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Nouveaux traitements de l’hépatite B
Dr H. Fontaine, Unité d’hépatologie (Pr S. Pol), Hôpital Cochin
Traitements actuels: avantages et insuffisances
Recommandations EASL
Objectifs du traitement à long terme
L’objectif du traitement de
l’hépatite B est
-d’améliorer la survie et la qualité
de vie
-en prévenant la survenue de la
cirrhose, la cirrhose décompensée,
le carcinome hépato-cellulaire et le
décès
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
Recommandations EASL
Qui traiter ?
Maladie significative F>1
et
ADN VHB > 2000 UI/mL
OU
ALAT > N
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
Recommandations EASL
Par quoi traiter ?
2. Terrault N et al. AASLD guidelines Hepatitis B. Hepatology 2016; 63 (1): 261-83.
Efficacité “Entecavir and tenofovir are potent
HBV inhibitors and they have a high
barrier to resistance. Thus they can be
confidently used as first-line
monotherapies (A1).”1
Résistance “Entecavir and tenofovir are potent
HBV inhibitors and they have a high
barrier to resistance. Thus they can be
confidently used as first-line
monotherapies (A1).”1
Tolérance “In choosing which antiviral agent to
use as the first-line therapy,
consideration should be given to the
safety and efficacy of the treatment, risks
of drug resistance.”2
1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
1. Adapted from Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.
ETV-022
Pro
po
rtio
n o
f p
ati
en
ts w
ith
HB
V D
NA
<30
0 c
op
ies/m
L (
%)
55%
Year 1
83%
Year 2
89%
Year 3
67%
n = 236/354
Year 4
91%
80/146 116/140 116/131 98/108
Year 5
88/94 ‡
94%
Year 1
0
20
40
60
80
100
Efficacité virologique de 5 ans
d’entécavir chez les patients Ag HBe+
ETV-022/901†
†In the randomised controlled study (ETV-022), patients received 0.5mg ETV. In the 901 rollover study, patients received 1mg ETV.
Please refer to the SmPC for further information on the treatment regimen.2
‡ Five patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192
Weeks on Study
Perc
en
tag
e %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Adapted from Heathcote E et al. NEJM 2011 Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/mL at week 192
99%
96%
Efficacité virologique de 4 ans de
tenofovir chez des patients Ag HBe
+
On-Treatment Analysis
Randomized
Double-blind
Open-label TDF
TDF-TDF
ADV-TDF
On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were
eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet
39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not
n=266
*HBV DNA < 400 copies/mL
Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.
Pro
po
rtio
n d
es p
ati
en
ts
Ag
HB
e-n
eg
ati
f (%
)
Pro
po
rtio
n
des p
ati
en
ts
Ag
HB
e-p
osit
if (
%)
3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans
3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans
Négativation de l’Ag HBs
No HBsAg loss
20
40
60
80
100
Su
rvie
(%
)
HBsAg loss
p < 0.001
309 patients with cirrhosis (mean FU: 6 years).
Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998
Durée (ans) 1 2 3 4 5 6 7
Négativation de l’Ag HBs et survie
Et après ?
Therapy 0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
+1.0
Time
Un traitement au long cours est nécessaire pour maintenir une virosuppression efficace
HBsAg
HBVDNA
cccDNA LIVER
HB
V D
NA
ch
an
ge
fro
m b
as
eli
ne (
log
10 c
/mL
)
SERUM
Werle et al, Gastroenterology 2004; Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013; Boyd et al, EASL 2016
Therapy
HB
V D
NA
ch
an
ge
fro
m b
as
eli
ne (
log
10 c
/mL
)
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
+1.0
Time
Nouveaux concepts de traitement pour une guérison fonctionnelle du VHB
HBsAg
HBVDNA
cccDNA
SERUM
LIVER
Définition de la guérison du VHB
• « Guérison fonctionnelle » : situation dans laquelle le traitement antiviral peut être arrêté avec un risque de réactivation minimal
• ADN VHB indétectable, perte de l’Ag HBs +/- séroconversion HBs
• Nécessite l’inactivation de l’ADNccc et /ou contrôle par le système immunitaire de l’hôte.
• « Guérison complète » : clairance de l’ Ag HBs et de l’ADNccc
• Dans tous les cas, elle doit être associée à un bénéfice clinique: diminution du risque de progression de la maladie hépatique et du risque de CHC
• ATTENTION : l’impact des dommages moléculaires et de l’intégration de l’ADN viral dans les hépatocytes de l’hôte resteront à résoudre.
Zeisel, Lucifora et al, Gut 2015; Revill et al, Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 2016
Zoulim F et al Current Opinion in Virology 2016
HBV cure : Beaucoup de nouvelles cibles thérapeutiques
Durantel & Zoulim, J Hepatol 2016
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Récepteur d’entrée du VHB et VHD
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP):
- captation acides biliaires
- récepteur VHB et VHD
Yan H et al, eLIFE nov 2012
Yan H et al, J Virol sept 2014
Urban S et al, Gastroenterology 2014
Inhibiteurs d’entrée
Myrcludex
Ezetimib
Cyclosporin
Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP
- Lipopeptide dérivé de la protéine pré-S1 du VHB se lie au NTCP
- Inhibe:
- fonction de récepteur au VHB et VHD
- captation intra hépatocytaire des ac. biliaires
- Cible spécifiquement les hépatocytes après administration ss-cut
Phase 2a chez des patients ag HBs +
Population : 48 patients Ag HBe négatif, ADN > 10 000 cp/ml, ALAT > N, hépatite histologique
• Immunogénicité
• Élévation des sels biliaires
• Tolérance
• Normalisation des ALAT
• Réponse virologique (ADN VHB, Ag HBs)
Objectifs
Randomisés en 6 bras (8 patients/bras)
• Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/j s.c. 12 sem + 12 sem suivi
• Myrcludex B 10 mg/j s.c. 24 sem + 12 sem suivi
• Bras contrôle: Entécavir 0.5 mg/j per os
Urban S et al AASLD 2014
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d
5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d
La dose la plus efficace : 10 mg (réduction de l’ADN VHB chez 6/8 (75%))
Normalisation des transaminases chez 55% des patients
Pas d’effet sur l’Ag HBs à 24 semaines
Myrcludex B induit une diminution de l’ ADN VHB
Urban S et al AASLD 2014
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation, inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Zoulim, et al, Clin Gastroenterol
Hepatol 2013
Lucifora et al, Science 2014
Belloni et al, JCI 2012
Koeniger etal, PNAS 2014
Durantel&Zoulim, J Hepatol 2016
cccDNA loss
cccDNA silencing
cccDNA
degradation
cccDNA
formation
Cibles de l’ADN ccc
cccDNA
repleneshiment
cccDNA
repleneshiment
Dégradation , élimination et inactivation ADNccc
• Sulfonamides et zinc finger nucléases : destruction directe de l’ADNccc, inhibition de la synthèse et ciblage du contrôle épigénique de l’ADNccc – développement in vitro ; tolérance ?
• CRISPR/CAS 9 : séquences palindromiques qui cible le génome intra-nucléaire; utilise des ARN cible avec des séquences spécifiques de la région conservée de l’ADN VHB qui guident les nucléases pour couper l’ADN – Suppression de l’ADNccc chez les souris transgéniques VHB
– Stratégie CRISPR très prometteuse mais mode d’administration ???
CRISPR: clustered regularity interspaced short palindromic repeats Kennedy et al. Virology 2015
Cibler HBc et HBx pour inactiver l’ ADNccc
Nassal, Gut 2015
Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006
Levrero et al. J Hepatol, 2009
Lucifora et al, J Hepatol 2012
Belloni et al, PNAS 20O9
Belloni et al, J Clin Invest 2012
Decorsiere et al, Nature 2016
Silencing
Interferon alpha,
Capsid inhibitors,
Epigenome modifyers
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Billioud et al, Antiviral Res 2011; Klumpp K et al, PNAS 2015; Venkatakrishnan B et al, J Virol 2016
Les inhibiteurs de capside Les inhibiteurs de capsides interfèrent avec le cycle de réplication (se fixe sur
l’ADNccc et les régions régulatrices) en empêchant la formation de la nucléocapside
et /ou en bloquant l’ARN, ce qui induit la production
de capside vide (sans matériel génétique) Inhibition de
-l’assemblage viral
-la réplication du génome VHB,
-la réplication de l’ADNccc
-le cycle de réinfection hépatique
NVR 3-778 en phase I :
•Pas d’effet secondaire en
dehors d’un sd mains-pieds
de l’ ADN VHB de
1, 72 log après 28 jours de
100-600mgx2/j
•Etude en combinaison avec
IFN PEG
Les inhibiteurs de capside : NRV 3-378
Effet additif de IFN PEG sur la réduction de l’ADN VHB (1,96 log UI/ml)
• Pas ou peu de diminution du titre Ag HBs
• Effet additif de l’IFN PEG
• Quid de l’effet avec la combinaison avec les AN ?
• Traitement prolongé : effet sur la perte Ag HBe et Ag HBs ?
Yuen MF et al EASL 2016 LB06
Les nouvelles cibles
• Virologiques : – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques : – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Stratégies virologiques et immunologiques visant l’ Ag HBs
• La clairance de l’Ag HBs est un des objectifs du traitement (efficacité virologique)
• Aussi parce que la diminution du titre de l’Ag HBs pourrait restaurer l’activité antivirale des cellules T
• Plusieurs stratégies sont en cours d’évaluation :
- ARN interférent (SiRNA) : « inactivation du gène » en bloquant la réplication du VHB et l’expression protéique)
- Polymère d’acide nucléique (NAPs) : oligonucléotides efficaces sur la production des virions et le relargage de l’Ag HBs
Cibler l’ Ag HBs par les ARN interférents
mRNA degradation
Targeted Gene
Silencing
ARWR 77: 1827-1845
ARWR 74: 1781-1799 ALN-HBV
Impact of integration on siRNA efficacy
Moore, J Gen Med 2005; Ebert et al, Gastroenterology 2011; Wooddell CI et al, AASLD 2015, Sepp-Lorenzino et al, AASLD 2015
Les ARN interférents • ARNi utilisables car réplication VHB via un intermédiaire ARN.
• Administration par l’intermédiaire de différentes plateformes (nano particules, LNA (locked Nucleic Acid )).
• SI RNA (small interfering) :
– peuvent inhiber la production de tous les gènes du VHB
– et donc diminuer le nombre de particules infectieuses et d’Ag HBs
– ce qui devrait permettre de stimuler une réponse immunitaire spécifique contre le VHB
Phase II ARC 520 ( Arrowhead) : dose unique IV 1-4 mg/kg avec ETV
-diminution moyenne de:
- 1,1 log de l’Ag HBs chez les patients AgHBe+
- 0,2 log chez les Ag HBe-.
-réponse moins bonne chez les pré traités par ETV
-23% évènements indésirables minimes à modérés
Billioud et al EASL 2014, Janssen et al NEJM 2013, Yuen et al AASLD 2015
500 mg REP 2139-Ca qW
250 mg REP 2139-Ca qW
180 µg Peg-INF a2a qW
180 µg Peg-INF a2a qW
Full response
Partial response
start Peg-INF
NAP REP 2139 monothérapie et en combinaison séquentielle avec le PEG-IFN
Nucleic Acid Polymers (NAP) bloquent l’assemblage des particules virales et le relargage et peut diminuer l’Ag HBs circulant.
Noordeen, F et al. AAC. 2013
Bazinet M, et al. AASLD 2015, San Francisco. #31.
Virions
Nucleus NAPS
cccDNA
Capsids
Replenishment
of cccDNA
Elimination of serum HBsAg
Diminution de
-l’Ag HBs de 1 à 6 log chez 11/12 patients
- avec apparition des AC HBs chez 2 pendant 1° phase puis augmentation chez 5 pendant l’IFN
-l’ARN delta (1,5-7 log) chez 12/12 patients
Phase II chez des co-infectés VHB-VHD
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
N
N
N
N
NH2
OP
O
OO
O
O
O
OO
O
N
N
N
N
NH2
OP
O
HOOH
N
N
N
N
NH2
OP
O
NH OO
O
Tenofovir
Disoproxil Fumarate Tenofovir
Tenofovir
Alafenamide
LYMPHOID CELLS/
HEPATOCYTES PLASMA GUT
TFV
TFV
TFV-MP
TFV-DP
TDF/TFV TDF
TFV TDF TAF
TAF
Cathepsin A
CES1
TAF TAF
♦ Amélioration de la stabilité
plasmatique :
-Augmentation de la
délivrance de la forme
active (TFV-DP) aux
hépatocytes
-Utilisation de plus faibles
posologies : diminution de
l’exposition au TFV
Agarwal K et al. AASLD 2013, Poster # 973
Murakami E et al. HepDART 2013, Abstract
104
CES1 = carboxylesterase 1; DP= di-phosphate; MP= mono-phosphate.
Tenofovir Alafenamide (TAF)
(TDF nouvelle génération)
Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (1)
• But : évaluer l’efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle)
• Patients AgHBe- avec ADN VHB ≥ 20 000 UI/ml, ALAT > 60 et 38 UI/l (hommes/femmes)
• Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l
Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé
Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir
Schéma thérapeutique Réponse virologique à S48
94 % 93 %
TAF 25 mg QD
TDF 300 mg QD
S0 S48 S96 S144
TAF 25 mg QD
n = 285
n = 140
Critère d'évaluation primaire
Étude ouverte
Efficacité
Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe- (2)
• Tolérance osseuse
– Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48
– Rachis : 22 % (TAF) versus 39 % (TDF), p < 0,001
– Hanches : 10 % (TAF) versus 33 % (TDF), p < 0,001
Buti M, Espagne, EASL 2016, Abs. GS06 actualisé
Meilleure tolérance du TAF
Tolérance générale
Effets indésirables EI (%)
TAF (n = 285)
TDF (n = 140)
Au moins un EI 210 (74) 99 (71)
EI grade 3-4 12 (4) 6 (4)
EI sévère 14 (5) 9 (6)
Arrêt pour EI 3 (1) 2 (1)
Décès 0 1
Paramètres TAF TDF p
Modification de la créatinine (mg/dl)
0,012 (0,09) 0,02 (0,1) 0,32
FGR (ml/mn) -1,4 (12,7) -4,7 (12) 0,004
Absence de protéinurie (%)
81 81 0,9
Tolérance rénale
Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (1)
Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé
Schéma thérapeutique
TAF 25 mg par jour
TDF 300 mg par jour
S0 S48 S96 S144
TAF 25 mg par jour
n = 581
n = 292
Critère principal
Étude ouverte
• But : évaluer l’efficacité et la tolérance du TAF versus tenofovir (phase 3 en double-aveugle)
• Patients AgHBe+ avec ADN VHB ≥ 20 000 UI/ml, ALAT > 60/38 UI/l (hommes/femmes)
• Critère principal de jugement : ADN VHB < 29 UI/l
Réponse virologique à S48
TAF TDF p
ADN < 29 UI/ml (%)
64 67 0,25
Séroconversion HBe (%)
10 8 0,32
Perte AgHBs (n)
4 1 0,52
Séroconversion HBs (n) 3 0 0,22
Même efficacité virologique entre TAF et tenofovir
Traitement de l’hépatite B par tenofovir alafenamide (TAF) chez les patients AgHBe+ (2)
• Tolérance osseuse
– Diminution de plus de 3 % de la densité osseuse à la semaine 48
– Rachis : 18 % (TAF) versus 38 % (TDF), p < 0,001
– Hanches : 8 % (TAF) versus 24 % (TDF), p < 0,001
Chan HL, Chine, EASL 2016, Abs. GS12 actualisé
Meilleure tolérance du TAF que du tenofovir à un an
Tolérance
Effets indésirables EI (%)
TAF (n = 581)
TDF (n = 292)
Au moins un EI 399 (69) 192 (66)
EI grade 3-4 27 (5) 11 (4)
Arrêt pour EI 6 (1) 3 (1)
Décès 1 0
Paramètres TAF TDF p
Evolution créatinine (mg/dl)
0,009 (0,124)
0,026 (0,095)
0,02
Evolution eFGR (ml/mn)
-0,3 (14,5)
-4,7 (13,5)
< 0,001
Absence de protéinurie (%)
73 77 0,21
Tolérance rénale
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Peg-IFN Lambda vs alpha 48 semaines Séroconversion HBe
Initial
S48
24S post
traitement
Peg-FN Lambda 180μg (N=80)
Peg-FN alpha 180μg (N=83)
14/80 (18%) 14/83 (17%)
25/83 (30%) 11/80 (14%)
Chan HL et al J Hepatol 2016
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité innée
Immunité adaptative
Les agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7
• TLR-7 est un récepteur endolysosomial des cellules dendritiques plasmocytoïdes et des lymphocytes B
• Les agonistes induisent une réponse antivirale par activation du système inné.
Lanford R et al Gastroenterology 2013, Gane E et al AASLD 2013
GS-9620 : – Puissant agoniste oral de TLR-7, testé dans plusieurs modèles animaux
– Diminution ADN VHB et Ag HBs chez les chimpanzés
– Bien toléré chez 84 patients, induisait une induction des ISG-15 mRNA dans le sang (stimule la production d’IFN alpha, active l’IFN, les NK, les LT
Efficacité modérée des agonistes des récepteurs Toll Like (TLR)7
Menne S et al J Hepatol 2015 Gane E et al . J Hepatol 2015
Dans un modèle de la marmotte :
Moins de CHC
Phase II chez l’homme :
-activation des ISG
-pas de modification significative sur
l’ADN VHB et le titre des Ag HBs
Dose unique ou 2 doses
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité inné
Immunité adaptative
Les vaccins ADN pour stimuler l’immunité adaptative chez les patients VHB
Phase II
Chez sujets Ag HBe- après arrêt des NUC
5 injections IM de vaccin ADN
-ne prévient pas la réactivation après arrêt des NUC et ne restaure pas l’immunité
adaptative
Fontaine H et al Gut 2015
Objectif : rompre la
tolérance des LT contre
les Ag viraux
Schéma thérapeutique
?
Faut-il modifier
-le nombre d’injection
-l’intervalle entre les
injections
-le vaccin ?
Les nouvelles cibles
• Virologiques: – Inhibiteurs d’entrée
– ADNccc : dégradation , inactivation, élimination
– Inhibiteurs de capside, ARN interférents, inactivation génique,
– Nouveaux analogues (TAF)
• Immunologiques: – Peg-IFN Lambda
– Agonistes TLR
– Vaccins thérapeutiques
– Bloqueurs PD-1, PDL-1
Immunité inné
Immunité adaptative
Restauration du phénotype des lymphocytes T spécifique du VHB : les bloqueurs de PD-1/PD-L1
• L’incapacité à éliminer le virus est en partie due à une expression élevée de PD-1 (programmed death1) et de son ligand (PD-L1) sur les LT et les APC’s ( antigen presenting cell).
• Bloquer l’interaction PD-1 /PD-L1 in vitro restaure l’immunité spécifique du VHB :
– la production des cytokines
– et la prolifération des LT CD8 +spécifiques du VHB
Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (1)
• Phase 1-2, patients avec CHC avancé, CP ≤ 7 dans la phase d’escalade et ≤ 6 dans la phase d’expansion
• Critères principaux : tolérance et réponse objective
0,1 mg/kg (n = 1)
0,3 mg/kg (n = 3)
1,0 mg/kg (n = 3)
3,0 mg/kg (n = 3)
10 mg/kg (n = 13)
Sorafenib naïf/intolérant (n = 54)
Sorafenib non répondeur (n = 58)
0,3 mg/kg (n = 3)
1,0 mg/kg (n = 4)
3,0 mg/kg (n = 3)
VHC+ (n = 51)
0,1 mg/kg (n = 5)
0,3 mg/kg (n = 3)
1,0 mg/kg (n = 3)
3,0 mg/kg (n = 4)
VHB+ (n = 51)
Non infectés
VHC+
VHB+
Escalade de dose (n = 48) Phase d’expansion (n = 214)
3 mg/kg
Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé
Caractéristiques des patients inclus dans les 2 cohortes
Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (2)
Paramètres Non infectés
(n = 135) VHC+
(n = 61) VHB+
(n = 66) Tous patients
(n = 262)
Age, médiane (extrêmes), ans 65 (19-83) 65 (53-83) 56 (22-81) 63 (19-83)
Hommes, n (%) 106 (79) 49 (80) 52 (79) 207 (79)
Métastase extra-hépatique, n (%) 103 (76) 36 (59) 59 (89) 198 (76)
Invasion vasculaire, n (%) 7 (5) 6 (10) 8 (12) 21 (8)
Score de Child-Pugh, n (%)
5 98 (73) 35 (57) 58 (88) 191 (73)
6 36 (27) 23 (38) 8 (12) 67 (26)
> 6 1 (1) 3 (5) 0 4 (2)
AFP > 200 µg/l, n (%) 49 (36) 21 (34) 35 (53) 105 (40)
Traitement antérieur, n (%)
Résection 81 (60) 27 (44) 53 (80) 161 (61)
Radiothérapie 30 (22) 7 (11) 14 (21) 51 (19)
Traitement local 69 (51) 37 (61) 52 (79) 158 (60)
Traitement systémique 97 (72) 38 (62) 61 (92) 196 (75)
Sorafenib 87 (64) 35 (57) 54 (82) 176 (67)
Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé
Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (3)
Le CHC était contrôlé chez 117/262 patients (68 %)
Réponse tumorale
Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé
Cohorte escalade Cohorte expansion
Tous (n = 48)
Non infectés (n = 112)
VHC (n = 51)
VHB (n = 51)
Tous (n = 214)
Sorafenib naïf/intolérant
(n = 54)
Sofarenib non répondeur
(n = 58)
Réponse objective 15 % 20 % 19 % 14 % 12 % 16 %
Réponse complète 6 % 0 3 % 0 0 1 %
Réponse partielle 8 % 20 % 16 % 14 % 12 % 15 %
Stabilité 50 % 59 % 47 % 57 % 45 % 52 %
Progression 31 % 20 % 31 % 24 % 43 % 29 %
Non évaluable 4 % 0 3 % 6 % 0 2 %
Survie globale
Nivolumab dans le CHC : des résultats préliminaires prometteurs (4)
• Dans la cohorte d’escalade, la médiane de survie était de 14,1 mois chez les patients naïfs de sorafenib et 15 mois chez les patients prétraités par sorafenib
Sangro B, Espagne, AASLD 2016, Abs. LB10 actualisé
Taux de survie globale, % (IC 95 %) Cohorte escalade dose
(n = 48) Cohorte d’expansion
(n = 214)
6 mois 66 (51-78) 83 (76-88)
9 mois 66 (51-78) 71 (57-81)
12 mois 59 (44-72) NC
18 mois 44 (29-58) NC
Survie globale, mois (IC 95 %) 14,3 (9,6-18,9) NC
Antivirals
Therapy
HB
V D
NA
ch
an
ge
fro
m b
as
eli
ne (
log
10 c
/mL
)
0.0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
+1.0
Time
Guérison du VHB : évolution vers de nouvelles combinaisons
HBsAg
HBVDNA
cccDNA
Immune restoration
SERUM
LIVER
Quels traitements pour demain ?
Guérison fonctionnelle du VHB
Antiviraux Stimulation
de l’immunité
Inhibiteurs Ag VHB
Inhibiteurs ADN ccc
Prévenir la diffusion virale
et la ré-amplification ADN ccc
Inhiber les autres étapes
du cycle viral (entrée, diffusion,
encapsidation, HBx et HBc)
Diminuer ou inhiber ADN ccc
Stimuler l’immunité antivirale
ou empêcher son inactivation
Conclusions
• Les NUC sont efficaces, bien tolérés et difficiles à remplacer
• On évolue vers de nouveaux concepts de guérison
• Les nouveaux agents antiviraux (inhibiteurs d’entrée, de capsideI) sont prometteurs mais précoces dans le développement
• Un des obstacles à surmonter est l’inhibition de l’ADN ccc, difficile à atteindre
• Les modificateurs de l’immunité (agoniste TLR, vaccins thérapeutiques et inhibiteurs de PD1-PD L1) sont en cours de développement
• Il faudra des combinaisons thérapeutiques
Merci à :
• Fabien Zoulim