidelines for the use of allergen

immunotherapy. Can Med Assoc J, 1995; 152: 1413-19. 116. Mosmann TR, Coffman RL. Th1 and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to

different functional properties. Annu Rev Immunol, 1989; 7: 145-73. 117. Ramirez NC, Ledford DK. Immunotherapy for allergic asthma. Med Clin N Am 2002;86:1091-

1112 118. Frew AJ. Immunotherapy of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 712-9 119. Akdis CA, Blaser K. Role of IL-10 in allergen specific Immunotherapy and normal response to

allergens. Microbes Infect 2001; 3: 891-898.

158

120. Ramirez NC, Ledford DK. Immunotherapy for allergic asthma. Med Clin N Am 2002;86:1091-1112.

121. Frew AJ. Immunotherapy of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 712-9. 122. Tournoy KG, Kips JC, Pauwels RA. Is Th1 solution for Th2 in asthma? Clin Exp Allergy 2002;

31: 17-29. 123. Akdis CA, Blaser K. IL-10-induced energy in pheripheral T cell and reactivation by

microenviromental cytokines: two key steps in specific immunotherapy. Faseb J 1999; 13: 603-609. 124. Durham SR, Ying S, Varney VA, Jacobson MR, Sudderick RM, Mackay IS, Kay AB, Hamid

QA. Grass pollen immunotherapy inhibits allergen-induced infiltration of CD4+ T Lymphocytes and eosinophils in the nasal mucosa and increases the number of cells expressing messenger RNA for interferon-gamma. J Allergy Clin Immunol, 1996; 97: 1356-65.

125. Saltoun CA. Update on efficancy of allergen Immunotherapy for allergic rhinitis and asthma.

Allergy Asthma Proc 2002; 23: 377-380. 126. Möller C, Dreborg S, Ferdousi H, Halken S, Høst A, Jacobsen L, Koivikko A, Koller DY,

Niggemann B, Norberg LA, Urbanek R, Valovirta E, Wahn U. Pollen immunotherapy reduces development of asthma in children with seasonal rhinokonjunctivitis (The PAT-Study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-256.

127. Wasserfallen JB, Gold K, Schulman KA, Baraniuk JN. Development and validation of a

rhinoconjunctivits and asthma symptom score for use as an outcome measure in clinical trials. J Allergy Clın Immunol, 1997; 100(1): 16-22.

128. Ishıda Y, Nakamura F, Kanzato H, Sawada D, Yamamato N, Kagata H, Oh-Ida M, Takeuchi

H, Fujiwara S. Effect of milk fermented with Lactobacillus acidophilus strain L-92 on symptoms of Japanese cedar pollen allergy: a randomized placebo-controlled trial. Biosci Biotechnol Biochem 2005; 69 (9): 1652-1660.

129. Bahçeciler NN, Işık U, Barlan BI, Başaran MM. Efficacy of sublingual ımmunotherapy in

children with asthma and rhinitis. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 49-55. 130. Juniper EF, Guyatt GH, Ferrie PJ, Griffith LE, Towsend M. Measuring quality of life in

children with asthma. Qual Life Res, 1996; 5: 35-46. 131. Juniper EF, Howland WC, Roberts NB, Thompson AK, King DR, Math B. Measuring quality of

life in children with rhinoconjunctivits. J Allergy Clin Immunol, 1998; 101: 163-170. 132. Warfield CA. Manual of Pain Management. 1st Ed, Philadelphia: J. B. Lippincott Company, 1991:

20-3. 133. Altıntaş DU. Dermatophagoides Pteronyssinus’a duyarlı astım ve rinitli çocuklarda üç farklı tip

immünoterapi materyalinin karşılaştırılması. Yandal uzmanlık tezi, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana, 1997.

134. Spanevello A, Confalonieri M, Sulotto F, Romano F, Balzano G, Migliori GB, Bianchi A,

Michetti G. Induced sputum cellularity-reference values and distribution in normal volunteers. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1172-1174.

135. Raulf-Heimsoth M, Wirtz C, Papenfuss F, Baur X. Nasal lavage mediator profile and cellular

composition of nasal brushing material during latex challenge tests. Clin Exp Allergy 2000; 30:110-121.

159

136. American Thoracic Society. Guidelines for methacoline and exercise challenge testing 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309-320.

137. American Thoracic Society. Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing-1999. Am

J Crit Care Med, 2000; 161: 309-329. 138. Melillo G, Bonini S, Cocco G, Davies RJ, de Monchy JG, Frølund L, Pelikan Z. Provocation

tests with allergens. Allergy 1997; 52 (Suppl): 5-36. 139. EAACI. Subcommittee on provocation tests with allergens. EAACI provocation tests with allergens.

Allergy 1997; 52 (Suppl. 35):5-36. 140. Gosepath J, Amade RG, Mann WJ. Nasal provocation testing as an international standard for

evaluation of allergic and nonallergic rhinitis. Laryngoscope 2005; 115:512-516. 141. Ramirez NC, Ledford DK. Immunotherapy for allergic asthma. Med Clin N Am 2002; 86: 1091-

1112. 142. O’Holleren MT, Yunginger JW, Offord KP. Exposure to an aeroallergen as a possible

percipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N Engl J Med 1991; 324: 359-63.

143. Hejjaoui A, Horst V, Michel FB, Bousquet J. Double-blind, placebo-controlled rush

immunotherapy with standardized Alternaria extract. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 460-472. 144. Malling HJ, Dreborg S, Weeke B. Diagnosis and İmmunotherapy of mould allergy. Clin Effic

Allergy 1986; 41: 507-519. 145. Lehrer BS, Aukrust L, Salvaggio JE. Respiratory allergy induced by fungi. Clin Chest Med 1983;

4: 23-41. 146. Mallıng HJ, Weeke B. EAACI immunotherapy subcommittee. Position paper: immunotherapy.

Allergy 1993: 48 (suppl. 14): 9-45. 147. Frost A. Freqoency of allergy to Alternaria and Cladosporium in a specialist clinic. Allergy 1988;

43: 504-507. 148. Horst M, Hejjaoui A, Horst V, Michel FB, Bousquet J. Double-blind, placebo-controlled rush

immunotherapy with a standardized Alternaria extract. J Allergy Clin Immunol 1990; 85; 460-472. 149. Tabar AI, Lizaso MT, Garcia BE. Double-blind, placebo-controlled study of Alternaria alternata

immunotherapy: Clinical efficacy and safety. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19: 67-75. 150. D’Amato G, Chatzıgeorgıou G, Corsıco R, Gioulekas D, Jäger L, Jäger S, Kontou-Fili K,

Kouridakis S, Liccardi G, Meriggi A, Palma-Carlos A, Palma-Carlos ML, Pagan Aleman A, Parmiani S, Puccinelli P, Russo M, Spieksma FT, Torricelli R, Wüthrich B. Evaluation of the prevalence of skin prick test positivity to Alternaria and Cladosporium in patients with suspected respiratory allergy. EEACI position paper. Allergy 1997: 52; 711-716.

151. Tarıq SM, Matthewes SM, Stevens M, Hakım EA. Sensitization to Alternaria and Cladosporium

by the age of 4 years. Clin Exp Allergy 1996; 26: 794-798. 152. Kurup VP, Shen HD, Vijay H. Immunobiology of fungal allergens. Int Arch Allergy Immunol

2002; 129: 181-188. 153. D’Souza MF, Emanuel MB, Gregg J, Charlton J, Goldschmıdt J. A method for evaluating

therapy for hay fever. A comparsion of four treatments. Clin Allergy 1983; 13: 329-35.

160

154. Douglass JA, Thien FCK, O’Hehir RE. Immunotherapy in asthma. Thorax 1997; 52: 522-529. 155. Helbling A, Reimers A. Immunotherapy in Fungal Allergy. Current Allergy and Asthma Reports

2003; 3: 447-453. 156. Tuchinda M, Chai H. Effect of immunotherapy in chronic asthmatic children. J ALLergy Clin

Immunol 1973; 51: 131-138. 157. Dreborg S, Agrell B, Foucard T, Kjellman NI, Koivikko A, Nilsson S. A double-blind,

multicenter immunotherapy trial in children, using a purified and standardized Cladosporium herbarum preparation. I. Clinical results. Allergy 1986; 41: 131-140.

158. Kelly EA, Buse WW, Jarjour NN. Inhaled budesonide decreases airway inflamatory response to

allergen. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 883-890. 159. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barnéon G, Ghavanian N, Enander I, Venge P, Ahlstedt S,

Simony-Lafontaine J, Godard P. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323: 1033-1039.

160. Walker SM, Pajno GB, Lıma MT, Wilson DR, Durham SR. Grass pollen immunotherapy for

seasonal rhinitis and astham: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2001; 107; 87-93. 161. Polosa R, Gotti Li F, Mangano G, Paolino G, Mastruzzo C, Vancheri C, Lisitano N, Crimi N. Effect of immunotherapy on asthma progression, BHR and sputum eosinophils in allergic rhinitis.

Allergy 2004; 59: 1224-1228. 162. Grootendorst DC, van den Bos JW, Romeijn JJ, Veselic-Charvat M, Duiverman EJ, Vrijlandt

EJ, Sterk PJ, Roldaan AC. Induced sputum in adolescents with severe stable asthma. Safety and the relationship of cell counts and eosinophil cationic protein to clinical severity. Eur Respir J 1999; 13: 647-653.

163. Fujitaka M, Kawaguchi H, Kato Y, Sakura N, Ueda K, Abe Y. Significance of the eosinophil

cationic protein/eosinophil count ration in asthmatic patients: its relationship to disease severity. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86(3):323-329.

164. Gıbson PG, Woolley K, Carty K, Murree-Allen K, Saltos N. Induced sputum eosinophil cationic protein (ECP) measurement in asthma and chronic obstructive airway disease. Clinical and Experimental Allergy; 28: 1081-1088.

165. Arvidsson MB, Lowhagen O, Rak S. Allergen specific immunotherapy attenuates early and late

phase reactions in lower airways of birch pollen asthmatic patients: a double blind placebo-controlled study. Allergy 2004; 59: 74-80.

166. Ohashi Y, Nakai Y, Kakinoki Y, Ohno Y, Sakamoto H, Kato A, Tanaka A. Effect of

immunotherapy on serum levels of eosinophil cationic protein in perennial allergic rhinitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106: 848-853.

167. Niimi A, Amitani R, Suzuki K, Tanak E, Murayama T, Kuze F. Eosinophilic inflamation in

cough variant asthma. Eur Respir J 1998; 11: 1064-1069. 168. Tang RB, Chen SJ. Serum levels of eosinophil cationic protein and eosinophils in astmatic children

during a course of prednisolone therapy. Pediatr Pulmonol 2001; 31: 121-125. 169. Kandil AA, Hasan A, Taha O, El-Mesallamy H. Eosinophil cationic protein as a diagnostic

marker for asthmatic children treated by immunotherapy. Egypt J Immunol. 2003;10(1):67-76)

161

170. Niggemann B, Jacopsen L, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Koivikko A, Koller D, Norberg LA, Urbanek R, Valovirta E, Wahn U, Möller C; PAT Investigator Group. Five-year follow- up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy. 2006; 61: 855-859.

171. Metzger WJ, Hunnınghake GW, Rıcherson HB. Late astmatic responses: inquiry into

mechanisms and significance. Clin Rev Allergy 1985; 3: 145-165. 172. Goldstein G, Chai H. Efficacy of rush immunotherapy in decreasing bronchial sensitivity to inhaled

antigens in perennial childhood asthma. Ann Allergy 1981; 47: 333-337. 173. Horst M, HejjaouinA, Host V, Michel FB, Bousquet J. Double-blind, placebo-controlled rush

immunotherapy with standardized Alternaria extract. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 460-472. 174. Braunstahl GJ, Overbeek SE, Kleinjan A, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Segmental

bronchial provocation induces nasal inflamation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 2051-57.

175. Marcucci F, Passalacqua GW, Canonica F. Lower airway inflammation before and after house

dust mite nasal challenge: An age and allergen exposure-related phenomenon. Respiratory Medicine 2007; 101: 1600-1608.

176. Bonay M, Neukirch C, Grandsaigne M, Lecon-Malas V, Ravaud P, Dehoux M, Aubier M.

Changes in airway inflammation following nasal allergic challenge in patients with seasonal rhinitis. Allergy 2006; 61: 111-8.

177. Marcucci F, Sensi F, Frati R, Bernardini R, Novembre E, Barbato A, Pecora S. Effects on

inflammation parameters of a double-blind, placebo controlled one-year course of SILT in children monosensitized to mites. Allergy 2003; 58: 657-662.

178. Lizaso MT, Tabar AI, Garcia BE, Gómez B, Algorta J, Asturias JA, Martínez A. Double-blind,

placebo-controlled Alternaria alternata immunotherapy: in vivo and in vitro parameters. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 76-81.

179. Malling HJ, Dreborg S, Weeke B. Diagnosis and immunotherapy of mould allergy. VI. IgE-

mediated parameters during a one year placebo-controlled study of immunotherapy with Cladosporium. Allergy 1987; 42: 305-314.

180. Bousquet J, Guerin B, Dotte A, Dhivert H, Djoukhadar F, Hewitt B, Michel FB. Comparison

between rush immunotherapy with a standardized allergen and an alum adjuved pyridine extracted material in grass-pollen allergy. Clin Allergy 1985; 15: 179-193.

181. Roberts G, Hurley C, Lack G. Devalopment of a quality-of –life assessment for the allergic child

or teenager with multisystem allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2003;111: 491-497. 182. Whan U. Immunotherapy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2: 557-560. 183. Adkinson NF, Eggleston PA, Eney D. A controlled trials of immunotherapy for asthma in allergic

children. N Engl J Med 1997; 336: 324-331. 184. Bettiol J, Radermecker M, Sele J, Henquet M, Cataldo D, Louis R. Airway mast-cell activation

in asthmatics is associated with selective sputum eosinophilia. Allergy 1999; 54: 1188-1193. 185. Venge P. Soluble markers of allergic inflamation. Allergy 1994; 49: 1-8.

162

186. Svensson C, Grönneberger R, Andersson M, Alkner U, Andersson O, Billing B, Gilljam H, Greiff L, Persson CG. Allergen challenge induced entry of alfa-2 macroglobulin and tryptase into human nasal and bronchial airways. The journal of Allergy and Clinical Immunology 1995; 96: 239-246.

187. Wilson SJ, Lau L, Howarth PH. Inflamattory mediators in naturally occuring rhinitis. Clinical and

Experimental Allergy 1998; 28: 220-227. 188. Rasp G, Thomas BA, Bujia J. Eosinofil inflamation of the nasal mucosa in allergic rhinitis and

non-allergic rhinitis measured by ECP levels in native nasal fluid and serum. Clin Exp Allergy 1994; 24: 1151-1156.

189. Naclerio RM, Proud D, Togias AG, Adkinson NF Jr, Meyers DA, Kagey-Sobotka A, Plaut M,

Norman PS, Lichtenstein LM. Inflammatory mediators in late antigen induced rhinitis. N Engl J Med 1985; 313: 65-70.

190. Klimek L, Wolf H, Mewes T, Dormann D, Kunz AR, Schnitker J Mann W. The effect of short

term immunotherapy with molecular standardised grass and rye allergens on ECP and tryptase in nasal secretions. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103: 47-53.

191. Keskin Ö, Ayfer T, Adalioglu G, Sekerel BE, Saçkesen C, Kalayci O. The effects of grass polen

allergoid immunotherapy on clinical and immunological parameters in children with allergic rhinitis. Pediatr Allergy İmmunol 2006; 17: 369-407.

192. Malling HJ, Allergen immunotherapy efficacy in rhinitis and asthma. Allergy Clin İmmunol Int-J

World Allergy Org 2004; 16: 92-95. 193. Marcucci F, Sensi L, Di Cara G, Salvatori S, Bernini M, Pecora S, Burastero SE. Three-year

follow-up of clinical and inflammation parameters in children monosensitized to mites undergoing sub-lingual immunotherapy. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 519-526.

163

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı: Mehmet KILIÇ

Doğum Tarihi ve Yeri: 05.07.1968/Elazığ

Medeni Durumu: Evli

Adres: Celal Dora Cad. No:5 Kat:4 Elazığ

Telefon: 0424 248 21 40

Faks:

E. posta: drmkilic@gmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi: Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi (1993)

Varsa Mezuniyet Derecesi:

Görev Yerleri: Hehimhan Verem Savaş Dispanseri/Malatya, Elazığ Verem Savaş Dispanseri/ Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Dernek Üyelikleri: Milli Pediatri ve Alerji İmmünoloji Derneği

Alınan Burslar:

Yabancı Dil(ler): İngilizce

Diğer Hususlar: