Originalbeitrag

Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M et al (2013) Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 369:1915–1925

Hintergrund. Das Burkitt Lymphom ge-hört zu den aggressiven B-Zell-Lympho-men. Es tritt sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter auf und ist über-wiegend heilbar unter dem Einsatz einer intensiven und toxischen Chemothera-pie. Gegenwärtige Therapien sind weni-ger wirksam und haben schwerwiegen-dere Nebenwirkungen bei Erwachsenen und immunschwachen Patienten als bei Kindern.

Patienten und Methode. Es wurde die Niedrigdosis-Therapie unter intravenöser Verabreichung von Etoposid, Doxorubi-cin und Cyclophosphamid mit Vincristin, Prednison und Rituximab (EPOCH-R) an Patienten mit nicht vorbehandel-tem Burkitt-Lymphom untersucht. Zwei EPOCH-R-Regime wurden getestet: eine Kombination mit Standarddosiseinstel-lung bei HIV-negativen Patienten (DA-EPOCH-R-Gruppe) und eine Niedrigdo-sis-Kurzzeit-Kombination mit der 2-fa-chen Rituximab-Dosis bei HIV-positiven Patienten (SC-EPOCH-RR-Gruppe).

Ergebnisse. Insgesamt wurden 30 aufei-nanderfolgende Patienten behandelt; in die DA-EPOCH-R-Gruppe fielen 19 und in die SC-EPOCH-RR-Gruppe 11 Patien-ten. Für alle Patienten lag das mediane Al-

ter bei 33 Jahren und 40 % waren mindes-tens 40 Jahre alt. Bei 73 % der Patienten lag ein intermediäres Risiko der Lym-phomerkrankung vor, 10 % der Patienten hatten eine Hochrisiko-Lymphomerkran-kung. Die vorrangigen Nebenwirkungen Fieber und Neutropenie wurden während 22 % der DA-EPOCH-R-Therapiezyklen und während 10 % der SC-EPOCH-RR-Therapiezyklen beobachtet. Ein Patient entwickelte ein Tumorlyse-Syndrom, aber es traten keine therapieassoziierten Todesfälle auf. Die mediane Kumulativ-dosis von Doxorubicin-Etoposid und Cy-clophosphamid war in der SC-EPOCH-RR-Gruppe 47 bzw. 57 % geringer als die in der DA-EPOCH-R-Gruppe. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 86 Monaten in der DA-EPOCH-R-Grup-pe und 73 Monaten in der SC-EPOCH-RR-Gruppe betrugen die Überlebensra-te ohne Krankheitsprogression sowie das Gesamtüberleben 95 bzw. 100 % für DA-EPOCH-R im Vergleich zu 100 bzw. 90 % für SC-EPOCH-RR. Kein Patient verstarb am Burkitt-Lymphom.

Schlussfolgerungen der Autoren. Die Niedrigdosis-Therapie auf der Basis von EPOCH-R ist bei Erwachsenen mit spo-radischem oder mit einem immundefizi-enzassoziierten Burkitt-Lymphom hoch-effektiv.

Kommentar

Bei den Burkitt-Lymphomen (BL) wer-den 3 Hauptvarianten unterschieden: en-demisches BL in Äquatorialafrika, spo-

radisches BL weltweit und das mit einer Immundefizienz assoziierte BL, vorwie-gend anzutreffen bei mit HIV (humanes Immundefizienzvirus) infizierten Perso-nen. Das BL nimmt im Vergleich zu ande-ren NHL-Subgruppen bei AIDS-Erkrank-ten stetig zu. Lymphome sind die führen-de tumorbedingte Todesursache bei HIV-Infizierten im Zeitalter der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) [1]. Im Gegensatz zu jungen Patienten haben jedoch Erwachsene mit sporadischem BL und Patienten mit Immundefizienz eine schlechtere klinische Prognose und erlei-den schwere Nebenwirkungen unter einer intensiven Chemotherapie. Ansätze ver-schiedener Arbeitsgruppen, die Thera-pieintensität zu reduzieren, schlugen bis-her fehl. Die Gruppe um Dunleavy ver-folgte nun mit der vorliegenden Arbeit die Hypothese, dass die Verlängerung der Einwirkungszeit (und nicht die ge-steigerte Dosis) die wesentliche Strategie bei der Tumorzellvernichtung bei BL ist. Mit EPOCH-R wurde ein Regime aus den Substanzen Etoposid, Prednison, Vincris-tin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Rituximab eingesetzt, das bereits bei In-vitro-Studien mit verlängerter Einwir-kung von geringen Konzentrationen eine vermehrte Tumorzellzerstörung gezeigt hatte. In diese prospektive Studie wur-den von November 2000 bis Dezember 2009 insgesamt 30 konsekutive Patienten (medianes Alter 33 Jahre) mit unbehan-deltem BL eingebracht. Bei HIV-negati-ven Patienten wurden 6–8 Zyklen DA-EPOCH-R und bei HIV-positiven Pa-tienten 3–6 Zyklen SC-EPOCH-RR ap-

Gabriele Reinartz · Hans Theodor EichKlinik und Poliklinik für Strahlentherapie – Radioonkologie, Universitätsklinikum Münster,

Münster, Deutschland

Niedrigdosis-Chemotherapie hoch wirksam bei Erwachsenen mit sporadischem oder HIV-assoziiertem Burkitt-Lymphom

Strahlenther Onkol 2014 ∙ 190:600–601DOI 10.1007/s00066-014-0666-5Online publiziert: 25. April 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

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Literatur kommentiert

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pliziert. SC-EPOCH-RR testete man bei HIV-positiven Patienten, um die häma-topoetischen Nebenwirkungen zu redu-zieren. Insgesamt 17 Patienten wiesen die sporadische und 13 Patienten die im-mundefizienzassoziierte BL-Variante auf. Von diesen 13 Patienten waren 11 HIV-positiv, 2 hatten primäre Immundefek-te. HIV-positive Patienten erhielten wäh-rend der Chemotherapie keine antiretro-virale Therapie. Für DA-EPOCH-R er-folgte eine pharmakodynamische Dosis-anpassung an den Leukozyten-Nadir, für SC-EPOCH-RR erfolgte kein Dosisab-gleich. In Abhängigkeit vom Liquorstatus gaben die Autoren noch prophylaktisch therapeutisch intrathekal Methotrexat. Das Follow-up umfasste in beiden Grup-pen > 5 Jahre. Die Endpunkte der Studie waren die Rate an Komplettremissionen, die progressionsfreie Zeit und die Thera-pienebenwirkungen. Es ging auch darum, ob die Dosisreduktion in der SC-EPOCH-RR-Gruppe vertretbar ist.

In der DA-EPOCH-R-Gruppe (me-dianes Follow-up 86 Monate) lag das pro-gressionsfreie Überleben bei 95 % und das Gesamtüberleben bei 100 %, in der SC-EPOCH-RR-Gruppe (medianes Follow-up 73 Monate) bei 100 bzw. 90 %. Für die Patienten mit immundefizienzassoziier-tem BL betrugen das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben je-weils 92 %. In beiden Therapiegruppen erlitt kein Patient ein Rezidiv und kein Patient verstarb. Allerdings erreichte ein Patient mit immundefizienzassoziiertem BL keine Komplettremission, weshalb eine lokale Radiatio erfolgte. Des Weite-ren erlitt ein Patient mit HIV-Infektion 2,5 Jahre nach der abgeschlossenen SC-EPOCH-RR-Behandlung eine akute mye-loische Leukämie, an der er 4 Monate spä-ter verstarb.

Um die Bedeutung der Dosisintensität für die Wirkung der EPOCH-R-Regime nachvollziehen zu können, untersuchten die Autoren die verabreichte chemothe-rapeutische Kumulativdosis in beiden Be-handlungsgruppen: Diese war bei Doxo-rubicin-Etopsid und Cyclophosphamid in der SC-EPOCH-RR-Gruppe im Median um 47 bzw. 57 % geringer als in der DA-EPOCH-R-Gruppe. Außerdem analysier-ten sie die Pharmakokinetik des Doxoru-

bicins bei Patienten der DA-EPOCH-R-Gruppe, die unterschiedliche Dosisle-vel nach AUC 1 und 3 erhalten hatten, und fanden einen Unterschied von 45 % der AUC-Kurven als Hinweis auf einen grundlegenden Unterschied beider Che-motherapieexpositionen.

Das Toxizitätsprofil beider Therapie-gruppen entspricht dem vorangegange-ner Studien mit DA-EPOCH-R [2]. Im Vergleich zu anderen bei Kindern oder Erwachsenen mit BL angewandten Regi-men war die EPOCH-R-Therapie deut-lich weniger toxisch. Es traten hauptsäch-lich Grad-1- und -2-Nebenwirkungen unter DA-EPOCH-R und SC-EPOCH-RR auf. Die Inzidenz von Neutropenien war unter SC-EPOCH-RR geringer als unter DA-EPOCH-R (31 vs. 52 % der Zy-klen). Es ist bemerkenswert, dass die In-zidenz von Fieber und Neutropenie bei den Patienten am niedrigsten war, die SC-EPOCH-RR erhielten sowie bei den über 40-jährigen Patienten, die DA-EPOCH-R erhielten – genau den beiden Subgrup- pen, die für Nebenwirkungen unter Stan-dardtherapieregimen besonders anfällig bei der BL-Behandlung sind.

Die Ergebnisse der Therapie mit EPOCH-R bei den hier untersuchten Er-wachsenen sind vergleichbar mit den do-sisintensivierten Regimen für BL bei Kin-dern [3]. Anpassungen dieser Regime zur Anwendung bei Erwachsenen führ-ten in anderen Studien zur Verschlech-terung der Therapieergebnisse und aus-geprägten Nebenwirkungen [4]. Andere Niedrigdosis-Regime, wie CHOP-basier-te Chemotherapien mit ähnlichen Subs-tanzen als Bolusapplikation, führten mit < 40 % zu niedrigen Gesamtüberlebensra-ten [5]. Im Gegensatz zu anderen bei BL angewandten Therapieregimen umfass-te die Chemotherapie in der vorliegen-den Arbeit auch die Gabe von Rituximab, das in anderen aktuellen Studien als Er-gänzung von Standardregimen nur einen mäßigen Überlebensvorteil gezeigt hatte [5]. Hervorzuheben ist hier auch das Feh-len von hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin, die beide, entgegen bisheri- ger Einschätzung, nach den vorliegenden Studienergebnissen nicht maßgeblich für die Tumorkontrolle bei der EPOCH-R-Therapie sind.

Fazit

Die Einführung von niedrigdosiertem EPOCH-R scheint dosisintensiviertere Be-handlungsregime bei Erwachsenen mit sporadischem oder mit einem immund-efizienzassoziierten Burkitt-Lymphom überflüssig zu machen und die Thera-pienebenwirkungen deutlich zu reduzie-ren. Dabei erzielt EPOCH-R hohe Raten an langfristigen Behandlungserfolgen. Die hohe Wirksamkeit sowohl von DA-EPOCH-R als auch von SC-EPOCH-RR, trotz einer um 57 % unterschiedlichen Kumu-lativdosis in den beiden Therapiegrup-pen, weist auf die Wichtigkeit der Chemo-therapieexpositionszeit im "Steady State" anstelle einer Maximalkonzentration hin.

Gabriele Reinartz und Hans Theodor Eich, Münster

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. H. T. EichKlinik und Poliklinik für Strahlentherapie – RadioonkologieUniversitätsklinikum Münster Albert – Schweitzer – Campus 1 Gebäude 1, 48149 MünsterHans.Eich@ukmuenster.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. G. Reinartz und H. T. Eich geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

1. Gopal S, Patel MR, Yanik EL et al (2013) Temporal trends in presentation and survival for HIV-associa-ted lymphoma in the antiretroviral therapy era. J Natl Cancer Inst 105:1221–1229

2. Wilson WH, Jung SH, Porcu P et al (2012) A cancer and leukemia group B multi-center study of DA-EPOCH-rituximab in untreated diffuse large B-cell lymphoma with analysis of outcome by molecular subtype. Haematologica 97:758–765

3. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC (2004) Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 104:3009–3020

4. Diviné M, Casassus P, Koscielny S et al (2005) Bur-kitt lymphoma in adults: a prospective study of 72 patients treated with an adapted pediatric LMB protocol. Ann Oncol 16:1928–1935

5. Wästerlid T, Brown PN, Hagberg O et al (2013) Im-pact of chemotherapy regimen and rituximab in adult Burkitt lymphoma: a retrospective popu-lation-based study from the Nordic Lymphoma Group. Ann Oncol 24:1879–1886

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