Nyírő Gábor, Inczédy-Farkas Gabriella, Reményi Viktória, Gál Anikó,

Pál Zsuzsanna, Molnár Mária Judit

Semmelweis EgyetemMolekuláris Neurológiai Klinikai és

Kutatási Központ

A CYP2C19 genotípusok A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, neuropszichiátriai,

farmakogenomikai aspektusaifarmakogenomikai aspektusai

Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság

II. Éves Kongresszusa

Eger, 2011. szeptember 23-24.

Cytochrome P450Cytochrome P450

• Vegyes funkciójú mono-oxigenáz enzim család 57 tagja ismert

• Koleszterin, szteroid és lipidszintézisbeli szerepük mellett drogmetabolizmus

• Lokalizáció: májsejtek, ER

• CYP2C19 fő feladata:Xenobiotikumok biotranszformációja

PDB: CYP2C19 szerkezete

Mephenytoin 4-hydroxylase/ (S)-limonene 6-monooxygenase

NP_000760.1

CYP2C19 GENETIKÁJACYP2C19 GENETIKÁJA

• CYP2C19 gén (ENSG00000165841)• 10. kromoszóma, 10q24, cyt P450 klaszter• 165 kb, 3 transzkript, 25 exon, 1654 SNP• 21 allél ismert (pl: CYP2C19*x)• Normál funkciójú allélek: 1a, 1b, 1c (NM, EM)• Csökkent funkciójú allélek: 2, 2b, 3A, 3B, 4, 5A,

5B, 6, 7, 8 (PM)• Heterozigóta formában megtartott funkció (IM)• Fokozott funkciójú allél: CYP2C19*17 (UM)

Normál allél G, (G,G)NM, EM

Mutáns allél A, (A,A)PM

G allél

A allélHeterozigóta(G,A) IM

CYP2C19 genotipizálásCYP2C19 genotipizálás

Módszer: Real Time PCR

TaqMan Drug Metabolism Genotyping Assay (C__25986767_70) (Life Technologies)

CYP2C19*2 (681G>A) mutáció kimutatható (rs4244285 SNP)

Vizsgálati csoportok:Vizsgálati csoportok:

• NEPSYBANK 575 kaukázusi (65±17,36)

• Ischemiás stroke betegek (373):– 181 nő (69±12,77) – 192 férfi (72±15)

• Egészséges kontrol (202):– 145 nő (43±13,12)– 57 férfi (66±14)

CYP2C19*2 (681 G>A)CYP2C19*2 (681 G>A)

Csoportok Genotípusok Major Allél Minor Allél

  GG GA AA G A

Stroke272

(76.84%)73

(20.62%)9

(2.54%)617

(87.15%)91

(12.85%)

Kontrol165

(77.46%)55

(24.89%)1

(0.45%)385

(87.1%)57

(12.9%)

Összes437

(76.00%)128

(22.26%)10

(1.74%)1002

(87.13%)148

(12.87%)

CYP2C19*2 ELŐFORDULÁSACYP2C19*2 ELŐFORDULÁSANépesség: n CYP 2C19*1 CYP 2C19*2

Belga 121 90,9 9,1

Dán 765 86,5 13,3

Horvát 200 85 15,0

Olasz 360 88,9 11,1

Török 404 87,6 12

Orosz 290 88,3 11,4

Szaudi-Arábiai 97 85 15

Izraeli zsidó 140 84 15

Dél Indiai 341 64 35

Észak Indiai 121 70 30

Kínai Dai 193 66,3 30,3

Japán 140 54 35

Fülöp-szigeteki 52 53 39

Afrikai 922 82,3 17,3

Afro-Amerikai 108 75 25

Bolívia 778 92,1 7,8

Kanadai Indiánok 159 80,9 19,1

CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok

a neurológiában és pszichiátriábana neurológiában és pszichiátriában CYP2C19 enzim

Szubsztrátjai Inhibítorai Indukálói

Antiplatelet szerek Antiplatelet szerek Antiplatelet szerek

Clopidogrel Ticlopidine Ticlopidine

Antidepresszánsok Antidepresszánsok Antidepresszánsok

Amitriptylin Fluoxetin

Clomipramin Fluvoxamin

Imipramin Moclobemide

Citalopram

Moclobemide

Antiepileptikumok Antiepileptikumok Antiepileptikumok

Diazepam Felbamate Oxcarbazepine

Phenytoin Oxcarbazepine Topiramat

Phenobarbital

Clopidogrel (Plavix)

• Thrombocyta aggregációt gátló vegyület

• prodrug, CYP2C19• IM, PM fenotípusok esetén

hatásfok csökkenés• Stroke, szívroham veszély• FDA szabályozás 2010:

– Az alkalmazási előiratban kötelező a genotípusok leírása

• UM fenotípusnál mellékhatásként vérzés jelentkezhet

Clopidogrel és Proton Pumpa Inhibítorok együttes alkalmazása

• CYP2C19 inhibítorok• Érintett PPI:

– Lansprazole– Omeprazole– Pantoprazole– Rabeprazole

• Kompetitív gátlás• PM IM fenotípusoknál a

védőhatás tovább csökkenhet

•Clopidogrel hatása 50%-al csökken Omeprazol adásakor

•AMI előfordulása nő stentelt betegekben

Schuldiner et al. JAMA, 2009, 302: 849-57;

Mega et al. Circulation, 2009, 119: 2553-60

Konklúzió

• CYP2C19 genotipizálás fontossága:– Prodrug közvetlen és kizárólagos szubsztrátja– Súlyos életveszélyes indikációk/mellékhatás– Gyógyszer interakciók megnövekedett valószínűsége

• CYP genotipizálás egyénre szabottan indikálható

• Gyógyszerkölcsönhatások, genotípusok ismertetése, feltüntetése leírásokban

• Orvosok és betegek folyamatos tájékoztatása, képzése szükséges

Köszönetnyilvánítás:• Baross Gábor NEUPGX09 pályázat

• TÁMOP-4-2-1/B-03/1/KMR-2010-001 pályázat

• Báthori Györgyinek, Hársfalvi Viviennek, Stralendorff Mettának és Magyarósi Szilviának

Köszönjük megtisztelő figyelmüket!