NUEVOS MARCADORES COMO FACTOR … · AGRADECIMIENTOS Todo comenzó hace aproximadamente 3 años, cuando me ofrecieron la posibilidad de realizar un estudio de semejante envergadura,

Facultad de Medicina

Departamento de Biología de Sistemas

TESIS DOCTORAL

NUEVOS MARCADORES COMO

FACTOR PRONÓSTICO EN

SÍNDROME CORONARIO AGUDO:

COPEPTINA Y HGF

(HEPATOCYTE GROWTH FACTOR)

LARA MACEDA GARCÍA

Madrid, 2015

Directora: Mª Consuelo Pintado Delgado

Co-Director: Ignacio Arribas Gómez

a mis padres

a mis hermanas

a mi pequeña Lucía

AGRADECIMIENTOS

Todo comenzó hace aproximadamente 3 años, cuando me ofrecieron la posibilidad de

realizar un estudio de semejante envergadura, el Doctorado. He de reconocer que al

principio fue una idea que me imponía mucho respeto, por la complejidad que conlleva,

las horas a dedicar y porque quizás no sabía si sería capaz. Pero poco a poco el proyecto

fue tomando forma, adquiriendo fondo y finalmente ya está realizado. Todo este camino

elaborado desde entonces ha sido gracias a muchas personas, mis agradecimientos van

para vosotros.

A mi directora de tesis, Mª Consuelo Pintado. Por todo el tiempo que has dedicado, la

ayuda ofrecida, guiarme y aconsejarme en la realización de esta tesis. Ha sido un placer

compartir este proyecto contigo. Agradecer también la grandísima colaboración por

parte del Servicio de Cuidados Intensivos, en especial a María Trascasa.

A Ignacio Arribas, su labor como co-director ha sido fundamental, al igual que lo ha

sido su papel como tutor durante la residencia. Gracias por haber confiado en mí para

realizar este proyecto y también por haberme exigido lo máximo en algunos momentos

para obtener un gran aprendizaje. Todo esfuerzo, tiene su recompensa.

A Mª del Carmen Coca, Jefa del Servicio de Análisis Clínicos durante mi período de

formación, por toda la facilidad aportada, ayuda y apoyo.

A los facultativos, residentes y personal técnico del laboratorio del Hospital Universi-

tario Príncipe de Asturias. No sólo quiero agradeceros la ayuda ofrecida durante la

realización de esta tesis, sino también todo lo que me habéis enseñado durante los 4

años de la residencia, que ha sido mucho. Si tuviera que describir con palabras todo lo

que me habéis aportado, seguramente me quedaría escasa para expresar todo lo que

habéis significado para mí, me llevo un grandísimo recuerdo vuestro.

A mis padres, Enrique y Margarita, me habéis enseñado tanto desde el inicio de mi vida,

que tan sólo espero que ese aprendizaje continúe por muchos años más, porque sois un

gran ejemplo para mí. Gracias por apoyarme constantemente, por “empujarme” en los

momentos más complicados, por “estar ahí”. Espero poder recompensaros en algún

momento por todo lo que me habéis dado. Os quiero mucho.

A mis hermanas, Eva y Patricia. Porque siempre nos hemos ayudado, siempre hemos

estado unidas tanto en los buenos momentos como en los malos y como resumirían

nuestros padres después de una conversación familiar…siempre seremos “tres”.

Muchas gracias por todo vuestro apoyo incondicional en todos los aspectos.

A mi sobrina Lucía, esa pequeña persona de 2 años que es tan importante en mi vida.

Cada día aprendes mucho de nosotros, pero a su vez los demás también aprendemos de

ti. Espero que nunca se olvide entre nosotras ese “abrazo de hermanas”.

A mis abuelos, Enrique, Herminia, Manuel y Margarita. Por la humildad y sencillez que

siempre habéis desprendido, demostrándome que si en algún momento una persona no

sabe dónde va, al menos debe saber de dónde viene. En especial a mi abuelo Enrique,

que murió de un infarto agudo de miocardio con tan sólo 58 años de edad y a mi abuela

Margarita, que a pesar del Alzheimer, siempre me recibe con una gran sonrisa; será

pasión de abuela al igual que será pasión de nieta el corresponderte de la misma forma.

A mi familia, esa gran familia. Porque no importa si no ha habido apenas tiempo para

vernos o los kilómetros que nos separan, siempre me habéis dado ánimos y fuerza para

finalizar este proyecto.

A mis amigas, por comprenderme y entender que en estos meses este proyecto ha sido

prioridad y no os he podido dedicar tiempo.

PROYECTOS, BECAS

La realización de este trabajo ha sido posible gracias a la concesión de una ayuda

al Proyecto de Investigación Fundación Investigación Hospital Universitario Príncipe de

Asturias. Código de la ayuda FIB-PI1.

Lara Maceda García Índice

~ 9 ~

LISTA DE ABREVIATURAS……………………………………… 23

INTRODUCCIÓN……………………………………………..…..... 27

A. Isquemia miocárdica…………………………………………....……………… 27

I. Fisiopatología de la isquemia miocárdica………………………………… 27

II. Presentación clínica de la cardiopatía isquémica…………………………. 29

a) Angina pectoris estable………………………………………………... 29

b) Angina inestable………………………………………………………. 30

c) Infarto de miocardio…………………………………………………... 31

III. Relevancia de la cardiopatía isquémica…………………………………… 31

IV. Síndromes coronarios agudos……………………………………………... 32

V. Angina vs. Infarto…………………………………………………………. 34

a) Angina………………………………………………………………… 34

b) Infarto agudo de miocardio……………………………………………. 34

1) Cínico………………………………………………………….. 35

2) Electrocardiográfico…………………………………………... 36

3) Enzimático…………………………………………………….. 37

VI. Pronóstico…………………………………………………………………. 38

VII. Estratificación del riesgo………………………………………………….. 40

a. TIMI……………………………………………………………………. 40

b. GRACE………………………………………………………………… 42


~ 10 ~

VIII. Tratamiento………………………………………………………………... 44

a) Reperfusión cardiaca…………………………………………………… 47

b) Tratamiento a largo plazo……………………………………………… 48

B. Marcadores de necrosis miocárdica………..…………………………………... 50

I. Marcadores clásicos……………………………………………………….. 52

a) Creatin-cinasa………………………………………………………….. 52

b) Mioglobina……………………………………………………………... 54

c) Troponina………………………………………………………………. 55

1) Troponina T…………………………………………………... 56

2) Troponina I…………………………………………………… 56

3) Troponina de alta sensibilidad………………………………... 57

d) Proteína C reactiva……………………………………………………... 58

II. Nuevos marcadores en estudio……………………………………………. 59

a) Copeptina………………………………………………………………. 59

b) Hepatocyte Growth Factor o factor de crecimiento de hepatocitos

(HGF) 62

c) Heart fatty acid binding protein o protein miocárdica fijadora de

ácidos grasos (H-FABP)……………………………………………….. 63

HIPÓTESIS………………………………………………………….. 69

OBJETIVOS...………………………………………………………. 73


~ 11 ~

MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………… 65

1. Diseño del estudio…………………………...……………………………. 77

1.1.Selección de sujetos……………………...……………………………. 77

1.2. Valor pronóstico de copeptina y HGF………………………………... 78

1.3. Valor diagnóstico de HGF……………………………………………. 79

1.4. Descripción de variables……………………...…………………...….. 79

1.5. Materiales……………………………………...……………………... 80

1.6. Obtención de muestras y métodos de medición…………………..….. 80

1.7. Estudio estadístico……………………………………………………. 85

1.7.1. Variables del estudio…………………………………………… 85

1.7.2. Estimación del tamaño muestral………………………….......... 86

1.7.3. Recogida de datos de los pacientes……………………….......... 86

1.7.4. Registro de datos………………………………………….......... 87

1.7.5. Bases de datos de recursos bibliográficos...……………………. 88

1.7.6. Aspectos éticos…………………………………………………. 88

1.7.7. Análisis estadístico………………………………………........... 88

Anexo I. Cuaderno de recogida de datos…………………...…………………….. 95

Anexo II. Consentimiento informado………….…………...…………………….. 101

RESULTADOS……………………………………………………… 105

1. Estudio pronóstico………………………………………………………… 114

a. Estudio de Supervivencia…...…………………………………….. 118

I. Variable de resultado éxitus, reingreso o reingreso por

insuficiencia cardiaca……………………………………………. 119


~ 12 ~

i. Variables dicotomizadas en función de la mediana……………….. 119

ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75... 127

II. Análisis realizado con la variable de resultado combinada……….. 133

i. Variables dicotomizadas en función de la mediana…...................... 133

ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75... 135

b. Modelo multivariado…………………………………………………… 137

I. Población total…………………………………………………….. 137

i. Edad……………………………………………………………….. 137

ii. TIMI……………………………………………………………….. 139

iii. GRACE……………………………………………......................... 140

II. SCA………………………………………………………………... 141

i. Edad……………………………………………………………….. 141

ii. TIMI……………………………………………………………….. 142

iii. GRACE……………………………………………......................... 143

2. Estudio diagnóstico……………………………………………………….. 145

DISCUSIÓN…………………………………………………..……... 149

1. Consideraciones clínicas………………………………………………….. 149

2. Consideraciones sobre aspectos metodológicos…………………………... 152

3. Análisis descriptivo……………………………………………………….. 153

4. Análisis descriptivo……………………………………………………….. 154

a. Marcadores clásicos……………………………………………….. 154

i. Valor pronóstico de Troponina………………………………… 154

ii. Valor pronóstico de Sodio……………………………………… 156

b. Nuevos marcadores en estudio……………………………………. 158


~ 13 ~

i. Valor pronóstico de Copeptina……………………………….... 158

ii. Valor pronóstico de HGF………………………………….…… 162

c. Escalas de estratificación………………………………………….. 163

i. Valor pronóstico de la escala TIMI…………………..………… 164

ii. Valor pronóstico de la escala GRACE…………………………. 164

5. Valor diagnóstico de los marcadores cardiacos…………………………... 166

a. Valor diagnóstico de HGF………………………………………… 166

6. Limitaciones y ventajas del estudio……………………………………….. 171

CONCLUSIONES……………………………………………..……. 175

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………..……... 179

COMUNICACIONES PRESENTADAS A CONGRESOS

NACIONALES………………………………………………..……... 203


~ 14 ~

Figura 1. Esquema anatómico del corazón……………………………………….. 27

Figura 2. Determinantes del aporte y la demanda de oxígeno al corazón………... 28

Figura 3.Protocolo del manejo del SCACEST…………………………………… 33

Figura 4. Vasoespasmo producido por la ruptura de una placa de ateroma……… 34

Figura 5. Presencia de coágulo que obstruye una arteria coronaria……………… 35

Figura 6. Localización del dolor precordial……………………………………… 35

Figura 7. Representación gráfica de los cambios electrocardiográfico…………... 36

Figura 8. Evolución temporal de biomarcadores cardiacos en las primeras horas. 37

Figura 9. Evolución temporal en horas y días de los biomarcadores cardiacos….. 37

Figura 10. Calculadora internauta para el cálculo de GRACE…………………... 42

Figura 11. Pacientes catalogados de riesgo alto por la escala GRACE, presentan

mayor porcentaje de mortalidad………………………………………................... 43

Figura 12. Descubrimiento de los biomarcadores cardiacos……………………... 51

Figura 13. Cinética de la creatin-cinasa………………………………………….. 53

Figura 14. Comparación de la cinética de la creatin-cinasa MB en miocardio y

músculo esquelético………………………………………………………………. 53

Figura 15. Estructura de la mioglobina…………………………………………... 54

Figura 16. Complejo de troponina 55

Figura 17. Elevación cronológica de PCR en función del tipo de SCA………….. 59

Figura 18. Péptido precursor formado por 164 aminoácidos llamado pre-

provasopresina…………………………………………………………………….. 60


~ 15 ~

Figura 19. Esquema de la síntesis y liberación de arginina-vasopresina y copep-

tina en el hipotálamo y la hipófisis………………………………………………... 60

Figura 20.Combinación de resultados de troponina y copeptina y su interpreta-

ción en pacientes con riesgo intermedio de SCA…………………………………. 61

Figura 21. Estructura de HGF……………………………………………………. 62

Figura 22. Clasificación de las 9 isoformas de las FABP´s

en función de su localización mayoritaria en un tejido…………………………… 64

Figura 23. Diagrama de flujo…………………………………………………….. 78

Figura 24. Proteína receptora químicamente modificada XL 665......... 82

Figura 25. Formación del inmunocomplejo……………………………………… 82

Figura 26. Etapas del ensayo ELISA tipo “sándwich”…………………………… 83

Figura 27. Formación del inmunocomplejo……………………………………… 84

Figura 28. Unión del sustrato enzimático TMB………………………………….. 85

Figura 29. Placa finalizada para su lectura en el espectrofotómetro a 450 nm…... 85

Figura 30. Diagrama de flujo…………………………………………………….. 105

Figura 31. Distribución de todos los diagnósticos en el estudio…………………. 117

Figura 32. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF… 111

Figura 33. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de copeptina y HGF

en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST…………………………. 112


en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST…………………………. 113

Figura 35. Gráfica de los percentiles de copeptina y HGF en función de la

variable combinada………………………………………………………………... 113


~ 16 ~

Conjunto de Curvas de Supervivencia

Figura 36. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado éxitus

dicotomizando en función de la mediana………………………………………..... 120

Figura 37. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado reingreso

dicotomizando en función de la mediana………………………………………..... 124

Figura 38. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado éxitus

dicotomizando en función de los percentiles…..………………………………..... 128

Figura 39. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado reingreso


Figura 40. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado combinada

dicotomizando en función de la mediana…..…..………………………………..... 134

Figura 41. Curvas de Supervivencia con la variable de resultado combinada


Estudio diagnóstico

Figura 42. Curva ROC…………………………………………………………… 146


~ 17 ~

Tabla 1. Variables contenidas en la escala TIMI………………………………… 41

Tabla 2. Comparación entre las escalas de estratificación TIMI y GRACE……... 44

Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento inicial en SCA………………….. 45

Tabla 4. Criterios de alto riesgo para el manejo invasivo en SCA……………….. 46

Tabla 5. Tabla de contingencia para calcualr los parámetros de eficacia

diagnóstica………………………………………………………………………… 93

Tabla 6. Diagnóstico definitivo…………………………………………………... 106

Tabla 7. Antecedentes y factores de riesgo………………………………………. 108

Tabla 8. Datos descriptivos de las variables cuantitativas……………………….. 109

Tabla 9. Datos descriptivos de las variables cualitativas………………………… 109

Tabla 10. Análisis de la mortalidad acumulada en pacientes con SCA y No-SCA 110

Tabla 11. Análisis de la mortalidad en los diferentes períodos en pacientes con

SCA y No-SCA…………………………………………………………………… 110

Tabla 12. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF

en pacientes con SCA……………………………………………………………... 111

Tabla 13. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF en

pacientes con SCACEST y SCASEST……………………………………………. 112

Tabla 14. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus………………….. 115

Tabla 15. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada… 115

Tabla 16. Asociación de variables cualitativas frente a éxitus…………………… 116

Tabla 17. Asociación de variables cualitativas frente a la variable combinada….. 117

Estudio de Supervivencia

Variables dicotomizadas en función de la mediana

Tabla 18. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes

tiempos……………………………………………………………………………. 119


~ 18 ~

Tabla 19. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los

diferentes tiempos…………………………………………………………………. 123

Tabla 20. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el

seguimiento……………………………………………………………………….. 126

Variables dicotomizadas en función de los percentiles

Tabla 21. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes

tiempos……………………………………………………………………………. 127

Tabla 22. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los

diferentes tiempos…………………………………………………………………. 130

Tabla 23. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el

seguimiento……………………………………………………………………….. 132

Variables dicotomizadas en función de la mediana


Variables dicotomizadas en función de los percentiles


Modelo multivariado COX

Variable de resultado éxitus

Población total

i. Edad

Tabla 26. Modelo “máximo”……………………………………………………... 138

Tabla 27. Modelo final…………………………………………………………… 138

ii. TIMI




~ 19 ~

iii. GRACE



Diagnosticados de SCA

i. Edad



ii. TIMI



iii. GRACE



Variable de resultado combinada

Diagnosticados de SCA



Estudio diagnóstico

Tabla 40. Eficacia diagnóstica de HGF…………………………………………... 145

Tabla 41. Grado de exactitud del modelo. Curva ROC…………………………... 146

Lara Maceda García Abreviaturas

~ 23 ~

LISTADO DE ABREVIATURAS

AAS: Ácido acetil salicílico

ABC: Área bajo la curva

ACC: American College of Cardiology

ACCF: American College of Cardiology Foundation

ADP: Adenosina difosfato

AHA: American Heart Association

AST: Aspartato-aminotransferasa

ATP: Adenosina trifosfato

AVP: Vasopresina

BRA: Bloqueante del receptor de la angiotensina

CCS: Canadian Cardiovascular Society

CK: Creatin-cinasa

CK-MB: Creatin-cinasa MB

c-Met: Receptor tipo tirosina-kinasa

CPN: Cociente de probabilidad negativo

CPP: Cociente de probabilidad positivo

cTn: Troponina

cTnC: Troponina C

cTnI: Troponina I

cTnT: Troponina T

Curva ROC: Curva de operador-receptor

CV: Cardiovascular

DM: Diabetes mellitus

E: Especificidad

EC: Enfermedad coronaria

ECG: Electrocardiograma

ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

ESC: European Society of Cardiology

FABP´s: Proteínas de unión a los ácidos grasos

FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Lara Maceda García Abreviaturas

~ 24 ~

GRACE: Global Registry of Acute Cardiac Events

H-FABP: Heart fatty acid binding protein

HGF: Hepatocyte Growth Factor

HRaj: Hazards ratio ajustada

hs-cTn: Troponina de alta sensibilidad

HTA: Hipertensión arterial

IAM: Infarto agudo de miocardio

IC al 95%: Intervalo de confianza al 95%

IC: Insuficiencia cardiaca

IECA: Inhibidor del enzima convertidor de angiotensina

LDH: Lactato-deshidrogenasa

N: Número de pacientes

Na: Sodio

OMS: Organización Mundial de la Salud

OR: Odds ratio

ORc: Odds ratio cruda

PBS: Phosphate buffered saline

PCR: Proteína C reactiva

PRO-ANP: Pro-péptido atrial natriurético

PRO-ADM: Pro-adrenomedulina

S: Sensibilidad

SCA: Síndrome coronario agudo

SCACEST: Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST

SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST

Tecnología TRACE™: Time Resolved Amplified Cryptate Emission

TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction

TMB: 3,3´, 5,5´- tetramethylbenzidine

VPN: Valor predictivo negativo

VPP: Valores predictivos positivos

WHF: World Health Federation

Lara Maceda García Introducción

~ 27 ~

A. ISQUEMIA MIOCÁRDICA

Las enfermedades cardiovasculares (CV) son actualmente la causa principal de

complicaciones y muerte en el mundo occidental, tanto en hombres como en mujeres.(1)

En 1948, el Estudio de Framingham -bajo la dirección del Instituto Nacional de la

Salud- se embarcó en un ambicioso proyecto de investigación sobre factores de riesgo

cardiovascular. En aquellos tiempos poco se sabía sobre las causas generales de

enfermedades cardiacas y accidentes cerebrovasculares, pero las muertes causadas por

estas enfermedades habían estado aumentando constantemente desde principios de siglo

y se habían convertido en una epidemia Americana. (2)

Suponen además una causa principal de ingreso hospitalario, con un elevado coste

hospitalario. Un estudio publicado en 2013, refiere que en España suponen 237 ingresos

hospitalarios por 100.000 habitantes y año, con unos costes estimados por ingreso de

7.028, 71 euros. (3)

I. Fisiopatología de la isquemia miocárdica

La isquemia ocurre cuando la demanda de

oxígeno del músculo cardiaco supera el aporte,

esto se produce en todas aquellas

circunstancias en las que el flujo coronario

disminuye, en las que las demandas de oxígeno

por parte del miocardio aumentan o en ambas

situaciones.(Figura 1) (4)

Figura 1. Esquema anatómico del corazón

Son varios los mecanismos implicados en la isquemia coronaria (figura 2):

1.- Disminución del flujo sanguíneo intracoronario debido a varios mecanismos:

Ruptura de una placa ateromatosa con formación de trombo oclusivo o no.

Obstrucción dinámica al flujo sanguíneo (ej. Vasoespasmo)

Obstrucción mecánica progresiva (ej. Reestenosis)


~ 28 ~

Inflamación y/o infección (ej. Chlamydia pneumoniae, vasculitis coronaria).

2.- Aumento de las demandas miocárdicas de oxígeno: ej. fiebre, taquiarritmias,

aumento de la postcarga (ej.estenosis aórtica, hipertensión arterial), tirotoxicosis, etc.

3.- Disminución del transporte de oxígeno: ej. anemia, hipoxemia, estados de

hiperviscosidad, hipotensión arterial, etc. (5)

Figura 2. Determinantes del aporte y la demanda de oxígeno al corazón

La presencia de isquemia coronaria da lugar a alteraciones de las funciones mecánica,

bioquímica y eléctrica del miocardio:

Mecánicas: la isquemia induce alteraciones en la contracción y relajación normal

del miocardio, lo que puede inducir insuficiencia ventricular y/o valvular si

afecta a los músculos papilares, con disminución de la función de bomba del

músculo cardiaco.

Bioquímicas: durante la disminución de oxígeno, el miocardio no puede oxidar

ácidos grasos y la glucosa es degradad hasta producir lactato. El pH intracelular

disminuye, al igual, que los depósitos miocárdicos de fosfato de alta energía. La

función anormal de la membrana celular provoca salida de potasio y entrada de

sodio en los miocitos. La duración de la isquemia condiciona la reversibilidad o

no del daño, con aparición o no de necrosis miocárdica subsecuente.


~ 29 ~

Eléctrica: Estos cambios iónicos condicionan las alteraciones

electrocardiográficas características, así como la inestabilidad eléctrica que

puede causar arritmias. (5)

II. Presentación clínica de la cardiopatía isquémica

La cardiopatía isquémica hace referencia al grupo de síntomas atribuidos a la isquemia

miocárdica secundaria a la enfermedad de las arterias coronarias.

Incluye un espectro de presentaciones clínicas delimitado en los siguientes grupos:

isquemia silente o asintomática, angina pectoris inestable, infarto de miocardio, fallo

cardiaco, la insuficiencia cardiaca y la muerte súbita.

a) Angina pectoris estable

La angina estable se caracteriza por el dolor precordial transitorio. El cual se caracteriza

por la presencia de opresión o molestia retrosternal o sensación de pesadez en el pecho

irradiado a brazo izquierdo, cuello o mandíbula; que puede ir acompañado de

sudoración, nauseas, dolor abdominal (epigastrio), debilidad, disnea, desasosiego o

sensación de fatalidad inminente. Y cuya duración es variable, siendo breve (<10

minutos). Sin embargo, existen presentaciones atípicas como dolor epigástrico, dolor

interescapular, indigestión, aumento de la disnea, dolor torácico de características

pleuríticas o mecánicas, inicio en reposo o sin factores desencadenantes.

Típicamente los síntomas aparecen o se intensifican con el aumento del ejercicio (al

subir una cuesta, caminar contra el viento o a bajas temperaturas), actividades

específicas o estrés emocional; y desaparecen rápidamente después de unos minutos

cuando cesan estos factores desencadenantes. La exacerbación de los síntomas después

de una comida copiosa o al levantarse por la mañana es típica de la angina. La angina

puede disminuir al continuar el ejercicio (“walk-through” angina) o al realizar un

segundo esfuerzo (angina “de calentamiento”). Los nitratos por vía bucal o sublingual

alivian rápidamente la angina. El umbral de la angina y, por lo tanto, de los síntomas

puede variar considerablemente de un día a otro e incluso durante el mismo día, siendo

más o menos constante en cada paciente. (5-7)


~ 30 ~

La Clasificación de la Canadian Cardiovascular Society (CCS), descrita en 1976, es la

clasificación más comúnmente utilizada para medir la severidad de la angina,

distinguiendo 4 clases (I, II, III y IV) en función de la limitación que ésta supone en la

actividad cotidiana del paciente. (8)

Clase I: No produce limitación de la vida normal. La angina sólo aparece

ante esfuerzos extenuantes.

Clase II: Limitación ligera de la actividad física. La angina aparece al andar

rápido o subir escaleras o cuestas. Puede andar más de 1 ó 2 manzanas o

subir un piso de escaleras.

Clase III: Limitación marcada de la actividad física. La angina aparece al

andar 1 ó 2 manzanas o al subir un piso de escaleras.

Clase IV: Incapacidad para realizar ninguna actividad sin angina. Ésta puede

aparecer en reposo.

b) Angina inestable

La angina inestable se diferencia de la angina estable por la presencia de, al menos, una

de las siguientes características: (9) (10)

Surge durante el reposo o con el esfuerzo mínimo y suele durar más de 10

minutos.

Es intensa y su comienza es reciente (durante las 4-6 semanas anteriores).

Su perfil es de intensificación constante.

Tradicionalmente se han distinguido varias presentaciones clínicas de angina

inestable según la Sociedad Cardiovascular Canadiense y angina post-IAM:

Dolor anginoso prolongado (> 20 min) en reposo.


~ 31 ~

Angina de nueva aparición (de novo) (clase II o III de la

Clasificación de la Sociedad Cardiovascular Canadiense).

Desestabilización reciente de una angina previamente estable

con características de angina como mínimo de clase III

(angina in crescendo).

c) Infarto de miocardio

Caracterizado por dolor torácico o precordial de 20 min de duración o más, irradiado

hacia el cuello, la mandíbula o el brazo izquierdo; el dolor puede no ser agudo. Algunos

pacientes presentan síntomas menos típicos, como náuseas/vómitos, disnea, fatiga,

palpitaciones o síncope; éstos se tratan con más frecuencia se trata de mujeres, pacientes

ancianos o diabéticos. Con frecuencia presentan historia de cardiopatía isquémica y,

característicamente, no responde al tratamiento con nitroglicerina. (11,12)

III. Relevancia de la cardiopatía isquémica

La cardiopatía isquémica es una enfermedad frecuente en el mundo desarrollado. Así se

estima que en Estados Unidos hay 15,4 millones de personas >20 años la padecen, lo

que supone el 6.4% de las personas >20 años (el 7,9% de los varones y el 5,1% de las

mujeres). (13) En nuestro país sólo existe un estudio sobre la tasa de prevalencia de

angina en la población general, algo anticuado, que la sitúa en el 7,3 de los varones y el

7,7% las mujeres. (14)

La incidencia de la enfermedad coronaria (EC) en general ha disminuido en las últimas

décadas (se considera que en Estados Unidos entre 114 y 133 casos por cada 100.000

personas-año de seguimiento), aun así, se estima que durante 2013 cada 44 segundos

algún ciudadano de Estados Unidos sufrirá un infarto de miocardio. (13)

Se estima que la cardiópata isquémica causa al año unos 1,9 millones de muertes en la

Unión Europea (el 40% de las muertes). (15) En Estados Unidos es la principal causa de

muerte de adultos, un tercio de todas las muertes de sujetos mayores de 35 años. Sin

embargo, las tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica han disminuido entre un 24

y un 50% desde 1975 en los países desarrollados (16-18) sobre todo debido a la

disminución de la mortalidad por el infarto agudo de miocardio (IAM).


~ 32 ~

Aproximadamente un 50% de la magnitud del descenso se puede atribuir a las mejoras

en el tratamiento, tanto en las medidas de prevención secundaria tras un evento

coronario como en el manejo en la fase aguda de los síndromes coronarios agudos

(SCA), el tratamiento para la insuficiencia cardiaca y la revascularización para la

angina de pecho crónica. El otro 50% se ha atribuido a un mejor control de los factores

de riesgo en la población general, como pueden ser: (19-21)

Abandono del hábito de fumar

Reducción de los valores de lípidos en sangre

Mejora de hipertensión arterial

Control de la patología diabetes mellitus

Prescindir el sedentarismo

IV. Síndromes coronarios agudos

Debido a que la cardiopatía isquémica es una enfermedad potencialmente mortal, con

diferentes presentaciones clínicas, pero con un síntoma principal común: el dolor

torácico, se han desarrollado diferentes criterios para la estatificación del riesgo de

mortalidad, para agilizar y favorecer la toma de decisiones clínicas tanto diagnósticas

como terapéuticas; de cara a disminuir dicha mortalidad. (22)

Aunque el principal síntoma que presentan es el dolor torácico, el cual suele

desencadenar la cascada diagnóstica y terapéutica, la clasificación del riesgo se basa en

el electrocardiograma (ECG), que los divide en 2 categorías principales:

Síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCACEST):

pacientes con dolor torácico agudo y típico y elevación persistente (> 20 min)

del segmento ST en el ECG. En la mayoría de los casos refleja una oclusión

arterial coronaria aguda y completa, y sufrirán un infarto de miocardio con

elevación del ST. Su principal objetivo terapéutico es la reperfusión rápida,

completa y sostenida, tanto mediante fibrinólisis como por angioplastia primaria.

(23,24)


~ 33 ~

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST):

pacientes con dolor torácico típico o atípico que no presentan elevación

persistente (< 20 min) del segmento ST en el ECG, pudiendo presentar

depresiones o elevaciones transitorias del segmento ST del ECG, inversión o

aplanamiento o pseudonormalización de la onda T del ECG o un ECG normal al

inicio del cuadro. La estrategia inicial es aliviar la isquemia y los síntomas,

vigilar al paciente y monitorizar los cambios en el ECG. Así como determinar la

presencia o no de marcadores de necrosis miocárdica, que clasificará a los

pacientes como infarto sin elevación del ST o angina inestable, en función de la

presencia o no de necrosis miocárdica, respectivamente. (25,26)

Sin embargo, en cierto número de pacientes, se excluirá la presencia de enfermedad

arterial coronaria como causante de los síntomas. (27)

A continuación se muestra el protocolo del manejo del SCACEST dentro del Hospital

Universitario Príncipe de Asturias. (Figura 3)

Figura 3.Protocolo del manejo del SCACEST


~ 34 ~

V. Angina vs. Infarto

La diferenciación entre angina e infarto tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas,

diferenciándose en base a la existencia de necrosis miocárdica irreversible o no.

1) Angina

Se caracteriza por la no elevación de biomarcadores de necrosis miocárdica y su

diagnóstico con frecuencia se basa en la historia clínica del paciente o cambios en el

electrocardiograma dinámico (ECG), incluyendo la onda de T y cambios de segmento

de S. (27)

La ruptura de la placa ateroesclerótica

acompañada por la formación de un trombo

y el vasoespasmo ilustra (Figura 4) los

acontecimientos intracoronarios de la

misma.

2) Infarto agudo de miocardio

El infarto agudo de miocardio (IAM) sigue siendo una causa significativa de morbilidad

y mortalidad en el mundo occidental. Durante los últimos 50 años, la actuación precoz

en la isquemia miocárdica para prevenir la necrosis empleando tratamientos como

fibrinólisis sistémica, angioplastia primaria o cirugía para realización de injertos de la

arteria coronaria entre otros, ha mejorado las expectativas y el pronóstico de estos

pacientes con síndrome coronario agudo (SCA).(11,28-30)

Las placas ateroescleróticas en ocasiones se rompen dentro de las arterias coronarias.

Ésta es la principal causa de infarto.

Figura 4. Vasoespasmo producido por la

ruptura de una placa de ateroma


~ 35 ~

Cuando una placa se rompe, se forma un

coágulo de sangre dentro de la arteria. El

coágulo crece y puede dar lugar a la

obstrucción del flujo de sangre en la arteria.

(Figura 5) Como consecuencia, la parte de

tejido que no es irrigada y no recibe el

aporte de oxígeno que necesita, produce

daño en el miocito e incluso su necrosis.

Durante muchos años, el diagnóstico de IAM se basó en los criterios establecidos por la

Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1979. Estos criterios eran epidemiológicos

y apuntaron a la especificidad. (31)

La definición histórica del IAM descrita por la OMS requiere que se cumplan dos de los

siguientes criterios para la confirmación del infarto agudo de miocardio:

1) Clínico:

Dolor precordial de una cierta duración (≥ 20 minutos). Aproximadamente entre el

12 – 15% de los pacientes que acuden al Servicio de Urgencias con presencia de

dolor precordial son diagnosticados finalmente de SCA. Es importante realizar un

diagnóstico diferencial (Figura 6) de otras patologías que pueden presentar signos y

síntomas semejantes, como pueden ser: (20,32)

Neumotórax

Embolia pulmonar

Pericarditis aguda

Esofagitis por reflujo

Espasmo esofágico

Figura 5. Presencia de coágulo que

obstruye una arteria coronaria

Figura 6. Localización del dolor precordial


~ 36 ~

2) Electrocardiográfico:

Cambios en el ECG que coincidan con el infarto:

Cambios significativos en el segmento ST nuevos o presumiblemente nuevos

Bloqueo de rama izquierda nuevo

Desarrollo de ondas Q patológicas

Aunque existen pacientes en los que el diagnostico por ECG puede ser difícil como en

aquellos con bloqueo de rama izquierda previo, ritmo ventricular estimulado

(marcapasos), infarto de miocardio posterior aislado (en ECG presentan depresión

aislada del segmento ST (> 0,05 mV) en las derivaciones V1-V3), elevación del

segmento ST en la derivación aVR o con ECG sin elevación del segmento ST (con

descenso del mismo o con ECG normal). (1,33,34,35) (Figura 7)

ECG normal

Elevación del segmento

Descenso del segmento ST

Inversión de la onda T

Figura 7. Representación gráfica de los cambios electrocardiográfico


~ 37 ~

3) Enzimático:

Cambios temporales en los niveles de los enzimas de necrosis miocardíacos

plasmáticos. (Figura 8) (Figura 9)

Figura 8. Evolución temporal de biomarcadores cardiacos en las primeras horas

Figura 9. Evolución temporal en horas y días de los biomarcadores cardiacos


~ 38 ~

En el año 2000 la European Society of Cardiology (ESC) y el American College of

Cardiology (ACC) propusieron una nueva definición, en los que se proponía, como

marcador esencial, la troponina. (12) En 2007 el Joint Task Force of the European

Society of Cardiology, American College of Cardiology Foundation, American Heart

Association y World Health Federation (ESC/ACCF/AHA/WHF) redefinieron los

criterios del año 2000 y determinaron el IAM como un acontecimiento clínico

consiguiente a la muerte de los miocitos (necrosis miocárdica) que es causado por

isquemia. (36,37)

En casos dudosos la evidencia por imagen (ecocardiografía) de pérdida de miocardio

viable de nueva aparición o anomalías regionales en la motilidad de la pared de nueva

aparición, pueden ayudar al diagnóstico. Así como la identificación de un trombo

intracoronario mediante angiografía o autopsia. (38)

VI. Pronóstico

Dentro de los cuadros agudos, dado que el espectro de presentación es amplio, es

importante identificar a los pacientes con elevado riesgo de muerte a corto y largo

plazo, así como de aparición de eventos futuros (muerte o reinfarto) y prevenir o reducir

la aparición de complicaciones agudas. El tratamiento pues se debe individualizar y

adaptar al riesgo de cada paciente individual.(39)

En este sentido se han observado diversos factores asociados a un peor pronóstico. La

tasa de mortalidad en la cardiopatía isquémica es mayor en varones que en mujeres:

3 veces mayor en el grupo de 25-34 años y 1,6 veces mayor en el grupo de 75-84 años.

En el caso específico del SCASEST, varios estudios han analizado el pronóstico en

varones y mujeres. A pesar de que en las mujeres se asocia con mayor presencia de

comorbilidades, tiene un pronóstico similar o incluso mejor que en los varones. (40) En

lo que se refiere a diferencias raciales, la mortalidad por cardiopatía isquémica es mayor

en la raza negra que en la blanca, aunque esas diferencias desaparecen hacia los 75

años.


~ 39 ~

También se han identificado diversos marcadores clínicos como la edad avanzada,

diabetes mellitus, insuficiencia renal u otras comorbilidades, infarto previo, historia de

insuficiencia cardiaca, la aparición en reposo de los síntomas, el dolor torácico

persistente o el uso de cocaína. (41) Además la presencia de taquicardia, hipotensión,

arritmias malignas, el infarto anterior o insuficiencia cardiaca a la presentación

conllevan un peor pronóstico. (42)

La presentación en el ECG inicial también predice el riesgo precoz. Los pacientes con

un ECG normal al ingreso tienen mejor pronóstico que aquellos con ondas T negativas.

Los pacientes con depresión en el segmento ST tienen un pronóstico aún peor, que

depende de la gravedad y la extensión de los cambios en el ECG. El número de

derivaciones que muestran la depresión ST y la magnitud de la depresión indican la

extensión y la gravedad de la isquemia y se correlacionan con el pronóstico. (43) Una

depresión del segmento ST> 0,1 mV, que se asocia a una tasa de muerte e IAM a 1 año

del 11%. La depresión del segmento ST > 0,2 mV conlleva un aumento de 6 veces en el

riesgo de muerte. La depresión del ST combinada con la elevación transitoria del ST

identifica un subgrupo de riesgo aún mayor. Los pacientes con depresión del segmento

ST tienen un riesgo más alto de sufrir otros episodios cardiacos que los que tienen una

inversión aislada de la onda T (> 0,1 mV) en derivaciones con ondas R predominantes

que, a su vez, tienen un riesgo más elevado que aquellos con un ECG normal al ingreso.

(44)

En cuanto a los marcadores bioquímicos, en principio se utilizó la troponina T y la

troponina I para cambiar la estrategia invasiva respecto a no invasiva, con estudios

multicéntricos y a raíz de esos trabajos se realiza una estrategia invasiva a todos los

pacientes. El pronóstico de la cardiopatía isquémica depende de la edad, los factores de

riesgo cardiovascular, la isquemia residual y la función ventricular tras el IAM. Cuanto

mayor sea el infarto peor pronóstico y mayor elevación se produce de todas las enzimas.

(45)

En lo referente a las complicaciones a corto plazo (30 días) en el período post-IAM los

pacientes pueden presentar un re-IAM, incluyendo choque cardiogénico,

complicaciones mecánicas cardíacas, paro cardíaco que pueden conducir a la muerte.

Los índices de mortalidad en un hospital después de un IAM han disminuido

considerablemente en los últimos años gracias al empleo de técnicas de reperfusión, que


~ 40 ~

a menudo limitan la cantidad de tejido miocárdico necrosado y promueven la formación

de tejido cicatrizante. Mientras que en resultados a largo plazo (más de 30 días) las

complicaciones y la morbilidad después de un IAM pueden ser resultado de los mismos

mecanismos que producen las complicaciones a corto plazo. (46)

Recientes estudios han indicado que la determinación de los niveles en sangre de

algunos biomarcadores como el factor de crecimiento de hepatocitos, copeptina y

troponina (cTn) (47) podrían ser de ayuda a la hora de establecer el pronóstico del IAM.

Otro aspecto de interés que ha señalado algún autor es la posible utilidad diagnóstica de

estos biomarcadores como copeptina y, curiosamente, la hiponatremia, para distinguir

IAM con mal pronóstico. (48)

VII. Estratificación del riesgo

La estratificación del riesgo (riesgo de muerte a corto plazo, isquemia recurrente, entre

otros) se encuentra estandarizada por escalas como TIMI y GRACE. Su objetivo es

dirigir las terapias médicas más adecuadas.

Utilización de Scores de riesgo:

– Establecer probabilidad de SCA

– Destino del paciente (derivación a planta o Unidad de Cuidados

Intensivos)

– Terapia intensiva farmacológica

a) TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction

La escala TIMI fue elaborada en sus inicios para usarse en 2 ensayos clínicos con

pacientes diagnosticados de SCA:

– TIMI 11B (3910 pacientes)

– ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Unstabla

Angina and Non-Q-Wave Myocardial Infarction) (3171 pacientes). (49)


~ 41 ~

El objetivo principal de la escala fue una combinación de mortalidad total, IAM o

isquemia severa que requiriera revascularización urgente, en un plazo de 14 días. La

primordial virtud de la escala TIMI es su sencillez. Su cálculo resulta de la suma de 7

variables (rango de 0 a 7 puntos) fácilmente obtenibles al ingreso. (Tabla 1)

Tabla 1. Variables contenidas en la escala TIMI

Edad > 65 años 1

Presencia de 3 factores de riesgo:

Tabaquismo

Hipertensión arterial

Hipercolesterolemia

Diabetes Mellitus

Historia familiar de enfermedad coronaria

1

Antecedentes de estenosis coronaria > 50%

(IM, ACTP, Cirugía coronaria) 1

Uso de AAS en los últimos 7 días 1

Desviación ST > 0,5mV 1

Dos eventos anginosos severos en las últimas 24 horas 1

Marcadores séricos elevados (CK-MB, cTn) 1

0 – 2 = Riesgo Bajo; 3 – 4 = Riesgo Intermedio; 5 – 7 = Riesgo Alto

Una limitación importante es que variables de gran importancia para el riesgo como son

los datos hemodinámicos o el grado Killip, no se tienen en cuenta. Sin embargo, es

ampliamente utilizada para la estratificación del riesgo de los pacientes con dolor

torácico en los Servicios de Urgencias. (50,51)

A pesar de ser diseñada en un principio para evaluar eventos a corto plazo, también se

utiliza para valorar la mortalidad a 1 año, pero con menor capacidad discriminativa.

(52)


~ 42 ~

En el ensayo TACTICS (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy

with an Invasive or Conservative Strategy) realizado en 2011 con pacientes con

SCASEST, aquellos con escala TIMI >4 puntos mostraron un mayor beneficio ante una

estrategia invasiva frente a una conservadora. (53)

La introducción de modificaciones en la puntuación de la escala TIMI, adjudicando

automáticamente 5 puntos a la presencia de cambios isquémicos en el ECG o elevación

de troponina como criterios de alto riesgo por sí mismos, puede mejorar su capacidad

predictiva. (54)

b) GRACE: Global Registry of Acute Coronary Events

La escala GRACE se diseñó para registrar a casi 50.000 pacientes, no sesgados,

procedentes de hospitales de 14 países y para diagnosticarlos de SCACEST y

SCASEST. (55-57) Se recogen un amplio número de variables clínicas, hemodinámicas,

electrocardiográficas y bioquímicas, puntuadas en un rango de 1 a 372 puntos, que no

son el resultado de una simple suma de variables, como ocurre en la escala TIMI, sino

que requieren el uso de una calculadora (figura 10) disponible en internet. (58)

Figura 10. Calculadora internauta para el cálculo de GRACE


~ 43 ~

Se elaboraron calculadores de riesgo para diferentes objetivos con una precisión

elevada, sobre todo para mortalidad, desglosándose a su vez en 3 grupos:

Muerte hospitalaria

Muerte a los 6 meses

Muerte o infarto a los 6 meses

El hecho de existir estos 3 grupos, plantea cierta confusión sobre qué escala utilizar. Las

guías de SCASEST de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan la escala de

muerte o infarto a los 6 meses, debido a que recoge un espectro más amplio del riesgo,

aunque es menos precisa que las escalas de mortalidad por la dificultad de predecir el

infarto. (6)

En España existe un único centro en un registro multicéntrico (MASCARA) para la

validación de la escala GRACE en el pronóstico de mortalidad a los 6 meses en

pacientes con SCA. (59,60)

Como se observa en la figura 11, los pacientes evaluados con riesgo alto en función de

la escala GRACE, presentaban mayor porcentaje de mortalidad a los 6 meses que los

valorados con riesgo bajo e intermedio para dicha escala.

Figura 11. Pacientes catalogados de riesgo alto por la escala GRACE,

presentan mayor porcentaje de mortalidad


~ 44 ~

Además, en un estudio realizado por Tang y colaboradores en 2007, se ha demostrado la

utilidad de la escala GRACE para predecir la mortalidad no sólo a los 6 meses sino

también en períodos más largos como 4 años. (61)

A continuación se comparan ambas escalas de estratificación (tabla 2): (62)

Tabla 2. Comparación entre las escalas de estratificación TIMI y GRACE

TIMI GRACE

Cohorte derivación Ensayo clínico Registro

Objetivo original Muerte/infarto en un

plazo inferior 30 días

Mortalidad hospitalaria, muerte

a los 6 meses

Sencillez Sí No

Precisión Menor Mayor

Decisión clínica Débil Cateterismo<24 horas si

GRACE > 140

VIII. Tratamiento

El tratamiento farmacológico del SCA se basa en:

Fármacos anti-isquémicos. Su efecto se debe a: (63)

Reducen el consumo miocárdico de oxígeno (disminuyendo la frecuencia

cardiaca, la presión arterial y al precarga: betabloqueantes, calcio-

antagionistas, ivabradina. (64)

Deprimen la contractilidad ventricular izquierda) o aumentan el aporte

miocárdico de oxígeno (al inducir vasodilatación coronaria): nitratos.

(65)


~ 45 ~

El alivio del dolor, la disnea si está presente y la ansiedad con analgésico

opiáceos intravenosos, contribuyen también a disminuir el consumo de oxígeno

miocárdico.

Fármacos anti-plaquetarios: debido a que la activación plaquetaria y su ulterior

agregación desempeñan un papel predominante en la propagación de la

trombosis arterial, su inhibición forma parte importante del tratamiento del SCA:

ácido acetilsalicílico, inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 (66)

(clopidogrel, prasugrel, ticagrelor), inhibidores del receptor de la glucoproteína

IIb/IIIa (abcximab, tirofiban, eptifibatida). (67,68)

Fármacos anticoagulantes: inhiben la formación de trombina o su actividad

reduciendo los episodios trombóticos: fondaparina, heparina no fraccionada,

heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina. (69)

Una vez establecido el diagnóstico inicial y el riesgo de eventos adversos, el

tratamiento inicial se orienta en función del tipo de SCA (tabla 3):

SCACEST: el objetivo es la restauración del flujo coronario y reperfusión del

tejido miocárdico lo antes posible mediante terapias de reperfusión cardiaca:

angioplastia coronaria, fibrinólisis o cirugía de revascularización.

SCASEST: las terapias de revascularización miocárdico en este caso se han

demostrado que alivian los síntomas, acorta el ingreso hospitalario y mejora el

pronóstico a corto y largo plazo. El momento en que se deben realizar está

determinado por la estratificación del riesgo que presente el paciente. (1,27)

Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento inicial en SCA

Recomendaciones Clasea

Nivelb

Está indicada una estrategia invasiva (en las primeras 72 h

tras la presentación) para pacientes con:

Al menos un criterio de alto riesgo (tabla 4)

Síntomas recurrentes

I A


~ 46 ~

Está indicada la angiografía coronaria urgente (<2h) para

pacientes con riesgo isquémico muy alto (angina refracta-

ria, insuficiencia cardiaca asociada, arritmias ventriculares

que ponen en riesgo la vida o la inestabilidad

hemodinámica).

I C

Está recomendada una estrategia invasiva precoz (<24h)

para pacientes con una clasificación de riesgo GRACE >

140 o al menos un criterio principal de alto riesgo.

I A

Está recomendada una determinación no invasiva de isquemia

inducible en pacientes de bajo riesgo sin síntomas recurrentes

antes de tomar la decisión de evaluación invasiva.

I A

La estrategia de revascularización (ICP ah-hoc de la lesión

causal/ICP multivaso/ CABG) debe basarse en el estado

clínico y la gravedad de la enfermedad, es decir,

distribución y características angiográficas de la lesión

(p.ej. clasificación SYNTAX), de acuerdo con el protocolo

local del “Equipo del Corazón”.

I C

Como no hay problemas de seguridad relacionados con el

uso de stents farmacoactivos en los SCA, la indicación de

éstos se debe basar en las características basales indivi-

duales, la anatomía coronaria y el riesgo de hemorragia.

I A

No está recomendad la ICP de lesiones no significativas. III C

No está recomendad la evaluación invasiva por sistema de

los pacientes de bajo riesgo. III A

Tabla 4. Criterios de alto riesgo para el manejo invasivo en SCA

Criterios de alto riesgo con indicaciones de manejo invasivo

Primarios

Aumento o disminución relevante de las troponinas

Cambios dinámicos en el segmento ST u onda T (sintomáticos o silentes)

Secundarios

Diabetes Mellitus

Insuficiencia renal (TFG < 60 ml / min / 1,73 m2)

Función ventricular izquierda reducida (fracción de eyección < 40%)

Angina postinfarto temprana

Angioplastia reciente

Previo a la cirugía de derivación aortocoronaria

Clasificación de riesgo intermedia a alta según puntuación GRACE


~ 47 ~

a) Reperfusión cardiaca

La reperfusión cardiaca es el procedimiento en el cual se abren las arterias bloqueadas

para restablecer el flujo sanguíneo. Puede llevarse a cabo mediante un tratamiento

trombolítico o una angioplastia transluminal percutánea.

En el caso de los SCASEST, las indicaciones y el momento para la revascularización

miocárdica y la elección del manejo más adecuado (angioplastia o cirugía) dependen del

estado del paciente, la presencia de características de riesgo, las comorbilidades y la

extensión y la gravedad de las lesiones identificadas por angiografía coronaria. Así en el

caso de pacientes con muy alto riesgo (angina refractaria, insuficiencia cardiaca grave,

arritmias ventriculares que ponen en peligro la vida o presencia de inestabilidad

hemodinámica) la angiografía coronaria con revascularización si es posible, debe ser

realizada en < 2 horas. En el caso de pacientes con alto riesgo (GRACE >140 o al

menos, un criterio importante de alto riesgo) debe ser realizado en < 24 horas, y en los

subgrupos con menor riesgo (GRACE < 140 pero con al menos un criterio de alto

riesgo), se puede retrasar la evaluación invasiva sin aumentar el riesgo, pero debe

realizarse durante el ingreso hospitalario, preferiblemente dentro de las primeras 72

horas del ingreso. En cuanto al tipo de reperfusión cardiaca preferido, no existen

estudios clínicos adecuados que comparen la angioplastia con la cirugía de

revascularización aortocoronaria. (27,70,71)

En el caso de los SCACEST se debe realizar lo antes posible, esto es dentro de las

primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas. También está indicada esta terapia

cuando existe evidencia de isquemia en curso, incluso cuando los síntomas se hayan

iniciado > 12 horas antes o cuando el dolor y los cambios de ECG hayan sido

intermitentes. (72,73)

La angioplastia primaria es definida como un procedimiento coronario intervencionista

(PIC) urgente en el contexto de un SCACEST, sin tratamiento fibrinolítico previo. Es la

estrategia de reperfusión de elección en pacientes con SCACEST, siempre que se pueda

realizar dentro de los plazos de tiempo exigidos por las guías y realizado por un equipo

experimentado. La angioplastia primaria es efectiva para asegurar y mantener la

permeabilidad coronaria evitándose algunos de los riesgos hemorrágicos de la

fibrinolisis. (74)


~ 48 ~

Diversos estudios clínicos aleatorizados, que comparan la angioplastia primaria

realizada en un breve tiempo en un centro experimentado con un alto volumen de

procedimientos con el tratamiento fibrinolítico llevado a cabo en el hospital, han

demostrado repetidamente que la angioplastia primaria es superior a la fibrinolisis

aplicada en el hospital. De modo que los retrasos importantes en la angioplastia

primaria se asocian a peores resultados clínicos. (75-78)

Los pacientes que se someten a una angioplastia primaria deben recibir una

combinación de doble antiagregación plaquetaria con aspirina y un antagonista del

receptor de adenosina difosfato (ADP) en el menor tiempo posible y un anticoagulante

parenteral, antes de la angiografía.

La fibrinolisis es una estrategia importante de reperfusión, especialmente en las

situaciones en las que la angioplastia primaria no pueda realizarse en pacientes con

SCACEST dentro de los plazos de tiempo recomendados. Está bien establecido el

beneficio del tratamiento fibrinolítico en pacientes con SCACEST. (79)

b) Tratamiento a largo plazo:

La cardiopatía isquémica es una enfermedad crónica y los pacientes que se han

recuperado de un SCA poseen mayor riesgo de presentar nuevos episodios y mayor

índice de mortalidad. De hecho, en las cohortes de seguimiento a largo plazo, la mayor

parte de las muertes que se producen entre los pacientes con SCACEST tiene lugar

después del alta. (80)

Las Guias de la ESC se dirigen a todos los pacientes con riesgo de enfermedad

cardiovascular o con enfermedad cardiovascular declarada. Las Guias de la American

Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) sobre prevencion

secundaria se dirigen concretamente al grupo de pacientes que ha sufrido un episodio

cardiaco agudo: prevencion secundaria. (81)


~ 49 ~

La prevención secundaria incluye las siguientes medidas:

Cambios en el estilo de vida

Control de los factores de riesgo

Tratamiento farmacológico: acido acetilsalicilico, inhibidores del receptor P2Y12,

bloqueadores beta, estatinas, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina

(IECA) o bloqueantes del receptor de la angiotensina (BRA) y eplerenona.

Recientes estudios han demostrado que los pacientes con SCASEST sin liberación de

biomarcadores cardiacos (angina inestable) tienen menos probabilidad de recibir una

prevención secundaria farmacológica en comparación con los pacientes con SCACEST.

(82) Por este motivo, es necesario que todos los pacientes con SCA reciban prevención

secundaria completa.

En el estudio OASIS-5 se ha evaluado el beneficio asociado a las medidas de

prevención secundaria en el seguimiento de pacientes con SCA. Los pacientes con

SCASEST siguieron una dieta saludable, actividad física regular y abandono del

tabaquismo 30 días después del inicio de los síntomas. Los pacientes que se adhirieron a

dieta y ejercicio mostraron una RRR del 54% de IAM, accidentes cerebrovasculares o

muerte (OR = 0,46; IC95%, 0,38-0,57; p<0,0001) y para quienes dejaron de fumar la

RRR fue del 43% para IAM (OR = 0,57; IC95%, 0,36-0,89; p=0,0145). (83)

Otros dos estudios confirmaron que la implementación de las medidas de prevención

secundaria después de un SCA salva al menos el mismo número de vidas que el

tratamiento administrado durante la fase aguda. (21,84)

Los IECA y los BRA están bien establecidos en la prevención secundaria, (85,86) y

están especialmente indicados en pacientes con función ventricular izquierda reducida.


~ 50 ~

B. MARCADORES DE NECROSIS MIOCÁRDICA

El miocardio necesita de gran cantidad de energía en forma de adenosin tri fosfato

(ATP) y para su obtención es imprescindible la presencia de oxígeno. Por este motivo,

cuando una arteria coronaria sufre una reducción crítica del flujo sanguíneo, se

producirá una isquemia en el miocardio que ocasionará un déficit energético.

Si la isquemia es de corta duración, ocasionará un daño reversible en el miocardio y el

paciente sufrirá una angina. Si la isquemia se prolonga, la falta de oxígeno producirá un

daño irreversible ocasionando muerte celular, sufriendo el paciente un infarto agudo de

miocardio. (87)

Son varios los marcadores utilizados para identificar la presencia de necrosis miocárdica

de manera indirecta, sin necesidad de recurrir al estudio anatomo-patológico. Es este

sentido, se ha observado una salida de iones y metabolitos del interior celular al

compartimento plasmático debido a la isquemia, que ocurre durante las primeras 6 horas

de isquemia, gracias a su bajo peso molecular. Pasado este periodo no se encuentran

concentraciones elevadas de estas sustancias en el plasma, pero como inconveniente

presentan una baja especificidad diagnóstica para el IAM.

La detección plasmática de diversas enzimas proporcionan una ventana diagnóstica

mayor y han sido tradicionalmente utilizadas como marcadores bioquímicos de elección

para el diagnóstico del IAM. Cuando ocurre la necrosis miocárdica se produce una

elevación de la concentración plasmática de creatin-cinasa (CK), creatin-cinasa MB

(CK-MB), aspartato-aminotransferasa (AST) y lactato-deshidrogenasa (LDH). (88)

A partir de 1986 aparecieron marcadores más específicos y sensibles (figura 12) para el

diagnóstico de lesión miocárdica. La aparición de nuevos marcadores fue debida, por

una parte, a avances metodológicos (síntesis de anticuerpos específicos contra CK-MB,

troponina T o troponina I) y por otra, a la necesidad de realizar un diagnóstico precoz de

la enfermedad que posibilite una terapéutica para conseguir la reperfusión de la arteria

ocluida. (89)


~ 51 ~

Figura 12. Descubrimiento de los biomarcadores cardiacos

Un marcador de lesión miocárdica debería cumplir las siguientes características:

a) Método de medida rápido y sencillo para que pueda ser valorado sin dificultad las 24

horas del día.

b) Elevada sensibilidad diagnóstica, especialmente en las primeras horas del proceso

isquémico.

c) Cardioespecificidad del marcador dependiendo de su distribución tisular:

Citoplasmáticos: CK/CK-MB; LDH; AST; Mioglobina; Troponina*.

Estructurales: Troponina*, Actina; Miosina; Tropomiosina.

El marcador bioquímico ideal de lesión miocárdica, debe detectar daño miocárdico

mínimo (microinfartos) y evaluar la eficacia de la reperfusión. (90)

*las Troponinas (cTn) se encuadran dentro de los dos grupos, ya que un 3,8% se

encuentra en forma soluble (libre en el citoplasma celular), mientras que el 92 – 97% se

encuentra unido al filamento delgado.


~ 52 ~

I. Marcadores clásicos

a) Creatin-cinasa (CK)

La creatin-cinasa (CK) es una enzima dimérica compuesta por dos subunidades

polipeptídicas denominadas M (tipo muscular) y B (tipo cerebral, “brain”) y que posee

cada una un peso molecular aproximado de 43.000 daltons. (91) De las distintas

combinaciones entre los dos monómeros se forman tres isoenzimas con un peso

molecular de 80.000 daltons. (92,93)

Creatin-cinasa 1 o CK-BB constituida por dos monómeros B y predominante en

el cerebro y músculo liso.

Creatin-cinasa 2 o CK-MB constituida por un monómero M y otro B y

predominante en el miocardio.

Creatin-cinasa 3 o CK-MM constituida por dos monómeros M y predominante

en el músculo esquelético.

Los métodos de medida de CK se basan en la siguiente reacción:

Creatin – fosfato + ADP Creatina + ATP

Esta reacción está catalizada por la enzima CK. La cantidad de ATP producido es

proporcional a la actividad de CK.

La concentración catalítica de la CK en plasma (figura 13) se encuentra elevada a partir

de las 4-8 horas del inicio del proceso isquémico (94), pero dada su abundante

localización en músculo esquelético y cerebro no es un marcador cardioespecífico.

CK


~ 53 ~

Figura 13. Cinética de la creatin-cinasa

Por ello, para el diagnóstico de lesión miocárdica se utiliza la medida de su isoenzima

cardíaca, la CK-MB. Ésta tiene una elevada sensibilidad diagnóstica a partir de las 4-6

horas del inicio del dolor precordial y su concentración plasmática (figura 14) se

mantiene aumentada durante las primeras 48 horas. (95)

Figura 14. Comparación de la cinética de la creatin-cinasa MB

en miocardio y músculo esquelético

Aunque la CK-MB está localizada básicamente en el miocardio, se han detectado bajas

concentraciones en otros tejidos. Por lo tanto, pueden encontrarse concentraciones

elevadas de CK-MB sin que se haya producido daño miocárdico. Todos los métodos

que miden actividad de CK-MB pueden verse afectados por las otras isoenzimas y sus

variantes, disminuyendo la especificidad diagnóstica.


~ 54 ~

La falta de especificidad metodológica ha mejorado con los inmunoanálisis que miden

la concentración proteica de la CK-MB de la creatin-cinasa. (90,96) (97) La

concentración proteica de CK-MB es un marcador muy sensible de daño miocárdico a

partir de las 4-6 horas del inicio del dolor precordial. (98) Por este motivo, se debe

repetir la medición algunas horas después en el caso que el resultado inicial no sea

concluyente. La medición de CK-MB tiene gran utilidad para valorar reinfartos, ya que

su vida media en plasma es de 48-72 horas tras el inicio del proceso isquémico.

b) Mioglobina

La mioglobina es una proteína relativamente pequeña constituida por una única

cadena polipeptídica de 153 residuos aminoácidos y por un grupo hemo que contiene

un átomo de hierro. (99)

Las mayores concentraciones de mioglobina se encuentran en el músculo esquelético y

en el músculo cardíaco, donde se requieren grandes cantidades de O2 para satisfacer la

demanda energética de las contracciones.

Es una proteína extremadamente

compacta y globular, en la que la mayoría

de los aminoácidos hidrófobos se

encuentran en el interior y muchos de los

residuos polares están expuestos en la

superficie. Alrededor del 78% de la

estructura secundaria tiene una

conformación de hélice alfa. (Figura 15)

Se encarga de extraer y almacenar el 70% del oxígeno que llega al músculo,

constituyendo así un almacén de oxígeno en el citoplasma de la célula. Gracias a su

pequeño tamaño y por su localización citoplasmática, presenta una liberación temprana

tras cualquier lesión muscular, por lo que presenta gran interés como marcador precoz

en lesión miocárdica, pero debido a su escasa especificidad, es recomendado su uso

junto a otros marcadores para mejorar el diagnóstico. (100-102)

Figura 15. Estructura de la mioglobina

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Polip%C3%A9ptido

http://es.wikipedia.org/wiki/Amino%C3%A1cido

http://es.wikipedia.org/wiki/Hemo

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http://es.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9lice_alfa


~ 55 ~

Presenta un patrón de liberación intermitente y su filtración es renal, por lo tanto, no

suele aportar gran interés diagnóstico en el caso de pacientes con insuficiencia renal.

(103)

c) Troponina (cTn)

La troponina (cTn) es el complejo proteínico regulador de la función contráctil del

músculo estriado. El complejo de troponina está formado por tres componentes

(figura 16) de polipéptidos distintos: (104,105)

Troponina C o cTnC (elemento fijador del calcio).

Troponina I o cTnI (elemento inhibidor de la ATPasa de la actinomiosina).

Troponina T o cTnT (elemento fijador de la tropomiosina).

Figura 16. Complejo de troponina

El complejo regula la interacción dependiente de calcio de la miosina y la actina y, por

tanto, desempeña una función esencial en la contracción del músculo. La cTnT fue

descrita en 1989 y la cTnI en 1992, y actualmente están consideradas dentro del Gold

Standard en lo referente a marcadores bioquímicos para el diagnóstico del daño

miocárdico. (106)


~ 56 ~

1) Troponina T

La troponina T (cTnT) es una de las proteínas que forma parte del complejo de

la troponina. Posee un peso aproximado de 37.000 daltons. Se une a la tropomiosina en

las fibras musculares manteniéndola unida entre la actina y la miosina. (107) Sin

embargo, uno de los inconvenientes que presenta si se compara con cTnI es el aumento

inespecífico que se produce en pacientes con enfermedad renal terminal. (108)

La cTnT aparece en el plasma en casos de isquemia o muerte tisular, con una

especificidad del 98%; es un marcador temprano, que refleja datos sobre la extensión

y evolución del IAM, también se utiliza en el diagnóstico de microinfartos en pacientes

con angina inestable y en la monitorización de la fibrinolisis. (109)

Una extensión del estudio de FRISC (Fast Revascularisation during inStability in

Coronary artery disease) realizado en 1997 examinó si concentraciones cTnT podrían

ser útiles para identificar a pacientes con la enfermedad coronaria aguda que podrían

beneficiarse de la intervención terapéutica realizada con fibrinolisis. Se analizaron las

concentraciones de cTnT de 971 pacientes que recibieron placebo o heparinas de bajo

peso molecular en períodos de corto plazo (de 6 días) o largo plazo (5 semanas). El

estudio concluye que elevadas concentraciones de cTnT identificaron a los pacientes

que se beneficiarían del tratamiento a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular.

(110)

2) Troponina I

La troponina I (cTnI), una proteína inhibitoria del complejo troponina-tropomiosina,

existe en tres isómeros distintos: (111)

Músculo cardiaco.

Contracción lenta del músculo esquelético.

Contracción rápida del músculo esquelético.

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Troponina

http://es.wikipedia.org/wiki/Tropomiosina

http://es.wikipedia.org/wiki/Fibra_muscular

http://es.wikipedia.org/wiki/Actina

http://es.wikipedia.org/wiki/Miosina

http://www.monografias.com/trabajos11/basda/basda.shtml

http://www.monografias.com/trabajos16/teoria-sintetica-darwin/teoria-sintetica-darwin.shtml


~ 57 ~

Cada isómero está codificado por un gen diferente, cada uno con una secuencia de

aminoácidos única, llevando a un 40% de desigualdad entre los isómeros. (111-114) La

forma cardiaca de la cTnI es única, ya que tiene 31 residuos de aminoácidos adicionales

en su N-terminal, que no están presentes en músculo esquelético, lo que permite el

desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales específicos. (115) La

especificidad cardiaca de este isómero aumenta la precisión en el diagnóstico de

pacientes con daños agudos o crónicos del músculo esquelético y posibles daños en el

miocardio, y es la base para su selección como marcador cardiaco en el diagnóstico del

infarto de miocardio agudo. (112-117)

Tiene un peso molecular de 23.000 daltons. (107) Los estudios clínicos han demostrado

que la cTnI se libera al torrente sanguíneo en las horas siguientes a la aparición de los

síntomas del infarto de miocardio o de los daños isquémicos. Se puede detectar de 3 a 6

horas después del inicio del dolor precordial con concentraciones máximas entre las 12

y 16 horas siguientes, y permanece elevada de 5 a 9 días, proporcionando la oportunidad

de detectar el infarto de miocardio o de excluir el diagnóstico. (115,118,119)

Como ya se ha reflejado anteriormente, varias sociedades científicas han calificado a la

cTnI como el marcador bioquímico de elección para la detección de lesiones

miocárdicas, debido a su alta especificidad y sensibilidad. (120)

3) Troponina de alta sensibilidad

El uso de la troponina de alta sensibilidad (hs-cTn) para determinar tanto la subunidad I

como la T, ha mejorado enormemente el uso analítico de la troponina convencional.

(121-123) Estos ensayos permiten cuantificar valores de troponina con niveles

aproximadamente diez veces menor en la circulación, ayudando así al diagnóstico

precoz. (124,125) Uno de los inconvenientes de la medición de la troponina

convencional es que su nivel de detección está cercano a concentraciones fisiológicas,

por lo tanto, existe un gran interés en utilizar estos nuevos ensayos que proporcionan

una sensibilidad elevada para diagnosticar IAM con exactitud. (126,127) Desde 2011,

las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) incluyen el empleo de hs-cTn

para evaluar a pacientes con sospecha de SCA. (25)


~ 58 ~

d) Proteína C reactiva

La proteína C reactiva (PCR) se identificó en 1930 en el suero de pacientes con

neumonía pneumocócica debido a la unión que se producía entre esta proteína y el

polisacárido C de la membrana del estreptococo provocando así su precipitación.

Además fue la primera en clasificarse dentro del grupo de "proteínas de fase aguda".

(128,129)

La PCR está codificada en el cromosoma 1. Pertenece a la familia de las pentraxinas y

está formada por cinco subunidades idénticas asociadas, cada una con un peso

molecular de aproximadamente 23 kD, que se distribuyen simétricamente alrededor de

un poro central. (130) Su síntesis tiene lugar en los hepatocitos, bajo el control

transcripcional por la interleucina-6 como respuesta a procesos que cursan con daño

tisular, infección, inflamación y neoplasia. (131)

En diversos estudios se observa que existe una asociación entre concentraciones de PCR

discretamente elevadas y un mayor riesgo de episodios coronarios y patología arterial.

Sin embargo, debido a que un valor de PCR elevado puede ser originado por muchas

causas, no es una prueba específica. (132)

En un artículo publicado por la revista Rev Esp Cardiol. 2006, se estudió la cinética de

la PCR en el espectro del SCA, incluyendo a un total de 110 pacientes diagnosticados

con SCACEST, SCASEST y angina inestable.

En la figura 17 se muestra el curso cronológico de la elevación de la concentración de

PCR en cada uno de los tipos de síndrome coronario agudo estudiados. Como se

observa, el síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST presenta mayor

concentración de PCR a las 42 horas en comparación con las otras dos patologías del

estudio. (133)


~ 59 ~

Figura 17. Elevación cronológica de PCR en función del tipo de SCA

II. Nuevos marcadores en estudio

a) Copeptina

El estrés es definido como una situación que rompe el equilibrio homeostático del

organismo, como por ejemplo una enfermedad aguda. Cualquier agente estresante que

active el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal produce un aumento de las concentraciones

de la hormona suprarrenal del estrés, el cortisol. Una de las hormonas hipotalámicas que

es estimulada en situación de estrés es la vasopresina (AVP).

Sin embargo, la forma de determinar los niveles de AVP es complicada, ya que esta

hormona liberada de forma pulsátil, es inestable y presenta una vida media corta. AVP

proviene de un péptido precursor más grande llamado pre-provasopresina y su extremo

C-terminal es la copeptina. Es liberado en una proporción equimolar a AVP y es más

estable en la circulación y su determinación es más sencilla.

La arginina-vasopresina proviene de la pre-provasopresina (figura 18) que está

constituida a su vez por tres péptidos:

Arginina-vasopresina: extremo N-terminal de la pre-provasopresina.

Neurofisina II: estructura compleja con numerosos enlaces disulfuro.


~ 60 ~

Copeptina: porción C-terminal de la pre-provasopresina.

AVP Neurofisina II Copeptina

1 20 28 32 124 126 164

Señal

Figura 18. Péptido precursor formado por 164 aminoácidos llamado pre-provasopresina. Del

aminoácido 1 a 28 se conforma la vasopresina, del 32 al 124 neurofisina II y la copeptina

representa la parte C-terminal que comprende del aminoácido 126 al 164.

La copeptina es un glucopéptido compuesto por 39 aminoácidos y posee un papel

primordial en el procesamiento intracelular de la provasopresina. Su estructura es

circular, con un peso molecular de 5.000 daltons. (134) Se sintetiza principalmente por

las neuronas paraventriculares del hipotálamo. Posteriormente, se libera por dos

mecanismos diferentes de la hipófisis anterior y posterior. (135) (Figura 19)

Figura 19. Esquema de la síntesis y liberación de arginina-vasopresina y copeptina en el

hipotálamo y la hipófisis. La pre-provasopresina se procesa en el hipotálamo, seguido por dos

mecanismos de liberación de la hipófisis anterior y posterior. Durante el estrés, una caída en la

presión arterial o un cambio en la presión osmótica, la AVP se libera en la circulación

+NH3- -COO

-


~ 61 ~

En su uso diagnóstico, diversos estudios han mostrado que la copeptina se libera de

forma muy temprana tras el inico del IAM (136,137). Esta liberación se produce mucho

antes que la cTn, por lo que se su utilización resulta útil combinado a los valores

obtenidos de cTn y diagnosticar así con mayor facilidad el IAM. (125,138,139)

En la figura 20 se muestra que valores negativos de troponina y copeptina descartan la

patología de SCA en pacientes con riesgo intermedio, aportando así un elevado valor

predictivo negativo.

Figura 20.Combinación de resultados de troponina y copeptina

y su interpretación en pacientes con riesgo intermedio de SCA

El cortisol es la hormona de estrés clásica, y presenta una medición factibles, sin

embargo su para su interpretación se requiere evaluar la integridad del eje hipotálamo-

hipofisario, que depende de la integridad de la glándula adrenal y de la hipófisis

anterior. En comparación con el cortisol, la copeptina es superior a la determinación de

los niveles de estrés por su estabilidad en el plasma a temperatura ambiente. (140) En

estudios recientes, se ha demostrado que la copeptina refleja mejor el nivel de estrés

individual comparado con el cortisol. (141) Por ello, debido a la asociación positiva de

copeptina con la severidad de enfermedad y su evolución, se ha propuesto a este


~ 62 ~

precursor de la AVP como un marcador de pronóstico en las enfermedades agudas, ya

que refleja con exactitud la gravedad de la enfermedad y distingue a pacientes con

pronóstico desfavorable de pacientes con mejor pronóstico. (142)

En 2011, Maisel y colaboradores (143) publicaron un estudio secundario al estudio

BACH (Biomarkers in Acute Heart Failure) en el cual demostraron que la copeptina

mostraba un elevado valor pronóstico a corto plazo en IAM, especialmente en pacientes

que presentaban hiponatremia.

b) Hepatocyte Growth Factor o factor de crecimiento de hepatocitos

(HGF)

Este factor de crecimiento es uno de los

dos marcadores objeto de este estudio y se

trata de una proteína compuesta por 728

aminoácidos que se inactiva por trombina

y calikreína. Es sintetizada por los

leucocitos polimorfonucleares, células del

tejido muscular liso y células endoteliales.

(Figura 21)

Se encuentra involucrada en numerosos procesos fisiológicos que afectan a tejidos y

órganos como el músculo esquelético, la placenta y el desarrollo de hígado. (144)

HGF sufre una autofosforilación sobre varios residuos de tipo tirosina y constituye un

sitio multifuncional para proteínas que contienen el resto mercaptílico (SH2). Aunque

actualmente se sabe poco sobre su papel, así como el desarrollado por su receptor tipo

tirosina-kinasa (c-Met) en las células cardiacas.

En el corazón, HGF ha demostrado ejercer efectos antiapoptóticos y cardioprotectores

en pacientes con IAM, además de regenerador de miocitos. Al parecer, se han descrito

Figura 21. Estructura de HGF


~ 63 ~

indicaciones claras de HGF para tratar con eficacia el paro cardíaco post-isquémico.

(145-147)

En 2011, Lamblin y colaboradores (148) publicaron un estudio en Francia sobre

pacientes con IAM en el cual los niveles de HGF circulantes se correlacionaban con los

marcadores de remodelado ventricular izquierdo posteriores a un IAM y, además,

niveles elevados de HGF mostraron asociación con rehospitalización por fallo cardiaco.

(48) En 2002 Shimada y colaboradores. encontraron una correlación importante entre

HGF y PCR en las muestras obtenidas a partir del día 7º posterior al infarto, sugiriendo

que la síntesis de HGF se encontraba asociada a la respuesta inflamatoria. (149)

Además, observaron que HGF se puede utilizar como marcador pronóstico y también

como agente terapéutico. (150)

c) Heart fatty acid binding protein o proteina miocárdica fijadora de

ácidos grasos (H-FABP).

La proteína miocárdica fijadora de ácidos grasos (H-FABP) es una pequeña proteína

citoplasmica con un peso molecular de 15.000 daltons. Es liberada por los miocitos

cardiacos después de producirse un episodio isquémico. (151)

Se encuentra englobada dentro de la familia de las proteínas de unión a los ácidos

grasos (FABP´s) y ésta a su vez en la superfamilia de las proteínas de unión a los

lípidos. (152)

Desde el descubrimiento inicial de FABP´s en 1972 (153), al menos nueve miembros de

esta familia han sido identificados. Presentan un modelo único de expresión en tejido y

son denominados en función del más abundante en un tejido en concreto. Sin embargo,

esta clasificación genera cierta confusión, debido que ninguna FABP es exclusivamente

específica para un tejido dado y la mayor parte de tejidos expresan varias isoformas de

FABP. (Figura 22)


~ 64 ~

FABP´s Localización

L-FABP

(Gen Fabp1) Hígado

I-FABP

(Gen Fabp2) Intestino

H-FABP

(Gen Fabp3) Corazón

A-FABP

(Gen Fabp4) Adipocito

K-FABP

(Gen Fabp5) Epidermis

I-BABP /

Gastrotropina

(Gen Fabp6)

Íleon

B-FABP

(Gen Fabp7) Cerebro

T-FABP

(Gen Fabp 9) Testículos

M-FABP

(Gen Fabp 12)

Vainas de

mielina

Figura 22. Clasificación de las 9 isoformas de las FABP´s

en función de su localización mayoritaria en un tejido

El H-FABP es un marcador sensible para el diagnóstico del IAM (154,155) y sus

concentraciones en sangre pueden aumentar dentro de las 3 primeras horas tras el inicio

del dolor precordial y vuelve a valores normales a las 24-36 horas tras el inicio del

dolor. (156,157)

Su papel en el diagnóstico del IAM fue descubierto en 1988 por el Profesor Jan Glatz

(Maastricht, Países Bajos). Como ventaja presenta su especificidad 20 veces superior a

la mioglobina en el músculo cardiaco. (158)

Un estudio publicado por García-Valdecasas y colaboradores en 2011, demostró la

elevada sensibilidad de H-FABP con un 81 % (el 95 % CI: 69.2-92.9), área bajo la


~ 65 ~

curva de ROC: 0.729 (el 95 % CI: 0.63-0.83) y proporción de probabilidad negativa

(0.38; el 95 % CI: 0.22-0.65). Se obtuvieron resultados más satisfactorios en estos

términos en comparación con los valores de cTnI y CK-MB, sin embargo, su

especificidad, del 53 % (el 95 % CI: 41.1-64.8), era inferior que el de otros marcadores.

Además, el aumento combinado de cTnI y H-FABP eran útiles para evaluar el factor

pronóstico a los 6 meses del evento. (29)

Como valor pronóstico, su determinación en conjunto con el dímero de D, pro-BNP y el

valor máximo de cTn, demostró tener gran valor en el pronóstico de un año de muerte o

IAM. (159)

En 2007, Kilcullen y colaboradores demostraron que el riesgo asociado con valores

elevados de H-FABP es dependiente de concentración. Pacientes con valores de cTn

negativos, pero valores positivos para H-FABP presentaban un 17% de mayor riesgo de

mortalidad en el transcurso de un año, comparado con aquellos pacientes que

presentaban valores positivos de cTn y negativos de H-FABP. (160)

Lara Maceda García Hipótesis

~ 69 ~

Se precisan nuevos marcadores de sindrome coronario agudo (SCA) que ayuden a

determinar el pronóstico a corto y medio plazo en términos de seguridad y precocidad.

Además, estos marcadores, deben poseer un valor adecuado para estratificar a los

pacientes y, por tanto, sirvan para mejorar el manejo de los pacientes con isquemia

coronaria.

Evaluar si la determinación de Factor de Crecimiento de Hepatocito (HGF) en sangre de

pacientes con sospecha de SCA presenta una adecuada eficacia pronóstica

individualmente o sirve para complementar a los marcadores actualmente en uso en la

estratificación del riesgo de los pacientes con SCA y, por tanto, sirve para mejorar el

manejo de los pacientes con isquemia coronaria.

Dados los siguientes argumentos, se propone lo siguiente:

La determinación de HGF será útil para establecer el pronóstico de forma temprana

de síndrome coronario agudo y su elevación se asociará a un peor pronóstico.

La determinación del marcador citado al ingreso en Urgencias, en concreto en las 6

primeras horas tras el comienzo del dolor, será útil para para establecer el

pronóstico, de forma temprana, al cabo de 3, 6 y 12 meses de un síndrome coronario

agudo, y su elevación se asociará a un peor pronóstico.

Evaluar si HGF es un marcador precoz, sensible y específico de diagnóstico de

SCA.

Lara Maceda García Objetivos

~ 73 ~

Objetivo general:

Establecer el valor pronóstico de copeptina y HGF en SCA.

Objetivos específicos:

Evaluar si la determinación de copeptina en sangre en pacientes que acuden al

servicio de Urgencias del hospital con SCA, en las 6 primeras horas tras el

comienzo del dolor, presenta una adecuada eficacia pronóstica, al cabo de 12

meses.

Evaluación del valor pronóstico de HGF: estudiaremos si la determinación de

HGF en sangre en pacientes que acuden al servicio de Urgencias del hospital

con sospecha de SCA, en las 6 primeras horas tras el comienzo del dolor,

presenta una adecuada eficacia pronóstica, al cabo de 12 meses.

Estudiar si HGF es un marcador precoz, sensible y específico de diagnóstico de

SCA.

Lara Maceda García Material y Métodos

~ 77 ~

1. Diseño del estudio

Estudio observacional, concurrente, hacia delante con seguimiento hasta 12 meses.

Realizado en el “Hospital Universitario Príncipe de Asturias”, mediante la colaboración

de los Servicios de Análisis Clínicos, Medicina intensiva y Urgencias. La inclusión de

pacientes se llevó a cabo durante 8 meses, desde noviembre del 2012 a junio del 2013.

1.1.Selección de sujetos

Pacientes consecutivos de ambos sexos y edad igual o mayor de 18 años que acudan al

Servicio de Urgencias del Hospital Universitario Príncipe de Asturias o bien estén

ingresados en Planta y presentan dolor precordial con duración mayor de 20 minutos.

a. Criterios de inclusión:

Dolor torácico opresivo de ≥ 20 minutos de duración,

localizado en región precordial, retroesternal o en epigastrio, con

irradiaciones a hombros, cuello, mandíbula, brazos o espalda;

acompañado o no de cortejo vegetativo (sensación de dificultad

para respirar, tensión, peso, constricción, sudoración fría, ardor,

etc.).

Elevaciones temporales en los niveles de los enzimas o/y

marcadores cardíacos. Valor de hs-cTnI > 0,056 ng/ml.

Cambios compatibles en el electrocardiograma: supra o

infradesnivelación del segmento ST >0,1 mV, aparición de

bloqueo de rama izquierda nuevo o no conocido previamente,

aparición de ondas T patológicas, inversión de ondas T, o normal.

(81)

Que acepten participar en el estudio (mediante la firma del

consentimiento informado).


~ 78 ~

b. Criterios de exclusión:

Pacientes menores de 18 años.

Enfermedad grave con esperanza de vida inferior a 1 año.

Deniegen su participación en el estudio.

1.2 Valor pronóstico de copeptina y HGF

Diseño del estudio: Estudio observacional, concurrente, hacia delante con

seguimiento hasta 12 meses. Figura 23.

Figura 23. Diagrama de flujo

Reingreso:

SCA

ICC

Neumonía

Patología renal


~ 79 ~

1.3 Valor diagnóstico de HGF

Su eficacia se evaluará mediante sensibilidad (S), especificidad (E), valores predictivos

positivos (VPP) y negativo (VPN), cocientes de probabilidad positivo (CPP) y negativo

(CPN) y el área bajo la curva (ABC).

1.4 Descripción de variables

1.4.1 Variables analíticas: las variables analíticas estudiadas fueron HGF y copeptina.

1.4.2 Variables clínicas: se han tenido en cuentas las siguientes variables:

Edad.

Sexo.

Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus

(DM), hiperuricemia, historia familiar previa y antecedentes de fumador.

Antecedentes de Historia previa coronaria (tipo y tratamiento recibido) y

tratamiento actual para insuficiencia cardiaca y/o cardiopatía isquémica.

Clasificación funcional para valorar la insuficiencia cardiaca actual por la New

York Association (NYHA): (I, II, III, IV).

Otros Diagnósticos previos como insuficiencia renal, insuficiencia hepática,

miocardiopatía, enfermedad respiratoria y valvulopatía.

Escalas de gravedad para la estratificación del riesgo isquémico para SCA como

son la escala TIMI (tabla 1) y y la escala GRACE (figura 10).

Todas ellas dicotomizadas, excepto la edad, que se utilizó como variable contínua o

transformada en cuartiles.

Factor pronóstico para mortalidad ocurrida a los 3, 6 y 12 meses, así como reingreso por

cualquier otra causa o por patología cardiaca (infarto, angina, insuficiencia cardiaca) a

los 3, 6 y 12 meses.


~ 80 ~

1.5. Materiales

Los materiales utilizados en el estudio fueron los siguientes:

Extracción del plasma de los pacientes en tubos BD Vacutainer® de 5 ml

anticoagulados con heparina de litio.

Centrifugación durante 7 minutos a 3500 rpm.

Se realizaron alícuotas del sobrenadante obtenido de 0,5 ml en tubos eppendorf

con capacidad de 1,5 ml y se almacenaron en congelador a -40 ºC hasta el día de

su análisis (HGF y copeptina). El resto de parámetros se analizaron en el

momento de la extracción.

Pipetas de medidas comprendidas entre 100 µl a 5000 µl.

Resto de material comúnmente usado en un laboratorio de diagnóstico clínico.

1.6. Obtención de muestras y métodos de medición.

a. Obtención de muestras.

Primera muestra extraída tras los primeros síntomas de dolor precordial a

pacientes con sospecha de SCA procedentes del Servicio de Urgencias u

hospitalizados en planta. El plasma de estudio se obtuvo tras la

extracción en tubo con heparina de litio y posterior centrifugación.

Se realizarón las siguientes determinaciones:

Análisis rutinarios indicados para cada perfil, realizados en el

laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario

Príncipe de Asturias. Todos los pacientes del estudio incluían la

determinación:

Hs-Troponina I Advia Centaur XP (Siemens®). La

casa comercial Siemens la denomina cTnI-Ultra.

Debido a que el comité de la ESC/ACC recomienda

un nivel de precisión (coeficiente de variación o CV)


~ 81 ~

en los ensayos para troponina de ≤ 10% CV en el

percentil 99 de normalidad. Basándose en la

imprecisión y en otros criterios de rendimiento, el

ensayo cTnI-Ultra de Advia Centaur XP es un método

cTnI de alta sensibilidad.

Sodio (Na), realizados en el Advia 1800 (Siemens®).

Análisis con kits comerciales específicos:

Copeptina (Brahms®): Límite de detección evaluado

por el fabricante como 0,9 pmol/L. La sensibilidad de

la prueba funcional, detectada mediante una precisión

entre pruebas del 20 % CV, ha sido evaluada como

inferior a 2 pmol/L.

HGF (Abcam®): Límite de detección evaluado por el

fabricante de 3 pg/ml. Reproducibilidad intra-ensayo

<10% CV.

b. Fundamento de la Tecnología TRACE™ (Time Resolved Amplified

Cryptate Emission).

La copeptina fue cuantificada mediante la Tecnología TRACE™, que se encarga de

medir la señal que es emitida desde un inmunocomplejo con retardo de tiempo.

Esta tecnología se basa en una transferencia de energía sin radiación de una

molécula donante a una molécula receptora como resultado de una respuesta

inmunitaria completa. La tecnología TRACE permite realizar mediciones en

la fase homogénea.


~ 82 ~

La proximidad del donante (criptato) y el aceptante (parte de una proteína de las algas

modificada químicamente, captadora de luz y denominada XL 665) (figura 24), dan

lugar a la formación de un inmunocomplejo. El solapamiento espectral entre la emisión

del donante y la absorción del aceptante, por una parte, intensifican la señal fluorescente

del criptato y, por otra parte, extienden la duración de la señal del aceptante,

permitiendo la medición de fluorescencia retardada temporalmente.

Figura 24. Proteína receptora químicamente modificada XL 665

A continuación se detallan las etapas de la técnica:

1) Cuando se excita la muestra con un láser de nitrógeno a 337 nm, el donante

(criptato) emite una señal fluorescente de larga duración en el intervalo de un

milisegundo a 620 nm, mientras que el aceptante (XL) genera una señal de corta

duración en el intervalo de un nanosegundo a 665 nm.

2) Los dos componentes se unen en un inmunocomplejo, la amplificación de señal

y también la prolongación de la duración de la señal del aceptante se producen a

707 nm, de modo que se puede medir en microsegundos. (Figura 25)

Figura 25. Formación del inmunocomplejo


~ 83 ~

Esta señal de larga duración es proporcional a la concentración del analito que se va a

medir. La señal generada por el criptato a 620 nm sirve como referencia interna y se

mide simultáneamente a la señal de larga duración del aceptante a 707 nm, que es la

señal específica.

c. Método de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas: Enzyme-

Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA).

El método de ELISA “tipo sándwich” (figura 26) fue utilizado para realizar la medición

de HGF en el analizador DSX Automated ELISA System Dynex®.

Figura 26. Etapas del ensayo ELISA tipo “sándwich”

La técnica de ELISA se basa en el uso de antígenos o anticuerpos marcados con una

enzima, de forma que los conjugados resultantes tengan actividad tanto inmunológica

como enzimática. Al estar uno de los componentes (antígeno o anticuerpo) marcado con

una enzima e insolubilizado sobre un soporte (inmunoadsorbente) la reacción antígeno-

anticuerpo quedará inmovilizada y, por tanto, será fácilmente revelada mediante la

adición de un substrato especifico que al actuar la enzima producirá un color observable

a simple vista o cuantificable mediante el uso de un espectrofotómetro o un colorímetro.


~ 84 ~

Las cinco fases de un ensayo ELISA son las siguientes:

1. Adición de las muestras. Se añaden 100 µl de plasma del paciente a cada

pocillo de la placa y se incuba durante 2,5 horas. Tras un primer lavado con

phosphate buffered saline (PBS), los antígenos a estudio se quedarán adheridos

a la placa.

2. Unión del anticuerpo biotina a los antígenos del pocillo. Tras la adición de

100 µl del preparado que contiene los anticuerpos de biotina y tras su

incubación de 1 hora. La conjugación con biotina permite que este

inmunocomplejo sea detectado en un paso posterior, por un conjugado

enzimático de estreptavidina, el cual degrada un sustrato específico y posibilita

la detección de antígenos en muy bajas concentraciones, dado el carácter

amplificador que el uso de los conjugados de biotina y estreptavidina le

confieren al ensayo. Posteriormente se realiza de nuevo el lavado con PBS, se

eliminarán las moléculas no fijadas en forma de inmunocomplejos.

3. Adición del segundo conjugado. Se añaden 100 µl de solución con

estreptavidina y se incuba durante 45 minutos. Finalmente se realiza de nuevo el

lavado con PBS, con la misma finalidad que en pasos anteriores. (Figura 27)

Figura 27. Formación del inmunocomplejo


~ 85 ~

4. Adición del sustrato de la enzima. Se incuba durante 30 minutos con 100 µl de

3,3´, 5,5´- tetramethylbenzidine (TMB). A partir de ahora se generará color en

el pocillo en función de la concentración de HGF en la muestra. (Figura 28)

Figura 28. Unión del sustrato enzimático TMB

5. Finalización con la solución de stop. La solución de stop es ácido sulfúrico

0,2M y dará lugar al cambio de color de azul a amarillo. A partir de ahora se

procede al proceso de revelado y su lectura de densidad óptica en un

espectrofotómetro a 450 nm. (Figura 29)

Figura 29. Placa finalizada para su lectura en el espectrofotómetro a 450 nm

1.7. Estudio estadístico

1.7.1. Variables del estudio.

a.1. Variable predictora:

La variable predictoras principales son copeptina y HGF


~ 86 ~

a.2. Variable de resultado:

Variable combinada que engloba complicaciones a los 3, 6 12 meses con

reingreso y reingreso por SCA:

Pronóstico a los 12 meses combinado sólo con éxitus.

a.3. Variables confusoras

Edad, sexo, HTA, DM, fumador, historia previa de patología coronaria,

presencia de enfermedades de base como renal, hepática, miocardiopatía,

respiratoria y valvulopatía.

1.7.2 Estimación del tamaño muestral

Se ha calculado en base al objetivo de diagnóstico, basándonos en resultados

reportados en varias referencias bibliográficas, para una sensibilidad del 90%,

una precisión de 0,05 y un intervalo de confianza (IC) del 95% el tamaño

muestral necesario es de 100 sujetos con SCA. Se estima un 10% de pérdidas

durante el seguimiento, por lo que se incrementa el tamaño muestral a un total

de 110 sujetos con SCA. Se estima reclutar a un total de 300 sujetos con dolor

torácico (prevalencia de SCA en el estudio de un 25%).

1.7.3 Recogida de datos de los pacientes

La recogida de datos de cada paciente se realizó a través de la revisión de la

historia clínica:

Edad.

Sexo.

Antecedentes personales:

Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial,

diabetes mellitus, hiperuricemia, historia familiar previa,

antecedentes de tabaquismo.

Antecedentes de cardiopatía isquémica.


~ 87 ~

Tratamiento actual.

Situación basal: clase funcional basal, fracción de

eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (si se ha

realizado estudio previo de la misma previo).

Otros antecedentes personales: presencia de insuficiencia

renal, insuficiencia hepática, miocardiopatía, enfermedad

respiratoria, valvulopatías, u otras enfermedades

relevantes.

Datos de ingreso: tiempo de evolución del cuadro, diagnóstico

clínico inicial, escalas de riesgo de SCA al ingreso (escala TIMI y

GRACE).

Valores bioquímicos procedentes del laboratorio de urgencias del

hospital al ingreso: hs-cTnI, CK, sodio, glucosa, entre otros.

Diagnóstico final elaborado por el clínico.

En caso de infarto de miocardio, escala de Killip para valorar su

gravedad.

Tratamiento recibido durante el ingreso hospitalario.

Resultados al alta hospitalaria: estancia hospitalaria, mortalidad

hospitalaria, FEVI al alta hospitalaria.

El seguimiento a los 3, 6 y 12 meses de la llegada a Urgencias, se realizó mediante

entrevista telefónica con el paciente (al numero de teléfono indicado pro el paciente a la

firma del consentimiento informado) y de la historia clínica, recogiéndose datos sobre

la situación funcional (escala de disnea de la cNHYA), status vital, reingreso por SCA,

ICC u otras patologías.

*Se adjunta hoja de recogida de datos (anexo 1)

1.7.4 Registro de datos

Los datos de los pacientes fueron recogidos en una base datos Excel y

posteriormente analizados estadísticamente en SPSS, versión 20 para realizar el

análisis estadístico.


~ 88 ~

La confidencialidad de los pacientes fue preservada, no se incluyeron nombres,

apellidos ni números de historia clínica. Los pacientes por este motivo fueron

registrados con un número secuencial según la incorporación temporal en el

estudio, respetándose el derecho a la ley de protección de datos regulada por la

ley de Protección de datos de carácter personal (Ley Orgánica 15/1999 de

Protección de datos).

1.7.5 Bases de datos de recursos bibliográficos

Se localizó información en la base de datos de Pubmed y a través de internet.

1.7.6 Aspectos éticos

El estudio fue aprobado por el Comité Ético y de Investigación Clínica del

Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Los pacientes y familiares fueron

informados en todo momento.

Para la parcipicación fue necesaria la firma del Consentimiento informado

(anexo 2), en el cual se exponía:

Objetivos y procedimiento del estudio

Beneficios y riesgos del procedimiento

Autorización para retirar su consentimiento de participación en el estudio

en el momento que fuese necesario, sin que conllevase perjuicio alguno.

1.7.7 Análisis estadístico

1.7.7.1 Variables

Variables cuantitativas: HGF, hs-cTnI, sodio, TIMI, GRACE y edad.

Variables cualitativas dicotómicas: sexo, complicaciones, muerte, DM,

HTA, fumador activo, historia previa de patología coronaria, presencia

de enfermedad renal, hepática, miocardiopatía, respiratoria y

valvulopatía.


~ 89 ~

Transformación de las variables: para la realización de algunos análisis

estadísticos las variables cuantitativas fueron recodificadas en variables

cualitativas, estableciendo como punto de corte la mediana o los

percentiles 25 y 75.

1.7.7.2 Distribución de las variables

Para conocer si las variables cuantitativas seguían una distribución normal o

no, se realizó la prueba de Shapiro-Wilk, siendo la hipótesis nula que la

variable sigue una distribución gaussiana.

Cuando las variables alcanzaban un grado de significación inferior a 0,05

(p<0,05) se rechazaba la hipótesis nula de distribución normal y como

consecuencia se utilizaron pruebas “no paramétricas” para el análisis

estadístico de las mismas.

El resto de las variables con distribución normal se analizaron mediante test

estadísticos “paramétricos”.

1.7.7.3 Estadística descriptiva de las variables de estudio

Se utilizaró el test de Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad de las

variables continuas, que se presentan como media (desviación estándar)

o mediana (rango intercuartil).

Para la comparación de variables continuas se emplearon los test no

paramétricos U de Mann-Whitney y paramétricos t de Student, según la

distribución de las variables.

Las variables categóticas se expresan como frecuencia absoluta y

frecuencia relativa y para su comparación se utilizó el test de chi-

cuadrado.

Estudio de la incidencia de mortalidad en los distintos períodos de

seguimiento comparado con los valores de copeptina y HGF

estratificados en percentiles, desglosados en su vez en percentiles.


~ 90 ~

1.7.7.4 Estudio de asociación entre variables cuantitativas

Análisis univariado: se ha estimado la asociación entre cada variable del

estudio y la variable de resultado éxitus a los 12 meses. Se han elegido

como variables predictoras principales HGF, hs-cTnI, copeptina, sodio,

TIMI y GRACE. Estas variables están dicotomizadas de dos formas:

A partir de la mediana de cada variable teniendo en cuenta la

población total del estudio (N=303) o pacientes con SCA positivo

(N=103).

A partir de los percentiles 75 y 25 de cada variable teniendo en

cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes con

SCA positivo (N=103).

Además se realizó la asociación de las variables predictoras frente a una

variable combinada. Esta variable combinada queda definida como

primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por

insuficiencia cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente.

Se elaboró un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus IC

al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas

variables de resultados.

1.7.7.5 Estudio de asociación entre variables cualitativas

De igual manera que en el apartado de datos cuantitativos, se analizaró la

asociación entre cada variable del estudio y la variable de resultado

éxitus a los 12 meses. Se han elegido como variables predictoras HTA,

DM, dislipemia, fumador activo, historia previa de patología coronaria,

presencia de enfermedad renal, hepática, miocardiopatía, respiratoria y

valvulopatía.


~ 91 ~

Posteriormente se realizó el mismo análisis de estas variables frente a

una variable combinada. Esta variable combinada queda definida como

primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por


Se realizó un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus IC

al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas

variables de resultados.

1.7.7.6 Estudio de Supervivencia

Se estimó la probabilidad de supervivencia a los 3, 6 y 12 meses,

comparándose entre dos grupos, uno de ellos presentó valores de la variable

más altos con otro grupo que tuvo los valores más bajos, mediante el método

de Kaplan-Meier y su significación mediante el test de Log-Rank.

Comprobación de que se cumple la proporcionalidad a lo largo del tiempo,

mediante el análisis de las curvas de supervivencia acumulada.

1.7.7.7 Estudio de asociación mediante el modelo multivarible de riesgos

proporcionales de Cox (“modelo de Cox”)

Estudio de la asociación entre cada variable del estudio y la variable de

resultado (mortalidad y complicaciones). Se exploraron varías vías (edad,

TIMI, GRACE) y se consideraron como variable principal HGF,

hs-cTnI, copeptina, sodio, TIMI y GRACE.

A partir del modelo máximo se ha ido retirando una a una cada variable

sin resultado significativo por el test de WALD hasta llegar a un modelo

final que mejor se ajuste.


~ 92 ~

1.7.7.8 Estudio diagnóstico

Eficacia de HGF como prueba diagnóstica mediante S, E, VPP y VPN, CPP

y CPN.


~ 93 ~

Tabla 5. Tabla de contingencia para calcualr los parámetros de eficacia diagnóstica

Enfermedad

SÍ NO

Prueba

diagnóstica

Positiva VP

(a) FP

(b)

Negativa FN

(c) VN

(d)

A diferencia de los valores predictivos, los cocientes predictivos (CP) proporcionan un

valor que no determinado por la prevalencia de la enfermedad del estudio, permitiendo

estimar el incremento de la probabilidad de cada paciente de tener la enfermedad tras la

determinación de la prueba.

Valores con CPP > 10 o CPN < 0,1 poseen una elevada eficacia para diagnosticar o

descartar, respectivamente, ayudando así a tomar decisiones clínicas. La eficacia es

moderada cuando los valores de CPP están entre 5 y 10 y CPN entre 0,5 y 0,1. (161-

163)

La curva de operador-receptor (curva ROC) es una representación que compara la

sensibilidad de la prueba con el parámetro (1-Especificidad) suponiendo así una medida

global e independiente de cualquier punto de corte establecido. Además, es utilizado

para calcular el "área bajo la curva" (ABC). Se trata de un índice cuyo valor está

comprendido entre 0,5 y 1; siendo 1 el valor que determina un diagnóstico perfecto, y

0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica.


~ 95 ~

ANEXO I. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS

Caso: Edad: Sexo: 1.- V / 2.- M TELEFONO: Fechas: Fecha episodio: H. inicio síntomas:

Ingreso Hospital: 1.- Si / 2.- No

F. ingreso Hospital: F. alta Hospital:

Estancia Hosp:

Mortalidad Hospitalaria: 1.- Sí / 2.- No F. muerte:

Factores de riesgo cardiovascular:

1.- HTA 2.-DM 3.- Dislipemia 4.- Hiperuricemia 5.- Hª Familiar 6.- Fumador:

1.- Activo / 2.-Exfumador < 10 años / 3.- Exfumador >10 años / 4.- Nunca

Historia previa de enfermedad coronaria: 1.-Si / 2.- No

Tipo: 1.- IAM / 2.- Angina inestable / 3.- Angina de esfuerzo estable / 4.- Angina de

Prinzmetal / 5.- Tako-Tsubo

Coronariografía previa: 1.- Si / 2.- No

Vasos: 1.- Tronco / 2.- DA / 3.- CD / 4.- Cx / 5.- DP / 6.- Otros

FE VI: Observaciones:

Reperfusión previa: 1.- Si / 2.- No

1.- ACTP


2.- ACTP + Stent


Stent farmacoactivo: 1.- Si 2.- No

3.- By-pass


Tipo: 1.- Mamaria / 2.- Safena

Clase funcional NYHA actual: 1.- I / 2.- II / 3.- III / 4.- IV

Otros Diagnósticos relevantes: 1.- Insuf renal / 2.- Insuf. Hepática / 3.-

Miocardiopatía / 4.- Enf. Respiratoria / 5.- Valvulopatía / 6.- Otros:

TTO previo: 1.- AAS 2.- Betabloqueantes 3.- Estatinas 4.- Calcio-antagonistas

5.- Nitratos 6.- IECAs/ ARA II 7.- Antag-Aldosterona 8.- Anticoagulación:

1.- Heparinas 2.-Sintrom


~ 96 ~

EPISODIO

Tipo: Inicial: 1.- SCACEST 2.- SCASEST

Final: 1.- Infarto / 2.- Angina inestable (prolongada/ nueva/ inestabilidad reciente) /

3.- Angina Prinzmetal / 4.- Angina Post-infarto / 5.-Tako-tsubo / 6.- OTRO:

Escala Gravedad Episodio:

TIMI score:

Puntos

Edad > 65 años 1

Estenosis coronarias previas > 50% 1

> 3 factores de riesgo cardiovascular

(HTA, colesterol, Hª previa, DM, fumador

activo)

1

Aspirina en los últimos 7 días 1

> 2 episodios de angina en las 24h previas 1

Elevación de marcadores bioquímicos

cardiacos

1

Desviación ST > 0.5 mm 1

TOTAL

GRACE score:

Historia médica Al ingreso en el hospital Durante hospitalización

Edad en años <40 0 FC en

reposo

(lpm):

<49,9 0 Cr

inicial

(mg/dl)

0-0,39 1

40-49 18 50-69,9 3 0,4-0,79 3

50-59 36 70-89,9 9 0,8-1,19 5

60-69 55 90-109,9 14 1,2-1,59 7

70-79 73 110-149,9 23 1,6-.99 9

80-89 91 150-199,9 35 2-3,99 15

> 90 100 > 200 43 > 4 20

Hª de insuficiencia

cardiaca

24 TAS

(mmHg.)

< 79,9 24 Aumento enzimas

miocárdicas

15

80-99,9 22

100-119,9 18

Hª de infarto

miocardio

12 120-139,9 14 No revasc.

Percutánea durante

episodio (hospital)

14

140-159,9 10

160-199,9 4

> 200 0

Descenso de ST 11

TOTAL


~ 97 ~

TTO EPISODIO:

Intervencionista

SCACEST: 1.- Fibrinolisis. / 2.- Angioplastia primaria / 3.- Nada

SCASEST:

Cateterismo: 1.- Si / 2.- No Tiempo: 1.- <24h / 2.-24-72h / 3.- Alta UCI / 4.-

No

Medico

1.- AAS 2.- Betabloqueantes 3.- Estatinas 4.- Calcio-antagonistas

5.- Nitratos 6.- IECAs/ ARA II 7.- Antag-Aldosterona 8.- Anticoagulación

Revascularización: 1.- Si / 2.- No

1.- ACTP


2.- ACTP + Stent



3.- By-pass



Complicaciones agudas episodio:

1.- Arritmias / 2.- Mecánicas / 3.- Insuf cardiaca / 4.- Hemorrágica / 5.- Otras:

KILLIP: 1.-I / 2.- II / 3.- III / 4.- IV


~ 98 ~

LABORATORIO:

Fecha: Hora:

Parámetro Valor

HGF

Hs-cTnI

Copeptina

CPK

CPK-MB

Creatinina

Glucosa

Na

K

Cl


~ 99 ~

SEGUIMIENTO

Alta Hospitalaria 3 meses 6 meses 12 meses

Fechas

Clase

funcional

NYHA

1.- I

2.- II

3.- III

4.- IV

1.- I

2.- II

3.- III

4.- IV

1.- I

2.- II

3.- III

4.- IV

1.- I

2.- II

3.- III

4.- IV

FE VI (%)

Isquemia

residual

1.- Angor reposo

2.- Angor esfuerzo

3.- No

1.- Angor reposo

2.- Angor esfuerzo

3.- No

1.- Angor reposo

2.- Angor esfuerzo

3.- No

1.- Angor reposo

2.- Angor

esfuerzo 3.- No

Muerto 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No

Reingreso por

patología

cardiaca

1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No 1.- Si / 2.- No

Nº Nº Nº Nº

Motivo:

1.- Infarto

2.- Angor

3.- ICC

4.- Otras

Motivo:

1.- Infarto

2.- Angor

3.- ICC

4.- Otras

Motivo:

1.- Infarto

2.- Angor

3.- ICC

4.- Otras

Motivo:

1.- Infarto

2.- Angor

3.- ICC

4.- Otras

Revasc. 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No 1.- Si / 2.-No

Observacione

s

Revascularización 1 durante el seguimiento: 1.- Si / 2.- No Fecha:

1.- ACTP


2.- ACTP + Stent



3.- By-pass




1.- ACTP


2.- ACTP + Stent



3.- By-pass




1.- ACTP


2.- ACTP + Stent



3.- By-pass




~ 101 ~

ANEXO II. CONSENTIMIENTO INFORMADO

HOJA DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO

TÍTULO DEL ESTUDIO: EFICACIA PRONÓSTICA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

DE HEPATOCITOS (HGF), UN NUEVO MARCADOR PARA INFARTO AGUDO DE

MIOCARDIO

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dra. Mª Consuelo Pintado Delgado.

LUGAR DE ESTUDIO: Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

INTRODUCCIÓN

Los síndromes coronarios agudos que incluyen tanto la angina como el infarto agudo de

miocardio, son una causa significativa de morbilidad en el mundo occidental.

En los últimos 50 años, la actuación precoz en la isquemia miocárdica ha mejorado las

expectativas y el pronóstico de estos pacientes. Aunque las complicaciones durante el ingreso en

el hospital así como en los 6 meses posteriores siguen siendo elevadas. También es elevada la

presencia de diversas complicaciones (como la aparición de un nuevo infarto, arrítmias, etc.)

que pueden llevar a la muerte de estos pacientes, o limitar su calidad de vida posterior.

Recientes estudios han indicado que la determinación de los niveles en sangre de algunos

biomarcadores como el factor de crecimiento de hepatocitos, copeptina y troponina (cTnI)

nuevos marcadores podrían ser de ayuda a la hora de establecer el pronóstico de estos pacientes.

Esto permitiría poder reforzar el tratamiento de los pacientes y actuar de forma precoz en la

prevencion de aparición de complicaciones.

Si acepta participar en este estudio, se determinará los niveles que usted presenta en sangre de

estos biomarcadores. Y se recogerán datos sobre la evolución de su enfermedad incluyendo las

posibles complicaciones que presente.

El estudio tendrá una duración de 6 meses tras su llegada al hospital.

POSIBLES BENEFICIOS

De los resultados obtenidos en este estudio podría derivarse la conveniencia de medir estos

biomarcadores como una determinación más en pacientes con síndrome coronario agudo, dado

que su concentración podría aconsejar seguir una determinada pauta de tratamiento.

PROCEDIMIENTO

Se recogerá la muestra de sangre que se le ha tomado en el hospital como parte del estudio y

diagnóstico de su enfermedad, la cual forma parte del estudio habitual y rutinario para el

diagnostico del síndrome coronario agudo. Tras realizar estas pruebas, la sangre restante será

recogida, guardada y utilizada de forma posterior para el análisis de los marcadores que estamos

estudiando. Una vez realizada dichas pruebas, la sangre restante (si existiera) será destruida

siguiendo el procedimiento habitual. No se precisa nueva toma de sangre.

Junto a esto, se recogerán datos de su historia clínica que serán guardados de forma

confidencial. Así como se le llamará por teléfono a los 3, 6 y 12 meses para conocer su estado

de salud y la evolución de su enfermedad.

Este no es un estudio con pruebas genéticas


~ 102 ~

RIESGOS

No existen riesgos derivados de la obtención de muestras de sangre.

CONFIDENCIALIDAD

La identidad del participante será protegida mediante la asignación de un número para

denominar al participante, sin divulgar datos por lo que pueda ser identificado. La historia será

custodiada según la política del hospital, de acuerdo con la ley de protección de datos.

Los resultados del estudio serán presentados a la Fundación de Investigación del Hospital

Príncipe de Asturias o a las autoridades sanitarias; también se podrán publicar. No se le

identificará personalmente en ninguna publicación que resulte de este estudio, siguiendo las

normativas legales de la Unión Europea (Directiva 95/46/EC).

Es necesario su consentimiento para que se utilicen los datos con estos fines.

DERECHOS

No se le pagará nada por participar en este estudio.

Puede retirarse del estudio en el momento que decida, sin tener que dar explicaciones por ello,

ni conllevar deterioro de la atención y tratamiento recibido.

Puede hablar con la Dra Mª Consuelo Pintado Delgado en el teléfono 918878100 (Ext. 2205)

ante cualquier duda o inquietud.

Yo ,………………………………….……………………………………………o en su caso,

don/a ……………….………………………………………………como representante legal

de………………..……………………………………declaro que:

He recibido la hoja de información sobre el estudio.

He podido hacer preguntas sobre el estudio.

He recibido suficiente información sobre el estudio.

He sido informado por………………………………………….

Comprendo que la participación es voluntaria y que puede retirarse del estudio:

Cuando quiera.

Sin tener que dar explicaciones.

Sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.

Y que he expresado libremente mi conformidad para que participe en el estudio.

Fecha:

Firma del participante Firma del investigador Firma del representante legal

Lara Maceda García Resultados

~ 105 ~

El estudio incluye un grupo de pacientes consecutivos reclutados entre los meses de

noviembre de 2012 y junio de 2013. Se incluyeron pacientes de ambos sexos y edades

comprendidas entre 18 y 95 años que acudieron al Servicio de Urgencias del Hospital

Universitario Príncipe de Asturias o bien se encontraban ya hospitalizados y que

presentaban alguno o ambos de los siguientes criterios sospechosos de Síndrome

coronario agudo:

Dolor precordial con duración mayor de 20 minutos

Elevación en las primeras 6 horas de los niveles de marcadores cardiacos

Fueron incluídos un total de 303 pacientes (170 hombres y 133 mujeres). La media de

edad fue de 72 años (18-95).

Figura 30. Diagrama de flujo

Los pacientes totales fueron 306, aunque hubo 3 pacientes perdidos por traslado a otro

hospital y a los que finalmente no se les pudo realizar el seguimiento al cabo del año.

Por lo tanto fueron incluidos finalmente 303 pacientes (figura 30).


~ 106 ~

A continuación, se pasa a resumir los principales aspectos descriptivos del estudio. Los

principales diagnósticos finales de los pacientes estudiados se recogen en la siguiente

tabla 6.

Tabla 6. Diagnóstico definitivo

Diagnóstico Nº de pacientes %

Síndrome coronario agudo 103 34

Insuficiencia cardiaca 48 16

Dolor coronario atípico 14 5

Fibrilación auricular 14 5

Insuficiencia respiratoria 10 3

Tromboembolismo pulmonar 9 3

Infección respiratoria 7 2

Miocarditis 5 2

Neumonía 5 2

Angor hemodinámico 2 0,7

Bloqueo auriculoventricular 2 0,7

Endocarditis 2 0,7

Miocardiopatía 2 0,7

Shock cardiogénico 1 0,3

Otros 79 26

Como se observa en la tabla anterior, el diagnóstico definitivo mayoritario del estudio

fue el de SCA (34%), seguido de insuficiencia cardiaca (16%) y dolor coronario atípico

y fibrilación auricular, ambos con un 5%.


~ 107 ~

De los 103 pacientes diagnosticados de SCA, 83 fueron diagnosticados de SCASEST

(sin elevación del segmento ST) y los 20 restantes de SCACEST (con elevación del

segmento ST).

En la figura 31 se detalla la distribución de todos los diagnósticos mediante un

diagrama circular y un subgrupo correspondiente al SCA.

Figura 31. Distribución de todos los diagnósticos en el estudio

En el diagrama circular del subgrupo de SCA se observa el diagnóstico mayoritario de

SCASEST (81%) frente a SCACEST (19%).


~ 108 ~

La mayoría de los pacientes eran varones, sin diferencias en cuanto al sexo o la edad en

función del diagnóstico o no de SCA. En la tabla 7 se muestran los antecedentes

clínicos y factores de riesgo de los pacientes del estudio. Se observa una mayor

incidencia de DM, dislipemia, enfermedad renal, miocardiopatía previa y tabaquismo en

los pacientes con diagnóstico de SCA.

Tabla 7. Antecedentes y factores de riesgo

Características SCA

(N=103)

No SCA

(N=200) p

Edad (años, media (DE))* 69 (14,6) 74 (16,4) NS

Sexo

M 68 (66%) 102 (51%)

0,013

F 35 (34%) 98 (49%)

Hipertensión 78 (76%) 150 (75%) NS

Diabetes Mellitus 47 (46%) 66 (33%) 0,031

Dislipemia 60 (58%) 79 (40%) 0,002

Fumador activo 30 (67%) 15 (33%) <0,001

Historia previa coronaria 35 (34%) 48 (24%) NS

Enfermedad renal 15 (15%) 49 (25%) 0,045

Enfermedad hepática 2 (2%) 1 (0,5%) NS

Miocardiopatía 3 (3%) 28 (14%) 0,003

Enfermedad respiratoria 22 (21%) 62 (31%) NS

Valvulopatía 4 (4%) 20 (10%) NS

Se expresa el número total de individuos por grupo y entre paréntesis el porcentaje

correspondiente. Las variables cualitativas se han contrastado con la prueba chi2.

*En el caso de la edad, al seguir una distribución gaussiana, se refleja la media y desviación

estándar y, a su vez, se ha realizado un contraste de medias con t-Student.


~ 109 ~

A continuación (tabla 8 y tabla 9) se presenta un resumen de los datos descriptivos de

las variables cuantitativas esenciales que se han valorado en los distintos grupos del

estudio.

Encontramos que los pacientes diagnosticados de SCA presentaban una mayor

elevación de Troponina I, así como una mayor puntuación en la escalas de pronóstico

TIMI y GRACE.

Tabla 8. Datos descriptivos de las variables cuantitativas

Variables

SCA

(N=103)

No SCA

(N=200)

p Mediana

(Rango

intercuartílico)

Mediana

(Rango

intercuartílico)

HGF 349

(192 – 570)

444

(253 – 909) NS

hs-cTnI 0,61

(0,11 – 4,69)

0,18

(0,10 – 0,39) < 0,001

Copeptina 28,5

(11,5 – 129) No medido NS

Na 139

(137 – 141)

139

(137 – 142) 0,14

El contraste de porcentajes se ha realizado con la prueba chi2.

Tabla 9. Datos descriptivos de las variables cualitativas

Variables

SCA

(N=103)

No SCA

(N=200)

p Mediana

(Rango

intercuartílico)

Mediana

(Rango

intercuartílico)

TIMI 3

(2 – 4)

2

(2 – 3) < 0,001

GRACE 114

(90 – 143)

138

(108 – 157) 0,001

El contraste de porcentajes se ha realizado con la prueba U-Mann Whitney.


~ 110 ~

En las siguientes tablas se muestran los resultados obtenidos tras analizar la mortalidad

de manera acumulada desde el inicio del estudio (tabla 10), como en los distintos

períodos del seguimiento, es decir, al alta, a los 3, 6 y 12 meses (tabla 11).

La mortalidad hospitalaria de los pacientes incluidos en el estudio fue del 20% (61 de

303), con un mortalidad durante el estudio del 27% (83 de 303).

La mortalidad al año de seguimiento fue mayor en el grupo de pacientes sin SCA

(22,1% vs 5,28% en pacientes con SCA, p=0,013).

Tabla 10. Análisis de la mortalidad acumulada en pacientes con SCA y No-SCA

Mortalidad

total en los

periodos desde

el inicio

SCA p No-SCA p

SCACEST SCASEST

Hospitalario 1

(0,33%)

9

(2,97%) 0,088 51

(16,8%) 0,028

Alta - 3 meses 1

(0,33%)

10

(3,30%) 0,024 59

(19,5%) 0,006

Alta – 6 meses 2

(0,66%)

11

(3,63%) 0,033 62

(20,5%) 0,009

Alta – 12

meses

3

(0,99%)

13

(4,29%) 0,043 67

(22,1%) 0,013

Los % están referidos frente a la población total del estudio (N=303)

Tabla 11. Análisis de la mortalidad en los diferentes períodos en pacientes con SCA y No-SCA

Mortalidad en

los distintos

tiempos de

seguimiento

SCA p No-SCA p

SCACEST SCASEST

Hospitalario 1

(0,33%)

9

(2,97%) 0,088 51

(16,8%) 0,028

Alta - 3 meses 0

(0%)

1

(0,33%) 0,046 8

(2,64%) 0,013

3 meses – 6

meses

1

(0,33%)

1

(0,33%) NS 3

(0,99%) NS

6 meses – 12

meses

1

(0,33%)

2

(0,66%) NS 5

(1,65%) NS

Los % están referidos frente a la población total del estudio (N=303)

Para finalizar en este apartado, se ha elaborado una tabla (tabla 12) analizando los

éxitus ocurridos durante el estudio de los pacientes diagnosticados de SCA,


~ 111 ~

agrupándose en percentiles de copeptina y HGF. Los datos obtenidos se representan en

la figura 32.

Tabla 12. Análisis de la mortalidad en los percentiles de copeptina y HGF

en pacientes con SCA

Éxitus Copeptina p HGF p

p0 - p25 3

(15,8%)

0,012

4

(19,0%)

NS

p25 - p50 1

(5,3%)

6

(23,8%)

p50 - p75 6

(31,6%)

5

(19,0%)

p75 - p100 9

(47,4%)

8

(38,1%)

Los % están referidos frente a la población diagnosticada de SCA (N=103)


Se observa una asociación entre el incremento del valor de copeptina y mortalidad al

año de seguimiento. Se ha obtenido como resultado un 47,4% frente a un 15,8%, con un

valor de p=0,012. Esta asociación se muestra mucho más débil en el caso de HGF, se ha

obtenido un 38,1% de mortalidad frente a un 19,0% y un valor de p no significativo.

En la última tabla (tabla 13), se ha realizado un estudio más detallado de los éxitus

ocurridos durante el estudio, pero ahora se realiza un desglose entre pacientes


~ 112 ~

diagnosticados SCACEST y SCASEST, agrupándose en percentiles de copeptina y

HGF. Los datos obtenidos se representan en la figuras 33 y 34.

Tabla 13. Análisis de la mortalidad en los percentiles

de copeptina y HGF en pacientes con SCACEST y SCASEST

Éxitus SCACEST SCASEST

Copeptina P HGF p Copeptina p HGF p

p0 - p25 0

NS

1

NS

3

0,015

3

NS p25 - p50 0 1 1 4

p50 - p75 2 1 4 3

p75 - p100 1 2 8 6

Figura 33. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de

copeptina y HGF en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST

Se observa una asociación entre el valor de copeptina comprendido entre el percentil

p50 y p75 y mortalidad al año de seguimiento. Sin embargo, también se observa una

asociación entre el valor de HGF comprendido entre el percentil p75 y p100 y

mortalidad al año de seguimiento. Esta imparcialidad de valores es difícil analizarla y su

deficiente valor estadístico puede ser debido al escaso número de pacientes

diagnosticados de SCACEST (N=8).


~ 113 ~

Figura 34. Gráfica de éxitus en función de los percentiles de

copeptina y HGF en pacientes diagnosticados de SCACEST y SCASEST

Se observa una asociación entre el valor de copeptina y mortalidad al año de

seguimiento. Se ha obtenido un valor de p=0,015. Esta asociación se muestra mucho

más débil en el caso de HGF, con un valor de p no significativo.

En la última gráfica (figura 35) se representan los percentiles de copeptina y HGF

agrupados en función de la variable de resultado combinada acontecida en los pacientes

del estudio.

Figura 35. Gráfica de los percentiles de copeptina y HGF en función de la variable combinada

Se observa una asociación entre el valor de copeptina y la varibale combinada. Esta

asociación se muestra mucho más débil en el caso de HGF.


~ 114 ~

1. Estudio pronóstico

Se ha evaluado la asociación entre cada variable del estudio y la presencia de éxitus al

cabo de los 12 meses como variable de resultado.

Todas las variables fueron codificadas como dicotómicas, estableciendo el punto de

corte en la mediana. De modo que los valores superiores a este valor se han considerado

positivos y los inferiores negativos.

Además, el estudio pronóstico se realizó analizando la asociación de las variables

predictoras frente a una variable combinada. Esta variable combinada queda definida

como cualquiera de los siguientes eventos de tipo muerte, reingreso o reingreso por


En primer lugar, se realizó un análisis univariado calculando la Odds ratio (OR) y sus

IC al 95% entre las diversas variables predictoras del estudio y las distintas variables de

resultados.

La exposición de resultados se recogen en dos grandes grupos, en función de la

clasificación de datos:

2. Datos cuantitativos

Se presentan los resultados de la asociación entre las variables dicotomizadas en función

de la mediana frente a la variable de resultado éxitus considerado en los 12 meses, en la

totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA

(N=103). Tabla 14.


~ 115 ~

Tabla 14. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus

POBLACIÓN TOTAL

(N=303)

SCA

(N=103)

Variables ORc IC 95% p ORc IC 95% p

HGF 1,95 1,17 - 3,25 0,01 1,389 0,56 - 3,36 NS

hs-cTnI 0,91 0,43 - 1,91 NS 1,704 0,70 - 4,15 NS

Copeptina Determinación realizada en SCA 2,829 1,00 - 7,98 0,045

Na 0,95 0,57 - 1,55 NS 2,026 0,83 - 4,93 NS

TIMI 0,82 0,47 - 1,42 NS 1,807 0,74 - 4,42 NS

GRACE 4,54 2,58 - 7,99 <0,001 4,286 1,61 - 11,4 0,002

ORc: Odds Ratio cruda

Se puede observar que las variables HGF y GRACE muestran asociación

estadísticamente significativa con éxitus en el grupo total de pacientes, mientras que tan

sólo copeptina y GRACE muestran asociación en los pacientes diagnosticados de SCA.

En la tabla 15 se presentan los resultados de la asociación entre las variables

dicotomizadas en función de la mediana frente a la variable de resultado combinada

considerada en los 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de

pacientes diagnosticados de SCA (N=103).

Tabla 15. Asociación de variables cuantitativas frente a la variable combinada

POBLACIÓN TOTAL

(N=303)

SCA

(N=103)


HGF 1,81 1,11 - 2,96 0,02 0,94 0,42 - 2,14 NS

hs-cTnI 1,24 0,76 - 2,00 NS 1,12 0,50 - 2,54 NS

Copeptina Determinación realizada en SCA 6,26 2,16 - 18,2 <0,001

Na 0,78 0,48 - 1,27 NS 1,20 0,53 -2,74 NS

TIMI 0,86 0,51 - 1,46 NS 1,00 0,44 - 2,29 NS

GRACE 3,12 1,86 - 5,23 <0,001 4,20 1,73 - 10,2 0,001



~ 116 ~

En esta ocasión se observa que las variables HGF y GRACE muestran asociación

estadísticamente significativa con la variable combinada en el grupo total de pacientes,

mientras que tan sólo copeptina y GRACE muestran asociación en los pacientes

diagnosticados de SCA.

3. Datos cualitativos

En este apartado se demuestran los resultados de la asociación entre las variables

cualitativas de antecedentes patológicos frente a la variable de resultado éxitus

considerada en los 12 meses, en el grupo de todos los pacientes (N=303) y en los

pacientes diagnosticados de SCA (N=103). Tabla 16.

Tabla 16. Asociación de variables cualitativas frente a éxitus

POBLACIÓN TOTAL

(N=303)

SCA

(N=103)


HTA 2,01 1,06 - 3,83 0,03 2,36 0,64 - 8,77 NS

DM 0,99 0,59 - 1,67 NS 1,99 0,77 - 5,20 NS

Dislipemia 0,97 0,59 - 1,60 NS 1,05 0,40 - 2,72 NS

Fumador activo 0,51 0,23 - 1,14 NS 0,22 0,05 - 1,02 0,037

Hª previa

coronaria

1,22 0,70 - 2,11 NS 3,03 1,15 - 7,97 0,022

Renal 2,04 1,15 - 3,64 0,014 6,04 1,89 - 19,4 0,001

Hepático 5,14 0,47 - 57,5 NS 3,81 0,23 - 63,5 NS

Miocardiopatía 2,65 1,25 - 5,64 0,009 3,91 1,95 - 7,83 0,001

Respiratorio 2,03 1,19 - 3,46 0,009 2,05 0,71 - 5,91 NS

Valvulopatía 0,83 0,32 - 2,17 NS 3,95 0,52 - 29,8 NS


Se observa que las variables HTA, renal, miocardiopatía y respiratorio muestran

asociación estadísticamente significativa con éxitus en el grupo total de pacientes,

mientras que las variables fumador activo, historia previa coronaria, renal y


~ 117 ~

miocardiopatía muestran asociación estadísticamente significativa en los pacientes


En la última tabla de este apartado, se describen los resultados de la asociación entre las

variables cualitativas de antecedentes patológicos frente a la variable de resultado

combinada considerado en los 12 meses, en el grupo de todos los pacientes (N=303) y

en los diagnosticados de SCA (N=103). Tabla 17.

Tabla 17. Asociación de variables cualitativas frente a la variable combinada

POBLACIÓN TOTAL

(N=303)

SCA

(N=103)


HTA 1,84 1,01 - 3,38 0,045 1,44 0,54 - 3,87 NS

DM 0,99 0,60 - 1,63 NS 1,20 0,53 - 2,71 NS

Dislipemia 0,97 0,60 - 1,58 NS 0,78 0,34 - 1,78 NS

Fumador activo 0,74 0,36 - 1,51 NS 0,47 0,17 - 1,30 NS

Hª previa

coronaria

1,03 0,60 - 1,77 NS 1,24 0,53 - 2,90 NS

Renal 1,76 0,99 - 3,11 0,049 3,58 1,16 - 11,1 0,021

Hepático 4,32 0,39 - 48,2 NS 1,97 0,12 - 32,5 NS

Miocardiopatía 1,88 0,88 - 3,98 NS 6,28 0,63 - 63,0 0,014

Respiratorio 1,94 1,15 - 3,28 0,012 2,38 0,91 - 6,22 NS

Valvulopatía 0,69 0,26 - 1,79 NS 2,00 0,27 - 14,8 NS


Destaca que las variables HTA, renal y respiratorio muestran asociación

estadísticamente significativa con la variable combinada en el grupo total de pacientes,

mientras que las variables renal y miocardiopatía lo muestran en los pacientes



~ 118 ~

a. Estudio de Supervivencia:

Se realizó un estudio de la asociación entre las distintas variables sometidas a estudio y

una de las siguientes variables de resultado:

Muerte

Reingreso 3, 6, 12 meses

Reingreso por insuficiencia cardiaca

El objetivo de la metodología de Kaplan-Meier es estimar la probabilidad de

supervivencia de un grupo de pacientes en un intervalo de tiempo definido, en nuestro

estudio a los 3, 6 y 12 meses.

Comparamos la supervivencia entre dos grupos, uno de ellos presentó valores de la

variable más altos y el otro grupo tuvo los valores más bajos, mediante el método de

Kaplan-Meier y su significación mediante el test de Log-Rank. Más adelante se definen

los puntos de corte establecidos para dicotomizar las variables.

Las variables cuantitativas se transformaron en variables dicotómicas, HGF, hs-cTnI,

Copeptina, sodio, TIMI y GRACE, elaborándose a su vez dos grupos en función del

punto de corte establecido:

A partir de la mediana obtenida en el análisis descriptivo de cada variable

teniendo en cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes con SCA

positivo (N=103).

A partir de los percentiles 75 y 25 obtenidos en el análisis descriptivo de cada

variable teniendo en cuenta la población total del estudio (N=303) o pacientes

con SCA positivo (N=103).

A su vez, el estudio de supervivencia se realizó mediante el uso de variable de resultado

con la variable combinada.


~ 119 ~

I. Variable de resultado éxitus, reingreso o reingreso por insuficiencia cardiaca

i. Variables dicotomizadas en función de la mediana:

Se presentan los resultados de la asociación entre las variables dicotomizadas frente a la

variable de resultado éxitus al cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses,

en la totalidad de los pacientes (N=303) y en grupo de pacientes diagnosticados de SCA

(N=103).

Tabla 18. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes tiempos

POBLACIÓN

TOTAL

SCA

Variable Tiempo p (Log-Rank)

HGF

3 meses 0,002 NS

6 meses 0,006 NS

12 meses 0,001 NS

hs-cTnI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Copeptina

3 meses Determinación

realizada sólo

en SCA

0,003

6 meses 0,002

12 meses 0,004

Sodio

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses <0,001 0,001

6 meses <0,001 < 0,001

12 meses <0,001 0,001

Como evento se consideró la variable éxitus en los diferentes meses de seguimiento.

p< 0,05: diferencia estadísticamente significativa; NS: no significativo


~ 120 ~

En la figura 36 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de supervivencia

de los marcadores, agrupados en primer lugar por la población total y los diagnosticados

en de SCA y en segundo lugar por meses. Solamente se presentan las curvas de las

variables que han mostrado asociación significativa.

Figura 36. Curvas de Supervivencia de los marcadores con asociación significativa

POBLACIÓN TOTAL

a. Éxitus a los 3 meses

b. Éxitus a los 6 meses


~ 121 ~

c. Éxitus a los 12 meses

SCA



~ 122 ~

b. Éxitus a los 6 meses



~ 123 ~

En la tabla 19 se representan los resultados de la asociación entre las variables

dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso al cabo de diferentes períodos

de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en los

diagnosticados de SCA (N=103).

Tabla 19. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los diferentes tiempos

POBLACIÓN

TOTAL

SCA


HGF

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

hs-cTnI

3 meses 0,013 NS

6 meses 0,009 NS

12 meses NS NS

Copeptina


realizada sólo

en SCA

NS

6 meses NS

12 meses NS

Sodio

3 meses NS NS

6 meses 0,019 0,049

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Como evento se consideró la variable reingreso en los diferentes meses de seguimiento.



~ 124 ~


de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las curvas de las



POBLACIÓN TOTAL

a. Reingreso a las 3 meses

b. Reingreso a las 6 meses


~ 125 ~

SCA

a. Reingreso 6 meses


~ 126 ~

En la última tabla de este apartado (tabla 20), se presentan los resultados de la

asociación entre las variables dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso

por insuficiencia cardiaca al cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en

la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA

(N=103).

Tabla 20. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el seguimiento

POBLACIÓN

TOTAL

SCA


HGF

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

hs-cTnI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Copeptina


realizada sólo

en SCA

NS

6 meses NS

12 meses NS

Sodio

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Como evento se consideró la variable reingreso por IC en los meses de seguimiento.


No se incluye ninguna gráfica debido a que los valores obtenidos en el estudio no han

mostrados asociación significativa.


~ 127 ~

ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75:

En la primera tabla de este subgrupo (tabla 21), se muestran los resultados de la

asociación entre las variables dicotomizadas frente a la variable de resultado éxitus al

cabo de diferentes períodos de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes

(N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA (N=103).

Tabla 21. Asociación de variables cuantitativas frente a éxitus en los diferentes tiempos

POBLACIÓN

TOTAL

SCA


HGF

3 meses < 0,001 NS

6 meses < 0,001 NS

12 meses < 0,001 NS

hs-cTnI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Copeptina


realizada sólo

en SCA

NS

6 meses NS

12 meses NS

Sodio

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses < 0,001 <0,001

6 meses < 0,001 <0,001

12 meses < 0,001 <0,001

Como evento se consideró la variable éxitus en los diferentes meses de seguimiento.



~ 128 ~

En la figura 38 se muestran las gráficas correspondientes a las curvas de

supervivencia de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las

curvas de las variables que han mostrado asociación significativa.


POBLACIÓN TOTAL

a. Éxitus a las 3 meses

b. Éxitus a las 6 meses


~ 129 ~


SCA


b. Éxitus a los 6 meses c. Éxitus a los 12 meses


~ 130 ~

A continuación se describen los resultados de la asociación entre las variables

dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso al cabo de diferentes períodos

de tiempo: 3, 6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de

pacientes diagnosticados de SCA (N=103).

Tabla 22. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso en los diferentes tiempos

POBLACIÓN

TOTAL

SCA


HGF

3 meses 0,023 NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

hs-cTnI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Copeptina


realizada sólo

en SCA

NS

6 meses NS

12 meses NS

Sodio

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Como evento se consideró la variable reingreso en los diferentes meses de seguimiento.



~ 131 ~


de los marcadores, agrupados por meses. Solamente se presentan las curvas de las



POBLACIÓN TOTAL

a. Reingreso a los 3 meses


~ 132 ~

En la última tabla de este apartado, se describen los resultados de la asociación entre las

variables dicotomizadas frente a la variable de resultado reingreso por IC al cabo de: 3,

6 o 12 meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes


Tabla 23. Asociación de variables cuantitativas frente a reingreso por IC en el seguimiento

POBLACION

TOTAL

SCA


HGF

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

hs-cTnI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Copeptina


realizada sólo

en SCA

NS

6 meses NS

12 meses NS

Sodio

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

TIMI

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

GRACE

3 meses NS NS

6 meses NS NS

12 meses NS NS

Como evento se consideró la variable reingreso por IC en los meses de seguimiento.


No se incluye ninguna gráfica debido a que los valores obtenidos en el estudio no han

mostrados asociación significativa.


~ 133 ~

II. Análisis realizado con la variable de resultado combinada

i. Variables dicotomizadas en función de la mediana

Se exponen los resultados (tabla 24) de la asociación entre las variables dicotomizadas

frente a la variable de resultado combinada al cabo de los 12 meses, en la totalidad de

los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes diagnosticados de SCA (N=103).


POBLACIÓN

TOTAL

SCA

Variable p (Log-Rank)

HGF 0,010 NS

hs-cTnI NS NS

Copeptina No realizado < 0,001

Sodio NS NS

TIMI NS NS

GRACE <0,001 0,001

Como evento se consideró la combinada en los meses de seguimiento.



~ 134 ~


de los marcadores que han mostrado asociación significativa.


POBLACIÓN TOTAL

POBLACIÓN TOTAL SCA


~ 135 ~

ii. Variables dicotomizadas en función de los percentiles p25 y p75:

Para finalizar, en la tabla 25 se exponen los resultados de la asociación entre las

variables dicotomizadas frente a la variable de resultado combinada al cabo de los 12

meses, en la totalidad de los pacientes (N=303) y en el grupo de pacientes



TODOS SCA

Variable p (Log-Rank)

HGF <0,001 NS

hs-cTnI NS NS

Copeptina No realizado 0,003

Sodio NS NS

TIMI NS NS

GRACE <0,001 <0,001

Como evento se consideró la variable combinada en los meses de seguimiento.



~ 136 ~


de los marcadores que han mostrado asociación significativa.


POBLACIÓN TOTAL

SCA


~ 137 ~

b. Modelo multivariado

Con el modelo de Cox se ha realizado el análisis multivariado para encontrar la HR de

la variable principal del estudio con la variable de resultado éxitus en los 12 meses del

estudio. A su vez, se han realizado los modelos de dos formas:

En la población total: la variable principal del estudio es HGF

Grupo de SCA (N=103): la variable principal del estudio es copeptina

Se han explorado varias vías, que se citan a continuación:

Edad: se incluyen todas las variables cuantitativas y cualitativas

TIMI: todas las variables salvo las contenidas en la escala TIMI (tabla 1)

GRACE: todas las variables salvo las contenidas en la escala GRACE

(figura 10)

A partir del modelo máximo se ha ido retirando una a una cada variable sin resultado

significativo por el test de WALD hasta llegar a un modelo final que mejor se ajuste.

Este modelo máximo incluye además las posibles interacciones correspondientes a cada

vía. El procedimiento de retirada de variables comenzaba siempre por las interacciones

y, a continuación, se retiraba la variable que mostraba menor asociación según el test de

Wald.

I. Población total

i. Edad:

En esta vía se ha obtenido el “modelo máximo” (tabla 26) y con el

procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios menciona-

dos anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 27).


~ 138 ~

Tabla 26. Modelo “máximo”

Variable p HRaj IC 95%

Edad < 0,001 1,10 1,05 - 1,14

Sexo 0,27 1,57 0,70 - 3,51

HGF 0,03 99,0 1,66 - 5911

hs-cTnI 0,21 1,39 0,83 - 2,33

HTA 0,95 0,98 0,52 - 1,84

DM 0,61 0,88 0,54 - 1,43

Dislipemia 0,98 1,01 0,60 - 1,70

Fumador activo 0,47 1,38 0,58 - 3,29

Hª previa coronaria 0,38 1,44 0,64 - 3,23

Renal 0,62 1,14 0,68 - 1,90

Miocardiopatía 0,28 1,73 0,65 - 4,60

Respiratorio 0,41 1,23 0,75 - 2,03

Valvulopatía 0,75 0,87 0,36 - 2,08

HGF*edad 0,05 0,95 0,91 - 1,00

HGF*sexo 0,52 0,72 0,27 - 1,95

HGF*Hª previa cor. 0,32 0,60 0,22 - 1,63

HGF*miocardiopatía 0,72 0,80 0,23 - 2,76

HRaj: HR ajustada

Tabla 27. Modelo final


Edad < 0,001 1,06 1,04 - 1,08

HGF 0,05 1,57 1,01 - 2,85

Miocardiopatía 0,11 1,60 0,90 - 2,45

HRaj: HR ajustada


~ 139 ~

ii. TIMI:






Sexo 0,82 0,92 0,44 - 1,92

HGF 0,02 2,45 1,17 - 5,12

hs-cTnI 0,65 1,11 0,70 - 1,78

Renal 0,27 1,33 0,80 - 2,22

Miocardiopatía 0,06 2,55 0,96 - 6,80

Respiratorio 0,12 1,46 0,90 - 2,36

Valvulopatía 0,70 0,84 0,35 - 2,04

TIMI 0,47 1,32 0,62 - 2,83

HGF*sexo 0,97 0,98 0,39 - 2,51

HGF *miocardiopatía 0,32 0,53 0,15 - 1,86

HGF *TIMI 0,13 0,46 0,17 - 1,25

HRaj: HR ajustada



HGF 0,01 1,87 1,20 - 2,91

Miocardiopatía 0,03 1,88 1,05 - 3,34

HRaj: HR ajustada


~ 140 ~

iii. GRACE:






Sexo 0,40 1,38 0,65 - 2,90

HGF 0,05 2,97 1,02 - 8,66

hs-cTnI 0,66 1,11 0,70 - 1,77

HTA 0,92 1,03 0,56 - 1,93

DM 0,38 0,81 0,51 - 1,30

Fumador activo 0,92 1,04 0,46 - 2,37

Respiratorio 0,40 1,23 0,76 - 1,99

Valvulopatía 0,74 0,86 0,35 - 2,09

GRACE < 0,001 4,63 1,95 – 11,0

HGF*sexo 0,32 0,63 0,25 - 1,57

HGF*GRACE 0,25 0,54 0,19 - 1,52

HRaj: HR ajustada



HGF 0,07 1,53 0,97 - 2,41

GRACE < 0,001 3,17 1,91 - 5,26

HRaj: HR ajustada


~ 141 ~

II. SCA

i. Edad:






Edad 0,66 1,04 0,879 - 1,23

Sexo 0,26 0,12 < ,010 - 4,66

HGF 0,65 10,8 < ,010 – 264748

hs-cTnI 0,56 1,58 0,33 - 7,53

Copeptina 0,84 4,28 < 0,001 - 4237167

HTA 0,50 0,45 0,04 - 4,58

DM 0,37 0,49 0,10 - 2,33

Dislipemia 0,91 0,90 0,15 - 5,43

Fumador activo 0,38 0,33 0,03 - 4,09

Hª previa coronaria 0,09 19,9 0,64 - 619

Renal 0,18 3,56 0,55 - 22,9

Miocardiopatía 0,75 2,40 0,01 – 570

Respiratorio 0,53 1,92 0,25 - 14,8

Valvulopatía 0,88 1,26 0,07 - 22,6

HGF*edad 0,63 0,97 0,86 - 1,09

HGF *sexo 0,67 2,13 0,07 - 64,3

HGF *Hª previa 0,28 0,14 < ,010 - 4,99

HGF *miocardiopatía 0,48 7,16 0,03 - 1579

Copeptina*edad 0,90 1,01 0,85 - 1,21

Copeptina*sexo 0,95 1,11 0,03 - 35,8

Copeptina*Hª previa 0,69 0,50 0,02 - 14,9

Copeptina*miocar-

diopatía

0,75 0,48 < ,010 - 46,2

HRaj: HR ajustada


~ 142 ~



Edad 0,01 1,06 1,02 – 1,11

Copeptina 0,04 3,40 1,07 – 10,8

Renal 0,07 2,47 0,93 – 6,52

Miocardiopatía 0,01 6,64 1,79 – 24,6

HRaj: HR ajustada

ii. TIMI:






Sexo 0,15 0,07 < 0,01 – 2,87

HGF 0,50 1,83 0,31 – 10,8

hs-cTnI 0,47 1,58 0,40 – 5,39

Copeptina 0,08 7,64 0,75 – 72,4

Renal 0,05 4,67 0,97 – 22,2

Miocardiopatía 0,12 50,1 0,26 – 6484

Respiratorio 0,26 2,59 0,49 – 13,7

Valvulopatía 0,81 1,33 0,13 – 13,8

TIMI 0,33 3,93 0,28 – 62,9

HGF*sexo 0,58 2,23 0,13 – 37,6

HGF *miocardiopatía 0,87 1,38 0,03 – 64,6

HGF *TIMI 0,03 0,06 < 0,01 – 0,8

Copeptina*sexo 0,56 2,65 0,08 – 72,0

Copeptina *miocar-

diopatía 0,25 0,08 < 0,01 – 12,5

Copeptina *TIMI 0,92 1,21 0,03 – 17,7

HRaj: HR ajustada


~ 143 ~



Sexo 0,02 0,27 0,09 – 0,80

Copeptina 0,01 5,32 1,67 – 16,9

Renal 0,02 3,58 1,23 – 10,4

Miocardiopatía 0,003 7,94 2,10 – 30,5

Respiratorio 0,08 2,46 0,90 – 6,68

HRaj: HR ajustada

iii. GRACE:






Sexo 0,76 0,63 0,03 - 11,7

HGF 0,44 3,03 0,19 - 49,1

hs-cTnI 0,26 1,80 0,65 - 5,04

Copeptina 0,42 3,45 0,18 – 68,0

HTA 0,56 0,64 0,14 - 2,90

DM 0,62 1,29 0,47 - 3,55

Fumador activo 0,09 0,13 0,01 - 1,35

Respiratorio 0,87 1,12 0,27 - 4,69

Valvulopatía 0,51 1,97 0,27 - 14,4

GRACE 0,85 1,33 0,07 - 26,4

HGF*sexo 0,21 0,24 0,03 - 2,28

HGF *GRACE 0,80 0,73 0,07 - 8,23

Copeptina*sexo 0,50 2,71 0,15 - 47,8

Copeptina *GRACE 0,96 1,08 0,06 - 21,0

HRaj: HR ajustada


~ 144 ~



Copeptina 0,01 4,26 1,41 - 12,9

Fumador activo 0,06 0,15 0,02 - 1,12

HRaj: HR ajustada

Resulta llamativo el valor obtenido para la variable fumador activo, el papel protector

que presenta en el modelo final para pacientes diagnosticados de SCA.

Para contrastar este hecho, se ha realizado el modelo de Cox con la variable de resultado

combinada en los 12 meses del estudio. A partir del “modelo máximo” (tabla 38) y con

el procedimiento de retirada de variables siguiendo los criterios mencionados

anteriormente, se llegó al modelo final (tabla 39).



Sexo 0,43 2,74 0,23 - 32,7

HGF 0,12 7,21 0,60 - 86,5

hs-cTnI 0,25 1,65 0,70 - 3,88

Copeptina 0,02 32,2 1,97 - 527

HTA 0,93 0,94 0,26 - 3,40

DM 0,74 0,87 0,37 - 2,04

Fumador activo 0,53 0,60 0,13 - 2,89

Respiratorio 0,89 0,92 0,28 - 3,03

Valvulopatía 0,39 2,29 0,34 - 15,3

GRACE 0,18 7,43 0,39 – 141

HGF*sexo 0,05 0,13 0,02 - 1,01

HGF *GRACE 0,64 0,61 0,08 - 4,73

Copeptina*sexo 0,45 0,43 0,05 - 3,94

Copeptina *GRACE 0,24 0,21 0,02 - 2,82

HRaj: HR ajustada


~ 145 ~



Copeptina < 0,01 3,94 1,57 – 9,89

GRACE 0,05 2,39 0,99 – 5,73

HRaj: HR ajustada

El criterio de proporcionalidad se cumple ya que el valor de las “p” obtenidas de los

contrastes de hipótesis correspondientes fueron inferiores a 0,150. Es decir, no podemos

rechazar la hipótesis nula de proporcionalidad del efecto.

En este modelo final, tan sólo han quedado las variables copeptina y GRACE.

2. Estudio diagnóstico

Para evaluar el estudio diagnóstico se ha analizado la asociación entre la variable del

estudio (HGF) y la variable de resultado (SCA) en la población total del estudio

(N=303).

En la tabla 40 se ha calculado la prevalencia, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN,

CPP y CPN de HGF para el diagnóstico de SCA.

Tabla 40. Eficacia diagnóstica de HGF

Valor IC 95 %

Prevalencia 33,99% 28,73 - 39,67 %

Pacientes correctamente diagnosticados 46,20% 40,51 - 52,00 %

Sensibilidad 44,66% 34,97 - 54,76 %

Especificidad 47,00% 39,96 - 54,16 %

VPP 30,26% 23,22 - 38,32 %

VPN 62,25% 53,97 - 69,90 %

CPP 0,84 0,66 - 1,08

CPN 1,18 0,94 - 1,48

A la vista de los resultados obtenidos se observa que HGF no ha aportado buenos

resultados como prueba diagnóstica de SCA.


~ 146 ~

Para completar estos datos obtenidos, se ha calculado el Área bajo la curva (ABC)

(tabla 41) y elaborado la Curva ROC (figura 42). Los valores del ABC ROC está


0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica. Se suele aceptar como valor

aceptable de discriminación cuando supera el 0,7.

Tabla 41. Grado de exactitud del modelo. Curva ROC

ABC IC 95 %

0,408 0,34 – 0,48

(p=0,009)

Figura 42. Curva ROC

En nuestro estudio se ha obtenido un valor de ABC de 0,408 y una curva ROC con

valores que no se ajustan como una prueba adecuada para diagnóstico de SCA

Lara Maceda García Discusión

~ 149 ~

1. Consideraciones clínicas

Los pacientes que sobreviven a un SCA afrontan un riesgo considerable de posibles

acontecimientos posteriores de tipo cardiovascular, como pueden ser SCA recurrente,

arritmias o incluso la muerte. Por este motivo, la información que se puede aportar en

cuanto al pronóstico después de un SCA, es necesaria para un mejor tratamiento del

paciente.

Sin embargo, como síndrome que es el SCA, agrupa a diversas entidades con diferentes

pronósticos a corto y largo plazo, a lo que se añade la presencia de variabilidad

individual según la presencia o la ausencia de factores de riesgo antes de SCA. Para

controlar dichos factores de riesgo se aconsejan las siguientes pautas: alimentación

saludable, ejercicio, tratamiento para la hipertensión y la diabetes, evitar el hábito fumar

y controlar los niveles de colesterol, entre otros. (164)

Los índices de mortalidad a largo plazo después de un SCA han disminuido

considerablemente en los últimos 30 años, debido al uso de la reperfusión cardiaca y

estrategias preventivas. En un análisis de 23 estudios publicados antes de 1980, en el

que se incluyeron un total de 14.211 pacientes, de los cuales 13.281 fueron en un primer

episodio de IAM y 930 pacientes tras un segundo episodio. Se objetivó una de

mortalidad desde el inicio del cuadro hasta el alta hospitalaria del 36% para los

pacientes con un primer episodio de infarto y del 53% en el caso de un segundo

episodio. Además la mortalidad acumulada a los 10 años tras el alta hospitalaria fue del

45% y 75% respectivamente. En los pacientes con angina pero sin historia de infarto de

miocardio, la tasa anual de mortalidad por patología coronaria aguda fue del 2,65, y del

50% tras un primer infarto. (165) En un estudio posterior en el inicio de las terapias de

reperfusión, se comparó dos periodos de tratamiento en pacientes con síndrome

coronario agudo (SCASEST y SCACEST): entre 1984-1988 y 1989-1993, encontraron

un descenso de la mortalidad hospitalaria del 22,9% en 1984 al 12,7% en 1993.

También objetivaron un descenso en la mortalidad en el seguimiento a 5 años, del

25,2% al 20,8%. (166)


~ 150 ~

Tras la expansión y mejora de las terapias de reperfusión la mortalidad hospitalaria ha

disminuido situándose en el 2,4-10%, siendo la mortalidad al año del 7-9,2%, del 1,4-

15,7% a los 4 años y del 39-44% a los 10 años de seguimiento. Armstrong, 1998). (167-

169)

Existen discrepancias en la cuanto a si las tasa de mortalidad son similares en los dos

grandes tipos de SCA tras el inicio de las terapias de reperfusión. Así en los registros

OPERA y GRACE se estima una mortalidad hospitalaria del 7,8% y 4,6% para los

SCACEST, superior a la encontrada en los SCASEST que fue del 5,9% y 4,35

respectivamente. (170,171)

Sin embargo, por el contrario, las tasas de mortalidad a largo plazo son mejores para los

SCACEST. En el estudio GUSTO-IIb aunque se demostró una mayor mortalidad al año

en el grupo de pacientes con SCACEST, ésta es debida a una mayor mortalidad

hospitalaria, dado que a los 6 y 12 meses del seguimiento las diferencias en la

mortalidad se acortan (Armstrong 1998). Yan et al en su estudio observan unas tasas de

mortalidad al año del 10% para el SCACEST, frente al 6,5% del SCASEST tipo infarto

y del 5,4% para el SCASEST tipo angina. (Yan, 2004). Recientemente se ha publicado

un estudio que muestra una mortalidad acumulada a los 4 años de seguimiento tras un

episodio de SCA del 15,7% para los SCACEST y el 1,4% para los SCASEST,

diferencias que son a expensas de una mayor mortalidad hospitalaria en el caso de los

SCACEST. (169)

En otros estudios publicados se confirma este hecho, demostrándose peor pronóstico

para SCACEST a corto plazo (30 días) (6,1% en SCACEST versus 3,8% en SCASEST;

p<0,001), mientras que en los resultados obtenidos a largo plazo (6 meses y 1 año) han

sido peores en SCASEST. A los 6 meses con un 8,8% en SCASEST versus 5,0% en

SCACEST y al año de seguimiento 11,1% en SCASEST versus 7,0% en SCACEST.

(167,168,172)

En los últimos años han aparecido varios estudios que analizan el papel pronóstico de

diferentes marcadores bioquímicos. Del que se tiene más experiencia y ha logrado

introducirse más en la práctica diaria, tanto con finalidades diagnósticas como

pronósticas, es la troponina. Cualquier estudio que pretenda analizar el rendimiento


~ 151 ~

pronóstico de otros marcadores bioquímicos en la actualidad debe valorar si la

información aportada es independiente, complementaria o redundante de la

proporcionada por la troponina. (173-177)

Esta tesis está realizada en el ámbito del Hospital Príncipe de Asturias, en Alcalá de

Henares.


~ 152 ~

2. Consideraciones sobre aspectos metodológicos

Para analizar el valor pronóstico de copeptina y HGF, se ha realizado un estudio

observacional longitudinal hacia delante, con seguimiento hasta 12 meses de los

pacientes incluídos en el estudio.

La estratificación pronóstica de los pacientes con SCA ha sido un tema en continua

evolución durante la última década, centrándose en el desarrollo de unidades específicas

de dolor torácico, pruebas precoces de estrés, análisis ECG y, principalmente, en el

estudio de marcadores bioquímicos. Esta estratificación pronóstica permite iniciar el

tratamiento más adecuado a cada paciente de manera precoz, consiguiendo una

reducción de la mortalidad y de las complicaciones secundarias del SCA, minimizar los

posibles efectos adversos asociados al tratamiento evitando así los riesgos innecesarios

y racionalizar el coste del tratamiento.

Para el objetivo de eficacia diagnóstica de HGF, se ha realizado un estudio

observacional descriptivo transversal.

Gran variedad de biomarcadores cardiacos han sido utilizados para evaluar a pacientes

con sospecha de SCA. Sin embargo, según los criterios de la Sociedad de Cardiología

Europea y Americana, proponen como marcador esencial la cTn. La liberación de cTn

en sangre se produce a las 6 horas aproximadamente tras el inicio del dolor precordial.

Por este motivo, en este estudio se propone la validez de HGF con fines diagnósticos

para SCA, al presentar mayor precocidad de aparición en sangre tras el inicio de los

primeros síntomas.


~ 153 ~

3. Análisis descriptivo

El diagnóstico mayoritario del estudio fue de SCA (N=103; 34%), seguidamente de

insuficiencia cardiaca (N=48; 16%). Dentro del grupo de SCA, la mayoría de los

pacientes fueron diagnosticados de SCASEST (N=83; 81%) y en menor medida el resto

(N=20; 19%).

Teniendo en cuenta los antecedentes clínicos, tampoco existían diferencias

significativas entre pacientes diagnosticados de SCA y los diagnosticados de otra

patología. Sin embargo, cabe destacar el elevado porcentaje que presentaban los

pacientes fumadores activos y la presencia de SCA, con un 67% frente a los fumadores

activos diagnosticados de otra enfermedad, con un 33%.

Valorando los marcadores dentro del estudio que analizamos, los pacientes

diagnosticados de SCA presentaban una mayor elevación de Troponina I, así como una

mayor puntuación en la escalas de pronóstico TIMI y GRACE (tabla 8 y tabla 9).

Tras compararse la incidencia de mortalidad hospitalaria al inicio del estudio frente a la

mortalidad acumulada durante la duración del mismo (12 meses), fue del 20% (61 de

303) para éxitus hospitalario y en mayor número en los diagnosticados de SCASEST

(2,97%) y del 27% (83 de 303) para la mortalidad acumulada. Cabe destacar que la

mortalidad al año de seguimiento fue mayor en el grupo de pacientes sin SCA (22,1%

vs 5,28% en pacientes con SCA, p=0,013). En este sentido habría que considerar las

diferentes patologías ocurridas en esos pacientes, así como tener en cuenta el número de

casos producidos, lógicamente hay menos pacientes en el grupo de diagnosticados de

SCA que en el grupo de pacientes diagnosticados de otra patología (N=103 vs N=200).

Desglosando los resultados obtenidos referente a mortalidad en diferentes períodos de

tiempo (tabla 11), se observa que se produce un incremento dentro de los 3 primeros

meses, quizás debido a una menor efectividad del tratamiento instaurado.


~ 154 ~

4. Valor pronóstico de los marcadores cardiacos

a. Marcadores clásicos

La enfermedad coronaria es la causa principal de muerte cardíaca relacionada en todo el

mundo. Por lo tanto, se requiere de un diagnóstico temprano y exacto del SCA para

determinar el siguiente paso clínico.

i. Valor pronóstico de Troponina

Los marcadores bioquímicos que se incluyen dentro del Gold Standard para el

diagnóstico de SCA son cTnT y cTnI. Estos marcadores a su vez pueden presentar un

inconveniente y es debido a los niveles circulantes elevados que deben estar presentes

en sangre para ser detectados, contribuyendo a un retraso en el diagnóstico de la

patología y su consecuente retraso en la instauración del tratamiento más adecuado.

Los nuevos marcadores biológicos presentan una elevación más temprana en sangre,

aportando una mejora en la exactitud del diagnóstico y mayor información en el

pronóstico. Un ejemplo de ello es la hs-cTn, que presenta mayor sensibilidad y mejor

exactitud para la detección o exclusión de SCA, comparado con la cTn convencional.

(178)

En nuestro estudio se ha evaluado el valor pronóstico de hs-cTnI mediante el análisis de

supervivencia y un modelo de regresión Cox. Tan sólo se han obtenido resultados

favorables en el estudio de supervivencia con la variable de resultado reingreso y

dicotomizando en función de la mediana (0,223 ng/ml) en la población total del estudio.

Observando las curvas de supervivencia, hs-cTnI tan sólo cumple criterios de

proporcionalidad a los 3 y 6 meses, con un test de Log-Rank significativo de p=0,013 y

p=0,009, respectivamente. En el modelo Cox se cuantificó la asociación entre hs-cTnI

con la variable éxitus, explorando las tres vías (Edad, TIMI y GRACE). En ninguna de

ellas se mantuvo hs-cTnI en el modelo final, lo que demuestra que no presentó

asociación significativa.

A la vista de los resultados obtenidos en nuestro estudio para hs-cTnI, no demuestra ser

un buen marcador para evaluar el factor pronóstico a largo plazo en pacientes



~ 155 ~

También se realizó el análisis del valor máximo de hs-cTnI acontecido durante el

ingreso de los pacientes diagnosticados de SCA, a pesar de no ser competencia de esta

tesis. Se ha decidido no incluir los valores obtenidos para no abundar en más resultados.

No se encontraron asociaciones significativas salvo en el Modelo multivariado Cox de

la vía edad, quedando en el modelo final las variables edad, hs-cTnI máxima, copeptina,

renal y miocardiopatía. Por este motivo, la determinación de hs-cTnI máxima ha

demostrado tener valor pronóstico para mortalidad pero cabe destacar que con menor

efecto que copeptina. En adelante se describen los resultados obtenidos para copeptina

y se observa que este marcador sí tuvo asociación siempre en todos los modelos

analizados del Modelo multivariado. En esta tesis, como se mencionó anteriormente, tan

sólo se realizó la valoración de la misma en pacientes diagnosticados de SCA, debido a

que el objetivo de la misma es determinar copeptina y HGF como nuevos marcadores

para pronóstico a largo plazo y además el valor diagnóstico como marcador precoz de

HGF y para ello, se ha utilizado el primer valor en el ingreso de todos los marcadores a

estudiar.

Previamente, en nuestro hospital se llevó a cabo un estudio para evaluar la detección de

troponina I por tecnología LOCI®

como marcador diagnóstico y pronóstico en el

síndrome coronario agudo a corto plazo (1 mes) (descripción completa en el apartado de

“Comunicaciones presentadas a Congresos Nacionales” de esta tesis). El estudio estaba

formado por un total de 1857 pacientes de los cuales tan sólo 72 fueron diagnosticados

de SCA. Tampoco se obtuvieron resultados favorables para evaluar la aparición de

complicaciones o muerte y se concluyó que probablemente sería debido al escaso

número de estos desenlaces así como al corto período de seguimiento.

Los resultados que hemos obtenido son semejantes a los descritos por Korley y

colaboradores en 2014, en este estudio se analizaron paralelamente los valores de

hs-cTnI y cTnI, evaluando sus correlaciones clínicas e importancia como factor

pronóstico a largo plazo (12 meses). Estaba compuesto por 808 pacientes, de los cuales

40 de ellos fueron diagnosticados de SCA. Se obtuvieron mejores resultados para

evaluar la medición de hs-cTnI que con cTnI para el diagnóstico. Finalmente, la

mayoría de los pacientes con elevaciones de hs-TnI no tenían SCA, pero sí que

presentaron mayor riesgo para mortalidad u hospitalización por motivos cardíacos. En

este estudio había pocos números de pacientes diagnosticados con SCA y por este


~ 156 ~

motivo, al igual que en nuestro estudio, se han obtenidos resultados favorables para

evaluar la eficacia pronóstica en la población total del estudio. (127)

En un estudio realizado en 2013 por Eggers y colaboradores en 2013, analizaron el

valor pronóstico de hs-cTnI en 1615 pacientes con SCASEST. La determinación de

hs-cTnI se realizó al ingreso y a las 48 horas. Los pacientes con niveles de hs-cTnI

moderadamente aumentados y sin una disminución relevante con el tiempo presentaron

una mortalidad considerablemente elevada a los 30 días y al año. Pero estos resultados

no mostraron ninguna asociación en comparación con IAM recurrente. Nuestro estudio

en comparación con el de Eggers se diferencia en el número de pacientes incluído en el

estudio, al presentarse en esta tesis un número considerablemente menor de pacientes

con SCASEST. (179)

ii. Valor pronóstico de Sodio

La retención de agua, sodio y el desarrollo de hiponatremia (<135 mmol/L), es una

alteración compleja y se debe a la activación de diversos mecanismos en respuesta a

cambios hemodinámicos, produciéndose la activación del sistema nervioso simpático

(SNS), sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), secreción de la hormona

antidiurética (HAD). La hiponatremia es la anormalidad electrolítica más común que se

encuentra en los pacientes hospitalizados (15-30%). (48) Es un importante factor

predictor pronóstico y su corrección puede llevarse a cabo con eficacia con antagonistas

de vasopresina. (180)

En los pacientes hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, el sodio

sérico (Na) al inicio del ingreso es un predictor independiente del mayor número de días

de hospitalización por causas cardiovasculares y el aumento de la mortalidad dentro de

los 60 días desde el alta. (181)

Por este motivo, debido a la similitud fisiolópatológica que puede existir entre la

insuficiencia cardiaca y el síndrome coronario agudo, se ha procedido a estudiar si

realmente los pacientes que presentan hiponatremia tras el inicio del dolor precordial,

presentan peor pronóstico.


~ 157 ~

En nuestro estudio se ha evaluado el valor pronóstico de sodio mediante el análisis de

supervivencia. Se han obtenido resultados favorables en el estudio de supervivencia con

la variable de resultado reingreso y dicotomizando en función de la mediana (139

mmol/L) a los 6 meses tanto en la población total del estudio (p=0,019) como en los

pacientes diagnosticados de SCA (p=0,049).

No se ha realizado el modelo Cox por la escasa información de los resultados obtenidos

en el estudio de supervivencia. Por este motivo, hemos considerado los valores

obtenidos referente a Na como un hecho aislado en comparación con el resto de

variables, debido a que la hiponatremia puede estar implicada en muchas patologías y

sus posibles complicaciones posteriores.

Previamente nuestro grupo llevó a cabo un estudio presentado al VI Congreso Nacional

de Laboratorio Clínico celebrado en Barcelona en el 2012, en el que se evaluaba la

Valoración de hiponatremia como marcador pronóstico en el síndrome coronario agudo

en 90 días (descripción en el apartado de ”Comunicaciones presentadas a Congresos

Nacionales” de esta tesis). El estudio estaba formado por un total de 2053 pacientes de

los cuales tan sólo 83 fueron diagnosticados de SCA. Se concluyó que la hiponatremia

aumentaba el riesgo de complicaciones de un SCA en los 3 meses posteriores, siendo

éste más elevado cuanto más severa era la hiponatremia, es decir, en los valores

inferiores al p25. Por lo tanto, con un pronóstico menos favorable si el paciente presenta

a su vez niveles muy bajos de Na en sangre. Además, se observó un importante valor

predictivo negativo de la concentración de Na, de modo que los pacientes que no

presentaron hiponatremia durante el episodio del SCA era más probable un buen

pronóstico en los tres primeros meses tras el suceso.

En un estudio realizado en 2011 por Nigro y colaboradores, se analizaron los valores

copeptina en pacientes con enfermedades agudas y que presentaban a su vez un

disbalance de sodio. Un grupo de 545 pacientes de los cuales 58 (10.6%) presentaban

hiponatremia (<131 mmol/L) y 20 (3.7%) hipernatremia (>142 mmol/L). Como

resultados se obtuvieron que la medición de los niveles de copeptina en plasma en

pacientes con enfermedades agudas parecía añadir muy poca información para justificar

el desequilibrio de sodio. Los niveles eran similares en diferentes causas que daban

lugar a ese desequilibrio con valores de hiponatremia leve. (48)


~ 158 ~

Por este motivo, al igual que en nuestro estudio, resultados obtenidos eran similares

tanto para pacientes diagnosticados de SCA como en la muestra total del estudio.

b. Nuevos marcadores en estudio

i. Valor pronóstico de Copeptina

Para estudiar el valor pronóstico de copeptina se han realizado diferentes estudios

estadísticos, un análisis de supervivencia y un modelo de regresión Cox.

Con el análisis de supervivencia se estudió qué variable está asociada con los eventos de

éxitus, complicaciones y complicaciones por insuficiencia cardiaca a los 3, 6 y 12 meses

y clasificado a su vez en dos grandes grupos, dicotomizando las variables en función de

la mediana y en los percentiles p25 y p75.

Tras realizar el primer análisis teniendo en cuenta el punto de corte de la mediana,

copeptina se observó que presentaba relación estadísticamente significativa con éxitus a

los 3, 6 y 12 meses, con un un test de Log-Rank significativo de p=0,003, p=0,002 y

p=0,004 respectivamente. Con el evento de reingreso y reingreso por insuficiencia

cardiaca, ninguno de los marcadores estudiados presentó relación estadísticamente

significativa.

A su vez, el análisis realizado teniendo en cuenta el percentil p25 y p75, no presentó

relación estadísticamente significativa.

Además, el estudio pronóstico se realizó analizando la asociación de las variables

predictoras frente a una variable combinada. Esta variable combinada queda definida

como primer evento producido de tipo muerte, reingreso o reingreso por insuficiencia

cardiaca en los 12 meses de seguimiento del paciente. Se clasificó de nuevo en dos

grandes grupos, dicotomizando en función del valor de la mediana y de los percentiles

p25 y p75. Se obtuvo un test de Log-Rank significativo de p<0,001 y p=0,003,

respectivamente.

Con el modelo Cox se cuantificó la asociación entre las variables cuantitativas

dicotomizadas en función de la mediana y las cualitativas con el evento éxitus al cabo

de los 12 meses explorándose tres vías: edad, escala TIMI y escala GRACE.


~ 159 ~

Se ha realizado de esta forma porque las variables mencionadas son “incompatibles”

entre sí, o mejor dicho, son redundantes, lo que en terminología estadística se denomina

presencia de colinealidad entre esas variables.

A la vista de las tabla 1 y la figura 10, se comprende que las variables que están

incluidas en las escalas TIMI y GRACE, se excluyen del modelo Cox de la

correspondiente vía. Las 3 vías y sus correspondientes modelos máximos, estudiados en

el caso de copeptina tan sólo los pacientes diagnosticados de SCA por las limitaciones

del estudio expuestas con anterioridad, están representados en las tablas 32, 34 y 36.

El modelo final (tabla 33) de la vía edad lo constituyen edad, copeptina, renal y

miocardiopatía, todas ellas mostraron asociación significativa. En la vía TIMI, el

modelo final (tabla 35) está formado por sexo, copeptina, renal, miocardiopatía y

respiratorio, mostrando también asociación significativa. Para finalizar, la vía de

GRACE (tabla 37) está constituida por copeptina y fumador activo, presentando éste

último un papel protector. Por este motivo, se ha realizado un nuevo modelo Cox

cuantificando la asociación con la variable de resultado combinada. El modelo final

obtenido (tabla 39) está compuesto por copeptina y GRACE. En este último análisis, la

variable fumador activo no ha presentado un papel protector frente a SCA, por los tanto,

ha resultado ser un factor de confusión espureo en este aspecto, para el cual no tenemos

un clara explicación.

A la vista de los resultados obtenidos en nuestro estudio, se define a copeptina como un

buen marcador de factor pronóstico en pacientes diagnosticados de SCA. La copeptina

ha sido capaz de valorar a largo plazo (12 meses) si un paciente con valores elevados en

sangre de copeptina a las 6 horas tras el inicio de dolor precordial, presenta mayor

riesgo de mortalidad. Dentro de las 3 vías incluídas en el Modelo Cox, la vía GRACE

parece la más adecuada, debido a que la escala GRACE es un factor pronóstico de

muerte o infarto a los 6 meses, por lo que determina la gravedad del SCASEST y el

tratamiento de elección a seguir. (6)

Son pocos los estudios realizados para valorar la eficacia pronóstica de la determinación

de copeptina en SCA. Así, en un estudio reciente realizado por Möckel y colaboradores

en 2015 (182), un valor de copeptina negativo en pacientes con sospecha de SCA y

determinación de troponina I negativa, se ha asociado a un escaso riesgo de defectos


~ 160 ~

adversos a 30 días (definidos como muerte, supervivencia a una muerte súbita, infarto

de miocardio, ingreso por SCA o revascularización miocárdica). Sin embargo, en otro

estudio realizado en 2014 por Sánchez y colaboradores (183), la determinación de

copeptina por encima del punto de corte (25,9 pmol/L) en urgencias en pacientes con

SCASEST, se asoció con una mayor mortalidad a los 30 días, aunque los autores

concluyen que no aporta información nueva a lo ya aportada por la cTnI.

En otro estudio publicado en el último año, realizado por O'Malley y colaboradores, se

evaluó el papel pronóstico de copeptina, pro-ADM y pro-ANP en pacientes con

SCASEST. El estudio estaba compuesto por un total de 4432 pacientes y su

seguimiento al cabo de un año. Una elevada concentración de cada marcador biológico

identificó un mayor riesgo de muerte cardiovascular (copeptina: El 13.2 % contra el 5.0

%, p<0.001; pro-ADM: El 15.8 % contra el 4.1 %, p<0.001; pro-ANP: El 17.7 % contra

el 3.5 %, p<0.001). Estos marcadores biológicos mejoraron la discriminación de

pronóstico y la nueva clasificación de muerte en 1 año y garantizaron para la toma de

decisiones terapéutica. (184) Al igual que en nuestro estudio, estos datos corroboran los

resultados obtenidos para catalogar a copeptina como un buen marcador de factor

pronóstico en la complicación de mortalidad a largo plazo.

En el estudio realizado por Bahrmann y colaboradores en 2013, se estudió el valor

diagnóstico para SCASEST y pronóstico para muerte cardiovascular a los 12 meses de

copeptina ultrasensible en 306 pacientes de avanzada edad (> 70 años) del servicio de

urgencias. Fueron diagnosticados de SCASEST 38 pacientes (12 %). La combinación

de copeptina ultrasensible (14 pmol/L) y hs-cTnT (0,014 µg/L) comparada al uso de

hs-cTnT (0,014 µg/L) sóla, tenía un valor predictivo positivo del 21% contra el 19%

para diagnosticar SCASEST. La combinación de copeptina ultrasensible (<14 pmol/L) y

hs-cTnT (<0,014 µg/L) comparada al uso de hs-cTnT (<0,014 µg/L) sóla tenía un valor

predictivo negativo del 100 % contra el 99 % para excluir SCASEST. Por lo tanto, a la

vista de los resultados, el uso combinado de copeptina ultrasensible con hs-cTnT no

aportaba mejoras y no era significativa (p=0.809). En el caso de pacientes de mayor

edad, el empleo adicional de copeptina ultrasensible puede ayudar a excluir SCASEST,

pero no puede ayudar a aumentar a predecir el riesgo comparado a hs-cTnT sólo. (185)

Estos resultados son contrarios a los obtenidos en esta tesis. Cabe destacar que en el

estudio realizado por Bahrmann han incluido a pacientes con edad superior a 70 años y

tan sólo los diagnosticados de SCASEST. (186) Como contrapartida, en nuestro estudio


~ 161 ~

la inclusión está compuesta por pacientes de menor edad y diagnosticados tanto de

SCASEST como SCACEST. Además, hay que tener en cuenta que la presencia de

insuficiencia renal influye en el valor de hs-cTnT en sangre y los pacientes incluidos en

el estudio de Bahrmann es probable que un elevado porcentaje de los mismos estuviesen

afectados por esta patología, principalmente por el rango de edad. Quizás por este

motivo, existan resultados falseados como positivos, ante la presencia de insuficiencia

renal, y no realmente frente a la presencia de SCASEST. (187)

En cuanto al pronóstico más a largo plazo, en el 2011 se elaboró un análisis por

Hernández y colaboradores. Se estudió la combinación de copeptina y hs-cTnT para

evaluar el pronóstico en 12 meses en pacientes con SCASEST. El estudio incluye a 122

pacientes con SCASEST con valores bajos de cTnT, 33 pacientes con la enfermedad

controlada y 43 sanos. Se realizó la determinación de copeptina y hs-cTnT y su

seguimiento a los 12 meses. Los pacientes diagnosticados de SCASEST presentaron

niveles más altos de hs-cTnT comparado con ambos grupos de control (p=0,036 y

p<0,001, respectivamente). Los niveles de copeptina fueron más altos en pacientes con

SCASEST que en los sanos (p=0.021). Los niveles elevados de hs-cTnT presentaron

implicaciones de pronóstico (HR 3,29 (95%CI: 1,33-7,49), p=0,010). Los niveles de

copeptina no fueron asociados con acontecimientos adversos. Estos autores concluyen

que los niveles hs-cTnT aumentaron en los pacientes con SCASEST y su papel era

relevante para el pronóstico, no así obtuvieron los mismo resultados para copeptina. En

este estudio, los resultados también son contrarios a los obtenidos en esta tesis, debido a

que en nuestro estudio se han obtenido valores elevados de copeptina para aquellos

pacientes con peor pronóstico y no así para hs-cTnI. A pesar de presentar una población

similar en ambos estudios en cuanto a número de pacientes (N=103 vs N=122), no es

así si comparamos los criterios de inclusión, debido a que en nuestro estudio incluimos

a todos los pacientes diagnosticados de SCA con valor de hs-cTnI superior a 0,056

ng/ml, sin embargo en el estudio de Hernández y colaboradores incluyen tan sólo a los

diagnosticados de SCASEST que presentan valores bajos de cTnT. Debido a este

criterio, quizás tan sólo se corroborare una elevación más sensible en hs-cTnT pero que

no sea tan acusada en copeptina y de lugar a una confusión a tener en cuenta como

factor pronóstico. (188)


~ 162 ~

ii. Valor pronóstico de HGF

En el estudio de HGF, se han realizado los estudios estadísticos de análisis de

supervivencia y un modelo de regresión Cox.

Con el análisis de supervivencia realizado en la población total de pacientes

dicotomizando los valores de la variable en función de la mediana, se observó relación

estadísticamente significativa tan sólo con el evento éxitus a los 3, 6 y 12 meses, con un

un test de Log-Rank significativo de p=0,002, p=0,006 y p=0,001 respectivamente. El

resto de eventos estudiados como reingreso y reingreso por insuficiencia cardiaca, no

presentaron relación estadísticamente significativa, al igual que el análisis realizado

teniendo en cuenta el percentil p25 y p75.

Tras realizar el modelo Cox, se observó que tan sólo se obtuvieron resultados favorables

para la variable HGF en el grupo de estudio de población total. Las 3 vías y sus

correspondientes modelos máximos, están representados en las tablas 26, 28 y 30.

El modelo final (tabla 27) de la vía edad lo constituyen edad, HGF y miocardiopatía,

todas ellas mostraron asociación significativa. En la vía TIMI, el modelo final (tabla 29)

está formado por HGF y miocardiopatía, mostrando también asociación significativa.

Para finalizar, la vía de GRACE (tabla 31) está constituída por HGF y GRACE, ambas

mostraron asociación significativa.

Los resultados obtenidos son más favorables para evaluar el factor pronóstico de la

población total de dolor torácico del estudio que en los obtenidos tan sólo en los

pacientes diagnosticados de SCA, uno de los motivos puede ser debido quizás al

número de pacientes que se han estudiado en cada apartado (N=103 pacientes en SCA

vs N=303 pacientes en la población total). Los resultados obtenidos del análisis

multivariable de la regresión COX, corroboraron los resultados obtenidos en el análisis

univariariado, es decir, que el marcador HGF presenta un mejor valor pronóstico para

valorar pacientes con dolor torácico que en los diagnosticados de SCA. Se ha

demostrado que la síntesis de HGF se encuentra involucrada en numerosos procesos

fisiológicos que afectan a tejidos y órganos como el músculo esquelético, la placenta y

el desarrollo de hígado. (144) En la actualidad se sabe poco sobre su papel, así como el

desarrollado por su receptor tipo tirosina-kinasa (c-Met) en las células cardiacas, por


~ 163 ~

este motivo quizás, su elevación en sangre no es tan cardioespecífica como cabría

esperar. Además, uno de los primeros estudios realizados sobre este marcador, fue el

realizado por Shimada y colaboradores en 2002. Se encontró una relación importante

entre niveles de HGF y PCR en las muestras obtenidas a partir del día 7º posterior al

infarto, sugiriendo que la síntesis de HGF se encontraba asociada a la respuesta

inflamatoria. (149) Esta asociación podría explicar que quizás valores elevados de PCR

podrían generar ruido en cuanto a la determinación de los niveles de HGF en sangre.

Son pocos los estudios elaborados sobre este marcador y su relación pronóstica en SCA,

uno de ellos se realizó en 2011. Era un estudio compuesto por 246 pacientes

diagnosticados con IAM por Lamblin y colaboradores. Se realizó la determinación de

HGF, BNP y proteína C-reactiva, evaluándose el pronóstico a los 12 meses. Altos

niveles de HGF fueron asociados con niveles más altos de PCR. Los pacientes que

murieron o fueron hospitalizados de nuevo por fallo cardiaco, presentaban niveles más

altos para HGF en 1 mes (p=0,0006), 3 meses (p=0,018), y 1 año (p=0,006) después del

IAM. (148)

En un estudio realizado por Rychli y colaboradores en 2011, se evaluaron los niveles de

HGF en 351 pacientes con fallo cardiaco avanzado. Los cuartiles de HGF fueron

asociados con un riesgo creciente para la mortalidad (p<0.001) con una proporción de

riesgo de 3,06 (1,69 a 5,53 con un IC al 95%) para el tercer cuartil comparado con el

primero. El análisis de subgrupo reveló que HGF era un buen predictor de mortalidad

cardiovascular en fallo cardiaco previo (p=0,009), pero no en fracaso cardiaco de origen

no isquémico (p=0,5). El estudio concluye como que HGF es un predictor fuerte e

independiente de mortalidad en fallo cardiaco avanzado y, en particular, en isquemia.

Estos resultados indican que HGF puede ser de especial interés especial para la

predicción de riesgo, así como en el tratamiento de fallo cardiaco. (145)

c. Escalas de estratificación

En lo referente a las escalas de estratificación, su uso convencional es para determinar el

riesgo de muerte o isquemia en SCA a corto plazo. En esta tesis se plantea además la

evaluación de ambas escalas para predecir el pronóstico a largo plazo.


~ 164 ~

i. Valor pronóstico de la escala TIMI

Para evaluar la escala TIMI, se ha realizado el mismo esquema de estudio que el

expuesto anteriormente con los marcadores ya mencionados.

En primer lugar se realizó el análisis se supervivencia, pero en ninguno de los eventos

estudiados se obtuvieron resultados con relación estadísticamente significativa.

Tras realizar el estudio Cox, su análisis se incluyó en la vía TIMI (tanto de la población

total como de los pacientes diagnosticados de SCA) (modelo máximo representado en

las tablas 28 y 34 respectivamente) y tampoco se obtuvieron resultados satisfactorios en

los modelos finales obtenidos (tablas 29 y 35 respectivamente).

Tan sólo se expone un resultado para comparar y al igual que Zhu y colaboradores en su

estudio elaborado en 2014, nuestros resultados son semejantes. Evaluaron la

estratificación y el valor pronóstico sobre mortalidad o eventos cardiacos a 1 año de 869

mujeres diagnosticadas de SCASEST. El área bajo la curva de ROC (ABC)

correspondiente a la mortalidad y la incidencia de un evento cardiaco, era más grande

para GRACE que para TIMI. (de ABC de mortalidad, 0,79 contra 0,68; ABC de evento

cardiaco, 0,78 contra 0,72; p <0,05). Tanto la escala GRACE como TIMI son

aconsejables para la estratificación del riesgo y evaluación del pronóstico de pacientes

femeninos con SCASEST, sin embargo la escala GRACE mostró mejor exactitud que

TIMI. (189)

ii. Valor pronóstico de la escala GRACE

A continuación se procede a valorar los resultados obtenidos para GRACE.

En el modelo de supervivencia, se obtuvieron resultados favorables tras valorar el

evento éxitus a los 3, 6 y 12 meses, tanto en el grupo dicotomizado en función de la

mediana, así como en los pacientes dicotomizados en función de los percentiles p25 y

p75. En el grupo de pacientes dicotomizados por la mediana con un un test de Log-Rank

significativo de p=<0,001, p=<0,001 y p=<0,001 respectivamente en la población total

del estudio y una p=0,001, p=<0,001 y p=0,001 respectivamente en los pacientes

diagnosticados de SCA. En el grupo dicotomizados en función de los percentiles con un

un test de Log-Rank significativo de p=<0,001 para todos los pacientes contenidos en

dicha clasificación y en los 3 períodos de tiempo estudiado.


~ 165 ~

Con el modelo Cox se cuantificó la asociación entre las variables cuantitativas

dicotomizadas en función de la mediana y las cualitativas con el evento exitus al cabo

de 12 meses en la vía GRACE (tanto de la población total como de los pacientes

diagnosticados de SCA) (modelo máximo representado en las tablas 30 y 36

respectivamente) y tan sólo permaneció en el modelo final (tabla 31) del grupo total de

pacientes, junto con HGF.

Alnasser y colaboradores realizaron un estudio en 2014 para evaluar la escala GRACE

como factor pronóstico en 2 años para pacientes con SCA. Estudio compuesto por un

total de 70.395 pacientes con sospecha de SCA entre los años 1999-2007. Se realizó el

seguimiento durante los dos años posteriores tan sólo a aquellos que fueron

diagnosticados finalmente de SCA. De 2004 al 2007, 19.122 pacientes (87,2 %)

tuvieron complicaciones post-SCA; al 14,3 % se les realizó una angiografía, el 8,7 %

fueron sometidos a intervención percutánea coronaria, bypass coronario al 2%l y el

24,2 % fueron hospitalizados de nuevo. En pacientes con seguimiento de 2 años,

estuvieron tratados con los siguientes fármacos: ácido acetil salicílico (AAS) (el 88,7

%), betabloqueantes (el 80,4 %), inhibidores del sistema renina angiotensina (el 69,8 %)

y estatinas (del 80,2 %). El fallo cardíaco ocurrió en el 6,3 %, reinfarto en el 4,4 % y

muerte en el 7,1 %. El uso de la escala GRACE en los 6 meses posteriores demostró ser

un buen marcador pronóstico de mortalidad a los 2 años después del evento (con un

ABC de 0,80). (190) Nuestros resultados son similares a los obtenidos por Alnasser,

demostrando que el uso de la escala GRACE puede predecir con buenos resultados la

probabilidad de presentar mayor mortalidad o no a largo plazo. La diferencia principal

entre nuestra tesis y este último estudio se centra en el tiempo del cálculo de la escala

GRACE, debido a que en nuestro estudio se ha realizado la escala al inicio del ingreso,

mientras que Alnasser y colaboradores la realizaron en los 6 meses posteriores.

Teniendo en cuenta esta diferencia, se podría seguir una nueva línea de investigación

para evaluar el factor pronóstico realizando de nuevo el cálculo de la escala en los

meses posteriores y evaluando a su vez si el tratamiento de elección aporta o no en los

valores obtenidos en comparación con el ingreso.

En otro estudio realizado en el mismo año por Lin y colaboradores evaluaron el factor

pronóstico de la escala a los 6 meses, después de un SCA. El estudio estaba compuesto

por 3743 pacientes entre los años 2007 y 2011. Durante el seguimiento, 160 pacientes

murieron y 269 fueron hospitalizados de nuevo por IAM. Los resultados obtenidos son


~ 166 ~

más satisfactorios para evaluar la escala GRACE como factor pronóstico para

mortalidad a los 6 meses, aunque no se obtienen tan buenos resultados para reingreso

por IAM. (191)

5. Valor diagnóstico de los marcadores cardiacos

a. Valor diagnóstico de HGF

El diagnóstico puede considerarse como la herramienta más importante en el resultado

de la práctica clínica y su correcto abordaje conduce a la elección del tratamiento más

efectivo y a la evaluación del pronóstico. La sensibilidad y la especificidad son las

medidas tradicionales y básicas del valor diagnóstico de una prueba.

Validez de una prueba diagnóstica

El resultado de la prueba puede ser positivo o negativo, pero estos pueden ser correctos

o incorrectos, dando lugar a cuatro tipos de resultados: verdaderos positivos, verdaderos

negativos, falsos positivos y falsos negativos.

La sensibilidad (S) indica la capacidad de la prueba para detectar a un sujeto enfermo,

es decir, a la presencia de la enfermedad. Puede estimarse como la proporción de

pacientes enfermos que obtuvieron un resultado positivo en la prueba diagnóstica. La

especificidad (E) indica la capacidad que tiene la prueba para detectar la ausencia de

enfermedad. Es la probabilidad de que la prueba identifique como no enfermo a aquél

que efectivamente no lo está. Así, la especificidad puede estimarse como la proporción

de pacientes sanos que obtuvieron un resultado negativo en la prueba diagnóstica.

A pesar de que la S y la E se consideran las características operacionales fundamentales

de una prueba diagnóstica, en la práctica clínica su capacidad de cuantificación es

limitada. Las medidas o indicadores que responden a estas interrogantes se conocen

como valores predictivos. El valor predictivo de una prueba positiva equivale a la

probabilidad condicional de que los individuos con una prueba positiva tengan

realmente la enfermedad. El valor predictivo de una prueba negativa es la probabilidad

condicional de que los individuos con una prueba negativa no tengan realmente la

enfermedad.


~ 167 ~

Los cocientes de probabilidad indican las veces que un resultado determinado de un

examen diagnóstico aumentará o disminuirá la probabilidad pre- test de una

determinada enfermedad. Existen dos tipos:

Cociente de Probabilidad Positivo (CPP): es la proporción de enfermos

que han tenido un resultado positivo (S) en la prueba diagnóstica

dividido entre la proporción de sanos que también han dado positivo (FP)

en dicha prueba. Cuanto mayor sea este cociente, mejor valor predictivo

positivo tendrá la prueba. Valores de >10 se consideran concluyentes.

Cociente de Probabilidad Negativo (CPN): es la proporción de enfermos

que han dado un resultado negativo en la prueba diagnóstica dividido

entre la proporción de sanos que también han dado negativo en dicha

prueba. Cuanto menor sea este cociente, mejor valor predictivo negativo

tendrá la prueba. Valores <0,1 se consideran concluyentes.

Los CP son estimaciones más informativas de una prueba diagnóstica.

Elección de una prueba diagnóstica

Para una prueba diagnóstica cuyo resultado es cuantitativo, resulta complicado estimar

indicadores de eficacia a menos que se señale un punto de corte determinado, por este

motivo, se utiliza la curva ROC o también conocida como "Característica Operativa del

Receptor". La curva ROC es una representación que compara la sensibilidad de la

prueba con el parámetro (1-Especificidad) suponiendo así una medida global e

independiente de cualquier punto de corte establecido. El parámetro indicador más

utilizado es el "área bajo la curva" (ABC). Se trata de un índice cuyo valor está


0,5 una prueba sin capacidad discriminatoria diagnóstica.

Para calcular los parámetros de eficacia diagnóstica de HGF, se utilizó como punto de

corte la mediana de los valores obtenidos de la población total del estudio (N=303),

siendo el valor 421,24 pg/ml.

El HGF presenta, en este estudio (tabla 40), una escasa especificidad (47%) al igual que

una escasa sensibilidad (46,20%). Valorando los cocientes de probabilidad (CPP=0,84 y


~ 168 ~

CPN=1,18), tampoco han presentado valores favorables para evaluar este marcador

como un buen candidato para el uso diagnóstico para SCA.

El ABC obtenido es de 0,408, siendo ligeramente inferior al valor considerado como

aceptable para una prueba diagnóstica (0,7). En la figura 42 se muestra la curva ROC

obtenida y el escaso valor diagnóstico que aporta en comparación con la línea de

referencia.

En un estudio realizado por Konopka y colaboradores en 2010, comprobaron las

propiedades de HGF como un nuevo marcador de necrosis miocárdica. La población del

estudio estaba compuesta por 104 pacientes con SCA. Los valores de HGF fueron

evaluados dos veces, al ingreso hospitalario y 24 horas después. La tercera

determinación se realizó a los 3 meses. La concentración máxima de HGF (1902 pg/ml)

fue alcanzada en el momento de la admisión en el hospital por SCA y una posterior

disminución significativa 24 h después de la primera medida (705 pg/ml p<0,0001). Los

niveles de HGF fueron más elevados en los pacientes con SCACEST que en los

diagnosticados de SCASEST. Además, los 33 pacientes que presentaron complicaciones

posteriores presentaron valores más elevados (4211 pg/ml) contra los 71 pacientes sin

complicaciones (1013 pg/ml p<0,01). La correlación entre los valores de HGF y pro-

BNP y cTnI fueron proporcionales. Nuestro estudio, realizado con una N superior, no

mostró buenos resultados en cuanto a un posible valor diagnóstico del HGF. (144)

En otro estudio posterior realizado por Konopka y colaboradores en 2012 se evaluó el

cambio de nivel de HGF durante el primer día y determinar así su utilidad en

complicaciones posteriores. El estudio estaba formado por 6 pacientes, 4 de ellos fueron

diagnosticados de SCACEST y 2 de SCASEST. En la primera medida (al ingreso), se

produjo un aumento de los niveles de HGF en pacientes con SCACEST. Tras las

primeras 5 horas posteriores de esa determinación inicial, se redujeron los altos valores

a niveles casi normales. En pacientes con SCASEST, aún en la primera evaluación no

se observaron niveles elevados de HGF, y durante la 24 horas posteriores al SCA, HGF

presentaba niveles estables. Sin embargo, en pacientes con SCACEST, tras presentar

una nueva oclusión de la arteria coronaria, revelaron un segundo aumento de niveles de

HGF durante las 24 primeras horas. El estudio concluye aclarando que en todos los

pacientes los valores de HGF más altos fueron observados al inicio del ingreso debido a

los síntomas del síndrome coronario agudo, produciéndose una reducción a valores


~ 169 ~

normales muy rápidamente (5 horas después de la primera medida) y las complicaciones

severas en la etapa aguda del SCACEST probablemente causaron un aumento adicional

de los niveles de HGF. (192)

Siguiendo la misma línea de investigación, estos autores en 2013 valoraron el uso de

HGF como marcador temprano en el diagnóstico de SCACEST. El estudio estaba

formado por 84 pacientes. En todos los pacientes se tomaron muestras de sangre para

HGF al ingreso del hospital y a las 24 horas posteriores. En los pacientes

diagnosticados de SCACEST, los valores más elevados de HGF fueron observados al

ingreso del hospital. Un aumento de 1 pg/ml en el nivel de HGF aumentó la proporción

de SCACEST en el 0.2 %. Concluyen que el HGF es el marcador más temprano de los

conocidos para el diagnóstico de IAM y muy puntualmente vuelve a valores normales.

(193)

A la vista de estos resultados aportados por estos autores teniendo en cuenta distintas

líneas de investigación, se podría justificar los resultados poco satisfactorios obtenidos

en esta tesis. HGF presenta una cinética de aparición en sangre rápida tras el inicio de

los primeros síntomas (aproximadamente 5 horas). En nuestro estudio se ha realizado la

determinación de HGF dentro de las primeras 6 horas después del inicio del dolor

precordial, por consiguiente, se sobreentiende que la medida de HGF en algunos

pacientes se habrá realizado superadas las 5 horas y por lo tanto, haber obtenidos

valores dentro de la normalidad, pero que realmente habrían estado elevados con

anterioridad y en el momento de la medición estar en la fase decreciente del marcador

en sangre. Esta orientación aconsejaría la realización de estudios posteriores con este

marcador, pero realizando la determinación en menos de 5 horas tras el comienzo del

dolor, es decir, en un plazo de tiempo más corto al realizado en esta tesis y así verificar

si realmente aporta valor diagnóstico en el estudio.

En el año 2011 se realizó un estudio piloto (IBIS-1) por Wykrzykowska y colaboradores

para correlacionar la expresión de marcadores biológicos circulantes en pacientes con

angina estable, angina inestable e IAM, suponiendo así que pacientes con alto riesgo de

presentar complicaciones en un futuro podrían ser identificados por una combinación de

rasgos de riesgo de las placas de aterotrombosis presentes durante la coronariografía, y

un grupo de marcadores biológicos circulantes en sangre. Se analizaron una serie de

marcadores convencionales y un grupo de nuevos marcadores (D-dimero, HGF, PAI-1-


~ 170 ~

proteina anti-apoptótica, entre otros, completando así un total de 170 analitos) durante

más de 6 meses. No se encontró ninguna correlación entre marcadores biológicos

convencionales y la presencia de lesiones por imagen en la arteria coronaria no culpable

del episodio de SCA que motivó el ingreso en el estudio. (194)

En 2004 se inició la investigación de HGF en síndrome coronario agudo. Para ello, Hata

y colaboradores realizaron un estudio para evaluar HGF en pacientes con dolor

precordial y su asociación con trombosis coronaria. El estudio estaba compuesto por un

total de 107 pacientes con dolor precordial (61 con IAM, 18 con angina inestable, 15

con angina estable y 13 con otras patologías). La determinación de HGF se realizó

aproximadamente a las 2 horas tras el inicio del los síntomas. Los valores de HGF

fueron más altos para pacientes con IAM (335,0 ± 197,5 pg/ml), angina inestable (269,1

± 152,7 pg/ml), que en aquellos con angina estable (171,2 ± 56,1pg/ml). Las

concentraciones de HGF también fueron más elevadas en pacientes que presentaron

trombosis en comparación de los que no (326,7 ± 189,7 pg/ml contra 226,9 ± 110,8

pg/ml). Por lo tanto, las concentraciones de HGF en sangre demostraron tener

correlación con la presencia de trombosis en pacientes con SCA. (195)

En el año 2000 se realizó un estudio por Suzuki y colaboradores para evaluar los

niveles de HGF en la enfermedad arterial coronaria y así examinar su importancia

clínica. La determinación de HGF se realizó en un total de 86 pacientes con la siguiente

distribución de patologías: angina estable (N=26), pacientes que había sufrido con

anterioridad un IAM (N=18), angina inestable (N=10), IAM en la actualidad. (N=21) y

un grupo control con astenia neurocirculatoria (N=11). La extracción de sangre se

realizó al inicio del estudio, aunque cabe destacar que en el caso de pacientes con IAM,

se realizaron además más extracciones a las 48 y 72 horas, así como a las 1, 2, 3 y 4

semanas posteriores, tanto en venas periféricas como en centrales. Se obtuvieron valores

significativamente más altos en los pacientes con angina inestable (0,41 +/- 0,12 ng/ml,

p<0,001) y en los pacientes pertenecientes al grupo IAM (diagnosticados con

anterioridad o en la actualidad) (0,38 +/-0,26 ng/ml, p<0,05) comparados con el grupo

control (0,19 +/-0,09 ng/ml). No se evidenció ninguna correlación significativa entre el

pico de HGF en la extracción de venas periféricas y el pico de CK, CK-MB, la fracción

de eyección y el índice cardíaco observado. Por lo tanto, los niveles de HGF fueron

elevados en el síndrome coronario agudo, indicando así el daño de la célula endotelial y

evidenciando que HGF es producido, al menos parcialmente, en el corazón en pacientes


~ 171 ~

con IAM. Este estudio concluye confirmando que puede ser útil la determinación de

HGF en sangre para descubrir el daño de la célula endotelial en lugar del daño de la

célula miocárdica. El grupo de comparación son pacientes sin SCA pero que presentan

astenia neurocirculatoria (esto es, con factores de riesgo para desarrollar SCA). (196)

6. Limitaciones y ventajas del estudio

Ser un estudio realizado en un único centro.

La prevalencia encontrada en el estudio de sujetos con SCA, en torno a un 30%,

se ha conseguido seleccionando a los clínicos que han incluído pacientes, que

han sido médicos adjuntos con suficiente experiencia. Esta circunstancia explica

que la prevalencia sea superior a la que se espera encontrar en un Servicio de

Urgencias de nuestro entorno. En consecuencia, no podemos descartar que exista

un cierto sesgo de selección. Sin embargo, también se puede considerar muy

discutible la validez de un estudio de este tipo en el que se incluya a “todos los

pacientes que acuden a un Servicio de Urgencias a los que se solicita troponina”.

A pesar de tratarse de un estudio de seguimiento, las pérdidas en el número de

pacientes durante el mismo han sido las mínimas, con tan sólo 3 pacientes.

Pese a que el número de pacientes incluídos en el estudio (N=303) supone un

tamaño muestral considerable, el número de pacientes con SCA (N=103) ha

podido limitar el hallazgo de alguna asociación pronóstica de alguna variable

que hubiera podido tener interés clínico.

La determinación de copeptina se ha realizado únicamente en los pacientes

diagnosticados de SCA (N=103) por motivos ecónomicos y como inconveniente

no se ha podido analizar su papel diagnóstico. Sin embargo, se han obtenido

excelentes resultados con este marcador para evaluar el factor pronóstico a largo

plazo de la patología en estudio.


~ 172 ~

Sin embargo, otros puntos fuertes de nuestro estudio son los siguientes:

El manejo de las muestras se ha realizado por el personal del laboratorio, de

manera enmascarada, sin influir por lo tanto en los resultados obtenidos.

El diagnóstico definitivo de los pacientes se ha realizado bajo el criterio clínico

de al menos un intensivista y un cardiólogo/hemodinamista.

Con estas precauciones se prevé no producir sesgos que pueden conllevar todo

estudio de pruebas diagnósticas.

Además, a pesar de estar realizado en un único centro, el numero de pacientes

incluidos en el estudio es elevado (N=303).

Lara Maceda García Conclusiones

~ 175 ~

1. El valor pronóstico de copeptina para el síndrome coronario agudo en las 6

primeras horas tras el inicio del dolor precordial es elevado al igual que la

escala de estratificación GRACE.

2. El marcador HGF no ha demostrado valor pronóstico en pacientes


3. En la población total de dolor torácico del estudio y teniendo en cuenta el evento

éxitus a lo largo de los 12 meses de seguimiento, el marcador HGF ha

demostrado presentar valor pronóstico. En resultados superiores al valor de la

mediana (421,24 pg/ml), el pronóstico dentro de los 3 primeros meses es peor en

comparación con el resto de periodos del estudio (mortalidad de un 30,3 %).

4. La eficacia diagnóstica de HGF para el síndrome coronario agudo en las 6

primeras horas tras el inicio del dolor precordial no ha presentado resultados

favorables, debido quizás a su temprana elevación en sangre (<5 horas).

5. En esta tesis, el marcador hs-cTnI no ha demostrado ser un buen marcador para

evaluar el factor pronóstico a largo plazo en pacientes diagnosticados de SCA.

6. La evaluación de hiponatremia para predecir el pronóstico a largo plazo de

manera específica en pacientes diagnosticados de SCA no resultó favorable,

debido a que los resultados obtenidos en esta tesis fueron similares tanto para

pacientes diagnosticados de SCA como en la muestra total del estudio.

Lara Maceda García Bibliografía

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Lara Maceda García Comunicaciones

~ 203 ~

VALORACIÓN DE TROPONINA I POR TECNOLOGÍA LOCI® COMO

MARCADOR DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO EN SÍNDROME

CORONARIO AGUDO

L. Maceda Garcíaa, T. Brotons Rodríguez

a, A. Esteban Susaeta

a, C. Caballero García

a,

I. Arribas Gómeza, R. de Pablo Sánchez

b, C. Coca Martín

a

aServicio de Análisis Clínicos;

bServicio de UCI. Hospital Universitario Príncipe de

Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

V Congreso Nacional de Laboratorio Clínico Málaga 2011

INTRODUCCIÓN

La medición de los niveles de troponina cardíaca I (cTnI) proporciona una determina-

ción sensible y específica de síndromes coronarios agudos, incluidos el infarto de

miocardio con onda Q, sin onda Q y la angina inestable durante un período de

diagnóstico amplio.

La tecnología de quimioluminiscencia avanzada LOCI®

constituye un avance extraor-

dinario en el campo de la inmunoquímica ya que combina un inmunoensayo

extremadamente sensible con un innovador método de detección.

OBJETIVOS

Conocer el comportamiento de la cTnI en pacientes que han sufrido Síndrome

Coronario Agudo (SCA) y su valor pronóstico al cabo de un mes.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se seleccionaron pacientes adultos que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital

con dolor torácico sospechoso de SCA.

Para el valor diagnóstico se comparará con el Gold standard que consiste en el

diagnóstico de SCA siguiendo los criterios de la OMS/ACC, que incluye dolor

precordial > 20 minutos, ECG compatible y un marcador de lesión miocárdica.

Para el valor pronóstico se evaluarán desenlaces como muerte, nuevo episodio de SCA,

complicación con insuficiencia cardiaca o reingreso en el hospital y se estimará

mediante el Riesgo Relativo (RR) y su Intervalo de Confianza 95%, utilizando como

punto de corte la mediana de los casos de SCA con el valor de la primera determinación

de cTnI (0,48 ng/ml). El valor de referencia que se toma en este laboratorio es el

recomendado por el fabricante: menor de 0,056 ng/ml.


~ 204 ~

El CV a un nivel 0,61 y 4,9 ng/ml fue 3,8 % y 2,2 %, respectivamente.

RESULTADOS

De los 1857 pacientes recogidos, 819 fueron mujeres y 1038 hombres. Se demostró

SCA en 72 casos, 18 fueron mujeres y 54 fueron hombres.

En la tabla 1 se muestran los resultados del estudio de validez de la cTnI. Se

encontraron 219 falsos positivos para SCA en la primera determinación de cTnI.

Tabla 1

Primer Valor Valor más elevado

en 72 horas

95 % I.C. 95 % I.C.

Prevalencia 3,87% 3,06% 4,87% 3,89% 3,08% 4,90%

Diagnóstico

correcto 88,18% 86,61% 89,60% 99,33% 98,81% 99,63%

Sensibilidad 98,61% 91,46% 99,93% 99,31% 92,59% 100,0%

Especificidad 87,77% 86,14% 89,23% 99,33% 98,80% 99,64%

VPP 24,48% 19,73% 29,93% 85,71% 75,98% 92,08%

VPN 99,94% 99,59% 100,0% 99,97% 99,68% 100,0%

CPP 8,06 7,10 9,15 148,14 84,26 260,44

CPN 0,02 0,00 0,11 0,01 0,00 0,11

CONCLUSIONES

La determinación de cTnI en el momento del acceso al servicio de urgencias muestra

unos resultados muy buenos en cuanto a validez diagnóstica de SCA, resultados que

mejoran sensiblemente cuando se evalúa la concentración de cTnI más elevada

encontrada en las primeras 72 horas de evolución del cuadro clínico citado, en el que

destaca un elevadísimo CPP.

Por otra parte, hay que resaltar un 12% de falsos positivos para SCA encontrados en la

primera determinación con el punto de corte empleado.

Por último, no se ha encontrado asociación significativa entre los niveles de cTnI

iniciales y la aparición de complicaciones o muerte, probablemente debido al escaso

número de estos desenlaces así como al corto período de seguimiento.


~ 205 ~

VALORACIÓN DE HIPONATREMIA COMO MARCADOR

PRONÓSTICO EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN 90 DÍAS

L. Maceda García, J. Hidalgo Martínez, A. Esteban Susaeta, J.I. Tortuero Posada,

T. Brotons Rodríguez, C. Caballero García, C. Coca Martín, I. Arribas Gómez

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

Alcalá de Henares. Madrid. España.

VI Congreso Nacional de Laboratorio Clínico Barcelona 2012

INTRODUCCIÓN

La medición de los niveles de troponina cardíaca I (cTnI) proporciona una determina-

ción sensible y específica de síndromes coronarios agudos (SCA). Recientes estudios

muestran una asociación importante entre la hiponatremia y la aparición de

complicaciones en pacientes que han sufrido un SCA.

OBJETIVOS

Conocer el comportamiento del Na en pacientes que han sufrido SCA y el valor pronós-

tico de este marcador al cabo de tres meses.

Se estimó el Riesgo Relativo (RR) y su Intervalo de Confianza 95%, comparando

pacientes con valores de Na inferior a la mediana (138 mmol/L) frente a pacientes con

Na superior a la mediana; también se compararon los pacientes con Na con valores en el

cuartil inferior (135 mmol/L) frente al resto de pacientes. Por último, se calcularon los

valores predictivos de la concentración de Na en nuestra serie.

El Na se midió en plasma en un Dimension EXL (Siemens), mediante potenciometría

indirecta. El valor de referencia que se toma en este laboratorio es el recomendado por

el fabricante: 136-145 mmol/L. El CV especificación técnica de nuestro laboratorio es

1,45%

MATERIAL Y MÉTODOS

Se seleccionaron pacientes adultos que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital

con dolor torácico sospechoso de SCA. Se define SCA como dolor precordial superior a

20 minutos, ECG compatible y un marcador de lesión miocárdica. Para el valor pronós-

tico se evaluarán desenlaces como muerte, nuevo episodio de SCA, complicación con

insuficiencia cardiaca o reingreso en el hospital.


~ 206 ~

RESULTADOS

De los 2053 pacientes recogidos, 968 fueron mujeres y 1085 hombres. Se

demostró SCA en 83 casos. Se encontraron 175 falsos positivos para SCA con

concentraciones de cTnI más elevada encontrada en las primeras 72 horas.

En la tabla 1 se muestran los resultados de dos grupos:

A. Complicaciones en pacientes con SCA y su asociación con hiponatremia

B. Complicaciones de los pacientes con SCA con concentraciones de Na

situadas en el cuartil inferior

Tabla 1

Hiponatremia en pacientes

con SCA (A)

Hiponatremia en el cuartil

inferior (B)

Complicaciones SI NO SI NO

SI 20 24 14 22

NO 10 29 8 39

Total 30 53 22 61

*CPP, CPN: cocientes de probabilidad positivo y negativo

*VPP, VPN: valores predictivos positivo y negativo

El RR para valorar complicaciones fue: 1,77 (0,95-4,85)

El RR en el cuartil inferior fue: 2,78 (1,08-3,31)

Del total de pacientes con SCA el 81% sufrió complicaciones (ICC: 3; nuevo SCA: 2;

reingreso: 29) o murieron 16 pacientes en el plazo de tres meses.

Valor predictivo negativo para valorar complicaciones fue: 74% (58%-86%)

Valor predictivo negativo en el cuartil inferior fue: 83% (69-92%)

CONCLUSIONES

La hiponatremia aumenta el riesgo de complicaciones de un SCA en los 3 meses

posteriores, siendo éste más elevado cuanto más severa sea la hiponatremia. Por lo

tanto, el pronóstico es menos favorable si el paciente presenta a su vez niveles muy

bajos de Na en sangre. Además, se observa un importante valor predictivo negativo de

la concentración de Na, de modo que los pacientes que no presenten hiponatremia

durante el episodio del SCA es más probable un buen pronóstico en los tres primeros

meses tras el suceso.

Documents

NUEVOS MARCADORES COMO FACTOR … · AGRADECIMIENTOS Todo comenzó hace aproximadamente 3 años, cuando me ofrecieron la posibilidad de realizar un estudio de semejante envergadura,