Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 37 NR. 4 DEcEmBER 2013
Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Harry Janssen 5 Hoe gaat het eigenlijk met Frank Schaap 9casus: Gecompliceerde levercyste?! 11 Lever Alert: Het mysterie van de polyploïdie in de lever 13Lever Ingezonden: Afscheidscollege Jan Rothuizen 14 Lever uit de oude doos: Lever en cirrose, een
blik op de geschiedenis 17 Lever van eigen bodem 21 Lever op locatie 27
Hepatologie in Toronto
2 LEVER NR 4 dEcEmbER 3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
congresagenda
Het laatste voorwoord van 2013 wil ik gebruiken om
de positieve ontwikkelingen rond de NVH kort
samen te vatten. Onze vereniging kijkt terug op een
succesvol jaar.
Eind september werd de vierde “Dutch Liver Retreat” in Spier
georganiseerd dat naar mijn inzicht weer een groot succes
was. 86 Basalisten en clinici geïnteresseerd in de lever hadden
de mogelijkheid 2 dagen in een aangename en ontspannen
sfeer data en ideeën te presenteren, te discussiëren, sessies
voor te zitten en competitief projecten bij het “speed daten” te
ontwikkelen. De DLR is inmiddels een vast onderdeel van het
NVH-jaar en een grote kans vooral voor jongeren een actieve
rol te spelen in hepatologisch onderzoek.
Het 100-jarig bestaan van de NVGE werd in Veldhoven begin
oktober met een bijzonder geslaagd najaarscongres gevierd.
De organisatoren prof. dr. Chris Mulder (voorzitter NVGE
tot oktober jl.), dr. Josbert Keller (secretaris NVGE) en hun
team willen wij danken voor een spannend en gevarieerd
programma met uitstekende presentaties. Wij zijn dankbaar
dat ook de NVH de ruimte had sterk vertegenwoordigd te
zijn met naast de thematische sessies met actuele bijdragen op
het gebied van de hepatologie (gekozen vanuit de abstracts),
een goed bezocht klinisch symposium en de uitreiking van
de “Distinguished Hepatologist Award” aan prof. dr. Harry
Janssen. Dank aan het organisatie team! Een extra dank van de
verenigingen (NVGE/NVH/NVMDL) ging aan Marie José van
Gijtenbeek voor haar enorme inzet en secretariële steun sinds
bijna 28 jaar.
Dr. Hans Brouwer, onze penningmeester, kon ook dit jaar
berichten dat de financiële situatie van de NVH gunstig is
dankzij onze sponsoren en een continu groeiend aantal van
leden, nu ruim 600. Dit maakt het voor ons mogelijk ook in
het aankomende jaar extra activiteiten te steunen. Wij wil-
len in 2014 naast de al bestaande thematische werkgroepen
“autoimmuunhepatitis” en “hepatocellulair carcinoom” een
derde werkgroep “primair scleroserende cholangitis” op lan-
delijk niveau initiëren, om samenwerking tussen de centra te
intensiveren en een forum voor inhoudelijke discussie tussen
clinici en basalisten te creëren.
Onze voormalige secretaris, prof. dr. Klaas Nico Faber, heeft
na zijn bestuursperiode van 6 jaar kort geleden het bestuur
van de NVH verlaten. Ik wil hem hier nog eens namens het
bestuur danken voor zijn enorme inzet voor de NVH gedu-
rende de laatste jaren, want zonder deze inzet had de NVH
vandaag niet deze positieve ontwikkeling doorlopen. Mensen
zoals Klaas Nico Faber (en Marie José van Gijtenbeek) met
hun continu actieve inzet en engagement voor onze zaak en
hun positieve attitude, zijn het geheim achter het succes van
ons werk. Ook willen wij dank zeggen aan Ger Koek die in
2013 het bestuur na 6 jaar heeft verlaten en veel tijd heeft
gespendeerd aan de NVH.
Er blijft veel werk te doen. De verdeling van taken sinds
beëindiging van de activiteiten van het Nationaal Hepatitis
Centrum begin van het jaar is in gang gezet, maar nog niet
volledig afgerond. Hieraan zal samen met de betrokkenen
verder invulling worden gegeven.
We kijken uit naar een succesvol 2014, zijn steeds dankbaar
voor suggesties en wensen al onze leden fijne feestdagen en
een gelukkig nieuwjaar!
Ulrich Beuers
V A N D E V O O R z I T T E R2 0 1 3 - 2 0 1 4
OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te
hOuden met reeds geplande activiteiten.
Omslagfoto: prof. dr. h.l.a. janssen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.
■ 20 - 21 mAART 2014 voorjaarsvergadering nederlandse
vereniging voor gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvge,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 09 - 13 APRIL 2014 easl
Locatie: international convention centre
excel, londen
■ 16 APRIL 2014 nvmdl symposium
locatie: koninklijk instituut voor de tropen
te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvmdl,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 24 – 27 JUNI 2014 dutch liver week
(echocursus op dinsdag 24 juni)
locatie: mövenpick hotel te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 30 – 31 OkTOBER 2014 dutch liver retreat
Locatie: kasteel schortinghuis, spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakprof. dr. h.j. metselaardr. c.c. paulusma
prof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]
cOLOFON
Geachte leden,
Website www.hepatitisinfo.nl is online
vanaf 19 september is de website
www.hepatitisinfo.nl online te bezoe-
ken. de website www.hepatitisinfo.
nl is een website waar alle relevante
informatie over virale hepatitis te vin-
den is. de meerwaarde van de website
is dan ook dat informatie over hepatitis
betreffende preventie, bewustwording,
case finding en behandeling gebundeld
is en dat via deze website, de bezoe-
ker snel terecht komt bij de informatie
die gezocht wordt.
4 LEVER NR 4 dEcEmbER 5
LEVE
R
NIE
UW
S
Dutch Liver Retreat 2013
LEVE
R
IN
DE
ScH
IJN
WER
PER
S
Toronto“Het aanbod vanuit Toronto was te
mooi om niet op in te gaan. Ik was
47 jaar en met nog 20 jaar voor de
boeg dacht ik: ’Ik ga het doen!’. Ik ben
hoofd van de afdeling leverziekten
van het Toronto Western Hospital en
het Toronto General Hospital, twee
ziekenhuizen binnen één organisatie,
het University Health Network. De hele
afdeling telt 15 hepatologen op een
totale staf van 25 man. Speerpunten zijn
hepatitis B en C, autoimmuun lever-
ziekten, leverkanker en levertransplan-
taties. Gewoonlijk zit ik anderhalve dag
in het General met focus leverkanker,
portale hypertensie en transplantaties en
drie-en-een-halve dag in het Western,
focus virale hepatitis en autoimmuun
leverziekten.
Het is het grootste levercentrum van
Noord-Amerika. Er is hier in Toronto
maar één groot academisch levercen-
trum en we hebben geen concurrentie
zoals dat in andere grote steden in de VS
wel het geval is. Toronto is een stad met
5 miljoen inwoners en heeft veel meer
virale hepatitis patiënten dan Neder-
land. De prevalentie van HBV patiën-
ten in 2013 is ongeveer 3%, een kleine
150.000 patiënten in de ‘greater Toronto
area’. Dat komt onder andere doordat
er in Toronto ongeveer 900.000 Chinese
immigranten wonen. In heel Canada
zijn er om en nabij de 460.000 HBV en
350.000 HCV patiënten. Wij hebben
in de twee ziekenhuizen zo’n 15.000
leverpatiënten onder controle waarvan
70% HBV of HCV heeft. We doen hier
jaarlijks zo’n 160 levertransplantaties in
het Toronto General Hospital.
Ik heb een ‘named chair’ een acade-
misch hoogleraarschap gesponsord
door een rijke donor, wat als voordeel
heeft dat ik niet hoef te verdrinken in
patiëntenzorg. Zodoende kan ik dus veel
tijd besteden aan onderzoek en is mijn
functie-invulling vergelijkbaar met die
in Rotterdam. Per week besteed ik één
dag aan patiëntenzorg en vier dagen aan
research en management. Ik kan ook
nog één dag transplantatie doen maar
daar wacht ik even mee tot ik het lab
op de rails heb staan. Mijn voorganger
deed geen basaal onderzoek, dus ik
moet het lab ‘from scratch’ opzetten.
Ik heb dat indertijd in Rotterdam ook
moeten doen; er was destijds een klein
leverlab welke met input van Herold
Metselaar en mijzelf fors is gegroeid.
Er is in Toronto wel labruimte en ik
heb een flinke ‘start-up’ grant, alleen
nog geen mensen. Ik ben nu dus vooral
bezig met het rekruteren van mensen,
het integreren van kliniek en lab en het
genereren van geld. Het onderzoeksfo-
cus in het lab zal, net als in Rotterdam,
liggen op immuuncontrole van virale
hepatitis en leverkanker. Helaas heb ik
geen senioronderzoekers uit mijn groep
in Rotterdam mee kunnen krijgen, wel
zijn er nu tijdelijk twee Rotterdamse
PhD studenten bezig. Gelukkig zijn er
wel veel mensen geïnteresseerd om naar
Toronto te komen uit de hele wereld.
Op een advertentie krijg je vaak meer
dan 100 reacties. Canada heeft wel
minder een PhD traject zoals wij dat
in Nederland kennen: Het eerste jaar
moeten ze in plaats van onderzoek doen
vooral veel onderwijs volgen. Ik wil dan
ook eerst een paar senior onderzoekers
aantrekken en daarna junior onderzoe-
kers.
Gelukkig heb ik nog een aanstelling
en ‘funding’ in Rotterdam voor de
komende 3 jaar om een aantal van mijn
promovendi te laten promoveren. Ik
besteed dan ook gemiddeld één tot twee
we reizen af naar toronto, nou ja, via amsterdam-Oost dan, voor een telefonisch interview met prof. dr. harry janssen. janssen, voormalig hoofd van de leverunit van het erasmus medisch centrum in rotterdam, voormalig voorzitter van de nederlands vereniging voor hepatologie en momenteel professor of medicine en hoofd van de leverkliniek van het university health network in toronto, canada. ’welcome aboard, dr. harry janssen’, juicht de nieuwstab van de website van zijn nieuwe werkgever, en dat kunnen wij ons wel voorstellen.
Een interview met Harry Janssen
dOOr cOEN PAULUSmA EN BERT BAAk
‘welcome aboard, dr. harry janssen’Het kleine dorp spier in midden-
drenthe zag zijn populatie van
129 zielen op 26 en 27 september
even met meer dan de helft toenemen
met de komst van de 85 deelnemers
aan de dutch liver retreat (dlr). het
is inmiddels een jaarlijks terugkerend
fenomeen. tijdens deze al weer vierde
dlr konden we genieten van mooie
presentaties van dertig geselecteerde
sprekers en de keynote speaker prof.
peter jansen. de interactie tussen de
deelnemers tijdens de speeddate-sessie
was ook dit jaar weer zeer aanstekelijk,
en projecten werden tot in de kleine
uurtjes uitgewerkt. het projectvoorstel
van alexandra milona (umcu) en ramad-
han matondo (uu) (zie foto) werd door
het publiek tot winnaar uitgeroepen. de
voortgaande samenwerking van eerdere
winnaars onderstreept het succes van
de speeddate-sessies. Ook kunnen we
verheugd vaststellen dat het project
van de winnaars van de allereerste
dlr speeddate-sessie in 2010 (christi-
aan slim (umcg) en alain de Bruin/
louis penning (uu)) zijn vruchten heeft
afgeworpen met een publicatie in plos
Biology (zie ook de rubriek “van eigen
bodem”). gefeliciteerd! we kijken dus
uit naar de presentatie van de resulta-
ten van het project van alexandra en
Lees verder op pagina 6.
ramadhan op de dlr van volgend jaar.
de datum en plaats zijn al bekend:
30 en 31 october 2014, in spier. no-
teer alvast in de agenda!
dlr organisatie: Saskia van Mil (UMCU),
Coen Paulusma, (AMC), Klaas Nico Faber
(UMCG), en Sven van IJzendoorn (UMCG).
alexandra milona (umcu) en ramadhan matondo (uu)- winnaars speed-date sessie dlr2013
march 20 & 21, 2014 in VeldhovenOrganized by: the section experimental gastroenterology of the
dutch society of gastroenterology & the section Basic hepato-
logy of the dutch association for study of the liver
this year, the format of the program of the degh will be conside-
rably different.
in our experience, basic and translational scientists often lack
knowledge on disease phenotypes, disease diagnosis and treat-
ment. On the other hand, clinicians often do not have a compre-
hensive understanding of the biology of the disease and how the
medication they prescribe affects the disease phenotype. in order
to fill these knowledge gaps, we introduce the Translational Scientific Teaching Sessions (tsts).
in a tsts, a clinician and a basic/translational researcher will give
an overview on clinical aspects of the disease, as well as details
on diagnosis, pathophysiology, treatment and monitoring. after
their talks, selected abstracts on the disease topic will comple-
ment a session.
we already have commitments of speakers for the following tsts
topics:
IBD - prof. dr. gerard dijkstra and dr. pieter stokkers
Barrett’s Esophagus - prof. dr. peter siersema and prof. dr.
sheila krishnadath
Viral Hepatitis - dr. rob de knegt and dr. andré Boonstra
1 or 2 extra tsts will be decided on based on the abstracts that
are send in for this meeting. the poster session will be ‘up-
graded’; there will be parallel poster sessions in different rooms
on different topics, and in each room, posters will be presented
on stage in short ‘elevator pitch-style’ presentations.
Registration: www.nvge.nl
Abstract Deadline: december 16th, 2013
7th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (DEGH) meeting
6 LEVER NR 4 dEcEmbER 7
”mogelijkheden te over als je het hier goed doet, maar je kunt hard vallen als het minder gaat”
dagen per week aan Rotterdam. Rob
de Knegt en Bettina Hansen helpen
met de klinische en wetenschappelijke
begeleiding van de promovendi. Ik kan
dus mijn onderzoekswerk in Rotterdam
afmaken en in de tussentijd hier mijn
research op de rails zetten. Op die ma-
nier kan ik de onvermijdelijk publicatie-
dip, die geassocieerd is met het opnieuw
opstarten, voorkomen en profiteert het
Rotterdamse levercentrum van het feit
dat opgestart werk ook netjes afgemaakt
wordt.
Naast kliniek en onderzoek heb ik ook
managementtaken en wil ik een aantal
veranderingen doorvoeren. Er zijn in
Canada veel kleine leverklinieken die
maar weinig met elkaar communiceren.
Er heerst hier al jaren de behoefte om
dat te verbeteren en het is mijn stre-
ven om dat te gaan bewerkstelligen. Er
moet integratie worden doorgevoerd
en die grondgedachte wordt door de
gehele hepatologie staf gesteund. Waar
ik ook verandering in wil proberen te
bewerkstelligen is de manier waarop er
in Noord-Amerika onderzoek gedaan
wordt door fellows. In Noord-Amerika
werken ze veel meer met mensen die er
een beetje onderzoek bij doen. Ik heb nu
een aantal research fellows die veel on-
derzoek doen, maar ik vind dat ook de
klinische fellows meer tijd aan research
moeten besteden.”
Terugkijkend op Rotterdam periode
“Ik heb een heel goede tijd gehad in
Rotterdam. Ik ben er begin jaren 90
gepromoveerd, in 2001 in de staf ge-
komen en in 2006 ben ik er hoogleraar
geworden. Een tijd waarin ik me heb
kunnen ontplooien, waarin ik onder-
zoeksprojecten heb kunnen initiëren
en geld heb kunnen genereren. Dat is
mogelijk geweest omdat er mensen om
mij heen veel kliniek deden en dankzij
mijn bazen Solko Schalm, en later, Ernst
Kuipers. Er is een heel ervaren staf met
Herold Metselaar, Rob de Man, Henk
van Buuren, Pavel Taimr en Rob de
Knegt die de kliniek draaiend houden
en tevens een groot aandeel in ma-
nagement en onderwijs hebben. Dat is
buitengewoon belangrijk want hierdoor
was ik in de gelegenheid om 3-4 dagen
in de week aan onderzoek te besteden en
geld te genereren. ‘Budget-wise’ moest
ik wel altijd tegen de gastroenterologie
opboksen. Dat leidde af en toe nog wel
eens tot frustraties. Ik vond altijd dat de
leverziekten wel wat meer vanuit het zie-
kenhuis gepositioneerd en gefinancierd
hadden kunnen worden, en daar had ik
gezonde discussie over met Ernst
Kuipers. Soms stevig maar nooit unfair
en langzamerhand is er wel steun geko-
men, ook voor het lab. Als ik het geld
niet van de afdeling kreeg zorgde ik dat
het elders vandaan kwam. Op een ge-
geven moment gaat men hier rekening
mee houden en dat helpt niet echt bij je
eigen budgetbesprekingen in het zieken-
huis. Verder gaf ik in Rotterdam weinig
onderwijs in de vorm van colleges. Ik
gaf veelal presentaties in het buitenland.
Zo hadden we een aantal ministers van
binnenlandse zaken en was ik meer de
minister van buitenlandse zaken”, lacht
Janssen.
Terugkijkend naar Nederland“De gezondheidszorg is in Nederland
wel erg goed geregeld. Huisartsen
filteren al veel uit. Dat is hier in Canada
anders. Veel kleine praktijkjes wat erg
onoverzichtelijk is. Ook is het niveau
van de Nederlandse wetenschap erg
hoog en constant. Je hebt hier wel veel
toppers maar ook veel mindere goden,
wat het niveau naar beneden haalt.
De mogelijkheden voor funding zijn
hier wel veel beter dan in Nederland.
Funding is mogelijk via farmacie, over-
heid, de CIHR (Canadese NWO) en last
but not least filantropie (er wonen in
Toronto heel veel erg rijke (maar ook
veel erg arme) mensen). Net zoals in Ca-
nada staat de hepatologie in Nederland
op hoog niveau en moet op eigen benen
blijven staan.”
Gezinsleven“We wonen prachtig aan het meer in het
voormalige huis van de zanger/gitarist
van een bekende Canadese rockband.
Mijn zoon zit op een middelbare school
en mijn dochter op een ‘private school’
naar Engels model (uniformpje), en
beiden hebben hun plek gevonden. Het
eerste half jaar was moeilijk voor ze en
mijn vrouw heeft in die periode vooral
tijd geïnvesteerd om onze kinderen te
helpen hun leven op de rails te krijgen.
Nu is ze aan het solliciteren en het
ziekenhuis helpt daar ook bij. En ja, ik
werk 24-7 en zou wel iets meer tijd aan
mijn gezin moeten besteden.”
BoodschapMoet de hepatologie opnieuw worden
uitgevonden? “Ondanks het feit dat de
behandeling van virale hepatitis groten-
deels is opgelost zal onderzoek hiernaar
de komende 10-15 jaar zeker nog nodig
blijven. Echter, er zal de komende jaren
nog veel effort nodig zijn om hepatitis in
relatie tot bijvoorbeeld hepatocellulair
carcinoom, PBC en NASH te door-
gronden. Het is niet dat de hepatologie
opnieuw moet worden uitgevonden, het
zijn transitiefases waarin de nadruk op
iets anders komt te liggen. En hier zullen
we dus in moeten blijven investeren. Ik
zal de komende jaren vooral mijn aan-
dacht richten op immuunregulatie van
virale hepatitis, auto-immuun hepatitis,
hepatocellulair carcinoma en levertrans-
plantatie.”
Vervolg van pagina 5.
curriculum Vitae:
geboren alkmaar, 19 mei 1964
1976-1982 atheneum B te groenlo en silvolde
1982-1989 studie geneeskunde aan de katholieke universiteit te nijmegen
1987-1988 research trainee in hepatology and pharmacology, mayo clinic,
rochester, minnesota, u.s.a
1989-1992 promotie onderzoek op de afdeling interne geneeskunde ii dijkzigt
ziekenhuis rotterdam (prof. dr. s.w. schalm).
1993-1995 Opleiding interne geneeskunde in westeinde ziekenhuis te den haag
1996-1997 Opleiding op afdeling interne geneeskunde te leiden
1998-2000 Opleiding mdl in het erasmus mc
2000-2001 research Fellowship hepatology, center for Basic research in diges-
tive diseases, mayo clinic, rochester, minnesota, u.s.a
vanaf 2001 mdl-arts in het erasmus mc rotterdam
vanaf 2005 hoofd liver unit van de afdeling mdl erasmus mc rotterdam
vanaf 2006 gewoon hoogleraar hepatologie in het erasmus mc rotterdam
vanaf 2013 professor of medicine en hoofd van de leverkliniek van het university
health network in toronto, canada
Selected papers:
1. janssen hla, reesink hw, lawitz ej, zeuzem s, rodriguez-torres m, patel k,
van der meer aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r, king Bd, kauppinen
s, levin aa, hodges mr. treatment of hcv infection by targeting microrna. n
engl j med. 2013;368:1685-95.
2. van der meer aj, veldt Bj, Feld jj, wedemeyer h, dufour jF, lammert F,
duarte-rojo a, heathcote ej, manns mp, kuske l, zeuzem s, hofmann wp, de
knegt rj, hansen Be, janssen hla. association between sustained virological
response and all-cause mortality in chronic hepatitis c patients with advanced
hepatic fibrosis. jama. 2012;308(24):2584-93.
3. darwish murad s, plessier a, hernandez-guerra m, Fabris F, eapen ce, Bahr
mj, trebicka j, morard i, lasser l, heller j, hadengue a, langlet p, miranda h,
primignani m, elias e, leebeek Fw, rosendaal Fr, garcia-pagan jc, valla dc,
janssen hla for the european network for vascular disorders of the liver (en-
vie). risk Factors, management and Outcome of Budd-chiari syndrome. annals
of internal medicine. 2009;151:167-75.
4. veldt Bj, heathcote ej, wedemeyer h, reichen j, hofmann wp, zeuzem
s, manns m, hansen Be, schalm sw, janssen hla. sustained virological
response leads to an improved clinical outcome in patients with hepatitis c and
advanced fibrosis. annals of internal medicine. 2007;147:677-84.
5. janssen hla, zonneveld van m, senturk h, zeuzem s, akarca u, cakaloglu
y, simon k, so man kit t, gerken g, man de ra, niesters hg, zondervan
p, schalm sw. pegylated interferon alpha-2b alone or in combination with
lamivudine for hBeag-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. lancet.
2005;365:123-129.
“rob de man en de andere hepatologen waren meer de minis-ters van binnenlandse zaken en ik meer de minister van buiten-landse zaken”
harry janssen ontving op 3 oktober jl. uit handen van voorzitter ulrich Beuers de
distinguished hepatology award.
9
TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1
* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes
of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
1013
/000
5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1
MorningDose
EveningDose
MorningDose
EveningDose
NEW
Janssen-Cilag B.V.
JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30
Galzouten worden in de lever
gevormd uit cholesterol, en
bestaan uit een steroide kern
met één of meerdere hydroxylgroe-
pen (lipofiel) en een negatief geladen
zijketen (hydrofiel). Door deze amp-
hipathische eigenschappen, gedragen
galzouten zich als detergentia (met
variërende sterkte), een eigenschap die
in het laboratorium wordt benut om
celmembranen te lyseren. Galzouten
vormen een belangrijk bestanddeel van
de galvloeistof en zijn essentieel voor
de vertering (emulsificatie, resulteert in
vergroting van het oppervlak waarop li-
polytische enzymen kunnen inwerken)
en absorptie (opname van afgebroken
lipiden in gemengde micellen) van
lipiden en vet-oplosbare vitaminen in
de dunne darm.
Naast deze klassieke rol, is de laatste 15
jaar duidelijk geworden dat galzouten
fungeren als signaalmoleculen, die in
staat zijn specifieke galzoutreceptoren
op de plasma membraan (TGR5) of in
de cel (bijv. FXR) te activeren5. Deze
receptoren spelen een belangrijke rol in
fysiologische (bijv. postprandiale regu-
latie van metabolisme) en pathofysiolo-
gische (bijv. tegengaan van toxiciteit ten
gevolge van verhoogde intrahepatische
galzoutlevels in cholestatische condities)
processen. FXR medieert met name de
effecten van galzouten in de darmen en
de lever en vervult een belangrijke rol in
de barrière functie van de dunne darm,
de regulatie van lever metabolisme en
herstel van leverschade4,5. TGR5 is o.a.
betrokken bij de extrahepatische effec-
ten van galzouten in bruin vetweefsel, de
skeletspieren en het hart, en speelt een
belangrijke rol in de energie homeo-
stase.
Mijn onderzoek richt zich op de rol
van galzouten in darm- en leverziekten.
Zowel verstoorde signalering als galzout
toxiciteit kunnen hieraan ten grondslag
liggen. Naast een directe signaalfunctie
van galzouten zelf, is FGF19 (Fibroblast
Growth Factor 19) een belangrijke
mediator van galzout werking. Na een
maaltijd worden galzouten grotendeels
heropgenomen in het distale gedeelte
van de dunne darm. Dit resulteert in
activatie van ileaal FXR, inductie van
FGF19 gen expressie, en verhoogde
FGF19 levels in de circulatie2. Via de
portale circulatie bereikt FGF19 de
lever, waar het een receptor (FGFR4) ac-
tiveert die zich op de plasma membraan
van de hepatocyt bevindt. Dit leidt tot
activatie van intracellulaire signaalpaden
en repressie van galzoutsynthese.
FGF19 speelt dus een belangrijke rol
bij de negatieve feedback regulatie
van galzoutsynthese door galzouten.
Deze bevinding vormde de basis voor
de onderzoekslijn die ik in het AMC
ontwikkelde in de groep van Peter
Jansen. Destijds was de informatie die
beschikbaar was over FGF19 gering,
en een assay om FGF19 eiwit levels te
bepalen ontbrak. Nadat ik een kwanti-
tatieve ELISA had ontwikkeld, konden
we nagaan of serum FGF19 verlaagd was
in patiënten met een maligne obstructie
van de extrahepatische galwegen. De
gedachtegang was dat een onderbreking
van de enterohepatische kringloop zou
leiden tot afwezigheid van galzouten in
het darmlumen, ineffectieve activatie
van ileaal FXR, verlaagde serum FGF19
levels, en (een onwenselijke) verhoging
van galzoutsynthese. Tot onze verba-
zing waren serum FGF19 levels sterk
verhoogd in deze patiënten1. Analyse
van biopten liet zien dat FGF19 sterk tot
expressie kwam in de lever van cho-
lestatische patiënten, maar nagenoeg
afwezig was in de lever van patiënten die
niet cholestatisch waren, of waarbij de
cholestase was opgeheven middels een
galwegstent. Verhoogd FGF19 level in
cholestatische patiënten ging gepaard
met een beduidende lagere expressie van
het enzym dat galzoutsynthese initieert.
Expressie van FGF19 in de lever lijkt dus
onderdeel van het adaptief mechanisme
dat cholestatische leverschade probeert
te beperken. Hepatische expressie van
FGF15 (het equivalent van FGF19 in de
muis en de rat) vindt echter niet plaats
in diermodellen van cholestase, met als
gevolg verhoogde galzoutsynthese en
verergering van cholestatische lever-
schade. Dit is een opmerkelijk species
in deze aflevering van “hoe gaat het eigenlijk met …?” vertelt Frank schaap over zijn onderzoek dat hij opzette in het amc en
momenteel voortzet in de meest zuidelijke provincie van nederland.
LEVE
R
BA
SALI
ST
Frank schaap
HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?
Lees verder op pagina 10.
10 LEVER NR 4 dEcEmbER 11
verschil. Activatie van ileaal FXR of
toediening van recombinant FGF19 kan
cholestatische leverschade in de muis
voorkomen. Thans onderzoeken we of
FXR agonisme als therapie kan dienen
in patiënten waarbij de enterohepati-
sche kringloop, en dus galzout/FGF19
signalering, verstoord is ten gevolge van
darmfalen. Deze studie is onderdeel
van het promotieonderzoek van Kiran
Koelfat, die recent proof-of-concept
heeft aangetoond in een rat model voor
darmfalen- geassocieerde leverziekte.
Naast verstoringen in de enterohepati-
sche kringloop, kan ook een verstoorde
FGF19-FGFR4 signaaloverdracht een
pathologische grondslag vormen. In
gekweekte hepatoma cellen wordt
FGF19 signalering geremd door ER
stress. In insuline-resistente patiënten
met niet-alcoholische vette leverziekte
vinden we eveneens aanwijzingen dat
FGF19 signalering verstoord is. In deze
patiënten resulteert de postprandiale
verhoging van serum FGF19 in minder
effectieve repressie van galzoutsynthese2.
De hepatische response op FGF19
lijkt verstoord in deze patiëntgroep,
en draagt mogelijk bij aan de ontrege-
ling van lipide homeostase in de lever
(FGF19 remt lipogenese). Inzicht in het
moleculaire mechanisme proberen we te
verkrijgen via dierstudies en analyse van
patiënt materialen.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat
galzouten en FGF15 een belangrijke rol
spelen bij lever regeneratie. De balans
tussen gunstige en nadelige effecten van
galzouten op lever regeneratie is echter
delicaat4. Excessieve intrahepatische
stapeling van galzouten resulteert in
galzout toxiciteit en daarmee gepaard
gaande apoptose en necrose. Het pro-
motieonderzoek van Kim van Mierlo
richt zich op de rol van galzouttoxici-
teit in het ontstaan van post-resectie
secretoir leverfalen. Dit is een beduchte
complicatie die kan optreden na lever-
resectie en gekenmerkt wordt door hoge
morbiditeit en aanzienlijke mortaliteit.
Naast in vitro en dier experimentele stu-
dies, zijn we een klinische trial aan het
organiseren om na te gaan of stimulatie
van detoxificatie processen het ontstaan
van post-resectie secretoir leverfalen kan
voorkomen.
Mijn terugkeer naar Maastricht, waar ik
destijds mijn promotieonderzoek heb
verricht, is goed bevallen. De onder-
zoeksgroep van Steven Olde Damink
bestaat uit een jong en dynamisch team
van goed gemotiveerde onderzoekers en
(PhD) studenten. Het onderzoek binnen
de vakgroep Algemene Heelkunde heeft
van oudsher een sterk translationeel
karakter, en er is een goed en direct
contact met de chirurgen. Naast het
managen van mijn eigen onderzoeks-
lijn, beheer ik samen met Hans van Eijk
het metabole lab van de afdeling. Hier
worden chromatografische en massa-
spectrometrische analyses ontwikkeld
en verricht ten behoeve van interne en
externe onderzoekers. Recent hebben
we de beschikking gekregen over een
imaging massa spectrometer, hiermee is
het mogelijk om gelijktijdig de spatiele
distributie van een grote diversiteit aan
moleculen/eiwitten op (sub)cellulair
niveau te bepalen. Met deze techniek is
het bijvoorbeeld mogelijk de (zonale)
distributie van de verschillende galzout
species te bepalen in (cholestatische)
leversecties.
“Hoe gaat het eigenlijk met het onder-
zoek van …” lijkt een toepasselijker
titel van deze rubriek. Ook op niet-
wetenschappelijk vlak gaat het goed.
Ik woon sinds kort met mijn vrouw
en twee kinderen in een prachtige
bosrijke omgeving met ‘bergen’ in de
achtertuin. Een ideale plek voor de
expanderende verzameling huisdieren,
bourgondische en buiten-activiteiten, en
ont‘deadline’n. Rest nog één prangende
vraag: wat doet FGF19 in de gal?3
een 73-jarige patiënte, met behoudens hypertensie een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons ziekenhuis verwezen voor de behandeling van een dominante levercyste middels aspiratie en sclerotherapie. de cyste was bij toeval gevonden op een ct-scan verricht in het kader van de analyse naar thoracale pijnklachten. zij gaf aan dat ze een snel vol gevoel had na de maaltijd. echografisch was er sprake van een cyste met een doorsnede van 10cm doorsnede.
Twee weken na eerste presentatie meldde zij zich op de
polikliniek met algehele malaise, gewichtstoename,
een opgezette buik en oedeem aan de benen. Bij
lichamelijk onderzoek bleek er fors pitting oedeem van de
voeten oplopend tot aan de heupen.
Anamnestisch was er geen sprake van intoxicaties, met name
geen alcohol gebruik. Ook had zij behoudens enkele tablet-
ten diclofenac geen andere medicatie gebruikt. Contact met
de apotheek bevestigde dat zij geen hepatotoxische medicatie
noch antibiotica had gebruikt.
Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een afwijkende
leverintegraal (AF 338 U/L, ASAT 212 U/L, ALAT 113 U/L,
GGT 369 U/L), normaal bilirubine (10 umol/L), en lichte
stollingsstoornissen (INR 1.3). Er was een opvallend laag
albumine (12 g/L). Bij echografisch onderzoek bleek er een
forse hoeveelheid ascites, maar was er ook een plompe milt
(12 cm) en hepatomegalie aantoonbaar. De ascites bleek een
transudaat zonder aanwijzingen voor spontane bacteriële pe-
ritonitis (leucocyten 0.12 109/L). Ook waren er geen maligne
cellen aanwezig. Oorzaak naar een onderliggende leverziekte
sloot een infectieuze hepatitis uit. Wel was het IgG verhoogd
met 30.0 g/L. Onder de werkdiagnose auto-immuun hepatitis
(pre-treatment score van 10, probable diagnosis) werd gestart
met Prednisolon in de dosering van 30mg/dag. Tevens werd
gestart met diuretica.
In verband met het opvallend lage albumine werd onderzocht
of er sprake was van eiwitverlies via de darm of urine. Het
kreatinine was 71 mmol/L corresponderend met een MDRD
van 70 ml/min/1.73m2. Er was 8.7gram eiwit per liter aanwe-
zig in de urine wijzend op een nefrotisch syndroom.
Bij deze patiënt bestond dus een acute hepatitis en een nefro-
tisch syndroom. Differentiaal diagnostisch werd derhalve ge-
dacht aan een Budd Chiari syndroom met eveneens trombose
van de niervenen, of een multiple myeloom danwel amyloi-
dose met afzetting in zowel nieren als lever.
Aanvullende onderzoek toonde normale doorgankelijkheid
van de lever- en niervenen. Vrije lichte ketens bleken niet
verhoogd en er was geen M-proteïne aantoonbaar.
Gelet op het nefrotisch syndroom werd een nierbiopt verricht.
De nierbiopsie toonde in de glomeruli (in de basaalmembraan
en mesangium) en in vaatjes van de hilus en interstitium ho-
mogene eosinofiele deposities die congorood positief waren,
met appelgroene fluorescentie bij dubbelbreken. Bij IF onder-
zoek waren deze deposities lambda positief en kappa negatief.
BiosketchFrank schaap (1968) studeerde scheikunde (richting Biochemie & moleculaire Biolo-
gie) aan de vrije universiteit van amsterdam. in 1999 promoveerde hij bij prof. ger
van der vusse aan de universiteit van maastricht op onderzoek naar de functie van
het vetzuur-bindende eiwit h-FaBp in de hartspier. de interesse in lever onderzoek
-alsmede de fascinatie voor galzouten- ontstond in het amc, waar hij van 1999-2011
werkte. aanvankelijk als post-doc in de groep van prof. Bert groen, daarna een eigen
onderzoekslijn ontwikkelend in samenwerking met prof. peter jansen. in 2012 keerde
hij terug naar maastricht waar hij sindsdien werkzaam is als universitair docent bij
de vakgroep algemene heelkunde (dr. steven Olde damink) en zijn onderzoek naar
galzout- en FgF19 signalering voortzet.
Publicaties1. schaap Fg, van der gaag na, gouma dj, jansen pl. high expression of the bile
salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with
extrahepatic cholestasis. hepatology 2009;49:1228-1235.
2. schreuder tc, marsman ha, lenicek m, van werven jr, nederveen aj, jansen pl,
schaap Fg. the hepatic response to FgF19 is impaired in patients with nonalcoholic
fatty liver disease and insulin resistance. am j physiol gastrointest liver physiol
2010;298:g440-445.
3. zweers sj, Booij ka, komuta m, roskams t, gouma dj, jansen pl, schaap Fg.
the human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 into bile: towards
defining the role of fibroblast growth factor 19 in the enterobiliary tract. hepatology
2012;55:575-583.
4. schaap Fg, leclercq ia, jansen pl, Olde damink sw. prometheus’ little helper, a
novel role for fibroblast growth factor 15 in compensatory liver growth. j hepatol
2013;59:1121-3.
5. schaap Fg, trauner m, jansen pl. Bile acid receptors as targets for drug develop-
ment. nat rev gastroenterol hepatol, in press, doi:10.1038/nrgastro.2013.151.
Vervolg van pagina 9.
casus
LEVE
R
cA
SUS
gecompliceerde levercyste?!
Figuur 1. ct-scan van patiënte met levercyste.
Lees verder op pagina 12.
12 LEVER NR 4 dEcEmbER 13
De deposities waren amyloid P positief en amyloid A negatief.
Dit beeld is passend bij een AL type amyloidose.
Bespreking:Bij deze patiënte, die zich in eerste instantie presenteerde met
het beeld van een ongecompliceerde levercyste, bleek uiteinde-
lijk sprake van een AL-amyloidose, met betrokkenheid van in
ieder geval de nier en mogelijk de lever. Bij verdere klinische
work-up bleek in deze casus sprake van een onderliggend
multipel myeloom met ook in het beenmerg plasmacytose met
lambda positiviteit en ook daar amyloid depositie.
Bij amyloidose is er sprake van extracellulaire depositie van
abnormale eiwitten. Primaire (AL) amyloidose is geassocieerd
met monoklonale lichte ketens in serum en/of urine. 15% van
deze patiënten heeft onderliggend een multiple myeloom. Se-
cundaire (AA) amyloidose is geassocieerd met inflammatoire,
infectieuze en neoplastische ziekten. 1
Behandeling is afhankelijk van het type amyloidose, betrokken
organen en conditie van patiënt, en kan bestaan uit dexamet-
hason, chemotherapie of eventueel stamceltransplantatie. De
prognose is afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte en
kan variëren van enkele maanden tot meer dan 10 jaar.2
Gastro-intestinale depositie van amyloid vindt vooral plaats in
de dunne darm. Betrokkenheid van de lever komt vaak voor,
in obductie studies in 56–95% van de gevallen.1 De helft van
de patiënten heeft symptomen of kenmerken van betrok-
kenheid van de lever, maar zelden betreft dit de klacht bij
presentatie.
Er kan sprake zijn van hepatomegalie met licht gestegen
leverenzymen (meestal AF). In een kleine studie bij patiënten
met AL amyloidose van de lever, werd in 37% van de patiën-
ten een ASAT-waarde van tweemaal de bovengrens gezien.3
In zeldzame gevallen is er sprake van een hyperbilirubinemie
(5% van de patiënten), waarschijnlijk wijzend op een excre-
tiestoornis. Dit is geassocieerd is met een slechte prognose.
Leverenzymstoornissen correleren niet met de mate van amy-
loid depositie. Stigmata van chronisch leverlijden en portale
hypertensie zijn zeldzaam.1
Amyloid depositie begint meestal periportaal gevolgd door
atrofie van de hepatocyten, als gevolg van compressie door
de amyloid fibrillen. Bij afsluiting van de sinusoiden door
amyloid neerslag ontstaat er portale hypertensie.1 De ascites
kan in deze casus derhalve enerzijds verklaard worden door
mogelijk portale hypertensie en anderzijds door de hypoalbu-
minemie.
Deze casus heeft ons geleerd dat je een open blik moet blijven
houden en bereid moet zijn een reeds gestelde diagnose moet
heroverwegen, indien nieuwe (en onverwachte) klachten/
afwijkingen ontstaan. Het heeft de voorkeur om binnen het
differentiaal diagnostisch denken te zoeken naar een gemeen-
schappelijke oorzaak voor verschillende klachten die tempo-
reel relatie met elkaar houden.
Drs. J.C. Ham, AIOS MDL1
Dr. W.A.M. Blokx, patholoog2
Prof. dr. J.P.H. Drenth, MDL-arts1
1Afdeling Maag-darm-leverziekten van het UMC St. Radboud
te Nijmegen2Afdeling Pathologie van het UMC St. Radboud te Nijmegen.
Literatuur:1. ebert ec, nagar m. gastrointestinal manifestations of amyloidosis.
am j gastroenterol 2008; 103: 776–787.
2. rosenzweig m, landau h. light chain (al) amyloidosis: update on
diagnosis and management. j hematol & Oncol 2011; 4: 47-54.
3. park ma, mueller ps, kyle ra, larson dr, plevak mF, gertz ma.
primary (al) hepatic amyloidosis: clinical Features and natural
history in 98 patients. medicine (Baltimore) 2003; 82: 291-298.
polyploïdie is het vóórkomen van meerdere chromosomenparen in de cel, en één van de meest dramatische afwijkingen in het genoom1. sinds 1948 is het bekend dat polyploïdie veelvuldig voorkomt in hepatocyten. Omdat dit fascinerende fenomeen over het algemeen goed getolereerd wordt door cellen, rijst de vraag of polyploïdie een fysiologisch doel dient.
In de mens en muis zijn respectievelijk 50% en 90% van
de hepatocyten polyploïde. In de levers van knaagdieren
bestaat een geprogrammeerde polyploïdie die begint
tijdens de speentijd. Spontane polyploïdie doet zich voor
na cellulaire stress, en wordt waargenomen in pathologi-
sche omstandigheden zoals kanker en degeneratieve ziektes.
Oxidatieve stress, schade aan telomeren, en leverregeneratie
na partiële hepatectomie zijn geassocieerd met een toename
in het aantal polyploïde hepatocyten. Het is opmerkelijk
dat hepatocyten na DNA schade overgaan tot polyploïdie,
terwijl andere celtypen meestal op DNA schade reageren door
het proces van geprogrammeerde celdood te starten. Een
toename in het aantal chromosomenparen zou cellen kunnen
beschermen tegen genotoxische schade. Polyploïdie zou als
buffer kunnen fungeren tegen geninactiverende mutaties als
gevolg van factoren die schade toebrengen aan het DNA.
Omdat cellulaire stress polyploïdie stimuleert en omdat er in
zieke organen relatief veel polyploïde cellen voorkomen, kan
polyploïdie ook gezien worden als een pathologische laesie die
cellulaire functies zoals proliferatie en metabolisme beïn-
vloedt. De fysiologische betekenis van polyploïdie kan begre-
pen worden door vast te stellen wat de gevolgen zijn van een
verminderde polyploïdie in het levende lichaam. Recent door
ons en andere laboratoria uitgevoerde studies met muizen ge-
ven verrassende nieuwe inzichten in de fysiologische betekenis
van polyploïdie, en weerleggen een aantal eerder gepostuleerde
functies van polyploïdie2.
Het beste experiment om de fysiologische betekenis van
polyploïdie te kunnen onderzoeken is om een orgaan met
polyploïde cellen om te toveren in een orgaan met dezelfde
afmetingen met diploïde cellen. We hebben ontdekt dat atypi-
sche E2F transcriptiefactoren in muizen geïnduceerd wor-
den na de speentijd en dat hun functie essentieel is voor het
genereren van polyploïde hepatocyten2. Verwijdering van deze
transcriptiefactoren leidt tot een vermindering van het aantal
polyploïde hepatocyten, en biedt een krachtig middel om de
biologische functie van polyploïdie te onderzoeken.
In tegenstelling tot eerdere beweringen tonen onze studies aan
dat polyploïdie niet nodig is voor de differentiatie of zonatie
van hepatocyten, en dat het de proliferatie van hepatocyten
niet negatief beïnvloedt2. In plaats daarvan leidt polyploïdie
tot grotere cellen en genetische diversiteit. De genetische
Figuur 2. a. congo-rood kleuring van het nierbiopt, vergroting 400x met een glomerulus met rood aankleurende deposities in de glomerulaire
basaalmembraan, mesangium en in de wand van een vaatje in de nierhilus. B. immuunhistochemische kleuring voor amyloid p.
Vervolg van pagina 11.
alert
lEVE
R
ALE
RT
het mysterie van de polyploïdie in de lever
Lees verder op pagina 14.
2C 4C 2C
4C-12C-1
Stress
Diploïde Polyploïde Diploïde
omgekeerde
fouten in scheidingvan chromosomen
Anaploïde Anaploïde
Genetische diversiteit
ploïde
2C 4C 2C
4C-12C-1
Stress
Diploïde Polyploïde Diploïde
omgekeerde
fouten in scheidingvan chromosomen
Anaploïde Anaploïde
Genetische diversiteit
ploïde
14 LEVER NR 4 dEcEmbER 15
In die 39 jaar heeft de geneeskunde
voor gezelschapsdieren een enorme
ontwikkeling doorgemaakt. Door
de toegenomen consumenten vraag
heeft de geneeskunde voor gezelschaps-
dieren zich steeds verder gespecialiseerd
en kan de Universiteitskliniek voor
Gezelschapsdieren wat betreft kennis
en kunde worden vergeleken met een
academisch ziekenhuis. De jaarlijkse
omzet die eigenaren in Nederland
sprekend lijkt op PSC, en daarnaast ste-
atose. Door het veterinaire onderzoek is
steeds meer duidelijk geworden dat het
belangrijk is gebruik te maken van een
diersoort die spontaan dezelfde ziekten
ontwikkelt als de mens voor de verta-
ling van fundamenteel onderzoek naar
de kliniek. Hoe belangrijk het onder-
zoek naar een werkingsmechanisme in
muizenmodellen ook is, het voorspelt
in veel gevallen helemaal niet hoe een
daarop gebaseerde nieuwe benadering
in de kliniek uitvalt.
Je vertelde tijdens het afscheidscollege dat
eigenaren van huisdieren gezonder zijn
dan mensen zonder huisdieren. Kun je
hier iets meer over vertellen?
Er is in een aantal onderzoeken ondub-
belzinnig aangetoond dat eigenaren van
huisdieren maar ook hun huisgenoten
gezonder zijn dan vergelijkbare mensen
zonder huisdieren. Deze effecten zijn
veruit het duidelijkst bij hondenbezit-
ters. Dat komt tot uiting in minder
somatische en psychische ziekten, en
is meetbaar door significant minder
bezoeken aan de huisarts, minder
ziekenhuisopnames en een kortere
opnameduur. Vergelijkbare resultaten
zijn gemeten in Europa, de Verenigde
Staten en Australië, waar de emotio-
nele waarde van gezelschapsdieren op
eenzelfde manier wordt beleefd. Ik denk
dat hetzelfde onderzoek bij mensen in
de islamitische cultuur dit niet zouden
laten zien. De meest recente publicatie
over deze effecten staat in Circulation
van juni 2013.
Naast dit klaarblijkelijke ‘directe ef-
fect’ van de gespecialiseerde zorg voor
gezelschapsdieren op de gezondheid van
hun baasjes, is onderzoek naar genetische
ziekten b.v. bij honden ook erg belangrijk
voor betere kennis over humane ziekten.
Een mooi voorbeeld is jouw onderzoek
in de Bedlington terriër, een hondenras
dat vaak koperstapeling in de lever laat
zien. Dit hondenras staat nu model voor
koperstapelingsziekten zoals Wilson’s
disease in de mens. Recentelijk hebben
jullie van NWO een beurs toegekend ge-
kregen van 1.2 miljoen Euro voor vervolg
onderzoek naar de toepassing van adulte
leverstamcel transplantatie in honden met
koperstapeling, wat zijn jullie onderzoeks-
plannen? Ben je hier ook na je emeritaat
nog bij betrokken?
Dat onderzoek is denk ik wel een mooi
voorbeeld van de kruisbestuiving die
tussen diergeneeskunde en geneeskunde
kan bestaan. Die Bedlington terriers
hebben koperstapeling in de lever door
een deletie in het CommD1 gen. Dit gen
reguleert het ATP7B gebonden koper-
transport naar de gal, en bij homozy-
goot afwijkende dieren ontstaat een
ernstige koperstapeling met als gevolg
hepatitis en cirrhose. Er ontstaat dus een
variant van de ziekte van Wilson, waar-
bij processen zoals ontsteking, regene-
ratie, fibrose, en cirrhose histologisch en
biochemisch identiek verlopen aan de
ziekte bij de mens. De honden hebben
wel een ernstigere vorm van de ziekte,
die bovendien met een dieet met meer
of minder koper en zink goed te beïn-
vloeden is. Een mooie modelziekte voor
de humane hepatologie dus. Wij hebben
de mutatie ingekruist in beagles die
dezelfde ziekte krijgen, onze beagletons.
Die subsidie die je noemde is verkregen
in het Translationele Adulte Stamcel-
onderzoek (TAS). Lever stamcellen zijn
ons focusgebied, en we hebben veel
vergelijkend onderzoek gedaan, onder
andere in het lab van Tania Roskams en
nu ook in Edinburgh bij Stuart Forbes,
waaruit blijkt dat de adulte leverstamcel
bij mens en hond volkomen identiek
reageert en wordt gereguleerd. Dat blijkt
bij vele leverziekten en ook in tumoren
zo te zijn. Ons argument was dat als je
zoveel informatie hebt die onderbouwt
dat honden een zeer goed translationeel
modeldier voor leverziekten van de
mens zijn, inclusief de stamcelbiologie,
je nieuwe stamceltherapieën ook eerst
in de hond moet uittesten. Je kan het ei-
genlijk niet verantwoorden dan mensen
nog als proefkonijn te gebruiken. Daar-
bij kan je de beagletons zo gebruiken
dat de getransplanteerde stamcellen een
metabool voordeel hebben, terwijl het
klinische effect op de koperstofwisseling
goed meetbaar is. Als dat lukt in een
vroeg stadium zonder fibrose, kan je de
experimenten later uitbreiden naar die-
ren met verschillende stadia van fibrose
en cirrhose. In de TAS subsidie zit ook
nog een belangrijk deel waarbij we met
een RNAi screen zoeken naar nieuwe
specifieke signalen voor proliferatie van
adulte leverstamcellen. We zijn de gese-
lecteerde signalen nu aan het testen, in
de hoop dat daarbij nieuwe mogelijkhe-
den ontstaan de leverstamcellen aan te
zetten of juist af te remmen (tumoren).
Maar dankzij de uitstekende samenwer-
king met het Hubrecht Instituut hebben
we het kweken van lever organoïden
goed in de vingers en kunnen we nu al
met transplantaties beginnen. Daar blijf
ik de komende jaren ook bij betrokken,
hoewel een beetje meer op afstand dan
voorheen. We hebben een prachtig team
van leveronderzoekers en ze hebben me
eigenlijk helemaal niet meer nodig.
Je ziet er veel te jong uit om met emeritaat
te gaan, maar ik begrijp dat je ook nog
een tijdje aan de Universiteitskliniek voor
gezelschapsdieren verbonden blijft?
Ik blijf de komende jaren werken
aan een nieuw project, dat door het
ministerie van Economische Zaken en
de Maatschappij voor Diergeneeskunde
wordt gefinancierd. Ook de Nederlandse
organisatie die stambomen uitgeeft, de
Raad van Beheer, is erbij betrokken. De
kern ervan is dat de honderden erfelijke
ziekten die in hoge frequentie vooral bij
rashonden voorkomen, voor onderzoek
worden ontsloten. Daarbij ontwikkelen
we een systeem waarbij online sleutel-
gegevens die worden gestandaardiseerd
in de eerstelijns dierenartsenpraktijken,
diversiteit wordt gegenereerd door een intrigerend proces,
genaamd omgekeerde ploïdie, waarin polyploïde hepatocyten
hun hoeveelheid DNA kunnen laten afnemen3. Belangrijk
hierin is het dikwijls optreden van fouten in de scheiding van
de chromosomen, wat leidt tot structurele reorganisaties van
chromosomen en het ontstaan van aneuploïde hepatocyten.
Hepatocyten met een bepaald aneuploïde karyotype blijken
ongevoeliger voor toxische leverschade en dragen bij aan het
Vervolg van pagina 13. herstel4. Deze ontdekkingen tonen aan dat polyploïdie en het
proces van omgekeerde ploïdie een mechanisme is om gene-
tische diversiteit te scheppen in de populatie hepatocyten, en
daarmee de lever beter in staat stelt langdurige leverschade en
stress te verwerken.
Veel vragen blijven onbeantwoord en het mysterie van de
polyploïdie in hepatocyten is nog niet geheel opgelost. Met
de muismodellen hebben we nu echter de mogelijkheid om
enkele van deze vragen te onderzoeken, zoals bijvoorbeeld de
rol van polyploïdie in levermetabolisme, kanker, en degenera-
tieve ziektes.
Prof. Dr. Alain de Bruin, DVM, PhD, Dipl. A.C.V.P.
Utrecht University, Faculty of Veterinary Medicine, Depart-
ment of Pathobiology
(vertaald uit het Engels door Sven van IJzendoorn).
Referenties: 1. pandit sk, westendorp B, de Bruin a. physiological significance of
polyploidization in mammalian cells. trends cell Biol. 2013 jul 10.
2. pandit sk, westendorp B, nantasanti s, van liere e, tooten pc,
cornelissen pw, et al. e2F8 is essential for polyploidization in
mammalian cells. nat cell Biol. 2012 nov;14(11):1181-91.
3. duncan aw, taylor mh, hickey rd, hanlon newell ae, lenzi
ml, Olson sB, et al. the ploidy conveyor of mature hepato-
cytes as a source of genetic variation. nature. 2010 10/07/
print;467(7316):707-10.
4. duncan aw, hanlon newell ae, Bi w, Finegold mj, Olson sB, Beau-
det al, et al. aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver
adaptation. j clin invest. 2012 sep 4;122(9):3307-15.
prof. dr. alain de Bruin
LEVE
R
IN
GEz
ON
DEN afscheidscollege jan rothuizen –
‘tot heil van mens en dier…’na een 39-jarige loopbaan bij de faculteit diergeneeskunde aan de universiteit utrecht, ging prof. dr. jan rothuizen op 4 september met emeritaat als hoogleraar interne geneeskunde van gezelschapsdieren. saskia van mil ging na afloop van dit college met jan in gesprek.
aan hun gezelschapsdieren besteden
is enorm toegenomen en bedraagt nu
2.2 miljard euro. Dat weerspiegelt de
plaats die huisdieren tegenwoordig in-
nemen, ze zijn in veel gevallen gezinslid
geworden. Veel eigenaren verwachten
een goede veterinaire zorg voor hun
dierlijke gezinsleden. Dat geldt vooral
voor honden en in iets mindere mate
voor katten. Doordat ziekten bij deze
gezelschapsdieren op specialistisch
niveau worden onderzocht en behan-
deld, is het mogelijk in detail (en ook
op moleculair niveau) ziekten van mens
en dier te vergelijken. Het reactiepa-
troon in de lever van honden blijkt
opvallend identiek te zijn aan dat van
mensen. Een ziekte als hepatitis in al
zijn vormen komt heel vaak bij honden
voor, maar bijvoorbeeld helemaal niet
bij katten. Katten hebben vooral gal-
wegziekten, onder andere een ziekte die Lees verder op pagina 16.
jan rothuizen
16 LEVER NR 4 dEcEmbER 17
worden verzameld in een database.
Door die te koppelen aan de medische
registratie van onze universiteitskliniek,
kunnen we kwantitatieve aan kwali-
tatieve gegevens koppelen. Daardoor
worden de precieze ziektegegevens van
alle raspopulaties bekend, inclusief de
verspreiding in families. Tegelijkertijd
zijn we samen met de Raad van Beheer
gestart met een DNA bank waarin DNA
van alle rashonden die worden geboren,
is opgeslagen. Over enkele jaren hebben
daardoor de combinatie van fenoty-
pering van ziekten in combinatie met
de DNA bank. De vele erfelijke ziekten
zijn wereldwijd hét welzijnsprobleem
bij huisdieren, vooral honden. Wij zijn
straks het eerste land waar alle instru-
menten die nodig zijn voor de oplossing
daarvan beschikbaar zijn. En doordat
we continue ziekte-incidenties meten
kunnen we ook zichtbaar maken of de
fokkerij dit in succesvol beleid omzet.
De steeds terugkerende publiciteit en
politieke bezorgdheid over dit probleem
tekenen de maatschappelijke relevantie
ervan, en dat is ook de basis waardoor
dit financierbaar was. Onze kwantitatie-
ve populatiegegevens kunnen trouwens
ook veel betere richtlijnen en benchmar-
king voor de praktijk opleveren. Ik hoop
dat het resultaat is dat de dierenarts bij
jou om de hoek over een aantal jaren
nog betere kwaliteit aflevert dan nu al.
En je hebt zeker al wel begrepen dat er
bij de honderden erfelijke ziekten die
worden ontsloten, vele zullen zijn die
voor vergelijkend biomedisch onder-
zoek interessant zijn.
Kun je voorbeelden geven van nog
onbegrepen ziekten in honden waarnaar
genetisch onderzoek ook grote betekenis
voor humane ziekten zou kunnen hebben?
Die vraag is bijna niet kort te beant-
woorden want er zijn talloze voorbeel-
den. Een voor hepatologen belangrijk
voorbeeld is koperstapeling. Daarvan
komen bij nog zeker tien hondenrassen
verschillende vormen voor, die voor een
deel door nu nog onbekende koperge-
nen worden veroorzaakt. Het oplossen
van die ziekten zal denk ik de komende
tien jaar de ontbrekende puzzelstuk-
jes voor het complete verhaal van de
koperstofwisseling opleveren. De nu nog
niet opgeloste humane koperstofwis-
selingsziekten en varianten van de ziekte
van Wilson zijn daarmee waarschijnlijk
ook verklaard. Bij honden met koper-
stapeling kan je trouwens heel goed de
invloed van dieetfactoren op de ziekte
bestuderen; ik denk dat wij daarin ver-
der zijn dan de humane geneeskunde.
Verder realiseren weinigen zich, dat de
populatiestructuur van hondenrassen
door inteelt een enorme uitvergroting
van erfelijke factoren van ziekten ver-
oorzaakt. Vergeleken met mensen is in
rashonden de invloed van de geneti-
sche achtergrond zeker een factor 1000
sterker. Genen die voor ziektevariaties
belangrijk zijn, kunnen bij honden veel
gemakkelijker worden opgespoord, net
als de oorzaak van complexe polygene
ziekten. Een heel praktisch voorbeeld is
de samenwerking die we hebben met de
genetica groep van Nine Knoers op het
UMCU om genen te vinden die ecto-
pische ureteren veroorzaken. Labrador
retrievers maar ook een aantal andere
hondenrassen hebben dat. En bij Berner
Sennenhonden en andere rassen zullen
de komende jaren zeker wel nieuwe on-
cogenen worden gevonden. Er zijn vele
tumoren met een erfelijke component.
Wat zijn binnen de geneeskunde voor
gezelschapsdieren de grote vragen voor
de toekomst die je je opvolger zou willen
nalaten?
Ik hoop inderdaad dat die opvolger
er snel zal komen. Ik denk dat die een
prachtige en inspirerende werkplek zal
aantreffen. Maar wat de grote vragen
zijn, dat laat ik graag aan zijn of haar
fantasie over. Ik vind het een goed uit-
gangspunt dat je je opvolger niet lastig
moet vallen en als die goed is, zal het
resultaat dat ook wel worden. Ik denk
wel dat de goede inbedding van het
diergeneeskunde onderzoek in Utrecht
Life Sciences een bepalende factor zal
blijven. De toenemende samenwerkin-
gen tussen het UMCU, het Hubrecht
Instituut en Diergeneeskunde geven dit
Utrechtse speerpunt iets extra’s, dat je
op weinig plaatsen zult aantreffen. Ik
hoop dat dat zich verder zal versterken.
Maar dat had je al gezien aan de titel
van mijn afscheidscollege. Daarnaast
is Alain de Bruin binnen onze faculteit
mijn opvolger als coördinator van het
onderzoekprogramma Regenerative
Medicine & Stem Cells, jullie kennen
hem natuurlijk al. Ik hoop dus dat jullie
straks een paar kersverse toppers vanuit
de Diergeneeskunde zullen tegenkomen
op de Dutch Liver Retreat!
De geneeskunde in het alge-
meen en de kennis van de
mens over de lever in het
bijzonder, kennen/kent een lange
geschiedenis. In Mesopotamië werden
al regels omtrent de geneeskundige
praktijk opgesteld in de zogenaamde
Code van Hammurabi (ongeveer 1780
voor Christus). In deze cultuur werd
de lever, als het verzamelpunt van de
bloedcirculatie, beschouwd als de bron
van het leven. De functie van arts viel in
deze cultuur samen met die van priester
en middels zogenaamde hepatoscopie
werd de lever van offerdieren bekeken
en werden voorspellingen gedaan door
de priesters. Dit komt terug in het Oude
Testament (Ezechiël 21:26 NBV 2004),
waar staat: ‘Op de splitsing van de weg,
aan het begin van de twee wegen, staat
de koning van Babylonië, en hij vraagt
om een teken. Hij schudt de pijlen, hij
raadpleegt zijn godenbeeldjes, hij be-
kijkt de lever..”. Ook in de geschriften
en tekeningen uit de tijd van het Oude
Egypte en door de bestudering van
mummies zijn diverse ziektebeelden
teruggevonden, inclusief aanduiding
van levercirrose, mogelijk hier al geas-
socieerd met bier- en wijnconsumptie.
De term ‘levercirrose’ werd zo’n twee
honderd jaar geleden (in 1819) ge-
noemd in de context van leverziekte
door de Franse arts René Laënnec
(1781-1826). Deze vermelding wordt
vaak aangehaald als de eerste beschrij-
ving van cirrose. In de tijd van en na
de Franse Revolutie ontstond er een
bloeiende ontwikkeling binnen de
geneeskunde met een meer praktische
dan theoretische benadering van de ge-
neeskunst. Laënnec heeft zo ook diverse
andere belangwekkende ontdekkingen
gedaan met als bekendste uitvinding
de stethoscoop en hij beschreef tevens
diverse longziekten, zoals tuberculose,
bronchiëctasien en longemfyseem.
Daarnaast heeft hij het melanoom
beschreven. Laënnec overleed zelf op
45-jarige leeftijd aan tuberculose.
Laënnec gebruikte de term cirrose
als voetnoot bij de beschrijving van
een 47-jarige man in zijn traité ‘‘De
l’auscultation médiate ou Traité du Di-
agnostic des Maladies des Poumons et
du Coeur’’(1819). De alhier beschreven
patiënt presenteerde zich met een he-
morragische pleuritis, ascites en met le-
verlijden. Laennec beschreef dat “Le foie
réduit au tiers de son volume se trouvait
caché dans la région qu’il occupe; incisé,
il paraissait entièrement composé d’une
multitude de grains de la grosseur
d’un frain de chènevis ou de millet, de
couleur jaune ou jaune roux.” De gelige
kleur leidde tot de term cirrose, van het
Griekse woord kirros = gelig.
Grappig genoeg heeft het woord ‘cir-
rose’ zijn oorspronkelijke betekenis
verloren. Omdat de door Laënnec
beschreven afwijking gepaard gaat met
verbindweefseling en verstoring van
de architectuur, is men de uitdruk-
king ‘cirrose’ gaan gebruiken om deze
architectuurverstoring in algemene zin
aan te geven.
Eerder was de entiteit echter al beschre-
ven door de Britse pathologen John
Browne (1642-1702) in 1685 and Mat-
thew Baillie (1761-1823), waarbij ook de
link met excessieve alcohol-consumptie
werd gelegd. Baillie schrijft in zijn boek
‘The Morbid Anatomy of Some of the
Most Important Parts of the Human
Body’ (1795): “One of the most com-
mon diseases in the liver (and perhaps
the most common, except the adhesions
which we have lately described) is the
Vervolg van pagina 15.
Amanita Phalloides het betreft de paddenstoel amanita
phalloides. de afgebeelde padden-
stoel maakte deel uit van een groter
aantal geplukte exemplaren waar-
van nuttiging (soep) leidde tot een
ernstige intoxicatie met leverinsuf-
ficiëntie bij twee patiënten. Beide
herstelden uiteindelijk. de foto werd
gemaakt in het erasmus mc te
rotterdam, van een exemplaar dat
overgebleven was en door de familie
werd meegebracht. Overigens werd
enkele dagen daarna een andere
patiënt opgenomen met dezelfde
intoxicatie. het blijft dus een actueel
hepatologisch onderwerp zeker, nu
het volop herfst is.
henk van Buuren,
mdl-arts erasmus mc
lEVE
R
UIT
DE
OU
DE
DO
OS
lever en cirrose, een blik op de geschiedenis….
Lees verder op pagina 19.
Ingezonden foto
19boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
M
INFC
-103
3773
-002
0
VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS*
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3
• Manageable bijwerkingenprofi el1,2
• Flexibiliteit1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28
formation of tubercles in its substance.
This disease is hardly ever met with in a
very young person, but frequently takes
place in persons of middle or advan-
ced age: it is likewise more common
in men than women. This would seem
to depend upon the habit of drinking
being more common in the one sex
than in the other; for this disease is most
frequently found in hard drinkers…”
Delen van het incomplete manuscript
dat Laënnec al eerder schreef met als
titel ‘Traité d’Anatomie Pathologi-
que’(1804-1808) zijn in te zien in het
museum Laënnec te Nantes. In dit werk
werd een 39-jarige patiënte beschre-
ven, die bij obductie ook levercirrose
had. Laënnec beschrijft alhier in 16
bladzijden ‘les cirrhoses’, waarbij hij
diverse soorten onderscheidt op basis
van het macroscopische aspect, in
casu ‘en masses, plaques et kyste’. Hij
stelde dat hij als eerste deze entiteit had
waargenomen, zich niet realiserend dat
de ‘tubercles’, die door Baillie eerder
waren beschreven overeenkwamen met
dezelfde leverziekte. Laënnecs beschrij-
ving van de ’cirrhoses en masses’ komt
overeen met wat we nu kennen als
micronodulaire cirrose. Bij geen van
beide patiënten die door hem werden
beschreven in bovengenoemde werken
werd een verband gelegd met alcohol-
consumptie of werd een andere oorzaak
genoemd. Van het subtype cirrose ‘en
plaques et kystes’ wordt aangenomen
dat dit mogelijk mesotheliale prolifera-
ties betreffen en ovariële tumoren. Tot
slot maakte Laënnec ook melding van
een degeneratief type cirrose, waarbij hij
mogelijk doelde op een (acuut) vette le-
ver. De gemene deler van deze verschil-
lende subtypes van ‘cirrose’ was de gele
kleur van de afwijkingen.
Vandaag de dag is het domein van de
levercirrose een spannend veld, waarin
in de afgelopen jaren vele interessante
nieuwe inzichten zijn beschreven. De
morfologie van de verbindweefseling
in de lever blijkt te correleren met de
mate van klinische portale hypertensie.
Hoe dikker de gevormde septa en hoe
kleiner de aanwezige noduli leverparen-
chym, hoe hoger de portale hypertensie.
Verder werd cirrose lang in verband ge-
bracht met het eindstadium van diverse
leverziekten. Naar recente inzichten
blijkt cirrose een in potentie dynami-
sche conditie, die mogelijk (deels) rever-
sibel is. Hierover zijn in de literatuur en
tussen de deskundigen verhitte debatten
gevoerd. Het is daarbij belangrijk zich te
realiseren dat cirrose méér is dan alleen
nodulaire ombouw van leverparenchym
door de verbindweefseling, cq fibrose.
Er treedt regeneratie op en tevens vascu-
laire shunting, waarbij leverparenchym
wordt gebypassed en ook de samenstel-
ling van het collageen kent zijn eigen dy-
namiek in de tijd. Het is de vraag in deze
interessante discussie in hoeverre al deze
diverse fenomenen reversibel zijn.
Het laatste woord over levercirrose is
ook in onze tijd nog niet gezegd…..
Referenties:
desmet vj, roskams t. cirrhosis reversal: a
duel between dogma and myth.
j hepatol. 2004 may;40(5):860-7
duffin jm. why does cirrhosis belong to laen-
nec? cmaj. 1987 sep 1;137(5):393-6.
garcia-tsao g, Friedman s, iredale j,
pinzani m. now there are many (stages)
where before there was one: in search of a
pathophysiological classification of cirrhosis.
hepatology 2010;
51: 1445–9.
hytiroglou p et al. Beyond “cirrhosis”: a pro-
posal from the international liver pathology
study group. am j clin pathol. 2012
jay v. the legacy of laënnec. arch pathol
lab med. 2000 Oct;124(10):1420-1.
lyons as en petrucelli rj. medicine. an
illustrated history. harry n. abrams, inc.,
publishers, new york.1978.
nagula s, jain d, groszmann rj, garcia-tsao
g. histologicalhemodynamic correlation in
cirrhosis-a histological classification of the
severity of cirrhosis. j hepatol 2006;
44: 111–7.
roguin a. rene theophile hyacinthe laënnec
(1781-1826): the man behind the stetho-
scope. clin med res. 2006 sep;4(3):230-5.
sakula a. r t h laënnec 1781--1826 his
life and work: a bicentenary appreciation.
thorax. 1981 Feb;36(2):81-90.
Vervolg van pagina 17.
21DAAR HEB JE NU WAT AAN
Nieuwe behandelingen in HCVKan ik daar op wachten?
We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubli-ceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera. Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want daar heb je nu wat aan.
JaNee
JaNee
JaNee
JaNee
Zie
voo
r p
rod
uct i
nfo
rmat
ie e
lder
s in
dez
e ui
tgav
e.
P
EG13
1001
0D
e af
geb
eeld
e p
erso
nen
zijn
nie
t d
e p
erso
nen
waa
rove
r g
esp
roke
n w
ord
t.
2013-10-30 Pegasys HCV advertenties_A4.indd 1 30-10-13 12:26
Young Women with Polycystic Liver Disease Respond Best
to Somatostatin Analogues: a Pooled Analysis of Individual
Patient Data.
Gevers TJ, Inthout J, Caroli A, Ruggenenti P, Hogan MC, Torres
VE, Nevens F, Drenth JP. Gastroenterology. 2013 May 7
Clinical trials have shown beneficial effects of somatostatin
analogues (SAs) on liver volume in patients with polycystic
liver disease (PLD). However, the effect size varies among
individuals. We analyzed data from 107 PLD patients from 3
randomized placebo controlled trials to identify subgroups
that benefit most from SA therapy. Based on multiple linear
regression analyses, the efficacy of 6-12 months of treatment
does not depend on underlying diagnosis (ADPKD or PCLD)
or polycystic liver size. Young female patients appear to have
the greatest benefit from SA therapy, possibly by averting the
progressive course of the disease in this specific group.
Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects against
cholesterol crystallization and hepatic inflammation in
hyperlipidemic mice
Tim Hendrikx, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick J
van Gorp, Fons Verheyen, Mike LJ Jeurissen, Mandy MF Stein-
busch, Nathalie Vaes, Christoph J Binder, Ger H Koek, Rinke
Stienstra, Mihai G Netea, Marten H Hofker and Ronit Shiri-
Sverdlov. PLoS One, 2013.
Lysosomal cholesterol accumulation in Kupffer cells (KCs)
has been associated with hepatic inflammation and choleste-
rol crystallization. Previously, cholesterol crystals have been
shown to induce the activation of inflammasomes. Here, we
investigated whether inflammasome activation stimulates the
formation of cholesterol crystals, thereby leading to hepatic
inflammation.
Our results demonstrate that cholesterol crystals are formed
upon inflammasome activation. Mechanistically, cholesterol
efflux and autophagy are involved in inflammasome induced
cholesterol crystallization. Therefore, inhibiting the inflamma-
tory cascade induced by inflammasome activation in KCs or
abrogating the cholesterol crystallization process by restoring
autophagy or cholesterol efflux may be beneficial for the treat-
ment of NASH.
Routine coagulation assays underestimate levels of
antithrombin-dependent drugs but not of direct
anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis.
Potze, W, Arshad, F, Adelmeijer, J, Blokzijl, H, van den Berg, A
P, Porte, RJ, and Lisman, T. (2013), British Journal of Haemato-
logy. doi: 10.1111/bjh.12593
Behandeling en preventie van trombose in patiënten met
cirrose is suboptimaal vanwege het (vermeende) risico op
bloedingscomplicaties als gevolg van de antistollingstherapie.
Hier laten we zien dat laboratorium testen om de circulerende
hoeveelheid (laag moleculair of ongefractioneerde) heparine
te meten een onderschatting van de werkelijke waarde geven.
De laboratorium test suggereert dus dat een verhoging van de
dosis noodzakelijk is, terwijl de patiënt in werkelijkheid opti-
maal ontstold lijkt. Een aangepaste heparine bepaling geeft wel
een juiste waarde, maar deze test is niet in ieder laboratorium
beschikbaar. De nieuwe orale antistollingsmiddelen zijn wel
betrouwbaar te monitoren in patiënten met cirrose.
Par1b links lumen polarity with LGN-NuMA positioning for
distinct epithelial cell division phenotypes.
Lázaro-Diéguez F, Cohen D, Fernandez D, Hodgson L, van
Ijzendoorn SC, Müsch A. J Cell Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64.
Columnar epithelia establish their luminal domains and their
mitotic spindles parallel to the basal surface and undergo
symmetric cell divisions in which the cleavage furrow bisects
the apical domain. Hepatocyte lumina interrupt the lateral do-
main of neighboring cells perpendicular to two basal domains
and their cleavage furrow rarely bifurcates the luminal do-
mains. We determine that the serine/threonine kinase Par1b
van eigen bodem
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEm
in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
nvh leden zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-
lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.
indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!
Sven van IJzendoorn
Lees verder op pagina 23.
23
defines lumen position in concert with the position of the
astral microtubule anchoring complex LGN-NuMA to yield
the distinct epithelial division phenotypes. Par1b signaling via
the extracellular matrix (ECM) in polarizing cells determined
RhoA/Rho-kinase activity at cell-cell contact sites. Columnar
MDCK and Par1b-depleted hepatocytic HepG2 cells featured
high RhoA activity that correlated with robust LGN-NuMA
recruitment to the metaphase cortex, spindle alignment with
the substratum, and columnar organization. Reduced RhoA
activity at the metaphase cortex in HepG2 cells and Par1b-
overexpressing MDCK cells correlated with a single or no
LGN-NuMA crescent, tilted spindles, and the development of
lateral lumen polarity.
Exhaled breath analysis with electronic nose technology for
detection of acute liver failure in rats.
K.A. Wlodzimirow, A. Abu-Hanna, M.J. Schultz, M.A.W. Maas,
L.D.J. Bos, P.J. Sterk, H.H. Knobel, R.J.T. Soers, Robert A.F.M.
Chamuleau. Biosensors and Bioelectronics Volume 53, 15 March
2014, Pages 129-134
Background & Aim: Exhaled breath analysis using electro-
nic nose (e-Nose) technology is potentially useful in clinical
diagnostics and monitoring because of the real time and
non-invasive measurement. The aim of this study was to assess
the classification accuracy of an e-Nose in detecting acute liver
failure (ALF) in rats. Methods: Exhaled breath from 14 rats
was repeatedly sampled by e-Nose (8 sensors) and an ad-
ditional external CO2 sensor at three stages: healthy period;
portacaval shunt; and during the development of ALF due to
surgically induced complete liver ischemia. We performed
principal component analysis (PCA) on the (grouped) sensor
data in each stage and the classification accuracy of the first
two principal components was assessed by the leave-one-out
approach. In addition we performed gas chromatography –
mass spectrometry (GC-MS) analysis of the exhaled breath
from 3 rats. Results: The first and second principal compo-
nents from the PCA analysis of e-Nose data accounted for
more than 95% variance in the data. Measurements in the ALF
stage were contrasted with the measurements in the control
stage. Leave-one-out validation showed classification accuracy
of 96%. This accuracy was reached after 3 hours of ALF deve-
lopment, and was reached already after 2 hours when data of
an external CO2 sensor were also included. GC-MS identified
2-butanol, 2-butanone, 2-pentanone and 1-propanol as most
elevated in the ALF stage. Conclusion: This is the first study to
demonstrate that ALF in rats can be detected by e-Nose data
analysis of the exhaled breath. Confirmation of these results in
humans will be an important step forward in the non-invasive
diagnosis of ALF.
Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane
domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in
proliferating hepatocytes
Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard,
Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne
Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn. PLoS BIOLOGY, In press
The development and maintenance of polarized epithelial
tissue requires a tightly controlled orientation of mitotic
cell division relative to the apical polarity axis. Hepatocytes
display a unique polarized architecture. We demonstrate that
mitotic hepatocytes asymmetrically segregate their apical
plasma membrane domain to the nascent daughter cells.
The non-polarized nascent daughter cell can form a de novo
apical domain with its new neighbour. This asymmetric
segregation of apical domains is facilitated by a geometrically
distinct ‘apicolateral’ subdomain of the lateral surface present
in hepatocytes. The polarity protein partitioning-defective
1/ microtubule-affinity regulating kinase-2 (Par1b/MARK2)
translates this positional landmark to cortical polarity by
promoting the apicolateral accumulation of the Leu-Gly-Asn
repeat-enriched protein LGN and capturing of nuclear mitotic
apparatus protein (NuMA)-positive astral microtubules to
orientate the mitotic spindle. Proliferating hepatocytes thus
display an asymmetric inheritance of their apical domains via
a mechanism that involves Par1b and LGN, which we pos-
tulate serves the unique tissue architecture of the developing
liver parenchyma.
Vervolg van pagina 21.
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3
Toenemende HBsAg seroconversie1-3
Geen resistentie na 6 jaar1-3
Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1
Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad
right from the start
174/NL/13-01/PM/1014
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
25 65
-201
3-N
L
Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden
Productinformatie zie elders in dit blad
Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd
voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl
Ursofalk® 500 mg
Nieuw
Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.
65-2
013-
NL
bijsluiter
Promotiedatum: 18 oktober 2013
radboud universiteit nijmegen
Promotor: prof. dr. j.p.h. drenth
Polycysteuze leverziekte (PLD) is
een aandoening die gepaard gaat
met het voorkomen van minstens
20 levercysten. Dit ziektebeeld kan
geïsoleerd voorkomen (autosomaal dominant polycystic liver
disease, PCLD) of het kan gepaard gaan met polycysteuze nie-
ren (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD).
Het aantal cysten kan variëren van tientallen tot ontelbaar
veel cysten die de gehele lever in beslag nemen. In dat laatste
geval kunnen patiënten krijgen, zoals buikpijn, een vol gevoel,
zuurbranden en kortademigheid.
Er is nog niet veel bekend over het exacte fenotype en de
optimale behandeling van PLD. In dit proefschrift hebben
we de verschillende radiologische fenotypische kenmerken
van patiënten met PLD geïnventariseerd. Vervolgens hebben
we het voorkomen van deze kenmerken gerelateerd aan het
levervolume. We hebben tevens een formule ontwikkeld om
het levervolume snel en accuraat te bepalen. Door deze infor-
matie te combineren kan er een betere prognose kan worden
gemaakt van het ziektebeloop bij eerste presentatie van de
patiënt.
De therapie was tot voor kort beperkt tot invasieve behan-
delopties en bestond uit het chirurgisch verwijderen van een
dakje van de cysten (fenestratie), een deel van de lever (lever-
resectie) of levertransplantatie. Er bestaan ook minder inva-
sieve behandelopties, zoals het leegzuigen van cysten (aspira-
tie). In dit proefschrift hebben we de effectiviteit, morbiditeit
en mortaliteit van de verschillende invasieve behandelopties
op een rijtje gezet.
Naast invasieve behandelopties zijn er ook medicamenteuze
behandelopties om de cystenlever kleiner te maken. Uit eerder
onderzoek is gebleken dat somatostatine analogen het lever-
volume laten afnemen met 3-5%. We hebben onderzocht wat
het effect was van langetermijn behandeling met lanreotide en
zagen dat het volumereducerende effect aanhield na stop van
de behandeling. Verder hebben we het effect van gecombi-
neerde behandeling van de somatostatine analoog octreotide
en de mTOR-remmer everolimus vergeleken met octreotide
monotherapie, er is geen significant verschil in afname van
levervolume gevonden tussen de twee behandelarmen.
Samenvattend geeft dit proefschrift een uitgebreid overzicht
van het huidige spectrum aan behandelopties van polycysteuze
leverziekte. Daarnaast geeft het een verdere beschrijving van
het fenotype van het ziektebeeld.
proefschriften
LEVE
R
PR
OEF
ScH
RIF
T
SAmENVATTING PROEFScHRIFT mELISSA cHRISPIJN
‘Phenotype and treatment of polycystic liver disease: where hepatology meets radiology’
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via
het secretariaat recente proefschriften aan te vragen.
Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een
exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding van correspondentie-
adres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden
naar de promovendus.
26 LEVER NR 4 dEcEmbER 27
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie
▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 17/10/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
1013
/000
5
JAN 0860 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 30/10/13 09:30
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofi lie en systemische symptomen (DRESS- syndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)
Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.
2013-07-02 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 02-07-13 17:26
Alweer bijna 7 jaar groepsleider
in het Lab Metabole Ziekten in
het UMC Utrecht. De tijd gaat
snel! Al sinds mijn Bachelor stage (in
’97-’98 bij Leo Klomp) ben ik geïnteres-
seerd in de functies van galzouten in
het lichaam. En sinds die tijd heeft het
galzout-onderzoek een enorme vlucht
genomen met de ontdekking dat galzou-
ten niet alleen maar simpele zepen zijn
die nodig zijn voor het oplosbaar maken
van vetten en vitamines in de darm. Nu
weten we dat galzouten ook fungeren als
signaal-moleculen die via de receptoren
FXR, VDR, PXR, CAR, maar ook TGR5
diverse functies in het lichaam vervul-
len, zoals het reguleren van galzout, glu-
cose en vet homeostase en inflammatie.
In de laatste jaren is er dus veel onder-
zoek gaande waarin wordt onderzocht
of deze receptoren aangrijpingspunten
kunnen zijn als therapie voor bijvoor-
beeld cholestatische aandoeningen,
LEVE
R
OP
LOc
ATIE
het lab van saskia van mil, umc utrecht
diabetes, metabool syndroom en chro-
nische inflammatie van darm en lever.
Op dit moment richt mijn groep zich
vooral op het moleculair ontrafelen van
de functies van galzouten via de nucle-
aire receptor FXR. Onze speciale focus
is om te proberen selectieve liganden
voor FXR te genereren, zodat we in de
toekomst bijvoorbeeld in staat zijn om
de anti-inflammatoire functie van FXR
aan te zetten, maar de ‘metabole functie’
van FXR ongemoeid te laten.
Ik wil u voorstellen aan mijn ‘meiden-
groep’, allen zeer getalenteerde jonge
onderzoekers in verschillende fasen van
hun carrière.
Vlnr: vittoria massafra, yvonne karens, margreet vonk noordegraaf, saskia van mil, ingrid
Bijsmans, danielle hollman, noortje ijssennagger, chantal van de ven, ellen willemsen,
alexandra milona.
Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.
1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.
NIE
UW
SCORE Communication • XIF1027
Vittoria Massafra, 2e jaars PhD studente
Was een MSc student in Antonio Moschetta’s lab. Steeds wan-
neer ik een AIOplek heb, dan bel ik Antonio of hij nog een goede
student heeft rondlopen. Deze methode (n=2) is tot nu toe een
groot succes gebleken! Vittoria is expert in: het vinden van FXR-
interactors, Italian cooking.
Yvonne Karens, MSc student Biomedical Sciences
Yvonne doet sinds september haar 6-maanden stage bij ons.
Samen met Noortje bestudeert zij de invloed van galzouten op
het microbioom en de mucosa. Expert in: immunohistochemische
kleuringen.
Margreet Vonk Noordergraaf, MSc student Biomedical Sciences
Sinds oktober in onze groep. Bestudeert samen met Alexandra
Milona de acties van het FXR-target gen FGF19 op glucose
homeostase.
Expert in: Seahorse technology, taxichauffeuren naar de DLR.
Saskia van Mil, PI
Expert in: het aantrekken van dames voor AIO, post-doc functies
en studentenplekken.
Ingrid Bijsmans, Post-doc
Het doel van Ingrid’s onderzoek is om nieuwe slimme FXR ligan-
den te vinden die onderscheiden tussen de verschillende functies
van FXR. Eerder werkte zij als post-doc in de groep van Stan
van de Graaf. Expert in: automated high-throughput reporter
screening, badminton, organoïden kweek.
Danielle Hollman, 2e jaars PhD studente
Danielle onderzoekt de verschillende manieren waarop FXR aan
het DNA kan binden.
Expert in: bio-informatics, PAMgene technology, sociale events
organiseren.
Chantal van der Ven, MSc studente
Sinds oktober op ons lab voor haar 9-maanden stage. Chantal
werkt met Ingrid aan het karakteriseren van nieuwe FXR ligan-
den. Ze probeert niet alleen in het lab, maar ook in het zwembad
haar slag te slaan.
Noortje IJssennagger, Post-doc
Noortje is geïnteresseerd in hoe het microbioom en mucosa wor-
den beïnvloed door galzouten. Zij is in Wageningen bij Michael
Muller en Roelof van der Meer gepromoveerd in 2012.
Expert in: plannen van muizenfoks, poep verzamelen, microbi-
oom analyses, mucines
Ellen Willemsen, analiste
Al sinds mijn AIO tijd werkt Ellen aan mijn projecten en is zo-
doende de spin in het web van de groep. Expert in: hard werken,
ongeveer alle assays die in de groep worden gebruikt, constructie
(zowel van plasmides als huizen).
Alexandra Milona, post-doc en Marie Curie Fellow
Ik ontmoette Alex tijdens haar MSc stage in Prof. Malcolm
Parker’s lab in London. Ik heb toen mijn baas Prof. Cath Wil-
liamson overtuigd Alex aan te nemen als AIO in onze groep. Nu
werkt Alex dus al weer bijna 3 als post-doc hier in Utrecht.
Expert in: geanimeerde discussies, Chromatin IP’s, betrekken van
de hele groep bij haar muizenexperimenten.
NIE
UW
Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.