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Nuova classificazione e strategie
terapeutiche nei gliomi di alto
grado
Roberta Rudà
U.O. NeuroOncologia
Città della Salute e della Scienza e Università di Torino
Diffuse astrocytoma, (II)
Fibrillary astrocytoma
Gemistocytic astrocytoma
Protoplasmatic astrocytoma
Anaplastic astrocytoma, (III)
Glioblastoma, (IV)
Giant cell glioblastoma
Gliosarcoma
Gliomatosis cerebri
Oligodendroglioma, (II)
Anaplastic oligodendroglioma, (III)
Oligoastrocytoma, (II)
Anaplastic oligoastrocytoma, (III)
WHO 4 Ed. 2007
Useful markers for an integrated diagnosis
in diffuse gliomas
• IDH1/2: IHC/Seq
• ATRX:IHC
• 1p/19q codeletion: FISH/ aCGH/CNV
• TP53:IHC/Seq
• TERT :Seq
Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse LGG
The Cancer Genome Atlas Research Network; NEJM, June 2015
Today we know that different molecular arrangements can have stronger
prognostic and predictive value than the histotype itself.
Diffuse astrocytoma, (II)
Fibrillary astrocytoma
Gemistocytic astrocytoma
Protoplasmatic astrocytoma
Anaplastic astrocytoma, (III)
Glioblastoma, (IV)
Giant cell glioblastoma
Gliosarcoma
Gliomatosis cerebri
Oligodendroglioma, (II)
Anaplastic oligodendroglioma, (III)
Oligoastrocytoma, (II)
Anaplastic oligoastrocytoma, (III)
WHO 4 Ed. 2007
WHO 4 Ed.+ 2016
Diffuse astrocytoma, IDH-1 mutant (II)
Gemistocytic astrocytoma, IDH-mutant (II)
Diffuse astrocytoma, IDH-wildtype (II)
Diffuse astrocytoma,NOS (II)
Anaplastic astrocytoma, IDH-mutant (III)
Anaplastic astrocytoma, IDH-wildtype (III)
Anaplastic astrocytoma, NOS (III)
Glioblastoma, IDH-wildtype (IV)
Giant cell glioblastoma (IV)
Gliosarcoma (IV)
Epithelioid glioblastoma (IV)
Glioblastoma, IDH-mutant (IV)
Glioblastoma, NOS (IV)
Diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant (IV)
Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-co-deleted (II)
Oligodendroglioma, NOS (II)
Anaplastic oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted (III)
Anaplastic oligodendroglioma, NOS (III)
Oligoastrocytoma (II)
Anaplastic oligoastrocytoma (III)
Argomenti incontri di Rete 2015
Gruppo di studio tumori del sistema nervoso
1. Il ruolo del palliativista in NeuroOncologia : tramodelli «ideali» e pratica clinica nella nostraRegione (3.3.2015)
2. Gliomi maligni recurrent: qual è il ruolo delle targettherapies? Quale il ruolo della reirradiazione?(5.5.2015)
3. I disturbi cognitivi nel paziente con tumorecerebrale (7.7.2015)
4. Il ruolo dei fattori molecolari nella diagnostica deigliomi: il clinico ed il patologo a confronto(15.9.2015)
Creazione di un gruppo
di neuropatologi della
Rete di Neuro-OncologiaComponenti:
• Paola Cassoni (Città della Salute e della Scienza)
• Isabella Morra (Città della Salute e della Scienza)
• Claudia Manini (ASO G. Bosco, Torino)
• Renzo Boldorini (AOU Maggiore della Carità di Novara)
• Fabrizio Giordano (ASO S. Croce e Carle di Cuneo)
• Narciso Mariani (Ospedale SS. Biagio e Arrigo di Alessandria)
Gruppo di studio Tumori del sistema nervoso
ROLE OF SURGERY IN
MALIGNANT GLIOMAS
• Surgical debulking relieves symptoms of
intracranial hypertension and/or neurologic
deficits and can improve seizure control.
• Gross total resection is associated with
improved quality of life and survival
• Biopsy or resection provide tissue for
diagnostic confirmation, typing, grading and
molecular characterisation (MGMT, IDH1)
Lacroix et al, 2001; Chang et al, 2003; Laws et al, 2003; Brown et al, 2005
Newly diagnosed glioblastomas: benefit from radiotherapy and
concomitant / adjuvant temozolomide
Stupp et al., NEJM 2005
Newly diagnosed glioblastomas: benefit from radiotherapy and
concomitant / adjuvant temozolomide: 5 years analysis
Stupp et al., Lancet Oncol, 2009
RT TMZ/RT
Median OS, mo: 12.1 14.6
2-yr survival: 10% 26%
3-yr survival: 4% 16%
4-yr survival: 3% 12%
5-yr survival: 1.9% 9%
MGMT
• Repair enzyme
• Removes alkyl-groups from
O-6-alkylguanine
• Inducted by:
RT
genotoxic agents
glucocorticosteroids
• Linked with resistance to
alkylating agent therapy.
Gene located on CHR 10q26
MGMT
NH2
NH
CH2CH
CO
COOH
HS
Irreversible inactivation
Degradation
NH2
NH
CH CH
CO
COOH
S2
CH3
0-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT)
O-6-methylguanine
Guanine
Overall survival for patients with a
methylated MGMT promoter
Treatment RT meth RT+TMZ meth
2-year OS (%) 23.9 48.9
3-year OS (%) 7.8 27.7
4-year OS (%) 5.2 22.1
Hazard ratio 0.51 [0.33 – 0.81] P = 0.04
Overall survival for patients with an
unmethylated MGMT promoter
Treatment RT unmethRT+TMZ
unmeth
2-year OS (%) 1.9 14.8
3-year OS (%) 0.0 11.1
4-year OS (%) 0.0 11.1
Hazard ratio 0.66 [0.45 – 0.97] P = 0.035
20
SurgicalResection
KPS ≥ 60
• Hypofractionated RT 1
Hypofractionated RT + TMZ 2
• TMZ alone 2
KPS < 60
• TMZ alone 2
• Supportivecare
Biopsy
KPS ≥ 60• Hypofractionated RT 1
• TMZ alone 2
KPS < 60 Supportive care
Elderly Glioblastoma
Note:
1. In pazienti con MGMT non metilato
2. In pazienti con MGMT metilato
Definition
Pseudoprogression may be defined as
increased contrast enhancement after
radiotherapy that improves or stabilizes
(typically for 3-6 months) without further
intervention
ISSUES FOR CLINICIANS
– This treatment-related effect has implications for patient
management and may result in premature discontinuation of
effective adjuvant therapy
– It also has significant implications for selecting the
appropriate patients for inclusion into clinical trials for
recurrent gliomas
– Pseudoprogression may be accompanied by clinical signs
and symptoms but more often remains asymptomatic
STATE OF ART
Until 2012
• “Standard” treatment is considered surgery
as large as possible followed by conformal
radiotherapy (Level of evidence II-III)
• Chemotherapy with alkylating agents has a
definite role in the recurrent setting (Level
of evidence III)
• Increasing role of molecular markers in
defining subgroups of patients with
different prognosis, thus different treatment
strategies
Recurrent high grade gliomas
No standard treatment: options?
• 2nd line chemotherapy
(Fotemustine,PC(V),Bevacizumab,
Temozolomide dose-dense)
• Reoperation (± Gliadel)
• Stereotactic Radiotherapy
• Enrollment in clinical trials
(immunotherapy)
PATIENT
NEURO-ONCOLOGIST
NEUROSURGEON
NEUROPSYCHOLOGIST
RADIATION ONCOLOGIST
NEUROPATHOLOGIST NEURORADIOLOGIST
NURSE
31
GIC di Neuro-Oncologia
Dept. Neuro-Oncology, Turin
Medical oncologist
Hematologist
Specialists in Palliative Care and
Rehabilitation
On demand
Ricovero ordinario in letti dedicati (4)
Gestione della fase
diagnostica delle
neoplasie cerebraliGestione
postoperatoria Gestione dei
trattamenti
chemioterapici
complessi
Gestione di tumori
cerebrali con
complicanze
SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze
Ambulatori/ Day Hospital
Terapie mediche
Chemioterapia
Terapie target
Terapia di
supportoPianificazione
terapie post
chirurgiche
Follow up
Consulenze
neurooncologiche
per altri Ospedali
del Piemonte e
pazienti provenienti
da altre regioni
Rachicentesi
diagnostiche e/o
terapeutiche
Gestione Trials
Clinici
SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze
Gruppo di studio
Tumori del Sistema
Nervoso
(5 incontri annuali)
Incontri interdisciplinari
Meeting con
Neurochirurghi
(settimanale)
Neurochirurgo
Neuroradiologo
Neurooncologo
Anatomopatologo
Visite collegiali
– GIC –
(settimanale)
Neurooncologo
Neurochirurgo
Radioterapista
Oncologo medico
Anatomopatologo
SSD Neuro-Oncologia, Dip Neuroscienze
Neurologie/Neurochi
rurgie/Oncologie/Ra
dioterapie:
• iter diagnostico in
diagnosi differenziali (es.:
glioma vs. linfoma vs
metastasi) o diagnosi
differenziale
progressione/pseudoprogr
essione
• indirizzi diagnostico-
terapeutici nell’elderly
• opzioni terapeutiche alla
recidiva
• inserimento pazienti in
trials clinici
•complicanze
neurologiche dei tumori
sistemici (Meningiti
neoplastiche, etc)
Principali richieste di
consulenze al centro
«hub» provenienti da:
Rete Oncologica
Piemonte-Valle d’Aosta
PROGETTO TRASVERSALE DI RETE:
Carcinomatosi meningea (meningite neoplastica): una complicanza neurologica emergente in campo oncologico
Approvato e finanziato : dicembre 2006
Durata dello studio : 1 Gennaio 2008- 31 Dicembre 2008
Casistica Regione
Piemonte/Valle d’Aosta
(1/1/2008-31/12/2008)
• Numero casi segnalati: 68
• Numero casi confermati: 59 (9 falsi positivi)
• Femmine: 44 Maschi: 24
• Età mediana: 59 Range: 38 - 80
• Polo del Sud-
Ovest:
Cuneo 5
• Polo del Nord-
Ovest:
Aosta 3
Ciriè 2
Ivrea 1
Chivasso 1
• Polo del Nord-
Est:
Verbania 2
Novara 1
Borgomanero 1
• Polo di Torino:
Molinette 36
CTO-Neurochirurgia 3
Cottolengo 2
Martini 1
San Luigi 1
Moncalieri 1
Carmagnola 1
• Polo del Sud-Est:
Alessandria 2
Asti 2
Novi Ligure 3
FREQUENZA DELLA
MENINGITE NEOPLASTICA
AUTORE STUDIO PERIODO N° PZ
Glantz et al.,
1999
prospettico
multicentrico USA
1994-1996 61
Jaeckle et al.,
2002
prospettico
multicentrico USA
1996-1999 110
Chamberlain et
al. 2009
retrospettico
monocentrico USA
1990-2007 150
Regione
Piemonte 2008
prospettico
regionale
2008 68
Creazione di un percorso condiviso per il follow-
up del paziente neurooncologico:
strumenti e timing
• Non utilizzabile un
«form» uguale per tutti i
tipi di tumori cerebrali,
ma questo dev’essere
differenziato per istotipo:
– Gliomi di alto grado
– Gliomi di basso grado
– Meningiomi
– Altri tumori rari
• Il paziente con neoplasia cerebrale(anche benigna, es meningiomi)non «esce» dal rischio disviluppare recidive e quindimantiene generalmente un follow-up (salvo casi particolari) inambiente specialistico
Gruppo di lavoro Tumori del sistema nervoso