NOUVEAUTES DANS LES TRAITEMENTS INHALES CPLF LILLE 4 - 7 février 2005

AEROSOLTHERAPIEAEROSOLTHERAPIE

AVANTAGE DE LA VOIE PULMONAIRE: AVANTAGE DE LA VOIE PULMONAIRE: UTILISER LA LARGE SURFACE DE UTILISER LA LARGE SURFACE DE CONTACT entre LE MILIEU AERIEN et LE CONTACT entre LE MILIEU AERIEN et LE COMPARTIMENT VASCULAIRECOMPARTIMENT VASCULAIRE

Compartiment aérienCompartiment aérien– Surface alvéolaire : 50 – 140 mSurface alvéolaire : 50 – 140 m22

– 300 - 500 millions d’alvéoles300 - 500 millions d’alvéoles– Fine barrière alvéole – capillaire 2,2 Fine barrière alvéole – capillaire 2,2

micronsmicrons

Vasculaire Vasculaire – Surface perfusée homogène de Surface perfusée homogène de

l’ordre de 5 litres/minutel’ordre de 5 litres/minute

Voie naturelle, indoloreVoie naturelle, indoloreByron PR, J Pharm Sci 1986

AFFECTIONS RESPIRATOIRES: AFFECTIONS RESPIRATOIRES: médicaments normalement utilisés par la voie systémiquemédicaments normalement utilisés par la voie systémique

dépôt maximum in situ et dépôt maximum in situ et passage a minima dans le sang passage a minima dans le sang pour effets secondaires pour effets secondaires systémiques réduits: systémiques réduits:

ProstacyclinesProstacyclines, , InterféronsInterférons, , MorphineMorphine, , Ciclosporine, ribavirine, Thérapie Ciclosporine, ribavirine, Thérapie génique, génique,

Interleukine, Alpha 1 antitrypsine, Interleukine, Alpha 1 antitrypsine, Furosémide, Amiloride…… Furosémide, Amiloride……

Pas d’AMM sauf Iloprost Pas d’AMM sauf Iloprost (Ilomédine voie IV, Ventavis sol (Ilomédine voie IV, Ventavis sol pour nebulisation)pour nebulisation)

(d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par (d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed Margaux Orange)Margaux Orange)

AFFECTIONS NON RESPIRATOIRES:AFFECTIONS NON RESPIRATOIRES: médicaments à visée systémique en remplacement médicaments à visée systémique en remplacement

d’une autre voie d’administrationd’une autre voie d’administrationRemplacer la voie IV ouRemplacer la voie IV ousous cut quand n’existesous cut quand n’existepas de voie orale:pas de voie orale:

insuline, héparine,insuline, héparine,vaccinationvaccination

POSSIBILITE d’ absorption+++ POSSIBILITE d’ absorption+++ substances peptidiques voire substances peptidiques voire proteiques proteiques

- évite la dégradation de certaines - évite la dégradation de certaines molécules par la voie oralemolécules par la voie orale

- diminue l’antigénicité observée - diminue l’antigénicité observée par voie parentérale ou sous-par voie parentérale ou sous-cutanéecutanée

(d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par (d’après F.Faurisson L’aérosolthérapie par nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed nébulisation B.Dautzenberg P.Diot 2000 Ed Margaux Orange)Margaux Orange)

AFFECTIONS NON RESPIRATOIRESAFFECTIONS NON RESPIRATOIRES

médicaments à visée systémique en médicaments à visée systémique en remplacement d’une autre voie remplacement d’une autre voie

d’administrationd’administration

La voie inhalée peut elle remplacer la voie La voie inhalée peut elle remplacer la voie intraveineuse ou sous cutanée?intraveineuse ou sous cutanée?

Maitrise de la dose effectivement délivréeMaitrise de la dose effectivement délivrée

Difficultés classiques liées à la voie Difficultés classiques liées à la voie inhalée:inhalée:

1. Forme, densité, diamètre des 1. Forme, densité, diamètre des particules,particules,

2. Contrôle des paramètres ventilatoires 2. Contrôle des paramètres ventilatoires durant l’inhalation durant l’inhalation

Nombreuses publicationsNombreuses publicationsdepuis au moins 10 ans et depuis au moins 10 ans et recherche active de l’industrie recherche active de l’industrie pharmaceutique mais pharmaceutique mais difficultés pour comparer les difficultés pour comparer les rendements systémiques des rendements systémiques des différentes études cardifférentes études carmodalités de nébulisation différentesmodalités de nébulisation différentes

La substance active doit La substance active doit parvenir intacte aux alvéoles parvenir intacte aux alvéoles pulmonaires pour diffuser pulmonaires pour diffuser dans le sang circulant et dans le sang circulant et obtenir une concentration obtenir une concentration suffisantesuffisante►►développement de développement de nouvelles techniques de nouvelles techniques de nébulisation respectant nébulisation respectant l’activité biologique du l’activité biologique du principe actifprincipe actif► ► administration chronique administration chronique de telle substance au de telle substance au niveau pulmonaire induction niveau pulmonaire induction d’anticorps neutralisants? d’anticorps neutralisants? Impact à long terme sur les Impact à long terme sur les tissus pulmonaires et la tissus pulmonaires et la fonction pulmonairefonction pulmonaire??

INSULINEINSULINEEn sous cut ou IV, administration très En sous cut ou IV, administration très contraignantecontraignante

Voies transdermique, buccale, Voies transdermique, buccale, rectale….rectale….

VOIE PULMONAIRE VOIE PULMONAIRE 30% insuline inhalée atteint les 30% insuline inhalée atteint les alvéoles, une partie est dégradée alvéoles, une partie est dégradée localement ET l’ABSORPTION AU localement ET l’ABSORPTION AU

NIVEAU ALVEOLAIRE EST DE NIVEAU ALVEOLAIRE EST DE L’ORDRE DE 8 A 12% sans L’ORDRE DE 8 A 12% sans

adjuvantadjuvant

Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246 Laube BL, Chest 2001Laube BL, Chest 2001

PharmacocinétiquePharmacocinétiqueabsorption rapide: Apparition dans la absorption rapide: Apparition dans la circulation dès la 7° min (30 min pour circulation dès la 7° min (30 min pour insuline rapide s/c)insuline rapide s/c)Pas de 1Pas de 1erer passage hépatique donc pas de passage hépatique donc pas de dégradation immédiate de l’insulinedégradation immédiate de l’insuline délai d’action quasi-immédiat après délai d’action quasi-immédiat après inhalation, bonne tolérance immunitaireinhalation, bonne tolérance immunitaire

Voie pulmonaire (1958): Voie pulmonaire (1958): 1971- 1996: nébulisation pneumatique, MMAD 1 1971- 1996: nébulisation pneumatique, MMAD 1

à 8 µm, 1 à 3U/kg, pic insuline 15 et 60 min à 8 µm, 1 à 3U/kg, pic insuline 15 et 60 min après nébulisation, normalisation de la après nébulisation, normalisation de la glycémie, augmentation de l’insulinémie glycémie, augmentation de l’insulinémie pendant plus de 3h ½ mais variations inter pendant plus de 3h ½ mais variations inter individuellesindividuelles

Lee SW et coll. J Pharm Sci 1976; 65: 567-72 Lee SW et coll. J Pharm Sci 1976; 65: 567-72 Wigley FM et coll.Diabetes 1971; 20:552-6Wigley FM et coll.Diabetes 1971; 20:552-6 Schluter KJ et coll. Diabetes 1984; suppl: 75A Schluter KJ et coll. Diabetes 1984; suppl: 75A Laube BL et coll. JAMA 1993; 269:2106Laube BL et coll. JAMA 1993; 269:2106 Laube BL et coll. Chest 1998;114:1734-9Laube BL et coll. Chest 1998;114:1734-9

Pas d’effet indésirable, pas d’agent tensioactif nécessaire pour Pas d’effet indésirable, pas d’agent tensioactif nécessaire pour l’absorption mais aucune étude au long cours et variations inter-l’absorption mais aucune étude au long cours et variations inter-

individuellesindividuelles

INSULINEINSULINE Projets Principaux Projets Principaux

Pfizer- AventisPfizer- AventisCapsule d’insuline en Capsule d’insuline en poudre, 3 à 4µm, poudre, 3 à 4µm, Appareil utilisant le principe de Appareil utilisant le principe de l’air comprimé, aérosol restant l’air comprimé, aérosol restant en suspension dans un mini en suspension dans un mini réservoir dans lequel le patient réservoir dans lequel le patient inspire profondément quand il inspire profondément quand il le décidele décide

AlkermesAlkermesAppareil de la taille d’un stylo Appareil de la taille d’un stylo particules solides de particules solides de grande taille 10µm mais grande taille 10µm mais poreuses moindre poreuses moindre agrégation atteinte des agrégation atteinte des alvéolesalvéoles

Autres projetsAutres projetsSpirosSpiros, Dura Pharmaceuticals, Dura PharmaceuticalsTechnosphèreTechnosphère, Pharmaceutical , Pharmaceutical

Discovery CorporationDiscovery Corporation

Novo- Nordisk Novo- Nordisk Insuline liquide,1à 3µmInsuline liquide,1à 3µmContrôle des paramètres Contrôle des paramètres ventilatoires durant ventilatoires durant l’inspiration avec système l’inspiration avec système électronique: indicateur lumineuxélectronique: indicateur lumineuxpour des conditions maxpour des conditions maxd’inspiration entrainant led’inspiration entrainant ledéclenchementdéclenchement

LillyLilly

Aerodose Insulin InhalerAerodose Insulin InhalerInsuline liquide, 3-4µm, Insuline liquide, 3-4µm, Délivrance de l’aérosol pendantDélivrance de l’aérosol pendantles 4 1°sec de chaque inhalationles 4 1°sec de chaque inhalation

Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246Cefalu WT. Diabetes Care 2004;27: 239-246 Patton JS et coll. Clin Pharmacokine 2004; Patton JS et coll. Clin Pharmacokine 2004;

43:781-80143:781-801

Pfizer- Aventis Exubera ®

particules de 3 - 4 m de diamètre blisters individuels de 1 et 3 mg (correspond ~ 3 à 9 U d’insuline S.C) aérosolisation de la poudre ( système à air comprimé) dans une chambre dont le volume est < 20% d’une inspiration profonde

• meilleure stabilité• moindre risque de contamination microbienne• à conserver dans un endroit frais et sec

Pfizer- AventisPfizer- AventisEXUBERA EXUBERA ®®

Projet le plus avancéProjet le plus avancé298 patients, diabète type 2, étude phase 3 298 patients, diabète type 2, étude phase 3 même contrôle sur la glycémie insuline inhalée même contrôle sur la glycémie insuline inhalée versus s/cut (1) versus s/cut (1) 334 patients, diabète type 1, mêmes résultats 334 patients, diabète type 1, mêmes résultats (1) (1) 73 patients, diabète type 1, même contrôle sur 73 patients, diabète type 1, même contrôle sur la glycémie insuline inhalée + injection le soir la glycémie insuline inhalée + injection le soir d’insuline ultralente versus 2 ou 3 injections/j (2)d’insuline ultralente versus 2 ou 3 injections/j (2)

(1) Bindra S et coll. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 687-691(1) Bindra S et coll. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 687-691 (2) Skyler JS et coll. Lancet 2001; 357: 331-335 (2) Skyler JS et coll. Lancet 2001; 357: 331-335

Réponse pharmacodynamique après inhalation Réponse pharmacodynamique après inhalation d’insuline Exuberad’insuline Exubera® versus insuline rapide sous ® versus insuline rapide sous

cutanéecutanée

Taux de glycémie Taux de glycémie chez 16 volontaires chez 16 volontaires sur une étude croisée sur une étude croisée

Insuline inhalée Insuline inhalée 1X3mg ou 3X1mg ou 1X3mg ou 3X1mg ou 10U sous-cut10U sous-cut

Cefalu WT et coll. Ann Int Med Cefalu WT et coll. Ann Int Med 2001;134: 203-207 2001;134: 203-207

Temps (min)

Insuline ordinaire, analogue Lispro Insuline ordinaire, analogue Lispro et Exuberaet Exubera®®

Action plus rapide que celle des insulines administrées en sous-Action plus rapide que celle des insulines administrées en sous-cutanécutané

rapide SC analogue SC Exubera® 48 ± 15 40 ± 15 32 ± 8 min.

Durée d’action intermédiaire entre celle des insulines rapides et des Durée d’action intermédiaire entre celle des insulines rapides et des analogues rapidesanalogues rapides

rapide SC analogue SC Exubera® 413 ± 108 309 ± 45 392 ± 95 min.

Heise T, Diabetes 2000Heise T, Diabetes 2000

Action de l’insuline inhalée chez les fumeursEffets respectifs du tabagisme aigu et chronique

Risque hypoglycémique plus élevé ? tabagisme : absorption + rapideRisque hypoglycémique plus élevé ? tabagisme : absorption + rapide Hypothèse : hyperabsorption due à l’inflammation au niveau des Hypothèse : hyperabsorption due à l’inflammation au niveau des voies aériennes?voies aériennes?

Himmelmann A et coll 2003. Diabetes Care 2003; 26: 266-282

Sevrage pendant 8 jours pour retour à la normale

tabagisme aigütabagisme chronique (n=27)

non fumeur (n=16)80

60

40

20

0

0 100 200 300Temps (minute)

(m

U/l

)

perfusion de glucose IV12 fumeurs vs 1 non-fumeur

5

4

3

2

00 100 200 300

1

Temps (minute)G

lycé

mie

(m

mo

l/l)

témoinsInsulinémie plasmatique

Pfizer- AventisPfizer- AventisEXUBERA EXUBERA ®®

Protocole « Real World »Protocole « Real World »

Etude en ouvert, randomisée en groupe Etude en ouvert, randomisée en groupe parallèle, multicentrique, durée 1 an, parallèle, multicentrique, durée 1 an, évaluant le contrôle de la glycémie et évaluant le contrôle de la glycémie et l’impact de mise à disposition de l’insuline l’impact de mise à disposition de l’insuline inhalée inhalée

Diabète de type 2 mal contrôlés par au Diabète de type 2 mal contrôlés par au moins 2 antidiabétiques orauxmoins 2 antidiabétiques oraux

Aerodose Insulin Inhaler lillyAerodose Insulin Inhaler lilly

Aerodose inhaler,Aerodose inhaler, Aerogen,générateur Aerogen,générateur electronique se déclenchant electronique se déclenchant quand le débit inspiratoire quand le débit inspiratoire >15l/min>15l/min

Étude randomisée et croisée Étude randomisée et croisée 24 patients diabète type 2 24 patients diabète type 2 80,160 ou 240U insuline 80,160 ou 240U insuline inhalée versus 8, 16 et 24U inhalée versus 8, 16 et 24U s/cs/cAprès arrêt des Après arrêt des antidiabétiques oraux, repas antidiabétiques oraux, repas contrôlé en glucides, lipides contrôlé en glucides, lipides et protideset protides

KIM D et coll. Diabetes Care 2003;10:2842-47KIM D et coll. Diabetes Care 2003;10:2842-47

Aerodose Insulin Inhaler lillyAerodose Insulin Inhaler lilly

KIM D et coll. Diabetes Care 2003;10:2842-47

Novo- NordiskNovo- NordiskMicroprocesseur contrôlant Microprocesseur contrôlant les paramètres ventilatoires les paramètres ventilatoires et déclenchement de et déclenchement de l’aérosol au moment optimal l’aérosol au moment optimal (1)(1)

Diabète type 1 18 sujets (2) Diabète type 1 18 sujets (2) et diabète type 2 (3) même et diabète type 2 (3) même contrôle sur la glycémie contrôle sur la glycémie insuline inhalée versus s/cut insuline inhalée versus s/cut associée dans les 2 cas à associée dans les 2 cas à une injection insuline lente une injection insuline lente le soirle soir

(1) Farr SJ et coll. Diabetes Tech Ther (1) Farr SJ et coll. Diabetes Tech Ther 2000; 2: 185-1972000; 2: 185-197(2) Brunner GA et coll. Diabetologia (2) Brunner GA et coll. Diabetologia 2001; 44: 305-3082001; 44: 305-308(3) Adamson U et coll. Diabetologia 2002; (3) Adamson U et coll. Diabetologia 2002; 45 (suppl.2): A10745 (suppl.2): A107

INSULINEINSULINE

AU TOTAL: efficacité comparable à l’insuline AU TOTAL: efficacité comparable à l’insuline rapide avec bonne tolérance fonctionnelle rapide avec bonne tolérance fonctionnelle pulmonaire, pas d’irritation locale, ni pulmonaire, pas d’irritation locale, ni hypoglycémiehypoglycémieDiabète de type 1 ou 2 avec échec aux anti-Diabète de type 1 ou 2 avec échec aux anti-diabétiques orauxdiabétiques orauxPb acceptabilité et de compliancePb acceptabilité et de compliancePb de miniaturisation des dispositifs Pb de miniaturisation des dispositifs Pb d’adaptation plus précise des doses délivréesPb d’adaptation plus précise des doses délivréesTolérance sur plusieurs annéesTolérance sur plusieurs annéesCout du traitementCout du traitement

HEPARINEHEPARINE

Activité anticoagulanteActivité anticoagulante efficace et efficace et comparable entre voie inhalée et comparable entre voie inhalée et voie IV (1): pharmacocinétique voie IV (1): pharmacocinétique intéressante (2)intéressante (2)

Dose à administrer par voie inhalée Dose à administrer par voie inhalée doit être 10 fois + élevée que celle doit être 10 fois + élevée que celle en sous cutané pour les HBPM en sous cutané pour les HBPM pour même effet anticoagulant (3)pour même effet anticoagulant (3)

Doses 10 à 15 000 U/kg nebuliseur Doses 10 à 15 000 U/kg nebuliseur US MMAD 1µm pendant 485 US MMAD 1µm pendant 485 jours 1 seule récidive (déficit en jours 1 seule récidive (déficit en antithrombine III) (4)antithrombine III) (4)

(1) Jacques LB et coll. Lancet 1976; 27: 1157-61(1) Jacques LB et coll. Lancet 1976; 27: 1157-61(2) Mahadoo J et coll. Ann NY Acad Sci 1981;370:650-5(2) Mahadoo J et coll. Ann NY Acad Sci 1981;370:650-5

(3) Harenberg J et coll. Blood Coag Fibrinol 1997;7: 477-83(3) Harenberg J et coll. Blood Coag Fibrinol 1997;7: 477-83(4) Bick RL et coll. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 213-7(4) Bick RL et coll. Semin Thromb Hemost 1985; 11: 213-7

Activité protectrice de laActivité protectrice de la bronchoconstrictionbronchoconstriction induite induite chez l’homme par la chez l’homme par la methacholine asthme modéré methacholine asthme modéré ou sujets allergiques (1,2,3)ou sujets allergiques (1,2,3)

Activité anti inflammatoire et Activité anti inflammatoire et prévention de l’asthme d’effortprévention de l’asthme d’effort versus cromoglycate et placebo versus cromoglycate et placebo (3,4) (3,4)

Activité anti inflammatoire et Activité anti inflammatoire et Fluidification secretions Fluidification secretions bronchiquesbronchiques mucoviscidose (5) mucoviscidose (5)

(1) Ceyhan B et coll. Chest 1995; 107:1009-12(1) Ceyhan B et coll. Chest 1995; 107:1009-12 (2)(2) Kalpaklioglu AF et coll. J Asthm 1997; 34:337- Kalpaklioglu AF et coll. J Asthm 1997; 34:337-

4343 (3) (3) Pavord et coll. Eur Respir J 1996; 9: 217-9Pavord et coll. Eur Respir J 1996; 9: 217-9 (4) Garrigo J et coll. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 1702-7(4) Garrigo J et coll. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 1702-7 (5) ledson M et coll. Eur Respir J 2001; 17: 36-8(5) ledson M et coll. Eur Respir J 2001; 17: 36-8

Petites cohortes d’une dizaine de patients, doses nébulisées

et processus de nébulisation variables, espoir dans la mucoviscidose?

VACCINATIONVACCINATION

Millions de vaccinations dans le mondeMillions de vaccinations dans le mondePas de matériel stérile, simplification du mode Pas de matériel stérile, simplification du mode d’administrationd’administrationGrippe, BCG et rougeole (1) sous forme de poudre Grippe, BCG et rougeole (1) sous forme de poudre bonne efficacité sans effets secondairesbonne efficacité sans effets secondairesImmunoglobuline nébulisée enfants infection virus Immunoglobuline nébulisée enfants infection virus syncitial pas d’amélioration clinique (2), effets syncitial pas d’amélioration clinique (2), effets secondaires graves sujets intubés et ventilésecondaires graves sujets intubés et ventilé

((1) LiCalsi C. et coll. Vaccine 1999;17:1796-1803 1) LiCalsi C. et coll. Vaccine 1999;17:1796-1803 (2) Rimensberger PC et coll. Pediatr infect Dis J 1996;15:209-16(2) Rimensberger PC et coll. Pediatr infect Dis J 1996;15:209-16

Immunisation par aérosol serait aussi efficace que l’immunisation parentérale pour induire une

réponse immunitaire ???