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Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose Cística
Dra. FabDra. Fabííola ola VillacVillac AddeAddeUnidade de PneumologiaUnidade de Pneumologia
Instituto da CrianInstituto da Criançça a –– Hospital das ClHospital das ClíínicasnicasFMUSPFMUSP
APAM – 23/06/12
Fibrose CísticaSituação no BrasilDoença “orfã”, apesar de tão grave quanto o câncer infantil
- pouco conhecida- sub-diagnosticada- diagnósticos tardios → pior prognóstico
Teste do pezinho: em SP desde Fev/10 → ↑diagnósticos
Mediana de sobrevida de pacientes com Mediana de sobrevida de pacientes com Fibrose CFibrose Cíística (CF stica (CF FoundationFoundation Data Registry)Data Registry)
19301930 19401940 19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000 20102010
AnoAno
MMéé d
iana
dian
ade
sob
revi
da (a
nos)
de s
obre
vida
(ano
s)
00
1010
2020
3030
4040
AJRCCM 2006; 173:475AJRCCM 2006; 173:475--8282
Fibrose CísticaDefinição
Doença genética, que envolve as glândulas exócrinas e evolui de forma crônica e progressiva
AlteraAlteraçção genão genééticatica
ProduProduçção de proteão de proteíína defeituosa na defeituosa (CFTR)(CFTR)
Transporte inadequado do cloro nas Transporte inadequado do cloro nas ccéélulaslulas
ConsequênciasConsequências::
-- ↑↑ nnííveis de sveis de sóódio e cloro no suordio e cloro no suor
-- ↑↑ viscosidade das secreviscosidade das secreçções ões glgl. mucosas: . mucosas: ductos pancreductos pancreááticos, brônquios, fticos, brônquios, fíígado, intestinogado, intestino
obstruobstruçção ductosão ductos
perda da funperda da funçção glandularão glandular
InfecInfecççãoão: facilidade : facilidade àà colonizacolonizaçção e ão e infecinfecçção dos brônquios por bactão dos brônquios por bactéérias rias especespecííficasficas
StaphylococcusStaphylococcus aureusaureusPseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosaBurkholderiaBurkholderia cepaciacepaciaS.maltophiliaS.maltophiliaOutros: Outros: HaemophilusHaemophilus influenzaeinfluenzae, , E.coliE.coli, , klebsiellaklebsiella, , SerratiaSerratia, , AchromobacterAchromobacterVirusVirus
Quadro ClQuadro Clííniconico
•• Vias aVias aééreas superioresreas superiores** Sinusite crônicaSinusite crônica** PoliposePolipose nasalnasal
•• Vias aVias aééreas inferioresreas inferiores* Tosse crônica* Tosse crônica** Pneumonias de repetiPneumonias de repetiççãoão** BronquioliteBronquiolite persistentepersistente** AtelectasiasAtelectasias** BronquiectasiasBronquiectasias
•• PâncreasPâncreasInsuficiência pancreInsuficiência pancreáática tica em ~em ~ 85% 85% pctespctes
⇓⇓não há liberação das enzimas digestivas (lipase,
proteases, amilase) e bicarbonato no intestino
⇓má digestão da gordura, proteínas e carboidratos
⇓⇓
perda de nutrientes nas fezesperda de nutrientes nas fezes⇓⇓
diarrdiarrééia crônicaia crônicadesnutridesnutriçção ão
deficiência de vitaminasdeficiência de vitaminas
•• NutricionalNutricional
↑↑ necessidades calnecessidades calóóricas ricas baixa ingestão baixa ingestão perdas energperdas energééticas pelas fezesticas pelas fezes
⇓⇓
desnutridesnutriçção protão protééicoico--calcalóóricarica
Fibrose CísticaTratamento – Doença pulmonar→ Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF + BD, NaCl7%, dornase alfa, antibióticos
→ Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória
→ Azitromicina
Fibrose CísticaTratamento – Doença pulmonar
→ Fisioterapia respiratória diária
→ Exercícios
→ Reabilitação pulmonar
→ Oxigenoterapia
→ Transplante Pulmonar
Fibrose CísticaTratamento – Doença pancreática
1 – Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras
refeições habituaisdiversos pequenos lanchessuplementos nutricionais hipercalóricos
Fibrose CísticaTratamento – Doença pancreática2 – Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição
Fibrose Cística
Tratamento – Doença pancreática
3 – Uso de vitaminas diariamente
- SourceCF- Protovit
4- Dieta hipercalórica por gastrostomia, ànoite, em casos selecionados
Mensagens importantes sobre Nutrição em FC
É mais fácil prevenir a desnutrição do que tratá-la quando ela já se instalou
Pacientes bem nutridos → melhor pulmão e melhor qualidade de vida
Comer bem faz parte do tratamento da fibrose cística
Novidades e Perspectivas no Tratamento da Fibrose
Cística
Novos antibiNovos antibióóticos ticos inalatinalatóóriosrios e e formulaformulaçções em pões em póó
► AztreonamAztreonam inalatinalatóóriorioNova alternativa de droga Nova alternativa de droga nebulizadanebulizada antianti--pseudomonaspseudomonas
3 inalações ao dia
(~3 min.cada)
28 dias – meses alternados
Respir Care 2009; 54:754-67
Tobramicina em pó
Antibióticos inalatórios em estudo
- Ciprofloxacina
- Levofloxacina
- Slit Amicacina
Drogas Drogas mucoativasmucoativas
DenufosolDenufosol
LancovutideLancovutide
AnnAnn PharmacotherPharmacother 2011; 45:492011; 45:49--5959
Substâncias ativadoras de canais Substâncias ativadoras de canais de cloro alternativosde cloro alternativos
Estimula secreEstimula secreçção de cloro do epitão de cloro do epitéélio lio respiratrespiratóório atravrio atravéés da estimulas da estimulaçção de canais ão de canais de cloro alternativos de cloro alternativos
DenufosolDenufosol: resultados ruins: resultados ruins
Lancovutide: em estudo
Drogas Drogas mucoativasmucoativas
NaClNaCl 7% 7% -- estudo em crianestudo em criançças < 5 anosas < 5 anos
Manitol Manitol inalatinalatóóriorio
AnnAnn PharmacotherPharmacother 2011; 45:492011; 45:49--5959
Estudo em 324 pctes (Australia, Nova Zelandia, Irlanda, Reino Unido) - Manitol x Placebo - 26 semanas
Melhora significativa na função pulmonar - ↑6,5% (diferença de 93 ml com placebo)
↓↓ 35% risco de exacerba35% risco de exacerbaççõesões
Estudo em 305 pctes (EUA, Am.Sul, Europa) -Manitol x Placebo - 26 semanas
Melhora na função pulmonar - ↑8,2% (↑ 106 ml comparado a antes do tratamento)
↓↓ risco de exacerbarisco de exacerbaçções (NS)ões (NS)
Efeitos adversos do manitol
- Tosse
- Hemoptise
- Dor de garganta
Aprovado na Europa
para adultos
~
2 Cl-
Na+
K+
K+
K+
Na+
Cl-
Camp
Cl-
Ca2+
(-)Amiloride
Na+
Transporte de sódio e cloro nas células
Classes de mutações do gene FC (CFTR)
Desenvolvimento de molDesenvolvimento de molééculas culas pequenaspequenas
⇓⇓
CorreCorreçção farmacolão farmacolóógica do CFTR de gica do CFTR de acordo com a acordo com a classe de mutação:
melhorar o transporte, expressão e melhorar o transporte, expressão e funfunçção do CFTRão do CFTR
Nov/2011
Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos
(“potenciador”)
Nov/2011
Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado para avaliar o ivacaftor (VX-770), um potenciadordo CFTR, em pctes com FC ≥ 12a e pelo menos uma
mutação G551D
Nov/2011
Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes
Grupo placebo = 78 pacientes
Duração: 48 sem
Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%
Idade média = 25,5 a
ResultadosResultados
IvacftorIvacftor x Placebox Placebo
ApApóós 24 sem: s 24 sem: diferendiferençça de 10,6% no VEF1 a de 10,6% no VEF1 ManutenManutençção da melhora por 48 sem.ão da melhora por 48 sem.
↓↓ 55% risco de exacerba55% risco de exacerbaçções apões apóós 48 sem.s 48 sem.
ResultadosResultadosIvacftorIvacftor x Placebox Placebo
QQVQQV--FC (domFC (domíínio respiratnio respiratóório): diferenrio): diferençça de 8,6 a de 8,6 pontos pontos
Nutricional: diferenNutricional: diferençça de ganho peso = 2,7 Kga de ganho peso = 2,7 Kg
Cloro no suor: diferenCloro no suor: diferençça de a de --48,1 48,1 mmolmmol/L/L
ResultadosResultadosEfeitos colateraisEfeitos colaterais-- Semelhantes entre os gruposSemelhantes entre os grupos
-- IvacaftorIvacaftor: : ↑↑ enzimas hepenzimas hepááticas em ticas em 1 caso1 caso(interrompido estudo) e hipoglicemia em 2 (interrompido estudo) e hipoglicemia em 2
--+ + frequentefrequente no no ivacaftorivacaftor: dor de cabe: dor de cabeçça, a, resfriado, obstruresfriado, obstruçção nasal, ão nasal, rashrash, tontura, tontura
ConclusõesConclusões► IvacftorIvacftor levou a melhora da funlevou a melhora da funçção pulmonar jão pulmonar jáá em em 2 sem., que foi mantida por 48 sem.2 sem., que foi mantida por 48 sem.
► Tb observouTb observou--se melhora em:se melhora em:-- exacerbaexacerbaççõesões-- sintomas respiratsintomas respiratóóriosrios-- pesopeso-- cloro no suor cloro no suor
► Seguro
Custo alto: US$ 294.000/ano = 24.500/mês
Outras molOutras molééculas em estudoculas em estudo
VX VX –– 809 809 –– para DF508para DF508
Vacina Anti-Pseudomonas
Estudos iniciais – resultados ruins
Década de 90 – Vacina de lipopolissacárides + exotoxina: melhores resultados, mas testada em poucos pacientes
Últimos anos - estudo maior: sem eficácia
Terapia GenTerapia GenééticaticaVetoresVetores
-- adenovadenovíírusrus-- AAVAAV-- liplipíídios catiônicosdios catiônicos
Transferência genTransferência genéética: transittica: transitóória ria →→mmúúltiplas dosesltiplas doses
Mais estudos necessMais estudos necessááriosrios
ConclusõesConclusões
Muitas pesquisas em andamento para se Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos btentar corrigir os defeitos báásicos da FC sicos da FC
Manter o pulmão bom com os tratamentos Manter o pulmão bom com os tratamentos dispondisponííveis e nutriveis e nutriçção adequada, para no ão adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentosfuturo usufruir desses novos tratamentos
ConclusõesConclusões
Pacientes jPacientes jáá com colonizacom colonizaçção crônica por ão crônica por pseudomonaspseudomonas
novos antibinovos antibióóticos ticos inalatinalatóóriosrios, formula, formulaçções em ões em ppóó
facilitar o diafacilitar o dia--aa--dia do paciente, alternativas dia do paciente, alternativas para bactpara bactéérias resistentesrias resistentes
ConclusõesConclusões
Novas drogas Novas drogas mucotivasmucotivas chegando chegando –– manitolmanitol
Vacina Vacina antianti--pseudomonaspseudomonas: perspectiva: perspectiva
Terapia genTerapia genéética: mais estudos necesstica: mais estudos necessááriosrios
Transplante pulmonar: alternativa para casos Transplante pulmonar: alternativa para casos com doencom doençça pulmonar avana pulmonar avanççadaada
ConclusõesConclusões
Grande perspectivaGrande perspectiva
Terapias moduladoras do processamento Terapias moduladoras do processamento do CFTRdo CFTR