Nito l'HIV, il virus che provoca l'AIDS, Margaret M

Niessuno credeva che fosse così difficile. Quando nel 1984 fu identifica-

to l'HIV, il virus che provoca l'AIDS, Margaret M. Heckler, che all'epoca

era segretario dello US Department of Health and Human Services, fe-

ce una previsione: un vaccino in grado di proteggere da questo terribi-

le flagello sarebbe stato disponibile di lì a un paio d'anni. Magari tutto

fosse filato liscio! Dopo quasi vent'anni di pandemia, nel mondo ci so-

no 40 milioni di sieropositivi; lo scorso anno si sono avuti tre milioni di

morti per AIDS. Nonostante siano attualmente in fase di sperimentazione clinica diver-

si potenziali vaccini contro l'AIDS, finora nessuno di essi ha mantenuto le promesse ini-

ziali. Più di una volta i ricercatori hanno ottenuto risultati preliminari promettenti, che

però si sono rivelati ben presto una bolla di sapone. Fino a un paio di anni fa, parlando

in privato, i ricercatori che si occupano di AIDS ammettevano di nutrire seri dubbi sulla

possibilità di vedere, in tempi ragionevoli, un vaccino anche solo parzialmente protet-

tivo contro questa malattia. Da allora non si sono verificati progressi sbalorditivi, ma un

flusso continuo di dati incoraggianti sta riportando l'ottimismo anche fra i più sfiducia-

ti cercatori di un vaccino anti-AIDS.

LE SCIENZE 40?! luglio 2002

Saranno disponibili

in tempi brevi?

di Carol Ezzell

VACCINI PER L

FIALE CONTENENTI UN POSSIBILE VACCINO

contro l'AIDS, in attesa di essere sperimentatein trial clinici sull'uomo.

CLADI PREVALENTI

DI HIV

• CLADE A

\E CLADE B

CLADE C

• CLADE D \

I CLADE E

• ALTRO \

D NESSUNA INFORMAZIONE

DISPONIBILE

•

MONDO

Numero totale di individui infettati: 40 milioni

Individui contagiati di recente (nel 2001): 5 milioni

Numero di decessi: (nel 2001): 3 milioni

L

a maggior parte dei 40 milioni di individui sieropositivi del

mondo vive nell'Africa subsahariana e nel Sud-Est

asiatico, come mostra l'illustrazione, basata sui dati del Joint

United Nations Program on HIV/AIDS, relativi al 2001.

Esistono cinque ceppi principali di HIV, che vengono anche

chiamati cladi. Nonostante sia possibile trovare più di un

clade in ogni singola regione, la mappa mette in evidenza

quali sono i principali cladi che interessano le diverse aree. I

confini fra le regioni in cui ogni clade è più diffuso non sono

precisi e cambiano spesso.

1 AFRICA SUBSAHARIANA

Numero totale di individui

infettati: 28.100.000

Individui contagiati di

recente: 3.400.000

Numero di decessi:

2.300.000

2 ASIA DEL SUD/SUD-EST




recente: 800.000

Numero di decessi: 400.000

3 AMERICA LATINA




recente: 130.000


4 ASIA ORIENTALE/ISOLE DEL

PACIFICO




recente: 270.000


5 EUROPA ORIENTALE/

ASIA CENTRALE




recente: 250.000


6 AMERICA DEL NORD


infettati: 940.000


recente: 45.000


7 EUROPA OCCIDENTALE


infettati: 560.000


recente: 30.000


8 NORDAFRICA/

MEDIO ORIENTE


infettati: 440.000


recente: 80.000


9 ISOLE CARAIBICHE


infettati: 420.000


recente: 60.000


10 AUSTRALIA

E NUOVA ZELANDA


infettati: 15.000


recente: 500

Numero di decessi: 120

LE CIFRE DELL'AIDS NEL MONDODopo aver brancolato nel buio per più

di un decennio i ricercatori ne stannouscendo malconci, ma non sconfitti,pronti a colpire in nuove direzioni. «Èun'epoca feconda per chi studia i vaccinicontro l'AIDS» osserva Gregg Gonsalves,direttore per il trattamento e il sostegnoalla prevenzione dell'associazione GayMen's Health Crisis di New York. «Credoche sia ormai iniziato il secondo atto.»

In uno spettacolo teatrale, il primo attoserve a introdurre i personaggi e a defini-re la scena; il secondo approfondisce iltema e dà inizio all'azione vera e propria.11 primo atto della ricerca su un vaccinocontro l'AIDS ha visto il debutto dell'atto-re protagonista, l'HIV, uno dei primi re-trovirus a essere riconosciuto responsabi-le di una grave malattia umana. A diffe-renza degli altri agenti virali, i retrovirusinseriscono il loro corredo genetico inquello delle cellule che infettano, trasfor-mando i propri geni in una componentepermanente dell'ospite e dei suoi discen-denti cellulari. Inoltre i retrovirus si ripro-ducono rapidamente e in maniera impre-cisa, consentendo la comparsa di nuovemutazioni che permettono al virus dicambiare la propria identità e di sottrarsicosì al sistema immunitario o ai farmaciantiretrovirali.

Il primo atto ha acceso i riflettori an-che sugli antagonisti dell'HIV - le risposteimmunitarie dell'organismo - che com-prendono anticorpi (molecole a forma diY che si legano ad agenti invasori come ivirus, etichettandoli per favorirne la di-struzione) e i linfociti T citotossici, o cel-lule killer (leucociti che hanno il compitodi distruggere le cellule infettate dai vi-rus). Per diversi anni dopo l'infezione ilsistema immunitario combatte strenua-mente contro l'HIV, schierando milioni dilinfociti T citotossici contro i miliardi diparticelle virali che vengono liberate ognigiorno dalle cellule infettate. Inoltre, al-meno in una fase precoce dell'infezionevirale, il sistema immunitario dispiegaeserciti di anticorpi che hanno come ber-saglio sebbene tali molecole si rive-lino spesso relativamente inefficaci con-tro un simile nemico.

Quando si alza il sipario all'inizio delsecondo atto, l'HIV è ancora padrone del-la scena. I risultati del primo trial clinico alarga scala ideato per valutare l'efficaciadi un vaccino contro l'HIV dovrebberoessere pubblicati alla fine di quest'anno,ma ben pochi scienziati sono ottimisti alriguardo, perché un'analisi preliminaredei dati sembra indicare che tale vaccinoabbia effetti assai modesti. Nel frattempo,divampa la polemica attorno a un gigan-te: il trial clinico finanziato dal governodegli Stati Uniti riguardante un altro po-tenziale vaccino, che dovrebbe iniziare il

prossimo settembre in Thailandia. Tutta-via sono pronti a entrare in scena diversimetodi innovativi, che stanno attirandol'attenzione dell'intera comunità scientifi-ca che si occupa di HIV.

Queste strategie stanno riaccendendola disputa relativa alle modalità di azionedi un vaccino anti-AIDS: per funzionaredavvero, dovrebbe indurre una rispostaimmunitaria che impedisca completa-mente all'HIV di colonizzare le cellule diun individuo, oppure potrebbe essere ac-cettabile anche un vaccino che non rag-giungesse totalmente un simile obiettivo?

Alcuni scienziati ritengono potenzial-mente validi vaccini in grado di indurrelo stesso tipo di risposte immunitarie cheentrano in gioco non appena un virus si èinsediato nelle cellule: simili vaccini, ini-bendo la replicazione virale più efficace-mente rispetto alle risposte naturali del-l'organismo, potrebbero almeno aiutare aprolungare la vita delle persone sieroposi-tive, ritardando l'inizio della fase sinto-matica dell'AIDS.

All'inizio degli anni novanta, moltiscienziati pensavano di riuscire a indivi-duare la migliore strategia vaccinale perprevenire l'AIDS studiando i cosiddettilong-term nonprogressor, ossia personeche sembravano ospitare nell'organismoil virus da un decennio o più, ma che nonsi erano ancora ammalate di AIDS. Pur-troppo, anche molti nonprogressor hanno,alla fine, manifestato la malattia. La chia-

ve della loro relativa longevità sembrafosse «un virus indebolito e/o un sistemaimmunitario molto forte» dice John P.Moore del Weill Medical College dellaCornell University. In altre parole, costorosono stati abbastanza fortunati da averincontrato una forma di HIV a replicazio-ne lenta, in un momento in cui il loro or-ganismo possedeva le risorse per tenerloin scacco.

Introvabile in natura?

Gli immunologi che cercano di produr-re vaccini contro l'AIDS combattono dadecenni per individuare quella magicacombinazione di risposte immunitarie

che, una volta indotta da un vaccino, do-vrebbe proteggere un individuo dall'infe-zione. Ma si sono ritrovati sempre con ri-sultati inconcludenti, e quindi non pos-siedono alcuna indicazione che li possaguidare nella ricerca di un vaccino perl'AIDS. «Stiamo cercando di stimolareuna risposta immunitaria che non esistein natura» ammette Max Essex della Har-vard School of Public Health.11 risultato èche le ricerche di un vaccino si sono svi-luppate in maniera troppo dispersiva.

Per dimostrarsi efficace, un potenzialevaccino contro l'AIDS deve superare trefasi di sperimentazione nell'uomo. Nellasperimentazione di fase I, i ricercatorisomministrano il vaccino a decine di per-sone per verificarne l'assenza di tossicitàe determinarne il dosaggio appropriato.La fase II coinvolge centinaia di persone emira a verificare più precisamente l'im-munogenicità del composto, cioè la suacapacità di indurre una risposta immuni-taria. Durante la fase IR il potenziale vac-cino viene somministrato a migliaia divolontari, che sono seguiti a lungo pervedere se esso riesce a proteggerli dall'in-fezione. Nel caso dell'AIDS i trial clinicipresentano una difficoltà particolare, de-terminata da un apparente controsenso: isoggetti che ricevono il vaccino devonoanche essere istruiti su come ridurre laprobabilità di infezione. Per esempio,vengono esortati a usare profflattici o, nelcaso di individui che facciano uso di dro-

ghe per via endovenosa, a utilizzare soloaghi sterili, perché l'HIV si trasmette siaper contatto sessuale sia per via ematica.E tuttavia, lo studio produrrà risultati solose alcune persone non daranno retta aiconsigli e si esporranno al contagio.

11 primo potenziale vaccino ad averraggiunto la sperimentazione di fase ifi ècostituito dalla gp120, la proteina chesporge dall'involucro esterno dell'HIV eche il virus utilizza per legarsi alla su-perficie delle cellule e infettarle: la pre-senza della gp120 nel sangue dovrebbe,almeno in teoria, attivare il sistema im-munitario del ricevente, inducendolo aorganizzare rapidamente una rispostamirata nei confronti di questa proteina

qualora il virus riesca a penetrare nel-l'organismo. Questo vaccino, che vieneprodotto dalla VaxGen di Brisbane, inCalifornia - un'emanazione della ten-tacolare e potente Genentech di SouthSan Francisco - è attualmente in fase disperimentazione su oltre 5400 indivi-dui (per la maggior parte omosessualimaschi) nordamericani ed europei, e sucirca 2500 tossicodipendenti da drogheiniettabili nel Sud-est asiatico. Si preve-de che i risultati di questa sperimenta-zione congiunta, che ha avuto inizio nel1998, siano pubblicati verso la fine diquest'anno.

Molti ricercatori, tuttavia, sono assaiscettici sull'approccio della VaxGen, per-

ché solitamente la gp120 si presenta sottoforma di trimeri molecolari adesi alla su-perficie del virus, mentre il vaccino diquest'azienda utilizza tale molecola nellasua forma monomerica, o singola. Per dipiù, i vaccini composti esclusivamente dafrazioni proteiche inducono solo una ri-sposta anticorpale - chiamata ancheumorale - senza stimolare sensibilmentela risposta cellulare del sistema immuni-tario, che comporta l'attività dei linfocitiT citotossici. È sempre più diffusa la con-vinzione che una risposta anticorpale dasola non sia sufficiente: per prevenirel'AIDS è necessario attivare anche unaforte risposta cellulare.

Infatti, i risultati preliminari non sem-

brano incoraggianti. Lo scorso ottobre,una commissione di valutazione indipen-dente ha effettuato un'analisi preliminaresui risultati euro-americani: nonostantel'indagine sia stata svolta principalmenteper accertare l'assenza di pericolosi effetticollaterali a opera del vaccino sui volon-tari, i revisori erano autorizzati a solleci-tare la sospensione precoce del trial qua-lora il vaccino dimostrasse una certa effi-cacia. Ma non ce n'è stato bisogno.

Dal canto suo, la VaxGen sostiene cherichiederà alla Food and Drug Admini-stration l'autorizzazione alla vendita,anche se i trial di fase III dimostrerannoche il vaccino riduce la probabilità indi-viduale di infezione appena del 30 per

Alla fine di quest'anno saranno disponibili i risultati finali del primo test a larga

scala che utilizza un potenziale vaccino contro l'AIDS, ma pochi scienziati sono

ottimisti sulla sua efficacia.

E- Oggi si sta cercando di produrre possibili vaccini contro l'AIDS che riescano a

stimolare entrambe le risposte immunitarie: quella cellulare e quella anticorpale.

• Esistono cinque sottotipi principali di HIV, chiamati cladi. Gli scienziati stanno

discutendo se sia importante mettere a punto vaccini che tengano conto della

distribuzione geografica del virus, basati sul clade prevalente in una certa regione.

32


www.lescienze.it 33

5 Un'iniezione successiva di adenovirus

riattiva la risposta immunitaria cellulare

3 Le APC producono la proteina

gag, la tagliano e ne

presentano i frammenti alle cellule

del sistema immunitario,

che comunicano fra loro per mezzo

di molecole chiamate citochine

RISPOSTA IMMUNITARIA

DI TIPO CELLULARE

4Linfocita T

citotossico inattivo

Linfocita Tcitotossico attivato

L,,,,------

,..g)‘ip-'- •,..,

Genegag(codifica peruna proteinadel core virale)

— Nucleo

2 Il DNA nudo viene assunto

dal tessuto muscolare

e dalle cosiddette cellule che

presentano l'antigene (APC)

ArV Proteinagag

Frammentidi proteina gag

RISPOSTA 1IMMUNITARIA

DI TIPO

UMORALE

•• i •

05iitLinfocita Battivato

4Le citochine, assieme

'alla proteina gag, attivanole cellule del sistema immunitario

che uccidono le cellule infettate

o producono anticorpi

Anticorpi

APC

Linfocita Thelper (C04)

Citoplasma

N

INIEZIONE INIZIALE

Viene iniettato

il vaccino a base

di DNA nudo

Corevirale

Virus dell'immunodeficienzaumana (HIV)

INIEZIONE DI RICHIAMO,

ALCUNI MESI DOPO

Muscolo

APC

Linfocita Tcitotossico inattivo

Frammentodi proteina gag

UNA STRATEGIA VACCINALE CONTRO L'AIDS

LiI a strategia immunologica che la Merck sta sperimentando—prevede l'inoculazione iniziale di un vaccino a DNA nudo cui fa

seguito, alcuni mesi più tardi, un'iniezione di richiamo di unadenovirus geneticamente modificato. Questi agenti sonostrutturati in modo da suscitare una risposta immunitaria contro

la proteina del core dell'HIV, gag, e da attivare la risposta cellularedel sistema immunitario, che impiega i linfociti T citotossici perdistruggere le cellule infettate dal virus. Il vaccino a base di DNAnudo induce anche la produzione di molecole di anticorpi controgag, che però non si rivelano molto utili nel combattere il virus.

cento. Il presidente e cofondatore dell'a-zienda, Donald P. Francis, sottolinea co-me, nonostante il primo vaccino antipo-ho messo a punto da Jonas Salk nel 1954mostrasse un'efficacia del 60 per centoappena, esso abbia tuttavia ridotto rapi-damente e drasticamente l'incidenza diquesta malattia.

Tuttavia questa strategia potrebbe es-sere controproducente se le persone cuivenisse somministrato un vaccino control'AIDS solo parzialmente efficace si rite-nessero protette dall'infezione e si abban-donassero a comportamenti a rischio. Ka-ren M. Kuntz ed Elizabeth Bogard dellaHarvard School of Public Health hannomesso a punto un modello matematicoche simula i potenziali effetti di un similevaccino all'interno di un gruppo di tossi-codipendenti thailandesi. In base al loromodello, un vaccino che fosse efficace al30 per cento non rallenterebbe la diffu-sione dell'AIDS all'interno di una comu-nità se il 90 per cento delle persone cuifosse somministrato riprendesse la vec-chia abitudine di condividere aghi usati odi usare aghi non sterili; perché la ripresadi tale comportamento a rischio non an-nulli il beneficio a livello di salute pubbli-

ca, il vaccino dovrebbe essere efficace al-meno al 75 per cento.

Anche lo studio assai controverso chesta per avere inizio in Thailandia fa partedi un trial di fase ifi a larga scala checoinvolge 16.000 persone. Esso combinail vaccino della VaxGen con un virus ca-narypox in cui sono stati inseriti i geniche codificano per la gp120 assieme aquelli per altre due proteine: una che co-stituisce il core del virus, e l'altra che gliconsente di riprodursi. Poiché questo ca-naryvirus geneticamente modificato (pro-dotto a Lione, in Francia, nel quartier ge-nerale della Aventis Pasteur) penetra nel-le cellule e le induce a esporre sulla pro-pria superficie frammenti di HIV, si puòavere l'effetto di stimolare la risposta cel-lulare del sistema immunitario.

Dispute di natura politica e dubbi sulvalore scientifico di questo vaccino nehanno però rallentato la sperimentazionead ampia scala. Inizialmente, il NationalInstitute of Allergy and Infectious Disea-ses (NIAID) e il Department of Defenseavrebbero dovuto eseguire duplicati diquesta sperimentazione. Ma il NIAID, do-po che l'analisi dei dati ottenuti da unostudio di fase II aveva dimostrato che me-

www.lescienze.it

no del 30 per cento dei volontari produ-ceva linfociti T citotossici contro 1111V, harinunciato alla sperimentazione. E duran-te un colpo di mano burocratico verifica-tosi lo scorso gennaio, la Casa Bianca hatrasferito al NIAID i finanziamenti desti-nati al trial del Department of Defense,nell'ambito di un'iniziativa volta a rende-re più dinamica la ricerca sull'AIDS.

Peggy Johnston, vicedirettore della se-zione vaccini contro l'AIDS del NIAID,afferma di attendersi la sperimentazionedel vaccino entro breve tempo, ma sotto-linea che «si tratterà di un trial thailande-se; non ci sarà di certo nessuno dei nostri[del NIAID] durante la sperimentazione».

I critici additano tutte queste macchi-nazioni come esempio di un'ingerenzapolitica che rischia di ostacolare i pro-gressi nella lotta contro l'AIDS. «Non c'ènulla di scientifico in gioco» in questotrial, afferma uno degli scettici, il quale sichiede come mai i Thailandesi non sipongano la domanda: «Se non soddisfagli Stati Uniti, come mai va bene pernoi?». Altri detrattori sottolineano che iltrial, che è stato messo a punto dal De-partment of Defense, fornirà solamenterisposte relative all'efficacia del vaccino,

ma non produrrà alcun dato che gliscienziati potranno utilizzare per spiegar-ne il probabile fallimento.

Una protezione parziale

A questo punto entra in scena laMerck, che sta terminando due sperimen-tazioni indipendenti di fase I con due di-versi potenziali vaccini; l'azienda ha an-che iniziato a sperimentarli assieme. Loscorso febbraio, Emilio A. Emini, vicepre-sidente del settore di ricerca sui vaccinialla Merck, ha suscitato entusiasmo tragli scienziati che partecipavano alla NinthConference on Retroviruses and Opportu-nistic Infections di Seattle presentando idati preliminari che l'azienda ha ottenutonei due trial.

La prima sperimentazione riguarda unpotenziale vaccino composto solamentedal gene gag dell'HIV, che codifica per laproteina del core. Questo vaccino vienesomministrato sotto forma di DNA nudo(così chiamato poiché è composto esclusi-vamente da DNA). Le cellule introduconoil gene e lo utilizzano come stampo perprodurre la proteina virale, che a sua vol-ta stimola una debole (e probabilmente

inutile) risposta umorale, assieme a unarisposta cellulare decisamente più intensa(si veda l'illustrazione nella pagina afronte). Emini e i suoi colleghi hanno rife-rito che il 42 per cento dei volontari chehanno ricevuto la dose più elevata delvaccino a base di DNA nudo ha poi pro-dotto linfociti T citotossici capaci di ag-gredire le cellule infettate dall'HIV.

11 secondo trial impiega il gene gag del-donato all'interno di un adenovirus

- una specie virale che provoca molti co-mimi raffreddori - inattivato. Questo ade-novirus modificato trasporta all'internodelle cellule il gene gag, il quale poi pro-duce la proteina del core dell'HIV, susci-tando una risposta immunitaria modulatasu di essa. Emini ha spiegato alla plateache il 44-67 per cento degli individui acui era stato inoculato il vaccino a base diadenovirus aveva poi prodotto una rispo-sta immunitaria cellulare, di intensità va-riabile a seconda della dose ricevuta e deltempo trascorso dall'iniezione.

La Merck sta ora iniziando a sperimen-tare una combinazione dei due vaccini ilDNA nudo e l'adenovirus, poiché Eminiprevede che possano funzionare megliose somministrati come parte dello stesso

protocollo profilattico. «L'idea» spiega loscienziato «non è tanto che il vaccino aDNA possa risultare efficace di per sé ma,piuttosto, che possa funzionare come in-nesco per il sistema immunitario»; inne-sco a cui deve seguire, alcuni mesi dopo,una seconda iniezione rinforzante di vac-cino adenovirale. Un ostacolo da tenerein considerazione è che la maggior partedelle persone si è ammalata di raffreddoricausati da adenovirus: di conseguenza, ilsistema immunitario di tali individui sa-rebbe già dotato di un arsenale attrezzato,in grado di spazzar via il vaccino adeno-virale prima che questo abbia la possibi-lità di introdurre nelle cellule i geni del-l'HIV, stimolando così l'immunità anti-AIDS. Un modo per aggirare l'ostacolopotrebbe essere quello di aumentare ladose di vaccino adenovirale.

Emini afferma che il suo gruppo di ri-cerca si sta focalizzando sull'immunitàcellulare, anche per i deludenti risultatiottenuti finora con i vaccini ideati perscatenare le risposte umorali. «Gli anti-corpi continuano a essere un problema»ammette lo scienziato. «Conosciamo unpiccolo numero di anticorpi ragionevol-mente efficaci isolati da individui siero-

3 5

Verso la fine di quest'anno dovrebbero essere pubblicati i risultati

del primo trial a t.. de con un vaccino anti-AIDS

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BIBLIOGRAFIA

VASTAG BRIAN, HIV Vaccine Efforts Inch Forward, in «Journal ofthe American Medical Asso-

ciation», 286, n. 15, 17 ottobre 2001.Per una panoramica delle ricerche sui vaccini contro l'AIDS, si può consultare il sito:

www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/default.htm

Una visione globale sulla pandemia di AIDS e sulla necessità di trovare un vaccino si trova

presso il sito dell'International AIDS Vaccine Initiative: www.lavl.org

Ulteriori informazioni sono disponibili sul sito del Joint United Nations Program on HIV/AIDS:

www.unaids.org

www.lescienze.it

NOVITÀ

LE MAGLIETTE

LE SCIENZE

più diamo la caccia ai quanti,

pi ù si nascondono[E hv

Con una frasee un'equazioneche hanno segnatola storia della scienza,si inaugura

positivi, ma non siamo ancora riusciti acapire in che modo generarli usando unvaccino.»

Lawrence Corey del Fred HutchinsonCancer Research Center di Seattle è d'ac-cordo: «L'ideale sarebbe attivare entrambii tipi di risposta, cellulare e umorale, ma ilprogresso maggiore è stato riuscire a sti-molare una risposta cellulare» dice Corey,che dirige le ricerche finanziate con fondifederali dell'HIV Vaccine Trials Network.

Tuttavia anche gli anticorpi sono im-portanti, perché rappresentano la primalinea difensiva del sistema immunitario esi ritiene siano l'elemento chiave per pre-venire il contatto dei virus con le cellule.Corey sostiene che i vaccini ideati princi-palmente per evocare un'immunità cellu-lare (come quello della Merck) probabil-mente non sono in grado di prevenirel'infezione, ma dovrebbero fornire unvantaggio nella lotta al virus nel caso unapersona venga infettata. «Invece di am-malarsi di AIDS in 8 anni, questi individuine manifesterebbero i sintomi solo dopo25 anni» prevede. Ma, aggiunge, non èchiaro se un vaccino che sia solamente ingrado di rallentare la progressione dellamalattia riuscirebbe a bloccare la pande-mia di AIDS, perché gli individui infettatisarebbero comunque in grado di conta-giare altre persone, nonostante il basso ti-tolo virale presente nel loro sangue.

Ma trovare un modo per indurre laproduzione di anticorpi in grado di neu-tralizzare il virus dell'HIV è estremamenteproblematico, per diverse ragioni. Innan-zitutto, la capacità del virus di modificare

il proprio assetto molecolare gli permettedi prevenire sempre le risposte immunita-rie. «Ciò che distingue PRIV da tutti gli al-tri virus umani è la sua capacità di muta-re così velocemente» afferma Essex. «Nonappena si riesce a produrre un anticorponeutralizzante contro una certa forma vi-rale, questa non è già più quella che il pa-ziente ha nell'organismo.»

I vaccini che impiegano una molecolaovvia come la gp120 - come abbiamodetto, la proteina che il virus utilizza perinvadere le cellule del sistema immunita-rio - non hanno funzionato probabilmen-te perché gli anticorpi che essi stimolanosi legano all'epitopo sbagliato della mole-cola. La gp120, infatti, scherma il sito dilegame che il virus usa per legarsi alla

CD4 - la molecola che funge da recettoresulle cellule immunitarie - fino all'ultimonanosecondo, quando si apre di scattocome un coltello a serramanico. Un modoper superare questo problema, propostoin un articolo pubblicato tre anni fa su«Science» da Jack. H. Nunberg e colleghidell'Università del Montana, potrebbe es-sere quello di produrre vaccini a base dimolecole di gp120 in precedenza espostealla CD4, e perciò già aperte completa-mente. Tuttavia questi risultati sono, se-condo Corey, «difficili da riprodurre», co-sa che ha scoraggiato i ricercatori.

Un altro possibile ostacolo sulla stradadi un vaccino che stimoli anticorpi anti-IIIV efficaci è dato dalla varietà dei sotto-tipi di HIV, o dadi, che interessano diver-se regioni del mondo. Esistono cinquesottotipi principali, chiamati con le letteredell'alfabeto dalla A alla E (si veda l'illu-strazione a pagina 33). Nonostante il da-de B sia il ceppo predominante in Ameri-ca Settentrionale e in Europa, la maggiorparte dell'Africa subsahariana - la regio-ne del pianeta colpita più drammatica-mente - mostra una prevalenza del cladeC, mentre i sottotipi principalmente re-sponsabili dell'AIDS nell'Asia del sud edel sud-est - la seconda regione più colpi-ta dalla malattia - sono quelli B, C ed E.

Diversi studi indicano che gli anticorpiche riconoscono i virus dell'AIDS appar-tenenti a un sottotipo potrebbero non le-garsi a quelli di altri sottotipi: un vaccinodiretto contro il ceppo rinvenuto negliStati Uniti potrebbe non essere in gradodi proteggere, per esempio, la popolazio-

ne del Sudafrica. Tuttavia, gli scienziatinon sono d'accordo sul significato delledifferenze fra i sottotipi, e sul fatto che inogni paese debbano essere sperimentatisolo i ceppi che corrispondono al sottoti-po più diffuso localmente. Essex, che sista organizzando per condurre, alla finedi quest'anno in Botswana, test di fase Iper un vaccino modulato sul sottotipo C,sostiene che si dovrebbero provare vacci-ni che utilizzino esclusivamente il sottoti-po più diffuso nelle popolazioni in esame,a meno di non poter escludere con certez-za la possibilità di una reazione crociatadi un vaccino preparato contro un sotto-tipo nei confronti dei virus di un altrosottotipo. La reattività crociata potrebbeverificarsi solo in circostanze molto parti-


L'AUTRICE

CAROL EZZELL è giornalista scientifi-

ca e fa parte della redazione di

«Scientific American».

colari ma, dice Essex, «finché non lo sap-piamo, è importante che vengano utiliz-zati vaccini contro sottotipi specifici».

Il fatto di utilizzare il clade locale evital'impressione che le persone dei paesi invia di sviluppo siano usate come cavie

nella sperimentazione di un vaccino cheviene messo a punto per funzionare sola-mente negli Stati Uniti o in Europa. I testdella VaxGen in Thailandia si basano suuna combinazione dei dadi B ed E, e loscorso aprile l'International AIDS VaccineInitiative ha esteso i test per un vaccinobasato sul clade A anche in Kenya, dovequesto sottotipo è presente.

Tuttavia, in gennaio Malegapuru Wil-liam Makgoba e Nandipha Solomon, delMedical Research Council of South Afri-ca, assieme a Timothy Johan Paul Tuckerdella South African AIDS Vaccine Initia-rive, hanno scritto sul «British MedicalJournal» che l'importanza dei vari sottoti-pi dell'HIV non è «ancora del tutto chia-ra». Nell'articolo, gli scienziati sostengonoche i dadi «hanno acquisito una rilevanzapolitica e nazionale che potrebbe interfe-rire con importanti trial internazionalisull'efficacia».

I primi dati ottenuti dai trial con i vac-cini della Merck sembrano indicare che,per quanto riguarda l'immunità cellulare,le differenze fra i dadi sfumano. AllaConferenza sui retrovirus tenutasi lo scor-so febbraio, Emini ha riferito che i linfoci-ti killer di 10 dei 13 pazienti che avevanoricevuto un vaccino a base di clade B rea-givano nei test di laboratorio anche conle proteine virali del clade A o C. «Nonpossiamo escludere che si verifichi unasignificativa reazione crociata fra dadi»nella risposta cellulare, afferma Emini,«ma questa considerazione non vale pergli anticorpi». Corey concorda sul fattoche la variabilità dei dadi «possa forseavere un ruolo molto, ma molto menoimportante del previsto» per le cellule kil-ler rispetto agli anticorpi, perché la mag-gior parte dei linfociti T citotossici rico-nosce regioni dell'HIV che sono identicheda clade a clade.

Johnston dei NIAID ipotizza che unasoluzione potrebbe essere quella di usaretutti e cinque i dadi in ogni vaccino. LaChiron di Emeryville, in California, stamettendo a punto un vaccino multiclade,che è nelle prime fasi dei trial clinici. Tut-tavia, osserva Johnston, un simile ap-proccio potrebbe rivelarsi eccessivo: po-trebbe accadere che vengano riconosciutesolo le proteine appartenenti a un clade «eche le altre proteine siano sprecate», am-monisce la ricercatrice.

Qualunque sia l'esito del problema deidadi, Moore del Weill Medical Collegeconfessa di essere, assieme ai suoi colle-ghi, molto più ottimista di qualche annofa sulla possibilità di riuscire, prima o poi,a mettere a punto un vaccino per l'AIDSche sia in grado si stimolare sia le cellulekiller sia gli anticorpi. «Il problema non èimpossibile da risolvere» dice; «solo estre-mamente difficile».

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«Stiamo cercando di stimolare una risposta

imr aria che non si trova in natura»

Max Essex, Harvard School of Public Health

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Nito l'HIV, il virus che provoca l'AIDS, Margaret M