Noble JT, Mark EJ. Case 22-2002. A 37-year-old man with unexplained fever after a long trip through South America. N Engl J Med 2002; 347: 200-06.

Il caso

L’uomo è ammesso in ospedale, a causa di una febbre intermittente da tre settimane, con dolori addominali e alla schiena.

È stato in buona salute fino a sette mesi fa, quando ha cominciato un difficoltoso viaggio, che in circa 4 mesi lo ha portato dal suo paese natio, il Perù, fino agli Stati Uniti.

Il viaggio

Durante questo viaggio mangiò frutta direttamente dagli alberi, si lavò con acqua dai fiumi, peraltro bevendola, passò attraverso foreste tropicali con la pioggia ed ebbe numerose punture di mosche.

In Guatemala, all’inizio del suo percorso, ebbe una febbre di 10 giorni, che si risolse spontaneamente.

Nel mese seguente ebbe febbre, con diarrea acquosa, per 4 giorni.

Primi sintomi

In Messico, 5 mesi prima del ricovero, bevve latte, ma non mangiò formaggi.

Ebbe ancora diarrea per una settimana e febbre, che durò 11 giorni.

A questo punto, assunse un antibiotico non identificato per una settimana.

2° antibiotico

Nei due mesi seguenti, proseguì dal Messico, fino a Boston, dove arrivò 3 mesi prima dell’ammissione in ospedale.

In questo periodo fu visitato in una struttura medica, per disuria e prescritto un antibiotico, a seguito di una diagnosi di “infezione renale”, con anemia.

Gli fu anche detto che il test della tubercolina risultava negativo, mentre le prove di funzionalità epatica erano alterate. Per qualche tempo dopo non ebbe febbre.

Evoluzione dei sintomi

Sei mesi prima del ricovero manifestò dolore epigastrico bruciante, ma con appetito conservato, tanto da mantenere invariate le sue attività e la dieta.

Tre settimane prima il dolore irradiò al quadrante superiore sinistro e alla spalla omolaterale, fino alla parte superiore del dorso, aggravato piegandosi o allungandosi.

Fino al MH

A questo punto cominciò ad avere episodi intermittenti di febbre, accompagnati da profusa sudorazione notturna e brividi.

Per diversi giorni le feci erano di colore nero. Dieci giorni prima dell’ammissione la febbre ritornò e, per questo motivo, tornò nella medesima struttura consultata precedentemente.

Gli fu somministrata amoxicillina e un antiacido per due giorni. Nei giorni successivi non tornò per il controllo e alla fine giunse al Massachusetts Hospital.

Poca storia

Il paziente aveva lavorato come carpentiere. Ha un matrimonio monogamo e la moglie, rimasta in Perù, èstata la sua unica partner

Durante il suo viaggio ha perduto circa 8 kg di peso. Non ha avuto contatti con animali o con persone malate e nemmeno sintomi epatici, quali ittero, artralgia, anoressia, vomito o altri ancora, quali ematemesi, costipazione, tosse, dispnea o ematuria

Sua madre ha avuto la tubercolosi 15 anni prima.

In ospedale

All’osservazione in ospedale la temperatura è40°C, polso 90 e atti respiratori 18.

La pressione è 120/80 e la saturazione di ossigeno 96% con respirazione ambiente.

Appare affaticato, ma l’aspetto non èparticolarmente malato. Non ci sono eruzioni o lesioni della cute, né linfoadenopatie.

La norma

Non rigidità della testa e del collo, i polmoni sono chiari, l’addome è teso, ma non alla palpazione profonda.

Fegato e milza non palpabili.

Nella norma l’esame rettale, con ricerca di sangue occulto negativo nelle feci.

Nessuna alterazione a braccia e gambe.

Milza alla TAC

La TAC addomino-pelvica evidenzia due foci di bassa attenuazione, minori di 1 cm, nella milza e un’altra di 0,9 cm nel rene sinistro, sospettata di essere una cisti pre-esistente.

Una successiva TAC rivela una lieve riduzione dei foci splenici, mentre una TAC del torace non mostra anomalie.

Nella norma l’ecocardiografia transtoracica, che evidenzia solo un lieve rigurgito della tricuspide e della polmonare.

Altre indagini

La radiografia del torace mostra i polmoni nella norma, mentre il corpo di una vertebra medio-toracica rivela una perdita di calcificazione in altezza, con minime modificazioni degenerative.

L’esame colturale delle feci mostra uova e parassiti del genere Dientamoeba fragilis nei primi due campioni, ma non uova di elminti. Lo studio del sangue periferico, condotto durante un picco di febbre non evidenzia baboesia o plasmodio.

Emocoltura e endoscopia

Si richiedono emocoltura e urinocoltura (risultate poi sterili). Nel frattempo si comincia la somministrazione di vancomicina e gentamicina. La temperatura oscilla tra i 37,6°C e i 39,1°C nei successivi 6 giorni dal ricovero.

Una endoscopia mostra la mucosa duodenale diffusamente congesta, con lieve edema, ma senza sanguinamento. Il fluido aspirato dal duodeno non contiene parassiti, mentre la biopsia evidenzia infiltrazione di monociti e linfociti nella lamina propria. Nella norma la colonscopia.

Dimissione incauta?

Al 4° giorno di ricovero il paziente sta molto meglio e al 6° è dimesso con la sola prescrizione di solfato ferroso, con la raccomandazione di un controllo successivo.

Una settimana dopo ritorna nella clinica di malattie infettive, a causa di una forma persistente di febbre, con temperatura fino a 39,4°C e la ricomparsa del dolore al quadrante superiore sinistro e al dorso.

Di nuovo...

All’esame clinico, si riscontra una temperatura di 39°C, polso 100 e pressione 120/75 e una lieve tensione nell’epigastrio e nel quadrante superiore sinistro. Tutto il resto nella norma.

La TAC addomino-pelvica conferma la riduzione delle due lesioni nella milza, peraltro in ulteriore decremento. Dopo la dimissione il paziente rimane afebbrile per una settimana, ma la temperatura risale successivamente, con punte di 39,2°C oltre a brividi e sudorazione notturni.

Diminuito, ma intermittente, il dolore nel quadrante superiore sinistro.

Il ritorno…

Torna in ospedale con temperatura di 38,6°C. si evidenzia un linfonodo di 1 cm nella fossa sopraclaveare sinistra e uno più piccolo nella cavità ascellare sinistra.

Negativa la ricerca di parassiti e micobatteri.

Da notare che l’ematocrito continua a scendere, per arrivare a 30,6 alla terza settimana di dimissione.

Diagnosi differenziale (Noble)

Una delle ipotesi da seguire potrebbe essere una forma di linfoma, che viene smentito dalla persistenza dei disturbi per mesi e dal mancato coinvolgimento di fegato e milza, oltre che dei linfonodi, anche a livello regionale (linfoma intestinale).

Malaria

Quanto alla malaria, il paziente proviene da zone di endemia malarica e, in effetti, presenta sintomi non localizzati, febbre, congestione splenica e anemia ingravescente.

Tuttavia, i ripetuti controlli per il plasmodio risultano negativi e mancano i tipici parossismi febbrili.

Leishmaniosi

Pazienti con leishmaniosi viscerale manifestano febbre protratta, anche intermittente, ma la progressione della malattia e la proliferazione degli amastigoti nei macrofagi deve sviluppare epato-splenomegalia.

Inoltre, la febbre non risponde alla terapia antibiotica, come invece è accaduto in questo caso.

Schistosomiasi

Si potrebbe pensare anche alla schistosomiasi, la quale compare con febbre, dolori addominali ed elevati livelli di transaminasi (che nel nostro caso sono lievemente mosse), con perdita gastro-intestinale di sangue.

Tale malattia è associata a una evidente escrezione di uova nelle feci, come non si verifica per il paziente in questione.

Lo stesso dicasi per le infezioni da strongyloides, le quali mostrano, costantemente, eosinofilia.

Coxiella

Un’altra ipotesi è la endocardite infettiva, visto che il paziente mostra murmure cardiaco, peraltro lieve e comunque non accompagnato da positività per emocoltura.

La Coxiella burnetii potrebbe dare febbre (febbre Q) e endocardite, negativa alla coltura, ma si accompagnerebbe a vegetazioni e distruzione delle valvole cardiache.

Micosi

Numerosi funghi possono provocare febbre protratta, con sintomi costituzionali non specifici. Tale diagnosi include: istoplasmosi, blastomicosi, paracoccidioidomicosi.

L’assenza delle alterazioni mucocutanee e di evidenze polmonari esclude ipotesi di questo genere, insieme alla risposta febbrile a seguito della terapia antibiotica.

Tubercolosi

La diagnosi potrebbe anche basarsi sulla pregressa esposizione alla tubercolosi, da parte della madre del paziente o una nuova forma intestinale, per ingestione di latte infetto.

In assenza di alterazioni polmonari, come in questo caso, la tubercolosi intestinale dovrebbe essere quanto meno associata a linfoadenopatia addominale o anomalie della mucosa.

Ciò non si è evidenziato nel nostro caso clinico.

Salmonella

Una febbre di origine enterica può essere dovuta a una salmonellosi, la quale si accompagna a dolori addominali, lievi alterazioni della funzionalità epatica e sintomi aspecifici.

La malattia si risolve, in genere, in quattro settimane, con rare recidive, descritte solo nel 10% dei casi.

La febbre di questo paziente dura più a lungo, peraltro in assenza di colture positive nelle feci.

Francisella tularensis

Anche la tularemia, dovuta a Francisella tularensis, si manifesta con febbre prolungata, che di norma si risolve in 4-5 settimane.

Tale ipotesi è smentita dalla negativitàsierologica.

Quale altra ipotesi diagnostica?

Brucellosi

La brucellosi è una malattia ad andamento acuto e cronico, dovuta a esposizione verso animali o prodotti animali infetti.

Latte e formaggi sono i veicoli più comuni della brucella abortus e della melitensis, microrganismi riscontrati nelle capre e nelle mucche, rispettivamente.

Evoluzione clinica

Nella forma acuta i sintomi includono febbre, sudorazione e anoressia, insieme ad altri disturbi aspecifici.

La persistenza dell’infezione comporta il coinvolgimento di altre strutture, con ulcerazioni gastro-intestinali, ascesso splenico o splenomegalia, complicazioni osteo-articolari (osteomielite, artrite reattiva, tenosinovite, spondilite, sacro-ileite).

Persistenza

I pazienti con febbre ondulante possono avere una normale temperatura per giorni o settimane, con episodi acuti di febbre.

A differenza della febbre tifoide, la brucellosi non trattata persiste per mesi e anche per anni.

Diagnosi

La diagnosi è essenzialmente sierologica, con le prove di agglutinazione, le quali, per essere significative sono rilevate solo a diluizioni maggiori di 1/320, soprattutto nei pazienti con malattia cronicizzata.

Effetto pro-zona: la siero-agglutinazione di Wright può risultare negativa a diluizioni basse, in quanto un eccesso di anticorpi impedisce la formazione di agglutinato.

Evoluzione del caso clinico

La diagnosi procede con un aspirato, biopsia e coltura del midollo, soprattutto per le alterazioni riscontrate nella vertebra toracica.

Il campione contiene un singolo piccolo granuloma, mentre la coltura evidenzia la Brucella melitensis.

Il batterio, infatti, moltiplica nella milza, fegato e anche nel midollo osseo, con formazione di granulomi.

Il colpevole…

Sulla base della diagnosi microbiologica, èimposta una terapia antibiotica con doxiciclina e rifampicina per 6 settimane.

La febbre scompare già dopo una settimana di trattamento.

L’aspetto strano della questione sta nella negatività delle ripetute prove di agglutinazione, anche per diluizioni molto alte, fino a comparire a 1/1280.

Indicare alla mosca la via d’uscita dalla trappola

(Wittgenstein, Ricerche filosofiche).

Questo è il tuo scopo in filosofia? Probabilmente conoscere la trappola nei dettagli, per poterne identificare l’uscita.

È quanto si verifica quando un quadro clinico può essere riconducibile a diverse cause, obbligando la diagnosi a vagabondare nel pensiero, alla ricerca di una esclusione.

EBM

Evidenza in medicina, si potrebbe obiettare, sacrificando al movente una complessità di indagine, che pur dovrebbe partire dallo studio dei sintomi.

Siamo in presenza di una malattia infettiva e dunque la diagnosi deve partire da cause giàconosciute, escludendo la sintomatologia, in quella che è la componente più importante: la sensazione.

Una questione febbrile

Prendiamo la febbre, che di solito è confusa con una alterazione della temperatura.

Si dimentica che la percezione della febbre èun fenomeno soggettivo, caratterizzato da una fase di brivido, nel quale non si assiste a un aumento di temperatura e una fase febbrile vera e propria, per la quale il soggetto avverte un senso di calore, che si associa, finalmente, all’aumento della temperatura.

Sui sintomi

Studiare i sintomi, tenendo presente la soggettività con la quale un paziente li esprime, consente di formulare meglio una diagnosi.

È pur vero, che nel caso sopra descritto, i mesi iniziali hanno messo in evidenza solo sintomi costituzionali, dunque aspecifici.

Ma, quando il peruviano ha cominciato ad avere ingrossamenti linfonodali omolaterali, l’orientamento avrebbe dovuto indicare una via d’uscita. Soprattutto per il linfonodo ascellare.

Sintomi importanti

E si dovrebbe anche ricordare il dolore alla colonna dorsale, la sudorazione e lo stato di anemia, che in termini soggettivi si manifesta con stanchezza.

Nemmeno si dovrebbe dimenticare il dolore, riferito dal paziente, nel quadrante superiore sinistro, ossia a livello della milza, la quale risulta compromessa alla TAC.

Sulla diagnosi

La diagnosi, ancora oggi, deve poggiare sulla sintomatologia, unica a indirizzare i successivi esami nella conferma di una ipotesi. Ciò che colpisce, in questo caso clinico, è la mancanza di un criterio epistemologico, ossia di una valutazione critica della situazione, in vista di una diagnosi.

Il fenomeno patologico riproduce, attraverso l’insieme dei sintomi nel singolo caso, quanto la medicina ha costruito collettivamente, determinando la tipologia delle malattie e, talvolta, anche il referente causale.

Patogenesi

Replicazione nei macrofagi dei linfonodi regionali

Disseminazione ematica (batteriemia)

Localizzazione e replicazione negli organi del sistema reticolo-endoteliale (linfonodi, fegato, milza, midollo osseo)

Attivazione della risposta immunitaria cellulo-mediata (linfociti T, IFN-γ, TNF-α, IL-12).

Brucellosi

I sintomi sono quanto mai vari e incostanti. Tuttavia, almeno dopo le prime tre settimane, i pazienti presentano un quadro clinico che in genere orienta verso la diagnosi.

Dopo un periodo di incubazione, che varia dai sei giorni a un mese, si manifestano le prime elevazioni febbrili, dapprima lievi, poi sempre più elevate, con andamento irregolare, a volte remittente, a volte intermittente, di solito seguite da profusa sudorazione.

Esordio

Altre volte l’inizio è più brusco, tanto da ricordare la febbre influenzale, soprattutto per la concomitanza di dolori osteo-mio-articolari.

Altre volte ancora, dopo un inizio più o meno brusco, si stabilisce una febbre continua, accompagnata da un grave stato di depressione fisica e psichica, tanto da far pensare al tifo.

Evoluzione

In tutte queste condizioni e in questo periodo iniziale, la malattia non èclinicamente diagnosticabile e non sempre facilmente sospettabile.

L’ulteriore decorso orienta, invece, decisamente verso la diagnosi.

Caratteristiche

L’aspetto clinico più caratteristico è il tipo ondulante della febbre, per lo più tardivo, di solito dopo un mese.

Molto frequente è la comparsa di dolori, soprattutto nelle grandi articolazioni, a volte transitori e vaganti da una sede all’altra.

Frequente è l’astenia, anche profonda, soprattutto nei casi in cui si verifica anoressia o disappetenza. L’anemia può essere spiccata. Il sensorio suole mantenersi integro, anche quando la temperatura èelevata.

Milza e fegato

Praticamente costante è il coinvolgimento della milza, la quale deborda regolarmente dall’arco costale di uno o due dita, a volte più.

La consistenza risulta aumentata e spesso èdolente alla palpazione, ma anche spontaneamente.

Pure il fegato aumenta di volume e anche la sua consistenza.

Artriti

Le manifestazioni articolari possono assumere il carattere di artriti acute (di solito mono- o pauci-articolari), che tendono a cronicizzare.

Le artriti croniche sono le più frequenti e hanno due sedi principali: l’articolazione sacro-iliaca e la colonna vertebrale.

Diagnosi

La diagnosi di brucellosi viene considerata certa in presenza di un quadro clinico compatibile, di un’esposizione probabile e dell’aumento dei livelli di agglutinine brucellari.

Le brucelle, infatti, avendo un forte tropismo per il sistema reticolo-endoteliale, scompaiono presto dalla circolazione ematica, per localizzarsi a livello di fegato, milza e midollo osseo.

Per questo motivo l’emocoltura risulta facilmente negativa, mentre la sterno-mielocoltura offre una affidabilità di almeno il 70%.

Anticorpi

Gli antigeni usati per i testi sierologici sono cross-reattivi con le specie patogene di brucella più diffuse, eccetto b. canis.OONelle zone endemiche è usuale il riscontro di elevati titoli anticorpali, la cui valutazione deve essere clinica, soprattutto per il sospetto di malattia cronica.

Danni ossei

La valutazione dei danni scheletrici si basa sulla radiografia convenzionale (rilievo di sclerosi ossea), sulla scintigrafia ossea (più sensibile nel documentare zone di aumentata fissazione a livello delle articolazioni sacroiliache).

La TAC e la RMN offrono una migliore definizione dei danni vertebrali.

Mimetismo molecolare

Brucella melitensis è un batterio intracellulare facoltativo, che può sopravvivere all’interno di macrofagi e cellule dendritiche e indurre uno stato di cronicità infettiva.

In un interessante studio è stato dimostrato un mimetismo molecolare tra un lipo-oligosaccaride della brucella, che ha una struttura simile al ganglioside GM1 e la sub-unità β della tossina del colera.

Anti-GM1

L’immunizzazione con brucella melitensis stimola la produzione di anticorpi anti-GM1 nei topi, il cui siero mostra una reattivitàcrociata con campylobacter jejuni, il quale èconosciuto come innesco infettivo della sindrome di Guillain-Barré.

Nei topi immunizzati con brucella si osserva una paralisi flaccida del tutto analoga a quella osservata nell’uomo, con la suddetta sindrome.

Un caso di quadriparesi

È stato riportato il caso di un paziente con brucellosi, che sviluppò una quadriparesi, con interessamento del VI e VII paio di nervi cranici e apnea.

Gli studi elettro-neurologici evidenziarono una poli-radiculo-neuropatia assonale acuta, dovuta al mimetismo molecolare tra brucella e gangliosidi GM1.

Hsp70

Il tropismo cellulare di brucella abortus per la placenta è considerato il fattore indispensabile per la patogenicità del batterio, anche se il processo molecolare di tale fenomeno non è stato ancora del tutto elucidato.

È stato osservato che un anticorpo monoclonale, in grado di inibire l’internalizzazione del batterio nelle cellule del trofoblasto, si lega anche alle Hsp70.

La somministrazione di anti-Hsp70 ai topi infettati, previene l’aborto.

Fegato

Un coinvolgimento epatico, caratterizzato dalla formazione di granulomi, si riscontra, nella brucellosi, tra il 10 e il 20% dei casi e si esprime con alterazioni delle transaminasi.

In un caso descritto in letteratura, un giovane con epatite da brucella presentò una co-infezione in forma da virus dengue, che venne interpretata come il risultato di una reazione crociata tra virus e batterio.

Brucella/yersinia

Un altro esempio di similitudine molecolare, peraltro osservato ormai da tempo, è quello descritto tra brucella spp. e yersinia enterocolitica O:9.

Ciò è stato dimostrato con le indagini sierologiche, soprattutto con il metodo ELISA

01 El Tor

Considerazioni analoghe sono state evidenziate con il vibrione del colera.

Il test di agglutinazione per la brucellosi è risultato positivo nel 43,2% di un campione 44 soggetti peruviani, selezionati per la sintomatologia diarroica, dovuta a una infezione di vibrio cholerae 01 El Tor.

Tale positività per la brucella era presente fino alla 15°settimana di malattia.

Noi reagiamo alla causa.

(Wittgenstein, in Causa ed effetto, p. 11, Einaudi). “Chiamare qualcosa causa è come indicare qualcuno e dire: lui è il colpevole. Istintivamente noi rimuoviamo la causa, se non volgiamo lo sguardo da ciò che è stato colpito (assumo che lo facciamo).

Che pensare se dicessi che, quando parliamo di causa ed effetto, facciamo sempre un paragone con il caso dell’impatto; che quest’ultimo è il prototipo della causa di un effetto? Avremmo riconosciuto l’impatto come causa? Pensa a un linguaggio in cui si dicesse sempre stimolo, invece di causa”.

La malattia è una risposta

Convenendo con Wittgenstein, dunque, la malattia va vista come una risposta a uno stimolo.

Rispondere significa attivare un pensiero linfocitario rivolto alla causa…la risposta diventa un tramite, peraltro necessario al continuo riconoscimento di se stesso.

Non va interpretata come una difesa, ma semplicemente la conferma di una integrità fisico-psichica.

Modello diagnostico

Ricostruire la diagnosi è possibile, a patto che si utilizzi un linguaggio formale adeguato al quadro clinico.

Altrimenti, sarebbe come costruire una casa senza progetto o senza un metodo di allineamento dei mattoni.

Per arrivare a risolvere un enigma clinico dovremmo convogliare i dati in un sistema di studio della malattia, denominato modello.

Sintomi EBM

Il paradigma diagnostico di una patologia sub-acuta o cronica si rafforza con la vera evidenza in medicina, ossia l’insieme dei sintomi.

Nel caso del peruviano: febbre ondulante, dolore irradia dal quadrante superiore sinistro alla spalla omolaterale, fino alla parte superiore del dorso, aggravato piegandosi o allungandosi, sudorazione notturna e brividi, feci di colore nero per alcuni giorni, successiva linfoadenopatia sopraclaveare e ascellare a sinistra.

Dire straits

Vediamo come si è proceduto nella formulazione della diagnosi e, prima ancora, nella impostazione della terapia.

In prima battuta si somministrano antibiotici a caso, uno imprecisato durante il viaggio e amoxicillina 10 giorni prima del ricovero.

In ospedale si pensa alla associazione di vancomicina e gentamicina, ancora senza alcun riscontro oggettivo di un colpevole infettivo e soprattutto senza alcun risultato (ricaduta della febbre dopo un periodo apiretico).

Pro-zona

Quanto alla ricerca diagnostica, non bastano le evidenze della TAC (2 foci nella milza e segni di sofferenza vertebrale), l’anemia ingravescente e le alterazioni delle transaminasi, solo perchéil test di agglutinazione risulta negativo per le brucelle.

Il fenomeno denominato pro-zona, infatti, è ben conosciuto dai laboratori e impone una piùaccurata e volenterosa ricerca della diluizione.

Il trionfo dell’incoerenza

Diffidare dei risultati clinici, nonostante la benevolenza di un supporto diagnostico e accedere a una terapia non motivata segnano il trionfo dell’incoerenza.

Eppure, la capacità esplicativa di un insieme dei sintomi, assieme alla possibilità di confermare la diagnosi con un semplice test di agglutinazione, porterebbe facilmente alla conclusione.

Addome

137. Nella regione subcostale sinistra, di tanto in tanto, fitte, mentre fila (Hb. e Ng.).

138. Anche stando seduti, fitte alla milza.

139. Colica (Rl.).

145 Fitte nel lato sinistro dell’epigastrio, sopra il fianco, stando seduti e piegandosi in avanti, dalla posizione eretta.

Anca e inguine

156. Nell'inguine destro, dolore indicibile, che si spinge spesso fino all'anca e alla regione lombare (15°giorno) (Hb. e Ng.).

157. Senso di distensione nell'inguine, con dolenzia nell'inguine sinistro, stando seduti e tensione nell'inguine destro, con dolore scavante (Hb. e Ng.).

305 Dolore nell'anca sinistra, come se i tendini fossero troppo corti, così che deve zoppicare quando cammina; stando seduta, poi, un dolore mordente nell’osso (Hb. e Ng.).

Febbre

380 Brividi, di notte; non deve scoprirsi (Hb. e Ng.).

381. Brivido (e freddo), per lo più di sera, a volte con sete prima o durante questa sensazione; a volte nella notte seguente, sudore (Hb. e Ng.).

382. La sera, o dopo mezzanotte, gelo poi (alternativamente) calore, poi sudore; il tutto senza sete (3°, 13° giorno) (Hb. e Ng.).

383. Frequenti attacchi di febbre, gelo e calore successivamente, con viso gonfio e rosso, insieme a sete durante il gelo e il calore; gli intervalli, privi di febbre, durano ½ ora.

Sudorazione

395 Sudore attorno a mezzanotte (dopo 4 giorni) (Hb. e Ng.).

396. Per molte notti, sudore su tutto il corpo.

359. Di notte non riesce ad addormentarsi prima delle 3 (a questo punto, dorme fino al mattino e si sveglia con sudore) (Hb. e Ng.).

Spalla e ascelle

268. Nella cavità ascellare, sotto le braccia, una

ghiandola ingrossata, simile a un ascesso duro e rosso, che però si divise sempre di nuovo, come un grande brufolo (dopo 18 giorni) (Rl.).

270 Nelle articolazioni delle spalle, dapprima nella destra, poi nella sinistra, dolore reumatico durante il movimento.