1

ГБОУ ВПО СЗГМУ ИМЕНИ И.И. МЕЧНИКОВА

На правах рукописи

БРЯНЦЕВА ЖАННА ВИКТОРОВНА

РOЛЬ МАММОСЦИНТИГРАФИИ В ОЦЕНКЕ

ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ

РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители –

доктор медицинских наук

Криворотько Петр Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор

Канаев Сергей Васильевич

САНКТ -ПЕТЕРБУРГ

2015

2

Содержание

Введение --------------------------------------------------------------------------- 4

Глава 1. Обзор литературы ---------------------------------------------------- 12

Глава 2. Материалы и методы ----------------------------------------------- 30

Глава 3. Результаты ----------------------------------------------------------- 48

3.1. Ранняя оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у

больных местно-распространенным раком молочной железы --------- 48

3.2. Маммосцинтиграфия как ранний критерий эффективности

неоадъювантного лечения рака молочной железы при различных

биологических подтипов рака молочной железы ------------------------- 55

3.3. Маммолимфосцинтиграфия в определении степени поражения

лимфатических узлов ----------------------------------------------------------- 68

3.4. Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно-

распространенным раком молочной железы, получившие неоадъювантную

химиотерапию по схеме ТС и ТАС ------------------------------------------ 75

Заключение --------------------------------------------------------------------- 84

Выводы ------------------------------------------------------------------------- 89

Практические рекомендации --------------------------------------------- 90

Список литературы --------------------------------------------------------- 91

3

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

КН – коэффициент накопления

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РМЖ – рак молочной железы

РФП - радиофармпрепарат

УЗИ – ультразвуковое исследование

99mTc – 99mтехнеций

MIBI - 99mTc-methoxyisobutylisonitrile

AUC - Area Under Curve – площадь под кривой

Her-2 - Human Epidermal growth factor Receptor 2 – рецептор эпидермального

фактора роста 2

ROC - Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика

приемника

SE – standard error – стандартная ошибка

4

Введение.

Согласно 7 классификации American Joint Committee on Cancer (AJCC)

местно-распространенный рак молочной железы (РМЖ) диагностируется у

больной с одним или несколькими следующими клиническими признаками

опухолевого процесса: размер первичной опухоли более 2 см в диаметре,

вовлечение мышц грудной стенки и/или кожи, метастатическое поражение

регионарных лимфатических узлов, то есть некоторые больные с IIB и все

пациентки с III стадией РМЖ.

В развитых странах местно-распространенный РМЖ выявляется у 10-

20%, а в развивающихся странах у 30-60% первичных больных и

характеризуется высокими показателями рецидивирования и смертности

[Valero V. и соавт., 1996].

Современный подход к лечению местно-распространенного РМЖ

является многопрофильным и включает неоадъювантную и адьювантную

химиотерапию, хирургическое лечение, лучевую терапию, а также

применение гормональной терапии и таргетной терапией [Семиглазов В.Ф.

1998, 2001].

Неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) является важным

компонентом лечения больных местно-распространенным РМЖ [Семиглазов

В.Ф. и соавт., 2014; Kaufmann M. и соавт., 2012; Rastogi P. и соавт., 2008; Untch

M. и соавт., 2011]. Ее принципиальным достоинством является возможность

раннего объективного контроля за ответом опухоли на проводимую терапию

[Криворотько П.В., 2013; Усов В.Ю. 2001]. Полный патоморфологический

регресс опухолевых изменений в первичном очаге и регионарных лимфоузлах

является одним из наиболее значимых благоприятных прогностических

признаков [Семиглазов В. Ф. 2012; von Minckwitz G. и соавт., 2012]. Кроме

того, достижение существенного уменьшения размеров первичной опухоли и

регресс метастатических изменений в регионарных лимфоузлах, даже при

5

отсутствии полного патоморфологического ответа, у значительной части

пациентов создает благоприятные условия для выполнения

органосохраняющих операций [Портной С.М., 1998]. Ранняя оценка

эффективности, проводимой НАПХТ позволяет оценить перспективы

продолжения химиотерапии и позволяет своевременно скорректировать

тактику противоопухолевого лечения при отсутствии ответа на проводимое

лечение [Канаев С.В. и соавт., 2009; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2008].

Морфологическая оценка эффективности НАПХТ до настоящего времени

остается «золотым стандартом» [Семиглазов В.Ф., 2012]. Однако,

патоморфологический анализ ответа опухоли на лекарственную терапию

возможен только после проведения хирургического этапа лечения, т.е. только

после завершения программы НАПХТ [Корман Д.Б. и соавт., 2006; Давыдова

М.И. и соавт., 2010; Переводчикова Н.И. и соавт., 2011]. Для более ранней

оценки эффекта неоадъювантной терапии активно используются данные

лучевых методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ), которые позволяют оценить

изменение ряда, так называемых, анатомических параметров опухоли (размер,

плотность, эластичность и т.д.) [Абдураимов, А.Б. и соавт., 2008; Рябчиков

Д.А. и соавт., 2009].

К сожалению, как показывает накопленный опыт [Канаев С.В. и соавт.,

2014], оценка динамики анатомических изменений в первичном очаге и

регионарных лимфоузлах обладает ограниченной информативностью. Ряд

проведенных исследований [Канаев С.В. и соавт., 2013; Dunnwald L.K. и

соавт., 2005] указывает на то, что оценка функциональных изменений в

опухоли дает возможность более точно прогнозировать морфологический

ответ рака молочной железы на НАПХТ. В частности, имеются указания

[Novikov S.N. и соавт., 2014] на то, что с помощью позитронной эмиссионной

томографии (ПЭТ) с 18-F-флюоро-2-дезокси-D-глюкозой и

маммолимфосцинтиграфии (МЛСГ) с 99mTc-метоксиизобутилизонитрилом

уже после 2-3 циклов НАПХТ можно с 82%-91% чувствительностью и 80%-

92% специфичностью предсказать возможность достижения полного

6

патоморфологического регресса в первичной опухоли. Однако,

эффективность указанных методов при предсказании ответа регионарных

метастазов на проводимую полихимиотерапию остается мало изученной, хотя

представляется, что использование сцинтиграфии с другими методами

диагностики, позволит выделить подгруппу больных, у которых выполнение

биопсии сигнальных лимфатических узлов будет достаточным для

морфологической оценки распространенности опухолевого процесса

[Криворотько П.В. и соавт., 2015; Канаев С.В. и соавт., и соавт., 2010, 2011;

Newman EA и соавт., 2007].

При последовательном выполнении МЛСГ видны изменения

метаболизма радиофармпрепарата опухолью и это позволяет предсказать

ответ опухоли на лечение на ранних этапах, то есть после 2-3 курсов

полихимиотерапии [Untch M и соавт., 2011]. Так же многие исследования

продемонстрировали, что точность сцинтиграфического мониторинга

проводимого лечения зависит от биологического подтипа рака молочной

железы [Dunnwald L.K. и соавт., 2005; Mano M.S. и соавт., 2012]. Динамика

ответа на проводимое лечение первичной опухоли или регионарных

лимфоузлов при помощи МЛСГ была изучена отдельно, но использование

радиоизотопного исследования для мониторинга изменений первичной

опухоли и регионарных лимфатических узлов в сочетании с оценкой полного

патоморфологического ответа опухоли в молочной железе и в лимфоузлах

мало изучено [Marshall C. и соавт., 2005; Tiling R. и соавт., 2001; Sciuto R. и

соавт., 2002; Schwarz-Dose J. и соавт., 2009; Kolesnikov-Gauthier H. и соавт.,

2012; Wang Y. и соавт., 2012].

Все вышеизложенное указывает на актуальность представленной

работы.

Цель исследования

Изучить роль сцинтиграфии молочных желез с отечественным

туморотропным радиофармпрепаратом 99mТс-технетрил для оценки

7

эффективности лечения у больных местно-распространенным раком

молочной железы.

Задачи исследования

1. Оценить возможность использования МЛСГ с 99mТс- технетрилом

для ранней (после 2-3 циклов) оценки эффективности НАПХТ у больных с

местно-распространенным РМЖ;

2. Установить роль МЛСГ с 99mТс- технетрилом для прогнозирования

патоморфологического статуса регионарных лимфатических узлов после

проведения НАПХТ;

3. Установить значение радионуклидных исследований для

возможности проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов у

больных местно-распространенным РМЖ, подвергшихся НАПХТ;

4. Изучить различия информативности МЛСГ с «99mТс- технетрил»

при оценке эффективности НАПХТ у больных местно-распространенным

РМЖ с различными биологическими подтипами;

5. Изучить динамику сцинтиграфических изображений РМЖ у

больных местно-распространенным РМЖ, получавшие НАПХТ по схеме ТС

и ТАС.

Научная новизна

На большом клиническом материале исследованы диагностические

возможности МЛСГ у больных местно-распространенным РМЖ, получивших

НАПХТ.

Дана оценка возможности использования МЛСГ для раннего

прогнозирования эффективности НАПХТ у больных местно-

распространенным РМЖ после 2-3 курсов противоопухолевого лечения.

На основании сравнительного анализа сцинтиграфических и

патоморфологических данных изучена целесообразность применения МЛСГ

8

для оценки эффективности НАПХТ при различных биологических подтипах

РМЖ.

В работе исследована динамики сцинтиграфических изменений

метастатических регионарных лимфоузлов на проводимую

полихимиотерапию с целью прогнозирования патоморфологического ответа.

Проведена оценка сцинтиграфических и патоморфологических данных

у пациенток, получивших НАПХТ по схеме ТС и ТАС.

Научно-практическое значение работы

Доказана необходимость включения МЛСГ в число стандартных

методов оценки эффективности, проводимой НАПХТ у пациенток с местно-

распространенным РМЖ.

Установлено, что использование МЛСГ после 2-3 курсов НАПХТ

позволяет прогнозировать патоморфологический ответ опухоли на

проводимое лечение.

Показана высокая точность МЛСГ, выполненной после 2-3 курсов

НАПХТ, в предсказании полного патоморфологического регресса опухоли и

более высокая чувствительность метода, в том случае, когда исследование

выполняется после 4-6 курсов НАПХТ, т.е. перед хирургическим лечением.

Интенсивность поглощения радиофармпрепарата «99mTc-технетрил» в

опухоли коррелирует с агрессивностью опухолевого процесса.

Показана возможность использования МЛСГ для оценки эффективности

НАПХТ у больных РМЖ с метастатическими регионарными лимфатическими

узлами.

Проведение сцинтиграфического исследования после 2-3 курсов

НАПХТ по схеме ТС или по схеме ТАС позволяет определить группу больных

с незначительной вероятностью ответа опухоли на лечение, т.е. тех больных,

которые нуждаются в изменении тактики лечения.

По данным МЛСГ показана более высокая эффективность НАПХТ по

схеме ТАС в сравнении с полихимиотерапией по схеме ТС.

9

Реализация работы

Результаты исследования нашли отражение в научных работах (список

прилагается), внедрены и используются в практической и научно-

исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России, кафедре онкологии ГБОУ ВПО «Северо-Западного

государственного медицинского университета им. акад. И.И. Мечникова»

Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

* МЛСГ с отечественным туморотропным радиофармпрепаратом «99mTc-

технетрил» является достоверным методом оценки эффективности НАПХТ у

больных местно-распространенным РМЖ.

* МЛСГ с высокой точностью позволяет предсказать степень лечебного

патоморфоза у больных местно-распространенным РМЖ после 2-3 курсов

НАПХТ.

* С помощью МЛСГ возможно выделить группу больных местно-

распространенным РМЖ, прошедших НАПХТ с целью дальнейшего

выполнения биопсии сигнального лимфатического узла.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVIII

Российском онкологическом конгрессе в качестве постерного доклада 11

ноября 2014г., на 5-ой конференции молодых ученых в ФГБУ «НИИ

онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России 25 марта 2015г.

Апробация диссертации состоялась 25 августа 2015г. на объединенной

научно-практической конференции хирургического отделения опухолей

молочной железы, хирургического торакального отделения, хирургического

отделения общей онкологии, хирургического онкогинекологического

отделения, отделения химиотерапии и инновационных технологий,

10

химиотерапевтического отделения с паллиативной помощью, отделения

радиотерапии и радионуклидной диагностики и клинико-диагностического

отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной

литературы, проанализированы данные первичной медицинской

документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка

клинического материала. Автором лично проанализирована информация

результатов диагностических методов, разработан дизайн исследования и

составлена, а также модифицирована программа математико-статистической

обработки данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Доля автора в накоплении информации – 100%, в математико-

статистической обработке – более 90%, в обобщении и анализе – 100%.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 22 работы в научных

журналах, в сборниках научных трудов, тезисы докладов, в том числе 9 в

рецензируемых научных изданиях, рекомендуемые к включению в перечень

рецензируемых научных изданий для публикации основных результатов

кандидатской диссертаций и пособие для врачей, аспирантов, ординаторов

«Неоадъювантное системное лечение рака молочной железы», «К вопросу об

использовании методов ядерной медицины в диагностике и стадировании

больных раком молочной железы», «Роль маммолимфосцинтиграфии в оценке

эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы», оформлен

патент на изобретение № №2014109544/14 «Способ биопсии сигнального у

больных раком молочной железы».

11

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов,

практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа

изложена на 105 страницах, включает 13 таблиц и 34 рисунка. Список

литературы состоит из 128 источников, в том числе 30 отечественных и 98

иностранных авторов.

12

Глава I

Обзор литературы

Рак молочной железы является на сегодняшний день наиболее

распространенным злокачественным заболеванием среди женщин во всем

мире, свыше 40% всех новых случаев диагностируется в развивающихся

странах, рис. 1 [Parkin D.M. и соавт., 1990; http://globocan.iarc.fr]. Заболевание

поражает женщин всех возрастов, рас, национальностей, социально-

экономических слоев и географических районов [Чиссов В.И., 2010;

Dumitrescu RG и соавт., 2005].

Рис 1. Количество случаев онкологических заболеваний среди женщин

в развитых и развивающихся странах в 2012г.

13

В 2012 году в Российской Федерации около 30% новых случаев

онкологических заболеваний среди женщин пришлось на рак молочной

железы (рис. 2), а пик заболеваемости наблюдался в возрасте от 50 до 65 лет,

более 43% всех новых случае [http://globocan.iarc.fr/].

Рис 2. Количество случаев онкологических заболеваний среди женщин в

России в 2012г.

Прогноз заболевания зависит во многом от биологических

характеристик опухоли, таких как степень дифференцировки,

пролиферативная активность, гормональный рецепторный статус,

инактивация генов-супрессоров, сверхэкспрессия онкогенов. Совокупность

этих параметров определяет принадлежность к биологическому подтипу

опухоли.

14

Еще в 2000 г. Perou и другие с помощью анализа экспрессии генов

разделили инвазивный рак молочной железы на 5 биологических подтипов:

люминальной типа А и В, HER2/Neu тип, нормальный рак молочной железы и

базальный тип (рис.3) [Perou C.M. и соавт., 2000].

Рис.3. Изменение экспрессии генов. Данные представлены в формате

матрицы: каждая строка представляет собой один ген, а каждый столбец

экспериментальный образец.

Более поздние публикации подтвердили с некоторыми изменениями

разделение РМЖ на биологические подтипы, и было доказано, что опухоли

разных подтипов также отличаются между собой ответом на проводимое

лечение и прогнозом заболевания [Пожарисский К.М., 2004; Семиглазов В.Ф.,

2011, 2014; Blows F.M. и соавт., 2010; Dawood S. и соавт., 2011]

На 12th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2011 была

принята обновленная классификация биологических подтипов рака молочной

15

железы [Goldhirsch A. и соавт., 2011]. и на последней конференции St Gallen в

2013г претерпела изменения, таб. 1 [Goldhirsch A. и соавт., 2013].

Таб.1. Классификация биологических подтипов рака молочной железы.

Intrinsic subtype Clinico-pathologic surrogate definition

Luminal A ‘Luminal A-like’

all of:

ER and PgR positive

HER2 negative

Ki-67 ‘low’

Recurrence risk ‘low’ based on

multi-gene-expression assay (if

available)

Luminal B ‘Luminal B-like (HER2 negative)’

ER positive

HER2 negative

and at least one of:

Ki-67 ‘high’

PgR ‘negative or low’

Recurrence risk ‘high’ based on

multi-gene-expression assay (if

available)

‘Luminal B-like (HER2 positive)’

ER positive

HER2 over-expressed or amplified

16

Any Ki-67

Any PgR

Erb-B2 overexpression ‘HER2 positive (non-luminal)’

HER2 over-expressed or amplified

ER and PgR absent

‘Basal-like’ ‘Triple negative (ductal)’

ER and PgR absent

HER2 negative

Было доказано, что опухоли разных биологических подтипов также

отличаются между собой ответом на проводимое лечение и прогнозом

заболевания [Семиглазов В.Ф., 2014; Blows F.M. и соавт., 2010; Dawood S. и

соавт., 2011]

Ooe A и соавторы в Osaka Breast Clinic провели исследование целью

которого являлось оценить ответ опухоли молочной железы на проводимую

НАПХТ относительно принадлежности к биологическому подтипу опухоли

[Ooe A и соавт., 2012]. В исследование включены 134 женщины с местно-

распространенным раком молочной железы, получавших НАПХТ. Опухоли

были разделены на 5 подтипов в соответствии с результатом

иммуногистохимического исследования: люминальный А, люминальный B

(HER2-отрицательный и HER2-положительный), HER2 + и трижды

негативный. Частота полного патоморфологического ответа в каждом подтипе

составила: 10% (4 из 40), 19% (8 из 42), 42% (8 из 19), 59% (10 из 17), и 38% (6

из 16) соответственно. HER2-позитивные опухоли показали хороший

терапевтический эффект, в то время как опухоли люминального А подтипа

менее положительный результат. Тактика лечения, которая определяется в

соответствии с биологическим подтипом становится более актуальна в

17

настоящее время при лечении местно-распространенного рака молочной

железы.

В своем исследовании Voduc и соавторы оценили в большой когорте

риск местного и регионарного рецидива относительно принадлежности к

биологическому подтипу рака молочной железы [Voduc K.D. и соавт., 2010]

Исследованы 2985 случаев рака молочной железы. Средний срок наблюдения

составил 12 лет, за это время диагностировано 325 случаев местных рецидивов

и 227 регионарных рецидивов в лимфатических узлах. Опухоли люминального

A подтипа имели лучший прогноз и низкий уровень местного и регионарного

рецидивов. Для пациенток, перенесших органосохраняющую операцию

молочной железы HER2+ и трижды отрицательный подтипы

продемонстрировали высокий риск регионарных рецидивов. После

мастэктомии при люминальном B, HER2+ и трижды отрицательном подтипах

наблюдался высокий риск местных и регионарных рецидивов.

Неоадъювантная химиотерапии используется для лечения местно-

распространенного рака молочной железы с целью уменьшения проявления

злокачественного процесса в ткани молочной железы и/или регионарных

лимфатических узлах [Семиглазова Т.Ю., 2013; Hortobagyi G. и соавт., 1983;

Schwartz G.F. и соавт., 1994; Feldman L.D. и соавт., 1986; Machiavelli M.R. и

соавт., 1998; McCready D.R. и соавт., 1989]. В течение последних трех

десятилетий, введение неоадъювантной химиотерапии, и ее

совершенствование с добавлением антрациклинов, а затем и препаратов

таксанового ряда, позволило удвоить общую выживаемость [Семиглазов, В.Ф.

2007]. Тем не менее, пятилетняя выживаемость все еще остается ниже 50%

[Monneur A. и соавт., 2014].

Bergh и соавторами проведен систематический обзор

химиотерапевтических исследований в The Swedish Council of Technology

Assessment in Health Care (SBU). Они указывают на увеличение общей

выживаемости при комплексной терапии, т.е НАПХТ с последующим

18

хирургическим лечением по сравнению только с хирургическим

вмешательством [Bergh J. и соавт., 2001].

Многие исследования показали более высокие результаты клинического

ответа опухоли молочной железы с добавлением доцетаксела в

неоадъювантном режиме [Bear H.D. и соавт., 2003, 2006; Smith I.C. и соавт.,

2002].

В других исследования изучалось использование комбинации

препаратов платины, паклитаксела в сочетании с антрациклиновыми

антибиотиками [Kaufmann M. и соавт., 2006; Hamilton A. и соавт., 2005].

Авторы пришли к выводу, что схемы лечения включающие в себя препараты

таксанового ряда и антрациклины показали более лучшие результаты.

Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ по сравнению

с традиционными послеоперационными схемами [Семиглазов В.Ф. и соавт.,

2008]. Больные с инвазивной формой рака молочной железы имеют высокий

риск наличия микрометастазов в отдаленных органах, и чем раньше начнётся

системное лечение, тем раньше начнется воздействие на них. Неоадъювантная

химиотерапия также предоставляет информацию о химиочувствительности

опухоли у пациентов, которые нуждаются в адъювантной химиотерапии после

операции [Hortobagyi G.N. и соавт., 1990]. Кроме того, женщинам у которых

будет отмечен выраженный регресс опухоли молочной железы проведение

НАПХТ может обеспечить органосберегающую операцию [Honkoop A.H. и

соавт., 1998; Hortobagyi G.N. 1990].

Все выше перечисленное указывает на необходимость индивидуального

терапевтического подхода к лечению больных местно-распространенным

РМЖ, в том числе изменение режима лечения в случаи прогрессирования или

стабилизации с целью получения максимального ответа на химиотерапию, и

ранняя оценка эффективности НАПХТ крайне полезна в достижении

наилучшего результата.

Терапевтическая эффективность неоадъювантной химиотерапии не

может быть точно определена до завершения химиотерапии и хирургического

19

лечения. Только гистологическое исследование удаленной ткани молочной

железы и регионарных лимфатических узлов позволяет оценить результат

лечения. Пациентки с полным патоморфологическим ответом, имеют

значительно более высокие показатели общей и безрецидивной

выживаемости, чем пациентки с выявленными резидуальными опухолевыми

клетками в послеоперационном материале [Sataloff D.M. и соавт., 1995;

Feldman L.D. и соавт., 1986; Machiavelli M.R. и соавт., 1998]. Лишь 20-30%

пациентов достигают полного патоморфологического ответа [Heller W. и

соавт., 2007; Sarid D. и соавт., 2006].

В рандомизированном исследовании Dieras V проанализированы

результаты лечения 200 пациенток с местно-распространенным раком

молочной железы, при медиане наблюдения 31 месяцев общая выживаемость

была выше у больных, у которых получен полный патоморфологический

регресс (10-16% в разных группах) по сравнению с теми, у кого по результатам

гистологического исследования найдены опухолевые клетки в ткани

молочной железы (91% против 70%) [Dieras V. и соавт., 2004].

Точная оценка ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию

влияет на последующее лечение и выбор послеоперационной химиотерапии.

Таким образом, индивидуализированная диагностическая методология ранней

оценки ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию будет крайне

полезна.

В настоящее время, ответ опухоли оценивается по клиническому

осмотру (пальпаторное исследование молочных желез и регионарных

лимфатических узлов), УЗИ молочных желез и регионарных лимфатических

узлов и маммография. Это методы, которые как правило, не в состоянии

предсказать ответ опухоли до тех пор, пока не будет завершено от двух до трех

курсов химиотерапии [Андерссон И. 1995]. Основным их недостатком

является ограничение дифференцировки между фиброзом и остаточной

опухолью [Maini C.L. и соавт., 1997; Moscovic E. и соавт., 1993; Segel M.C. и

соавт., 1988; Bonadonna G. и соавт., 1995]. Среди образовавшейся фиброзной

20

ткани не может быть точно определен опухолевый узел [Cocconi G. и соавт.,

1984; Herrada J. и соавт., 1997; Moskovic E.C. и соавт., 1993; Segel M.C. и соавт.,

1988; Yang W.T. и соавт., 1997], что может привести к неправильной трактовке

результатов и оценки проводимого лечения.

В исследовании, проведенном Feldman и др., почти у 50 % пациенток с

клинически полным регрессом опухоли найдены макроскопические признаки

остаточной опухоли во время операции. В то время как у 20% больных с

клиническим частичным регрессом не имелось макроскопических признаков

опухоли во время операции. [Feldman L.D. и соавт., 1986]. Пальпаторное

исследование молочных желез не в состоянии отличить фиброзную ткань от

опухолевой. Аналогичные проблемы были обнаружены при

маммографическом исследовании, использованном для оценки ответа

опухоли на проводимое лечение. Зависимость результатов от плотности ткани

молочной железы и микрокальцинатов, как признаков злокачественной

опухоли, является основной причиной трудностей в интерпретации

маммограмм [Рожкова, Н.И. 1993; Feldman L.D. и соавт., 1986; Moscovic E.C.

и соавт., 1993; Segel M.C. и соавт., 1988; Vinnicombe S.J. и соавт., 1996].

Maini с соавторами в 1997 году провели рандомизированное

исследование, в которое было включено 29 пациенток с местно-

распространённым раком молочной железы, которым проводилось

клиническое обследование, маммография и маммосцинтиграфия до начала

НАПХТ и после 3 циклов FEC (500 мг/ 2 5-фторурацила, 50 мг/м2 эпирубицин

и 400 мг/м2 циклофосфамид). Чувствительность при сцинтиграфии молочных

желез составила 65%, 35% при клинической оценки и 69% при маммографии.

Специфичность при сцинтиграфии, клинической оценки и маммографии

составила 100%, 67% и 33% соответственно [Maini C.L. и соавт., 1997].

Vinnicombe и др. проанализировали результаты 107 пациенток, которым

выполнена маммография до начала НАПХТ и перед хирургическим лечением.

Только у трех из восьми пациенток с маммографическими признаки полного

ответа опухоли не было выявлено остаточной опухоли при гистологическом

21

исследовании [Vinnicombe S.J. и соавт., 1996]. Среди пяти пациенток с полным

патоморфологическим ответом, четверо из них имели остаточные признаки

опухоли на маммограммах. Ультразвук, как дополнение к маммографии

показал серьезные недостатки в оценке ответа опухоли, так как даже в случае

полного ответа, УЗИ не может исключить остаточной опухоли, главным

образом, потому что это не может дифференцировать ее от фиброза [Chollet P.

и соавт., 1997].

Более лучшие результаты были получены при магнитно-резонансной

томографии (МРТ) молочных желез с контрастированием Gd-DTPA. Rieber и

др. провели исследование, где выявили значительное уплощение кривой

поглощения Gd-DTPA в опухоли после первого цикла химиотерапии и полное

отсутствие поглощения Gd-DTPA после четвертого цикла. Тем не менее,

изменения в накоплении контраста привели к недооценке степени опухоли у

двух пациенток и ложно отрицательные результаты получены в четырех

случаях [Rieber A. и соавт., 1997].

Gilles и другие в своем исследовании пришли к выводу, что время и

интенсивность контрастирования отражает количество остаточной опухоли.

Их результаты совпали с патоморфологическим заключением в 83% случаев

[Gilles R. и соавт., 1994].

Благоприятные результаты были получены Abraham и др., которые

обнаружили, что МРТ точно предсказал патоморфологический регресс

опухоли в 30 из 31 случая [Abraham D.C. и соавт., 1996]. Однако нет данных о

ранней оценки эффективности полихимиотерапии в опухоли, так как МРТ

было выполнено до и после неоадъювантной химиотерапии, а не в течение

лечения.

В Международном институте противораковых исследований Diguisto

другие проанализировали результаты 107 пациенток с местно-

распространённым раком молочной железы. Размер остаточной опухоли на

МРТ достоверно коррелирует с размером при гистологическом исследовании

с коэффициентом корреляции Пирсона 0.52 (р <0.001). Корреляция сильнее

22

выражена у женщин в возрасте 50 лет и старше (r = 0.64, р <0.001) и у женщин

в постменопаузе (r = 0.61, р <0.001). При трижды отрицательном

биологическом подтипе рака молочной железы корреляция выше (r = 0.69, р =

0.002), но слабее при раке in situ (r = 0.18, р = 0.42). [Diguisto C. и соавт., 2015]

Сцинтиграфические методы исследования в настоящее время позволяют

оценить сложные клеточные процессы, такие как пролиферация, апоптоз,

рецепторно-лигандные взаимодействия, транспорт и метаболизм питательных

веществ в злокачественных опухолях человека [Phelps M.E., 2000; Blankenberg

F.G. и соавт., 2002; Sharma V. и соавт., 2002]. Основная цель это способность

неинвазивно обнаружить известные биохимические и биологические маркеры

агрессивности опухоли, инвазию и устойчивости к терапии, что позволит

более индивидуально подойти к выбору терапии.

В последнее десятилетие 99mTc-меченые липофильные катионы,

первоначально разработанные как радиоактивный индикатор для оценки

перфузии миокарда и в последствии используемые в качестве опухолевых

маркеров при различных человеческих опухолей, проявили себя, как

подходящий радиофармпрепарат для изучения специфических клеточных

процессов и функций в злокачественных опухолях. Класс 99mTc-меченых

липофильных катионов включает в себя несколько индикаторов, таких как

99mTc-methoxyisobutylisonitrile (MIBI), 99mTc-tetrofosmin и 99mTc-furifosmin,

которые отличаются между собой биофизическими, химическими и

фармакокинетическими свойствами [Mariani G., 1996].

В частности, 99mTc- MIBI и аналогичные 99mTc-меченые вещества

имеют сходные механизмы поглощения, как в нормальных, так и

злокачественных клетках [Piwnica-Worms D. и соавт., 1990; Delmon-Moingeon

L.I. и соавт., 1990].

Ряд исследований неизменно свидетельствуют о том, что пассивный

транспорт этих катионов прямо пропорционален увеличению мембранного

потенциала, а также обратимому накоплению в митохондриях нормальных,

так и в опухолевых клетках [Piwnica-Worms D. и соавт., 1990; Delmon-

23

Moingeon L.I. и соавт., 1990; Carvalho P.A. и соавт., 1992]. И документально

подтвердили, что 99mTc-MIBI является транспортным белком в различных

опухолевых клетках [Piwnica-Worms D. и соавт., 1995].

Еще одним распространенным свойством этих индикаторов является

способность взаимодействовать с гликопротеином P (Pgp), белком который

отвечает за их активный транспорт [Piwnica-Worms D. и соавт., 1993].

Человеческий Pgp это трансмембранный белок с молекулярной массой 170-

kDa, который кодируется геном MDR1. Избыточная экспрессия этого гена

придает устойчивость к большинству химиопрепаратов, таких как

антрациклины, винкоалкалоиды, эпиподофиллотоксины и к таксанам.

Некоторые исследования показали, что 99mTc-MIBI также является

субстратом для белка мультилекарственной резистентности (MRP1)

[Hendrikse N.H. и соавт., 1999].

Рис. 4. Схема транспорта 99mTc-MIBI в клетке. Транспорт 99mTc-MIBI из

внеклеточного пространства в цитоплазму клетки регулируется мембранным

потенциалом [Del Vecchio S. и соавт., 2004]

24

MIBI накапливается в митохондриях опухолевых клеток в ответ на

градиент митохондриального трансмембранного потенциала (рис.4).

Усиление накопления связано не только с увеличением кровотока, но и с

мембранным потенциалом и обменом веществ [Delmon-Moinegon L.I. и соавт.,

1990].

Жизнеспособность опухолевой клетки определяется транспортом

веществ и величиной электрического градиента митохондрии. Ряд внутренних

факторов клеточного ответа это подтверждают, например, белки

лекарственной резистенции (PGP и MRP1) и антиапоптозный белок наружной

мембраны митохондрий BCL-2 могут ограничить накопление MIBI. На ранней

стадии апоптоза клетки электрические движущие силы поглощения MIBI

ослабевают и его транспорт в клетку с последующим накоплением ослабевает.

Кажется, очевидным, что MIBI может быть использован в течении всего

25

времени лечения с целью обнаружения лекарственной устойчивости опухоли,

оценки апоптоза опухолевой клетки и прогнозирования эффективности

лечения. [Cwikla J.B. и соавт., 1997; Maini C.L. и соавт., 1997; Mankoff D.A. и

соавт., 1999; Tiling R. и соавт., 2001; Tiling R. и соавт., 2001]

Mankoff D.A. в своем исследовании пришел к выводу, что между

поглощением MIBI и кровотоком в опухоли прослеживается достоверная

положительная корреляция до начало лечения и в течение терапии. Время

периода полувыведение РФП обратно коррелирует с потоком крови, что

указывает на более быстрое вымывание MIBI при высоком кровотоке в

опухоли [Mankoff D.A. и соавт., 2002].

Несколько исследований были проведены для выяснения связи между

поглощением 99mTc-MIBI и распространенностью рака молочной железы.

Cutrone и другие оценивали гистологические результаты 42 больных раком

молочной железы, которым выполнена сцинтиграфия молочных желез с

последующим хирургическим лечением [Cutrone J.A. и соавт., 1998]. Они

получили умеренную, но значимую корреляцию между степенью поглощения

99mTc- MIBI и клеточной пролиферацией.

Bonazzi и другие в своем исследовании проанализированы данные 45

пациенток с подозрением на рак молочной железы, в 44 случаях

злокачественный характер новообразования подтвердился, в 1 случае

диагностирована доброкачественная опухоль молочной железы, они

получили, что диаметр опухоли не играет главной роли в оценки результатов.

В то время как корреляция между поглощением и степенью дифференцировки

опухоли (G) и/или пролиферативной активностью (Ki67) более выражена

[Bonazzi G. и соавт., 2001].

В отличие от анатомических методов визуализации, методы ядерной

медицины, такие как позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и

маммолимфосцинтиграфия (МЛСГ) отражают метаболизм опухоли. Роль для

обоих методов в первичной диагностики рака молочной железы было доказано

результатами многих исследований, опубликованных в последние годы

26

[Khalkhali I. и соавт., 1995; Khalkhali I. и соавт., 1995; Palmedo H. и соавт., 1996;

Tiling R. и соавт., 1997; Palmedo H. и соавт., 1998; Avril N. и соавт., 1996; Wahl

R.L. и соавт., 1991; Adler L.P. и соавт., 1993]. Исследования, проведенные

Maini и другие и Mankoff и другие доказали, что МЛСГ с помощью 99mTc-

Sestamibi имеет потенциальную ценность в мониторинге ответа опухоли у

пациенток с местно-распространенным раком молочной железы [Maini C.L. и

соавт., 1997; Mankoff D.A. и соавт., 1999].

Последние исследования по методам ядерной медицины, таких как

сцинтиграфия молочных желез с использованием 99mTc-Sestamibi и ПЭТ с

18F-FDG, сообщили о многообещающих результатах в оценке эффективности

неоадъювантного лечения рака молочной железы. ПЭТ определяет ответ на

проводимое лечение путем оценки метаболизма глюкозы опухолью. Метод

оценивает скорость и количество поглощенной опухолью глюкозы FDG (2-

[18F]-fluoro-2-D-glucose) и оценивает гликолитический метаболизм

злокачественный опухолевый клеток. Поскольку рост опухоли

характеризуется повышенным уровнем аэробного гликолиза [McEwan A.J.B.,

1989], такой метод целесообразен в предсказании ответа опухоли на лечение.

Чувствительность варьирует в диапазоне от 71% до 94% при

маммосцинтиграфии и 79% до 100% при ПЭТ. Показатели специфичности

находятся в диапазоне от 66% до 89% при сцинтиграфии и при ПЭТ 96% до

100% [Khalkhali I. и соавт 1995; Palmedo H. и соавт., 1996; Tiling R. и соавт.,

1997; Palmedo H. и соавт., 1998; Avril N. и соавт., 1996; Wahl R.L. и соавт.,

1991; Adler L.P. и соавт., 1993].

Экономическая эффективность сцинтиграфии молочных желез, как

диагностического метода, широко проанализирована в статье Allen и др. [Allen

M.W. и соавт., 2000]. Выполнение МЛСГ значительно снизило количество

биопсий молочной железы у пациенток с подозрением на рак молочной

железы. Таким образом, эти данные количественно доказали полезность

сцинтиграфии молочных желез в минимизации ненужных биопсий.

Экономическая выгода МЛСГ в оценке эффективности НАПХТ не описана в

27

литературе, но можно предположить, что полученные результаты при

аналогическом исследовании будут сопоставимы.

У больных местно-распространенным раком молочной железы были

проанализированы результаты сцинтиграфии молочных желез до и после

неоадъювантной химиотерапии в исследовании Mezi S. [Mezi S. и соавт.,

2003]. Как сообщили исследователи МЛСГ предсказала наличие опухолевой

ткани или отсутствие ее в молочной железе после лечения, и позволила

выявить стойкие к химиотерапевтическому лечению опухоли для

дальнейшего выбора более эффективного метода лечения (чувствительность

81%, специфичность 100%).

Mankoff и др. пришли к выводу, что маммосцинтиграфия точно

оценивает ответ неоадъювантной химиотерапии у больных местно-

распространенным раком молочной железы [Mankoff D.A. и соавт., 1999].

После 2 месяцев лечения 32 больных местно-распространенным РМЖ

включенных в исследование уменьшение коэффициента накопления (КН)

радиофармпрепарата опухолью было выявлено у 35% пациенток с полным

патоморфологическим ответом по сравнению с увеличением КН у 17%

пациенток у которых по данным гистологического исследования выявлены

резидуальные опухолевые клетки (P<0.001). Чувствительность и

специфичность составили 100% и 89% соответственно. Анализ показал

отличную корреляцию между изменениями поглощения Sestamibi и

патоморфологическим ответом опухоли. [Mankoff D.A. и соавт., 1999].

В исследовании Tiling и другие показали, что ПЭТ и

маммосцинтиграфия эквивалентны для мониторинга ответа опухоли на

неоадъювантную химиотерапию [Tiling R. и соавт., 2001]. У всех пациенток с

полным патоморфологическим ответом опухоли выявлено уменьшение

метаболизма глюкозы и поглощения Sestamibi уже на 8 день после 1 курса

НАПХТ. Тем не менее, снижение метаболизма глюкозы или поглощения

Sestamibi после 8 дней от начала терапии не обязательно свидетельствует о

полном регрессе опухоли в конце химиотерапии. Но также необходимо

28

учитывать, что и ПЭТ и маммосцинтиграфия выполненные после первого

цикла терапии могут отличить прогрессию от частичного ответа опухоли.

В исследовании Takamura и другие [Takamura Y. и соавт., 2001]

определили, что сцинтиграфия молочных желез информативна при

прогнозировании ответа на химиотерапию с эпирубицином и

циклофосфамидом или доцетакселом у пациенток с местно-

распространенным или рецидивирующим раком молочной железы.

Положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое

значение и диагностическая точность составили 81,0%, 96,0% и 89,1%

соответственно и эти показатели не зависят от схемы химиотерапии.

Evangelista и другие рассмотрели эффективность

маммолимфосцинтиграфии и ПЭТ в предсказании ответа на НАПХТ при

различных биологических подтипах и пришли к выводу, что сцинтиграфия и

ПЭТ показали 100% чувствительность в оценке первичной опухоли, в то время

как ПЭТ показал несколько более высокий уровень обнаружения

метастатических лимфатических узлов, чем МЛСГ [Evangelista L. и соавт.,

2014]. Результаты ПЭТ отличаются между группами с разными

биологическими подтипами, в то время как МЛСГ отличия не выявила. В

конце неоадъювантной терапии, полный патоморфологический ответ был

получен у 12 (24,4%) пациенток, в то время как 37 имели частичный ответа.

В своей работе Liu и соавторы оценили зависимость между скоростью

клиренса 99mTc-MIBI и эффективностью неоадъювантной химиотерапии у 78

женщин, которые получали неоадъювантную полихимиотерапии по поводу

рака молочной железы. Оценку эффективности НАПХТ провели после 2 курса

лечения. Скорость клиренса при прогрессировании или стабилизации и при

регрессе были 24,21% ± 6,38% (n = 14) и 14,13% ± 5,98% (n = 64)

соответственно. Получена выраженная корреляция между эффективностью

химиотерапии и скоростью выведения MIBI (r = -0.539, р <0.001). [Liu Z. и

соавт., 2011]

29

Marshall и соавторы в 2005 году провели рандомизированное

исследование, куда были включены двадцать шесть больных местно-

распространённым раком молочной железы, получающие неоадъювантную

химиотерапию. Остаточная опухоль по данным сцинтиграфии выявлена у

четырех пациенток и у них же по данным патоморфологического

исследования найдены опухолевые клетки. У остальных 22 пациенток

маммосцинтиграфия выполненная перед хирургическим лечением показала

выраженный регресс опухоли, но у трех пациенток выявлена выраженная

остаточная опухоль при гистологическом исследовании [Marshall C. и

соавт., 2005].

Dunnwald и соавторы в свое исследование включили шестьдесят две

пациентки с местно-распространенным раком молочной железы, которым

выполнена сцинтиграфия молочных желез до начала НАПХТ и перед

хирургическим лечением [Dunnwald L.K. и соавт., 2005]. Безрецидивную

выживаемость и общую выживаемость сравнивали с коэффициентом

накопления MIBI до начала и в конце лечения. Пациентки с высоким КН MIBI

имели худшую безрецидивную выживаемость и общую выживаемость (р

<0.01 и р = 0.01 соответственно).

Продемонстрированные результаты исследований свидетельствуют о

том, что маммолимфосцинтиграфия не только не уступает по эффективности

другим методам исследования, таким как пальпаторное исследование, УЗИ,

МРТ и ПЭТ, но имеет явные преимущества перед ними. Благодаря

зависимости от опухолевых физиологических особенностей

маммолимфосцинтиграфия с 99mTc-Sestamibi потенциально полезна в

мониторинге ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию.

30

Глава 2.

Материалы и методы

С 2010 по 2013 гг. в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава РФ проводилось рандомизированное клиническое исследование III

фазы «Таксаны в комбинации с антрациклинами (ТАС) и без антрациклинов

(ТС) в неоадъювантном лечении больных местно-распространенным раком

молочной железы». Пациентки рандомизировались в соотношении 1:1 на

получение полихимиотерапии по схеме ТАС или ТС (без антрациклиновых

антибиотиков). На основании данного исследования составлена база данных

на 123 больных местно-распространенным раком молочной железы.

Все больные перед включением подписывали информированное

согласие на участие в клиническом исследовании. Протокол клинического

испытания прошел одобрение локального этического комитета СЗГМУ им.

И.И. Мечникова. Основными критериями включения больных в исследование

явились: возраст женщин не менее 18 лет включительно; гистологический

подтвержденный диагноз рак молочной железы; местно-распространенный

РМЖ (со стадией T1 и N2-3 или T2-4 с любым N и M0); функциональный

статус по ECOG 1-2; отсутствие выраженных отклонений в гематологических

и биохимических показателях; исходное значение фракции выброса левого

желудочка по данным эхокардиографии - 50% и более.

Распространенность заболевания в исследовании определялась согласно

международной классификации по системе TNM (7 Edition AJCC, 2006), на

таб. 2 и на рис. 5 продемонстрировано распределение больных по стадиям

заболевания.

31

Таб. 2. Распределение больных по стадиям согласно классификации TNM

(n=123)

Стадия заболевания Число больных (%)

Стадия IIb

T2N1M0

T3N0M0

10 (8,1)

8

2

Стадия IIIa

T3N1M0

T1N2M0

T2N2M0

T3N2M0

49(39,9)

25

3

9

12

Стадия IIIb

T4N1M0

T4N2M0

54(43,9)

28

26

Стадия IIIc

T2N3M0

T3N3M0

Т4N3M0

10(8,1)

1

4

5

Всего 123

32

Рис 5. Распределение больных по стадиям согласно классификации TNM

(n=123).

Пациентка в соответствии с рандомизацией попадала или в первую

группу, где проводилось 4-6 циклов химиотерапии по схеме ТАС (доцетаксел

75мг/м2, доксорубицин 60мг/м2, циклофосфамид 600мг/м2) 1 раз в 3 недели;

или во второй группу – 4-6 циклов химиотерапии по схеме ТС (доцетаксел

75мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 3 недели на фоне стандартной пре-

и постмедикации дексаметазоном.

Всем больным выполнялось стандартное клинико-инструментальное

обследование: физикальный осмотр, маммография, ультразвуковое

исследование и маммолимфосцинтиграфия. Для оценки степени

распространения процесса выполнялась рентгенография органов грудной

клетки и/или компьютерная томография, магнитно-резонансная томография,

остеосцинтиграфия. Лабораторные обследования (клинический анализ крови,

биохимический анализ крови, общий анализ мочи) проводились перед каждым

циклом. Для мониторинга гематологической токсичности выполнялся

10

4954

10

Стадия IIb Стадия IIIa Стадия IIIb Стадия IIIc

33

еженедельный клинический анализ крови и биохимическое исследование

крови (по показаниям).

Все больные имели гистологический верифицированный диагноз рака

молочной железы. Трепан-биопсия опухоли выполнялась с помощью

биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра).

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухоли

проводилось на этапе обследования (до начала НАПХТ) и после

хирургического лечения (послеоперационный материал). При исследовании

послеоперационного материала определялось наличие опухолевой ткани во

всех удаленных лимфатических узлах. Оценка экспрессии ЭР и ПР

выполнялась полуколичественным иммуногистохимическим методом по

(Allred scoring system). Экспрессия HER2 считалась позитивной при

иммуногистохимической оценке как 3+, либо 2+ c последующим

подтверждением методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Изучение степени злокачественности опухоли выполнялась по Ellis-Elston: I

степень злокачественности − низкая, соответствовали опухоли с суммарным

числом 3−5 баллов; II степень злокачественности - промежуточная −

умеренная, соответственно 6−7 баллов; III степень злокачественности –

высокая − 8-9 баллов.

Распределение больных РМЖ на биологические подтипы

осуществлялось согласно следующим критериям (рис.6):

1. Люминальный А: положительные рецепторы эстрогенов (ER) и

рецепторы прогестерона (PR) (по Allred); гиперэкспрессия HER2 отсутствует;

низкая (G1) и умеренная (G2) степень злокачественности по Ellis-Elston. KI 67

низкий.

2. 2а. Люминальный В HER2 - негативный: положительные ER и PR;

гиперэкспрессия HER2 отсутствует; высокая степень злокачественности (G3);

KI 67 высокий. 2в. Люминальный В HER2 – позитивный: положительные ER

и/или PR; гиперэкспрессия HER2; любой KI 67.

34

3. HER2 - гиперэкспрессирующий: гиперэкспрессия HER2 и

отсутствие определяемых гормональных рецепторов (ER-/PR-).

4. Трижды-негативный: отсутствие ER, PR (2 и менее баллов по

Allred), отсутствие гиперэкспрессии HER2.

Рис 6. Распределение больных по принадлежности к биологическому подтипу

РМЖ.

При исследовании послеоперационного материала определялась

степень патоморфологического регресса опухоли, которая характеризовала

эффективность НАПХТ. Степень патоморфологического ответа опухоли

оценивалась по критериям классификации Miller I., Payne S., (1999, 2001):

I степень (ответ отсутствует) - малозаметные изменения отдель-

ных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.

II степень (ответ отсутствует) - незначительное уменьшение

количества опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой (до

30%);

III степень (частичный патоморфологический ответ) - расчетное

снижение опухолевых клеток до 90%;

48%

16%

20%

16%

Люм А Люм В Три - HER2+

35

IV степень (частичный патоморфологический ответ) - выраженное

исчезновение опухолевых клеток более 90%; определяются лишь широко рас-

сеянные небольшие гнезда клеток;

V степень (полный патоморфологический ответ - pCR) - нет

опухолевых клеток в секционных срезах из места расположения первичной

опухоли; может присутствовать протоковая карцинома in situ.

Процентное соотношение количества патоморфологифических

регрессов опухоли, полученных по данным гистологического исследования

послеоперационного материала рис 7.

Рис 7. Количество патоморфологических регрессов опухоли молочной железы

по данным гистологического исследования послеоперационного материала.

Больным выполнялась до начала лечения, в процессе лечения (после 2-3

циклов) и/или перед хирургическим лечением (после 4-6 курсов)

маммолимфосцинтиграфия с Технетрилом-99mTc. Критерием оценки был

анализ непосредственных результатов неоадъювантной химиотерапии

13%

25%

32%

17%

13%

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень

36

(сцинтиграфический и патоморфологический регресс опухоли и регионарных

метастазов).

Маммолимфосцинтиграфия осуществлялась в планарном и

томографическом режимах на эмиссионном компьютерном томографе «Forte

(Philips)», с двумя прямоугольными детекторами, снабженными

низкоэнергетическими, высокочувствительными коллиматорами (рис 8).

Рис.8. Аппарат эмиссионной компьютерный томограф «Forte (Philips)»

Исследование сопровождалось введением отечественного

туморотропного препарата «99mTc-технетрил» (Диамед, Москва). Пациентке

вводился радиофармпрепарат (РФП) в вену одной из стоп, через 10-15 мин

после введения проводилось исследование в планарном режиме.

Приготовление туморотропного РФП «99mTc-технетрил» осуществлялось

согласно инструкции производителя. Исследование молочных желез

проводилось в передней проекции (исследование внутренних квадрантов) и в

боковой проекции. Одновременно проводится визуализация обеих молочных

желез, положение пациентки лежа на животе (рис.9).

37

Рис.9. Положение пациентки лежа на животе.

Для исключения наложения изображения между молочными железами

помещается специальная подушка со свинцовым вкладышем, а детекторы

гамма камеры, снабженные параллельными высокоразрешающими

коллиматорами для энергии 140 КэВ, располагаются в боковых проекциях

(под углом 90 и 270 градусов) в непосредственной близости с обеими

молочными железами. При невозможности проведения исследования в

положении на животе выполнялось последовательная визуализация правой и

левой молочных желез в положении больной на боку.

После исследования в боковых проекциях в обязательном порядке

осуществлялась визуализация МЖ в передней проекции, которая позволяет

обнаружить РМЖ, расположенный во внутренних квадрантах (рис.10).

38

Рис.10. Положение пациентки лежа на спине.

Визуализация подмышечной области в планарном режиме проводилась

в боковой (с поднятыми вверх руками) и передней проекциях (руки за головой)

через 10-15 мин после введения препарата.

Реконструкция и обработка полученных изображений осуществлялась

на рабочей станции с помощью Hanning-фильтра. Параметры фильтра

подбирались индивидуально в процессе анализа реконструированного

изображения. Толщина восстановленных поперечных срезов колебалась от 2

до 4 пикселов. Оценка полученных сцинтиграмм выполнялась в соответствии

со следующими критериями: наличие/отсутствие участков гиперфиксации

туморотропного РФП в молочных железах, форма (правильная,

неправильная), характер границ (четкие, нечеткие), интенсивность и

равномерность распределения РФП в очагах патологической гиперфиксации.

Кроме того, у всех больных с гиперфиксацией РФП в молочных железах,

39

рассчитывался полуколичественный показатель интенсивности

гиперфиксации РФП, который определялся как отношение удельного числа

импульсов в области максимальной гиперфиксации РФП к удельному числу

импульсов в прилегающих участках неизмененной молочной железы (индекс

опухоль/фон). Наличие очага (-ов) патологической гиперфиксации РФП в

проекции подмышечной области рассматривалось в качестве основного

сцинтиграфического признака поражения подмышечных лимфатических

узлов. Кроме того, учитывалась симметричность накопления РФП в

подмышечной области с обеих сторон. При активном поглощении РФП в

потовых железах очаги гиперфиксации РФП рассматривались как случаи

физиологического накопления. При обнаружении сцинтиграфических

признаков поражения подмышечных лимфатических узлов на основании

количества и размеров очагов гиперфиксации изменения характеризовались

как вовлечение единичных лимфатических узлов или их массивное

поражение.

Степень эффективности противоопухолевого лечения по

сцинтиграфической картине нами определялась следующим образом (рис.11,

12):

I степень (прогрессирование) - нарастание интенсивности и/или

увеличение площади накопления РФП (увеличение коэффициента

опухоль/фон более, чем на 25%);

II степень (стабилизация) - отсутствие существенной динамики

сцинтиграфической картины: сохранение интенсивности и площади

накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%,

или его увеличение не более, чем на 25%);

III степень (частичный ответ) - снижение интенсивности и/или

уменьшение площади накопления РФП (уменьшение коэффициента

накопления на 30-70%);

IV степень (выраженный ответ) - практически полная

нормализация сцинтиграфической картины при сохранении незначительного

40

остаточного накопления РФП в проекции патологического очага (уменьшение

коэффициента более, чем на 70%);

V степень (полный ответ) - полное исчезновение патологической

гиперфиксации РФП в проекции первичных опухолевых очагов (коэффициент

опухоль/фон равен 0).

Рис.11. Количество сцинтиграфических регрессов опухоли молочной железы,

по данных МЛСГ выполненной после 2-3 курсов НАПХТ.

5%

34%

35%

14%

12%

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень

41

Рис.12. Количество сцинтиграфических регрессов опухоли молочной железы,

по данных МЛСГ выполненной после 4-6 курсов НАПХТ.

На рис. 13 представлены примеры сцинтиграфических ответов на

неоадъювантное лечение согласно 5-ти ступенчатой оценке

противоопухолевого лечения и соответствующие патоморфологические

изменения в ответ на проведенное неоадъювантное лечение: А -

прогрессирование (I степень), Б – стабилизация (II степень), В – частичный

ответ (III степень), Г - выраженный ответ (IV степень), Д – полный ответ

опухоли (V степень).

24%

29%

25%

22%

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень

42

Рис. 13А. Маммосцинтиграммы пациентки до и после неоадъювантной

полихимиотерапии: нарастание интенсивности и/или увеличение площади

накопления РФП (увеличение коэффициента опухоль/фон более, чем на 25%

– 1 степень регресса; патоморфологический ответ опухоли на проводимое

лекарственное воздействие 1 степень – малозаметные изменения отдельных

опухолевых клеток без уменьшения их числа. Прогрессирование.

Рис. 13Б. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения

неоадъювантной полихимиотерапии: отсутствие существенной динамики

сцинтиграфической картины: сохранение интенсивности и площади

накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%,

или его увеличение не более, чем на 25%) – II степень; патоморфологический

ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие II степень –

незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в

целом клеточность высокая (≤30%). Стабилизация.

43

Рис. 13В. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения

неоадъювантной полихимиотерапии: частичный ответ опухоли – снижение

интенсивности и/или уменьшение площади накопления РФП (уменьшение

коэффициента накопления на 30-70%)– III степень; патоморфологический

ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие III степень –

сокращение числа опухолевых клеток вплоть на 60%. Частичный эффект.

Рис. 13Г. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения

неоадъювантной полихимиотерапии: выраженный ответ опухоли –

практически полная нормализация сцинтиграфической картины при

сохранении незначительного остаточного накопления РФП в проекции

патологического очага (уменьшение коэффициента более, чем на 70%)– IV

степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное

44

воздействие IV степень – сокращение числа опухолевых клеток вплоть на 60%.

Выраженный ответ опухоли.

Рис. 13Д. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения

неоадъювантной полихимиотерапии: полный ответ на лечение – полное

исчезновение патологической гиперфиксации РФП в проекции первичных

опухолевых очагов (коэффициент опухоль/фон равен 0) – V степень;

патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное

воздействие V степень – нет определяемых инвазивных клеток в секционных

срезах из места расположения первичной опухоли. Полный ответ опухоли.

Сцинтиграфическая оценка ответа опухолевых изменений в регионарных

лимфоузлах на проводимую НАПХТ оценивалась в соответствии со

следующей классификацией, где выделено 4 степени регресса для более

удобного использования в клинике:

I степень (прогрессирование) - нарастание интенсивности и/или

увеличение площади накопления РФП;

II степень (стабилизация) - отсутствие существенной динамики

сцинтиграфической картины;

45

III степень (частичный ответ) - снижение интенсивности и/или

уменьшение площади накопления РФП в проекции пораженных

лимфатических узлов;

IV степень (полный ответ) - полное исчезновение патологической

гиперфиксации РФП в проекции пораженных лимфатических узлов.

Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере на

основе специально созданной базы данных. В качестве программного

обеспечения использованы пакеты прикладных программ Excel и Statistica for

Windows 8.0. При сравнении дихотомических переменных были применены

критерий точной вероятности Фишера для малых выборок и парный критерий

Стьюдента, различия считались статистически достоверными при значении

"р" ≤ 0,05 [Юнкеров В.И., 2002; Двойрин В.В., 1985].

В работе проведена оценка эффективности маммолимфосцинтиграфии с

помощью определения чувствительности, специфичности и общей точности

метода. С этой целью все полученные результаты разделены на истинно

положительные, истинно отрицательные, ложно положительные, ложно

отрицательные (таб 3, рис.14).

Таб.3. Оценка результата маммолимфосцинтиграфии.

МЛСГ Здоровые Больные

Положительный

ответ

Истинно

Положительный (a)

Ложно

Положительный (b)

Отрицательный

ответ

Ложно

Отрицательный (c)

Истинно

Отрицательный (d)

46

Чувствительность - это способность диагностического метода давать

правильный результат, который определяется как доля истинно

положительных результатов среди всех проведенных тестов.

Чувствительность = a / (a + c)

Специфичность - это способность диагностического метода не давать

при отсутствии заболевания ложноположительных результатов, который

определяется как доля истинно отрицательных результатов в группе

исследуемых.

Специфичность = d / (b + d)

Точность - это доля правильных результатов теста (т.е. сумма истинно

положительных и истинно отрицательных результатов) среди всех

обследованных пациентов.

Точность = a+d /a+b+c+d

В дополнение к оценке использовалась предсказательная (или

прогностическая) ценность положительного результата - это вероятность

заболевания при положительном (патологическом) результате

диагностического исследования (теста).

Предсказательная ценность положительных результатов = a / (a + b)

Предсказательная (или прогностическая) ценность отрицательного

результата - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном

(нормальном) результате диагностического исследования (теста).

Предсказательная ценность отрицательных результатов = d / (c + d)

47

Рис.14. Распределение полученных результатов среди больных и здоровых.

В исследовании проведен ROC анализ (Receiver Operator Characteristic –

операционная характеристика приемника) диагностической эффективности

методов исследования с использованием статистического пакета программ для

биомедицинских наук «Medcalc», версия 12.2.1.0. Характеристическая кривая

ROC сравнивала две альтернативные величины, выявляя зависимость

количества верно классифицированных положительных примеров от

количества неверно классифицируемых отрицательных примеров (т.е.

истинно положительных от ложноотрицательных). Помимо визуального

сравнения, позволяющего выявить наиболее эффективную модель,

своеобразным анализом оценки являлась площадь под ROC кривыми (AUC –

Area Under Curve), рассчитанная численными методами, значения которой

соизмерялись с экспертной шкалой.

48

Глава 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ранняя оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у

больных местно-распространенным раком молочной железы

Оценка динамики эффективности неоадъювантного лечения с помощью

маммолимфосцинтиграфии может позволить выбрать оптимальную лечебную

тактику для пациентки. Потенциальная ценность сцинтиграфии молочных

желез это способность обеспечить раннее предсказание

патоморфологического полного ответа опухоли на фоне проводимой

неоадъювантной полихимиотерапии. Возможность заранее спрогнозировать

патоморфологический ответ опухолевой ткани может уберечь пациентку от

чрезмерной и порой опасной системной терапии. В течение последнего

десятилетия, несколько исследований показали корреляцию данных между

изменениями, полученными при сцинтиграфии молочной железы (изменение

в поглощении РФП) и степенью патоморфологического ответа удаленной

опухоли [Dunnwald L и соавт., 2005].

В данном разделе были проанализированы данные полученные при

выполнении МЛСГ (после 2-3 и после 4-6 курсов) и патоморфологического

ответа у пациенток получивших НАПХТ.

У 123 первичных больных местно-распространенным РМЖ выполнена

маммолимфосцинтиграфия до начала НАПХТ, после 2-3 курсов

полихимиотерапии и/или перед хирургическим лечением, т.е. после 4-6

курсов. В соответствии со временем проведения МЛСГ пациентки

распределялись следующим образом: до начала лечения и после 2-3 курсов

НАПХТ исследование выполнялась у 45 женщин; после 2-3 циклов НАПХТ и

49

перед хирургическим лечением – у 38 больных и после 4-6 курсов

химиотерапии – у 40 женщин. Все больные были разделены на 2 группы: в

первую вошли 83 пациентки, которым МЛСГ выполнялась до начала и после

2-3 курсов НАПХТ; во вторую – 78 женщин, которым исследование

выполнено до начала лечения и перед операцией, то есть после 4-6 курсов

НАПХТ.

Проведено сравнение результатов гистологического исследования

удаленной опухоли молочной железы с данными МЛСГ, в частности,

сцинтиграфической оценкой ответа первичной опухоли молочной железы на

проводимую НАПХТ (рис.15, 17). При нормальном поглощении РФП тканью

молочной железы (без признаков гиперфиксации) или незначительном

остаточном накоплении РФП в проекции ранее выявляемого патологического

очага в молочной железе (4, 5 степень сцинтиграфического регресса) и

отсутствие опухолевых клеток в ткани удаленной молочной железы по

данным гистологического исследования (5 степень патоморфоза) результаты

МЛСГ рассматривались, как истинно положительные, а при наличии

сцинтиграфических и гистологических признаков опухолевого поражения

молочной железы, как истинно отрицательные. Ложно положительные

результаты сцинтиграфии молочных желез констатировались в том случае

если при 4, 5 степени сцинтиграфического ответа при гистологическом

исследовании выявлялись резидуальные опухолевые изменения, напротив, о

ложноотрицательных результатах говорилось в том, случае, когда при

отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы при

МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических изменений.

В первой группе пациенток распределение больных по стадиям

заболевания происходило следующим образом: IIb стадия отмечалась у 6

больных (7,3%), IIIа стадия - 28 (33,7%), IIIb стадия - 42 (50,6%) и IIIc стадия

у 7 женщин (8,4%).

50

На рис 15. Количество патоморфологических и сцинтиграфических регрессов

опухоли в группе пациенток, которым МЛСГ выполнялась до начала и после

2-3 курсов НАПХТ.

При использовании данных сцинтиграфии для прогнозирования полного

патоморфологического ответа опухоли на проводимую полихимиотерапию

получены следующие результаты истинно положительные заключения

получены у 8 больных (9,7%), истинно отрицательные - 60 (72,3%), ложно

положительные - 14 (16,8%) и ложно отрицательные заключения в одном

случае (1,2%).

Полученные данные указывают на целесообразность использования

МЛСГ для мониторинга клинической эффективности неоадъювантной

терапии. При этом чувствительность метода составляет 88,8%, специфичность

– 81%, точность – 81,9%, предсказательная ценность положительных и

отрицательных результатов – 36,3% и 98,3%, соответственно.

Дополнительным доказательством клинического значения результатов

МСЛГ в качестве метода предсказания ответа опухоли на лечение служат

результаты ROC анализа, в частности высокий показатель AUC (рис.16).

4

28 29

12

10

8

26

29

11

9

1 2 3 4 5

Ко

ли

чест

во п

аци

ен

тов

Степень регресса

сцинтигр.регресс патоморфологический регресс

51

Рис. 16. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 2-3 курсов НАПХТ.

AUC – 0,913; SE- 0,043; 95%CI- 0,778-0,967

Вторую группу составили 78 пациенток, где проведен анализ

предсказательной ценности МЛСГ проведенной после 4-6 курсов НАПХТ.

Стадия заболевания IIb отмечалась у 6 пациенток (7,8%), IIIа - 23 (29,5%), IIIb

- 42 (53,8%) и IIIc у 7 больных (8,9%).

Рис.17. Количество патоморфологических и сцинтиграфических регрессов

опухоли группе пациенток, которым МЛСГ выполнялась до начала и после 4-

6 курсов НАПХТ.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_5

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

BU

52

При оценке прогностического значения данных сцинтиграфии для

предсказания патоморфологического ответа опухоли на лечение были

получены следующие результаты: истинно положительные заключения

получены у 11 пациенток (14,1%), истинно отрицательные - 42 (53,8%), ложно

отрицательные не наблюдались (0%) и ложно положительные заключения в 25

случаях (32,1%).

Таким образом, чувствительность МЛСГ при предсказании полного

патоморфологического ответа опухоли составила 100%, специфичность

62,6%, точность 67,9%, предсказательная ценность положительных

результатов – 30,5% и предсказательная ценность отрицательных результатов

– 100%.

Данные ROC анализа (рис.18) подтверждают возможность

использования результатов МЛСГ, выполненной после 4-6 курсов НАПХТ,

для предсказания полного патоморфологического ответа.

0

19

23

19

17

8

24

23

12

11

1 2 3 4 5

Ко

ли

чест

во п

аци

енто

в

Степень регресса

сцинтигр.регресс патоморфологический регресс

53

Рис. 18. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 4-6 курсов НАПХТ.

AUC – 0,931; SE- 0,026; 95%CI- 0,856-0,967

Проведенный анализ показал, что если в качестве базового

сцинтиграфического признака полного патоморфологического ответа считать

полное исчезновение патологического накопления РФП в проекции

опухолевого очага (5 степень сцинтиграфического ответа опухоли), то

информативность сцинтиграфических заключений существенно возрастает. В

этом случае количество истинно положительных заключений получено у 10

пациенток (12,8%), истинно отрицательные - 60 (77%), ложно положительные

- 7 (9%) и ложно отрицательные заключения в одном случае (1,2%).

Чувствительность сцинтиграфических заключений, при этом составляет

90,9%, специфичность 89,5%, точность 89,7%, предсказательная ценность

положительных результатов 58,8% и предсказательная ценность

отрицательных результатов составили 98,3%.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_5

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CR

54

По данным ROC анализа (рис.19) площадь под кривой достигает 0,97,

что указывает на высокую информативность метода при использовании

данных диагностических критериев.

Рис. 19. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 4-6 курсов НАПХТ.

AUC – 0,971; SE- 0,02; 95%CI- 0,891-0,993

Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что при

использовании сцинтиграфии с «99mTc-технетрил» для предсказания полного

патоморфологического регресса в группе пациенток, получивших 4-6 курсов

НАПХТ, наиболее информативным критерием является наличие 5 степени

сцинтиграфического регресса опухоли. Справедливо предположить, что у

больных этой группы наличие остаточной гиперфиксации РФП в проекции

опухолевого очага коррелирует с наличием резидуальных опухолевых клеток

при последующем гистологическом исследовании. Напротив, наличие

незначительной остаточной гиперфиксации РФП в проекции первичной

опухоли после 2-3 курсов полихимиотерапии свидетельствует об

эффективности проводимого лечения и продолжении терапии в виде

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_0_1

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

BU

55

дополнительных 2-4 курсов НАПХТ, что у этой категории больных может

обеспечить достижение полного патоморфологического ответа опухоли.

Маммосцинтиграфия как ранний критерий эффективности

неоадъювантного лечения рака молочной железы при различных

биологических подтипов рака молочной железы

Во многих клинических исследованиях возможность реализации

маммосцинтиграфии в качестве раннего критерия эффективности,

проводимой НАПХТ осталась не до конца ясной из-за значительной

неоднородности между результатами проведенных исследований, а также,

потому что рак молочной железы рассматривался без учета биологических

подтипов. Гистологическая картина рака молочной железы разнообразна и тем

самым разнообразен ответ на проводимое лечение. Поэтому рассматривать

эффективность НАПХТ с помощью маммолимфосцинтиграфии и

прогнозировать патоморфологический ответ опухоли нужно отдельно для

каждого биологического подтипа опухоли отдельно.

Проведен анализ данных сцинтиграфии молочных желез с целью

возможности использования этих результатов для предсказания ответа

опухоли при различных биологических подтипах. Рассмотрим каждый

биологический подтип отдельно относительно количества проведенных

курсов НАПХТ, т.е. после 2-3 и после 4-6 курсов НАПХТ, данные

представлены в таб.4, рис. 20.

В таб.4. Распределение больных по принадлежности к биологическому

подтипу опухоли молочной железы.

56

Биологический подтип

РМЖ

После 2-3 курсов

НАПХТ, 83 пациентки

После 4-6 курсов

НАПХТ, 78 пациенток

Люм А 36 (43,4%) 33(42,3%)

Люм В 15(18,1%) 15(19,2%)

Три - 20 (24,1%) 18 (23,1%)

HER2 + 12 (14,4%) 12 (15,4%)

Рис.20. Распределение больных по принадлежности к биологическому

подтипу опухоли молочной железы.

В ходе обсчета данных проведено сравнение частоты регрессов в каждой

группе относительно биологического подтипа опухоли (рис.21, 22).

Рис.21. Количество патоморфологических и сцинтиграфических регрессов в

каждом биологическом подтипе после 2-3 курса НАПХТ.

36

15

20

12

33

1518

12

Люм А Люм В Три - HER2 +

Ко

ли

чест

во п

аци

енто

к

После 2-3 курсов НАПХТ После 4-6 курсов НАПХТ

57

Рис.22. Количество патоморфологических и сцинтиграфических регрессов в

каждом биологическом подтипе после 4-6 курса НАПХТ.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Люм А Люм В Три- HER 2 +

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень

0

2

4

6

8

10

12

14

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Сц

ин

.рег

р.

Пат

ом

.рег

р.

Люм А Люм В Три- HER 2 +

1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень

58

Анализ результатов гистологического исследования удаленной опухоли

молочной железы сопоставимы с данными МЛСГ. При нормальном

поглощении РФП тканью молочной железы (без признаков гиперфиксации)

или незначительном остаточном накоплении РФП в проекции ранее

выявляемого патологического очага в молочной железе (4, 5 степень

сцинтиграфического регресса) и отсутствие опухолевых клеток в ткани

удаленной молочной железы по данным гистологического исследования (5

степень патоморфоза) результат МЛСГ рассматривался, как истинно

положительный, а при наличии сцинтиграфических и гистологических

признаков опухолевого поражения молочной железы, как истинно

отрицательный. Ложно положительные результаты сцинтиграфии молочных

желез констатировались в том случае, если при 4, 5 степени

сцинтиграфического ответа при гистологическом исследовании выявлялись

резидуальные опухолевые изменения, а ложно отрицательные результаты

считались случаи отсутствия морфологических признаков поражения

молочной железы при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических

изменений.

При оценке динамики сцинтиграфических изображений и результатов

гистологического исследования удаленной опухоли в предсказании

патоморфологического ответа опухоли на лечение в группе пациенток с

люминальным А подтипом, выполнивших исследование на этапе

обследования и после 2-3 курсов НАПХТ, получены следующие результаты:

истинно положительные заключения у 1 больной (2,8%), истинно

отрицательные - 30 (83,3%), ложно отрицательные - 0 (0%) и ложно

положительные в 5 случаях (13,9%).

В группе пациенток, выполнивших исследование до начала НАПХТ и

перед хирургическим лечение т.е. после 4-6 курсов лечения истинно

положительные заключения получены у 1 пациентки (3%), истинно

отрицательные - 22 (66,7%), ложно отрицательных результатов не было (0%)

и ложно положительные в 10 случаях (30,3%). Информативность

59

сцинтиграфии молочных желез при ее использовании для предсказания

полного патоморфологического ответа опухоли представлены в таб.5.

Таб.5. Информативность МЛСГ при предсказании патоморфологического

ответа опухоли люминального А подтипа.

Показатели После 2-3 курсов

НАПХТ, %

После 4-6 курсов

НАПХТ, %

Чувствительность 100 100

Специфичность 85,7 68,7

Точность 86,1 69,6

Предсказательная

ценность

положительного

результата

16,7 9,1

Предсказательная

ценность

отрицательного

результата

100 100

Таким образом, при люминальным А подтипе РМЖ, выполнение МЛСГ

после 2-3 курсов НАПХТ позволяет достаточно точно предсказать

патоморфологический ответ опухоли на лечение.

Анализ данных полученных у пациенток с люминальным В

биологическим подтипом РМЖ, показал, что при проведении МЛСГ после 2-

3 курсов НАПХТ количество истинно положительных результатов

наблюдалось у 2 больных (13,3%), истинно отрицательных – 10 (66,7%), ложно

отрицательных не было (0%) и ложно положительных у 3 пациенток (20%).

При выполнении МЛСГ после 4-6 курсов НАПХТ получено истинно

положительные заключения получены у 3 пациенток (20%), истинно

отрицательные – 7 (46,7%), ложно отрицательных заключений не получено

(0%) и ложно положительные у 5 больных (33,3%).

60

Информативность сцинтиграфии молочных желез при ее использовании

для предсказания полного патоморфологического ответа опухоли

люминального В подтипа представлены в таб.6.

Таб. 6. Информативность МЛСГ при предсказании патоморфологического

ответа опухоли.люминального В подтипа.

Показатели После 2-3 курсов

НАПХТ, %

После 4-6 курсов

НАПХТ, %

Чувствительность 100 100

Специфичность 76,9 58,3

Точность 80 66,6

Предсказательная

ценность

положительного

результата

40 37,5

Предсказательная

ценность

отрицательного

результата

100 100

В целом необходимо отметить, что, как и в предыдущей группе более

высокие показатели информативности МЛСГ получены при ее проведении

после 2-3 курсов НАПХТ, по сравнению с данными МЛСГ после окончания

лечения.

Анализируя результаты патоморфологического регресса опухоли и

сцинтиграфии молочных желез, выполненной после 2-3 курсов

полихимиотерапии у пациенток с трижды негативным биологическим

подтипом РМЖ истинно положительные заключения получены у 3 пациенток

(15%), истинно отрицательные - 12 (60%), ложно положительные - 4 (20%) и

ложно отрицательные в 1 случае (5%).

В группе пациенток, выполнивших исследование до лечения и после 4-

6 курсов НАПХТ количество истинно положительных результатов составило

61

4 (22,2%), истинно отрицательных в 8 (44,5%), ложно отрицательных в 0 (0%)

и ложно положительных в 6 случаях (33,3%). Информативность МЛСГ при ее

использовании для предсказания полного патоморфологического ответа

опухоли показана в таб.7.

Таб. 7. Информативность МЛСГ при предсказании патоморфологического

ответа опухоли трижды негативного подтипа.

Показатели После 2-3 курсов

НАПХТ, %

После 4-6 курсов

НАПХТ, %

Чувствительность 75 100

Специфичность 75 57,1

Точность 75 66,6

Предсказательная

ценность

положительного

результата

42,8 40

Предсказательная

ценность

отрицательного

результата

92,3 100

При сравнительном анализе результатов МЛСГ мы видим более высокие

показатели специфичности и точности после 2-3 курсов, но после 4-6 курсов

НАПХТ чувствительность метода выше.

В группе пациенток с HER2+ биологическим подтипом РМЖ,

выполнивших исследование до начала НАПХТ и на фоне лечения, истинно

положительные заключения получены у 2 больных (16,7%), истинно

отрицательные - 8 (66,6%), ложно отрицательные - 0 (0%) и ложно

положительные у 2 пациенток случаях (16,7%).

При выполнении МЛСГ до начала лечения и после 4-6 курсов НАПХТ

количество истинно положительных ответов наблюдалось у 3 женщин (25%),

истинно отрицательные - 5 (41,7%), ложно отрицательные - 0 (0%) и ложно

62

положительные в 4 случаях (33,3%). Информативность сцинтиграфии

молочных желез при ее применении для прогноза полного

патоморфологического ответа опухоли представлены в таб.8.

В таб. 8. Информативность МЛСГ при предсказании патоморфологического

ответа опухоли HER2+ подтипа.

Показатели После 2-3 курсов

НАПХТ, %

После 4-6- курсов

НАПХТ, %

Чувствительность 100 100

Специфичность 80 55,5

Точность 83,3 66,6

Предсказательная

ценность

положительного

результата

50 42,8

Предсказательная

ценность

отрицательного

результата

100 100

Как выяснилось специфичность и точность данных МЛСГ более

высокие после 2-3 курсов НАПХТ.

При оценке динамики сцинтиграфических изображений и результатов

гистологического исследования удаленной опухоли в предсказании

патоморфологического ответа на НАПХТ мы не получили видимых различий

в информативности МЛСГ у больных с различными биологическими подтипа

РМЖ (рис.23).

63

Рис.23. Информативность МЛСГ у больных с различными биологическими

подтипа РМЖ.

Понятие коэффициент накопления (КН) используется для

количественной оценки накопления РФП метаболически активной тканью.

Этот показатель отражает величину уровня накопления РФП патологической

тканью по сравнению с окружающей здоровой тканью. КН дает возможность

количественно оценивать динамику изменений в патологической ткани на

фоне проводимого лечения.

В ходе обработки данных нами проанализирована взаимосвязь

коэффициента накопления РФП «99mТс-технетрил» в опухоли молочной

железы до начала НАПХТ со степенью патоморфологического,

сцинтиграфического регресса, а также с биологическим подтипом РМЖ.

Взаимосвязи между коэффициентом накопления РФП в первичной

опухоли и сцинтиграфическим регрессом было выполнено у 78 больных

2-3 к 4-6 к 2-3 к 4-6 к 2-3 к 4-6 к 2-3 к 4-6 к

Люм А Люм В Три - HER2+

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Чувствительность Специфичность Точность

64

местно-распространенным РМЖ. Проведен анализ взаимосвязи между

степенью сцинтиграфического регресса опухоли после 4-6 курсов НАПХТ и

средним значением коэффициента накопления РФП в опухоли до начала

лечения. Относительно каждой степени сцинтиграфического регресса

рассчитано среднее значение КН, данные представлены в таб.9, рис 24.

Таб.9. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до начала

НАПХТ у больных с различным сцинтиграфическим ответом опухоли на

лечение.

№ Сцинтиграфический регресс

опухоли

Кол-во пациенток КН до начала

НАПХТ

(среднее значение)

1 I 0 -

2 II 19 (24,3%) 2,38

3 III 23 (29,6%) 3,63

4 IV 19 (24,3%) 3,2

5 V 17 (21,8%) 2,58

Рис.24. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до

начала НАПХТ у больных с различным сцинтиграфическим ответом опухоли

на лечение.

65

Не обнаружено статистической достоверности (p>0,05) между КН у

больных со стабилизацией процесса (II ст) и у больных с полным

сцинтиграфическим ответом опухоли (V ст).

У 123 больных местно-распространенным раком молочной железы

проанализирована взаимосвязь между патоморфологическим регрессом и КН

в опухоли до начала НАПХТ, данные представлены в таб.10, рис.25.

Таб.10. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до

начала НАПХТ у больных с различным патоморфологическим регрессом

опухоли.

№ Патоморфологический регресс Кол-во

пациенток

КН до начала

НАПХТ

(среднее значение)

1 I 16 (13%) 2,21

2 II 31 (25,2%) 3,39

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0

5

10

15

20

25

I II III IV V

Кол-во пациенток КН до начала НАПХТ (среднее значение)

66

3 III 39 (31,7%) 2,94

4 IV 21 (17,1%) 3,18

5 V 16 (13%) 2,45

Рис.25. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до

начала НАПХТ у больных с различным патоморфологическим регрессом

опухоли.

Не обнаружено статистической достоверности (p>0,05) между КН у

больных с отсутствием ответа (I ст) опухоли на проводимое лечение и у

больных с полным патоморфологическим ответом опухоли (V ст).

Из представленных результатов видно, что отчетливой взаимосвязи

между КН радиофармпрепарата и степенью сцинтиграфического или

патоморфологического регресса опухоли не выявлено.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

I II III IV V

Кол-во пациенток КН до начала НАПХТ (среднее значение)

67

Вместе с тем у 123 больных РМЖ проведен анализ взаимосвязи между

интенсивностью поглощения РФП и биологическим подтипом РМЖ, данные

представлены в таб.9, рис.26.

Таб.11. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до

начала НАПХТ у больных с разными биологическими подтипа РМЖ.

№ Биологический подтип РМЖ Количество

пациенток

КН до начала

НАПХТ

(среднее значение)

1 А 59 (47,9%) 2,68

2 В 20 (16,3%) 2,78

3 Три- 24 (19,5%) 3,05

4 HER2+ 20 (16,3%) 4,02

Рис.26. Величина среднего значения коэффициента накопления РФП до

начала НАПХТ у больных с разными биологическими подтипа РМЖ.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0

10

20

30

40

50

60

70

А В Три- HER2+

Количество пациенток КН до начала НАПХТ (среднее значение)

68

Получена высокая достоверность различий между КН

радиофармпрепарата в опухоли Люминального А и HER2+ подтипов РМЖ

(P=0,005). При объединении наиболее прогностических благоприятных

подтипов РМЖ (люминальный А и люминальный В) и более агрессивных

подтипов РМЖ (трижды отрицательный и HER2+) так же отмечается

достоверные различия (P=0,0213).

Маммолимфосцинтиграфия в определении степени поражения

лимфатических узлов

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов

является одним из ключевых факторов, определяющих дальнейший прогноз

больных раком молочной железы. Степень опухолевого поражения

лимфоузлов необходимо знать не только для постановки стадии заболевания,

но также и для назначения соответствующего лечения. Лимфодиссекция до

сих пор остается единственным надежным способом определения степени

поражения лимфатических узлов у пациенток, получивших неоадъювантную

полихимиотерапию. Для установки точной степени поражения

лимфатических узлов необходимо их удаление с последующим

гистологическим исследованием. К сожалению, эта хирургическая процедура

связана с тяжелыми послеоперационными осложнениями, такие как, боль,

ограничение подвижности верхней конечности, лимфедема, мышечная

слабость. У 70% пациенток могут возникать данные осложнения, и тяжесть их

коррелирует с числом удаленных лимфатических узлов. Многие из этих

осложнений сохраняются в течение длительного времени, а некоторые могут

даже привести к снижению качества жизни пациенток до конца жизни

(особенно лимфедема).

Основываясь на последних клинических исследованиях, пересмотрены

показания выполнения традиционной лимфодиссекции у пациенток,

69

получивших неоадъювантную химиотерапию. На основании проспективных

рандомизированных исследований, высказывается идея выполнения биопсии

сигнального лимфатического узла у пациенток, которым уже проведена

неоадъювантная полихимиотерапия, с целью снижения объема выполнения

лимфодиссекции. При расширение показаний к выполнению биопсии

сигнальных лимфатических узлов возникает ряд вопросов и проблем. Мы

оценили возможность с помощью МЛСГ выделить группу больных местно-

распространенным РМЖ, которым эта лечебная манипуляция может быть

предложена.

С целью изучения возможностей МЛСГ для предсказания

патоморфологического регресса метастатических регионарных лимфоузлов на

НАПХТ исследования лечебного эффекта в лимфатических узлах по данным

МЛСГ была проанализирована выборка из 123 больных местно-

распространенным РМЖ. В соответствии с временем проведения

радиоизотопного исследования больные распределялись следующим образом:

до начала лечения и после 2-3 циклов НАПХТ сцинтиграфия молочных желез

выполнялась у 43 пациенток; после 2-3 циклов НАПХТ и перед хирургическим

лечением – у 25 больных и после 4-6 курсов НАПХТ – у 35 женщин.

Пациентки разделены на 2 группы: в первую вошли 68 больных, которым

исследование выполнялось до начала и после 2-3 курсов НАПХТ; во вторую -

60, у которых выполнялось исследование до начала лечения и перед

операцией, т.е. после 4-6 курсов НАПХТ.

Проведен сравнительный анализ результатов гистологического

исследования удаленных подмышечных лимфоузлов с данными МЛСГ, в

частности, сцинтиграфической оценкой ответа пораженных регионарных

лимфоузлов на проводимую НАПХТ. При нормальном поглощении РФП в

регионарных лимфоузлах и отсутствии опухолевых клеток в лимфатических

узлах по данным гистологического исследования (рN0) результаты

рассматривались, как истинно положительные, а при наличии

сцинтиграфических и гистологических признаков поражения лимфоузлов, как

70

истинно отрицательные. Ложно положительные результаты констатировались

тогда, когда при 4 степени сцинтиграфического ответа (полное исчезновение

патологической гиперфиксации РФП в метастатических лимфоузлах) при

гистологическом исследовании выявлялись резидуальные опухолевые

изменения. Напротив, о ложно отрицательных результатах МЛСГ говорилось

в том, случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения

подмышечных лимфоузлов при сцинтиграфии наблюдался 1-3 варианты

сцинтиграфических изменений (частичный ответ).

Рассмотрим полученные результаты в первой группе. У всех пациенток,

кроме одной включенной в этот анализ, клинически определялось

метастатическое поражение лимфатических узлов: сN0-1 больная (1,5%), cN1-

33 (48,5%), cN2-27 (39,7%), cN3-7 пациенток (10,3%). При гистологическом

исследовании послеоперационного материала метастазы в лимфатических

узлах выявлены у 42 пациенток: pN1-27 пациенток (39,7%), pN2- 10 (14,7%),

pN3-5 (7,3%) и у 26 больных рN0 (38,3%).

При оценке динамики сцинтиграфической картины лимфатических

узлов прогрессирование процесса выявлено у 3 пациенток (4,4%),

стабилизация - 14 (20,6%), частичный регресс - 19 (27,9%) больных, и

нормализация изображения, т.е полное исчезновение накопления РФП в

лимфатических узлах, выявляемое при исследовании до начало НАПХТ, у 32

пациенток (47,1%). При использовании данных МЛСГ для прогнозирования

полного регресса метастатических лимфоузлов на проводимую НАПХТ

получены следующие результаты: истинно положительные результаты у 16

больных (23,5%), истинно отрицательные – 26 (38,3%), ложно положительные

– 16 (23,5%) и ложно отрицательные заключения у 10 пациенток (14,7%).

Таким образом, чувствительность МЛСГ при предсказании полного

регресса метастатическим лимфоузлов составила 61,5%, специфичность

61,9%, точность 61,7%, предсказательная ценность положительного 50% и

отрицательного результатов составили 72,2%.

71

На рис. 27 представлена ROC кривые для оценки эффективности МЛСГ

в предсказании патоморфологического регресса метастатических лимфоузлов

после 2-3 курсов полихимиотерапии.

Рис.27. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

метастатических лимфатических узлов после 2-3 курсов НАПХТ.

AUC – 0,608; SE- 0,073; 95%CI- 0,446-0,731

Во второй группе пациенток у всех кроме одной пациентки до начало

исследования клинически выявлены метастатические пораженные

лимфоузлы: сN0 у 1 больной (1,7%), cN1 - 29 (48,3%), cN2 - 25 (41,7%), cN3 в

5 случаях (8,3%). При исследовании послеоперационного материала получены

следующие результаты: рN0 у 23 пациенток (38,3%), pN1 - 25 (41,7%), pN2 - 9

(15%), pN3 в 3 случаях (5%).

При анализе результатов сцинтиграфии лимфатических узлов

прогрессирование заболевания выявлено у 2 пациенток (3,3%), стабилизация

у 10 (16,7%), частичный регресс у 12 (20%), полный регресс ранее выявляемых

метастатических лимфоузлов у 36 (60%) больных.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EC_0

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CS

72

При оценке прогностического значения сцинтиграфии при предсказании

полного регресса метастатических лимфоузлов на проводимое лечение,

получены следующие результаты: истинно положительные результаты

получены в 17 (28,3%), истинно отрицательные в 18 (30%), ложно

положительные в 19 (31,7%) и ложно отрицательные в 6 (10%) случаях.

Таким образом, чувствительность, специфичность, точность,

предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов

составили 73,9%, 48,6%, 58,3%, 47,2%, 75% соответственно.

На рис. 28 представлена ROC кривые для оценки эффективности МЛСГ

в предсказании патоморфологического регресса метастатических лимфоузлов

после 4-6 курсов полихимиотерапии.

Рис.28. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

метастатических лимфоузлов после 4-6 курсов НАПХТ.

AUC – 0,883; SE- 0,052; 95%CI- 0,728-0,952

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_0_1

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

BU

73

Более высокие показатели информативности МЛСГ получены при ее

проведении после 2-3 курсов НАПХТ в сравнение с данными МЛСГ,

выполненной после окончания лечения.

На диаграмме наглядно продемонстрированы отличия в показателях

чувствительности, специфичности и точности в двух группах (рис.29).

Рис.29. Различия в показателях информативности МЛСГ в двух группах.

Таким образом, чувствительность - 73,9%, специфичность - 48,6%

точность - 58,3%, предсказательная ценность положительного и

отрицательного результатов составили 47,2%, 75% соответственно.

Более высокие показатели информативности МЛСГ получены при ее

проведении после 2-3 курсов НАПХТ в сравнении с данными МЛСГ,

выполненной после окончания лечения.

Для изучения информативности МЛСГ, т.е. патоморфологического

ответа опухоли и метастатического поражения лимфоузлов в ответ на НАПХТ

нами изучена отдельная выборка, состоящая из 60 больных (один пациент не

Чувствительность Специфичность Точность

61,5 61,9 61,7

73,9

48,6

58,3

после 2-3 курсов после 4-6 курсов

74

вошел в анализ из-за отсутствия данных по первичной опухоли), которым

выполнена сцинтиграфическое исследование на этапе обследования и перед

хирургическим лечением. Оценка проведена путем сравнения данных

сцинтиграфического регресса опухоли в молочной железе и лимфатических

узлах и гистологическим заключением послеоперационного материала

(рТхNх). В качестве истинно положительных считались случаи отсутствия

накопления РФП в молочной железе и в ранее выявляемых очагах в

регионарных лимфатических узлах (5 степень сцинтиграфического регресса

опухоли и 4 степень регресса лимфатических узлов) и при отсутствии данных

за опухолевый процесс при исследовании послеоперационного материала

(рТ0N0). Истинно отрицательный результат — это те случаи при которых

отмечались наличие очагов накопления РФП по данным МЛСГ в молочной

железе и/или в зонах регионарного лимфооттока (1-4 степень регресса

опухоли и 1-3 степень регресса лимфатических узлов) и наличие опухолевых

клеток в удаленной молочной железе и/или лимфатических узлах (рТ1-4N1-3).

Ложно положительный результат -отсутствие патологического накопления

РФП в исследуемой области и наличие опухолевого процесса в удаленной

молочной железе и/или лимфоузлах. Ложно отрицательные те случаи, когда

при отсутствии морфологических признаков поражения молочной железы

и/или подмышечных лимфоузлов при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты

сцинтиграфических изменений.

При оценке прогностического значения данных сцинтиграфии при

предсказании патоморфологического ответа опухоли и метастатических

лимфоузлов на лечение были получены следующие результаты: истинно

положительные у 2 больных (3,4%), истинно отрицательные - 49 (83%), ложно

положительные - 6 (10,2%) и ложно отрицательные у 2 пациенток (3,4%).

В целом, чувствительность, специфичность и точность МЛСГ составили

50%, 89%, 86,4% соответственно, предсказательная ценность положительного

результата 25% и предсказательная ценность отрицательного результатов

96%.

75

Полное совпадение сцинтиграфических и патоморфологических

заключений отмечалось только в 2 случаях. Можно предположить, что у этих

двух пациенток выполнение минимального объема хирургического

вмешательства в молочной железе, и биопсия сигнальных лимфатических

узлов было бы достаточным для подтверждения полного

патоморфологического регресса опухоли и метастатических лимфоузлов.

Динамика сцинтиграфического изображений РМЖ у больных местно-

распространенным раком молочной железы, получившие

неоадъювантную химиотерапию по схеме ТС и ТАС

Неоадъювантная химиотерапия широко применяется в качестве

стандартной терапии у пациенток с местно-распространенным РМЖ. Схемы с

включением препаратов из антрациклинового ряда являются наиболее широко

изучены в клинических исследованиях и чаще используются врачами в

клинической практики. В среднем пациентке проводится от 4 до 6 циклов

НАПХТ на основе антрациклинового режима, как правило схема

полихимиотерапии включает доксорубицин и циклофосфамид, с или без

добавления препаратов таксанового ряда. Многие исследования показали

более высокие результаты эффективности НАПХТ с добавлением препаратов

таксанового ряда.

В данной работе исследована эффективность МЛСГ в предсказании

патоморфологического регресса опухоли молочной железы в группах

пациенток, получивших НАПХТ с или без включения препаратов

антрациклинового ряда.

Из собранной базы данных, состоящей из 123 больных РМЖ, 43

пациентки получили НАПХТ по схеме ТС и 40 женщинам проведено лечение

76

по схеме ТАС, им выполнена МЛСГ до начала лечения и после 2-3 курсов

НАПХТ.

При сопоставлении результатов динамики МЛСГ с данными

патоморфологического исследования удаленной опухоли при нормальном

поглощении РФП тканью молочной железы (без признаков гиперфиксации)

или незначительном остаточном накоплении РФП в проекции ранее

выявляемого патологического очага в молочной железе (4 и 5 степень

сцинтиграфического регресса) и отсутствие опухолевых клеток в ткани

удаленной молочной железы по данным гистологического исследования (5

степень патоморфоза) результаты МЛСГ рассматривались, как истинно

положительные, а при наличии сцинтиграфических и гистологических

признаков опухолевого поражения молочной железы, как истинно

отрицательные. В качестве ложно положительного результата сцинтиграфии

молочных желез принимались случаи 4 и 5 степени сцинтиграфического

ответа при гистологическом заключении о наличии резидуальных опухолевых

изменений, напротив, о ложно отрицательных результатах говорилось в том,

случае, когда при отсутствии морфологических признаков поражения

молочной железы при МЛСГ наблюдался 1-3 варианты сцинтиграфических

изменений.

В группе пациенток, получивших лечение по схеме ТС, у 3 больных (7%)

результаты сцинтиграфического мониторинга ответ опухоли на проводимую

НАПХТ оценивались, как, как истинно положительные, истинно

отрицательные - 35 (81,4%), ложно положительные - 4 (9,3%) и ложно

отрицательные в 1 случае (2,3).

В группе, получивших лечение по схеме ТАС: истинно положительные

у 5 пациенток (12,5%), истинно отрицательные - 25 (62,5%), ложно

отрицательные не получены (0%) и ложно положительные в 10 случаях (25%).

Информативность МЛСГ при ее применении для прогноза полного

патоморфологического ответа опухоли после 2-3 курсов НАПХТ

представлены в таб.12.

77

Таб. 12. Информативность МЛСГ после 2-3 курсов НАПХТ по схеме ТС и

ТАС.

Показатели Больные, получившие

НАПХТ по схеме ТС

Больные, получившие

НАПХТ по схеме ТАС

Чувствительность 75 100

Специфичность 89,7 71,4

Точность 88,3 75

Предсказательная

ценность

положительного

результата

42,8 33,3

Предсказательная

ценность

отрицательного

результата

97,2 100

полихимиотерапия по схеме ТС (доцетаксел 75мг/м2, циклофосфамид 600

мг/м2)

полихимиотерапия по схеме ТАС (доцетаксел 75мг/м2, доксорубицин

60мг/м2, циклофосфамид 600мг/м2)

В соответствии с полученными данными чувствительность МЛСГ при

предсказании полного патоморфологического ответа по схеме ТАС была

выше.

ROC кривая для оценки эффективности сцинтиграфии молочных желез в

предсказании патоморфологического регресса опухоли молочной железы

после 2-3 курсов полихимиотерапии по схеме ТС представлена на рис. 30.

78

Рис. 30. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 2-3 курсов лечения НАПХТ по схеме ТС.

AUC – 0,873; SE- 0,059; 95%CI- 0,697-0,95

На рис. 31 представлена ROC кривая для оценки эффективности МЛСГ в

предсказании патоморфологического регресса опухоли молочной железы

после 2-3 курсов полихимиотерапии по схеме ТАС.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_0_1

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CR

79

Рис. 31. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 2-3 курсов лечения НАПХТ по схеме ТАС.

AUC – 0,888; SE- 0,049; 95%CI- 0,743-0,953

Отдельно проанализирована группа из 78 больных РМЖ, которым

МЛСГ выполнялась до начала и после 4-6 курсов НАПХТ: 39 пациенток из

указанных больных получили полихимиотерапию по схеме ТС и по схеме ТАС

так же 39 женщин. Сравнительный анализ данных МЛСГ мониторинга

эффективности НАПХТ с результатами патоморфологического анализа

послеоперационного материала показал, что в группе пациенток, получивших

лечение по схеме ТС у 6 пациенток (15,4%) результат сцинтиграфического

мониторинга на ответ опухоли на проводимую НАПХТ оценивались, как

истинно положительные, истинно отрицательные - 23 (59%), ложно

положительных - 10 случаев (25,6%) и ложно отрицательные заключения не

получены.

При анализе результатов в группе пациенток, получивших НАПХТ по

схеме ТАС результат истинно положительный оценивался в 5 случаях (12,8%),

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_0_1

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CR

80

истинно отрицательный - 18 (46,2%), ложно положительный - 16 случаев

(41%), ложно отрицательных результатов так же не получено. В таб.11.

представлена информативность МЛСГ при ее применении для прогноза

полного патоморфологического ответа опухоли после 4-6 курсов НАПХТ.

Таб.13. Информативность МЛСГ после 4-6 курсов НАПХТ по схеме ТС и

ТАС.

Показатели

Больные,

получившие НАПХТ

по схеме ТС

Больные,

получившие

НАПХТ по схеме

ТАС

Чувствительность 100 100

Специфичность 69,7 52,9

Точность 74,4 58,9

Предсказательная ценность

положительного результата 37,5 23,8

Предсказательная ценность

отрицательного результата 100 100

полихимиотерапия по схеме ТС (доцетаксел 75мг/м2, циклофосфамид 600

мг/м2)

полихимиотерапия по схеме ТАС (доцетаксел 75мг/м2, доксорубицин 60мг/м2,

циклофосфамид 600мг/м2)

В данной группе пациенток точность МЛСГ при предсказании полного

патоморфологического исследования на НАПХТ по схеме ТС была выше, что

вероятно связано с более высокими показателями специфичности и точности.

На рис. 32 и 33 представлены ROC кривые для оценки эффективности

МЛСГ в предсказании патоморфологического регресса опухоли молочной

железы после 4-6 курсов полихимиотерапии по схеме ТС и ТАС

соответственно.

81

Рис. 32. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 4-6 курсов лечения НАПХТ по схеме ТС.

AUC – 0,932; SE- 0,037; 95%CI- 0,807-0,977

Рис. 33. ROC кривая оценки эффективности МЛСГ в мониторинге ответа

опухоли после 4-6 курсов лечения НАПХТ по схеме ТАС.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_5

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CR

82

AUC – 0,941; SE- 0,028; 95%CI- 0,853-0,977

Принимая во внимание высокую информативность сцинтиграфических

заключений при оценке эффективности НАПХТ у больных РМЖ нами

выполнен сравнительный анализ эффективности НАПХТ по схеме ТС и ТАС

(рис.30). При этом оценка результатов НАПХТ проводилась с помощью

динамического сцинтиграфического контроля. В соответствии с данными

МЛСГ, выполненной после окончания НАПХТ, 4 и 5 вариант

сцинтиграфического ответа опухоли у пациенток, получивших лечение по

схеме ТАС наблюдался у 22 больных (28,2%), а по схеме ТС у 15 пациенток

(19,2%), результаты статистического анализа достоверны (р<0,05), что

позволяет нам предположить на основании данных динамического

сцинтиграфического контроля, что химиотерапия по схеме ТАС приводит к

достоверно более частому сцинтиграфическому регрессу опухоли молочной

железы. Это позволяет сделать нам вывод о том, что проведение НАПХТ по

схеме ТАС позволяет достоверно чаще достигать выраженного и полного

сцинтиграфического регресса опухоли у больных местно-распространенным

РМЖ.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

ROC Curve of EB_5

1-Specificity

Se

ns

itiv

ity

Criteria

CR

83

Рис.34. Количество сцинтиграфических регрессов, полученных по данным

МЛСГ выполненной после 4-6 курсов НАПХТ по схеме ТС и ТАС.

0

5

10

15

I II III IV V

Больные, получившие НАПХТ по схеме ТСБольные, получившие НАПХТ по схеме ТАС

84

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Маммолимфосцинтиграфия с 99mТс-технетрилом является признанным

неинвазивным диагностическим методом, который может быть использован

для оценки эффективности НАПХТ у пациенток с местно-распространенным

раком молочной железы [Liberman M. и соавт., 2003]. Роль МЛСГ в

диагностике рака молочной железы хорошо описана во многих исследованиях.

[Khalkhali I. и соавт., 1994; Villanueva-Meyer Jю и соавт., 1996; Khalkhali I. и

соавт., 2002; Brem RF. 2008]. Так же сцинтиграфия молочных желез является

потенциально полезными и ранним маркером эффективности НАПХТ, при

котором мы видим уменьшение поглощения РФП после химиотерапии по

сравнению с МЛСГ выполненной до начала химиотерапии [Mankoff DA. и

соавт., 1999; Marshall C. и соавт., 2005;. Dunnwald LK и соавт., 2005].

Неоадъювантная системная химиотерапия один из терапевтических

вариантов лечения местно-распространенного РМЖ. НАПХТ обеспечивает

раннее лечение микрометастазов и приводит к уменьшению размера опухоли

молочной железы, что может изменить объем планируемого хирургического

вмешательства, в некоторых случаях от мастэктомии в пользу

органосохраняющей операции.

Это также даёт возможность оценить в естественных условиях

чувствительность опухоли к химиотерапии у пациенток, которым, в конечном

счете, потребуется послеоперационная или адъювантная химиотерапии

[Rastogi P. и соавт., 2008; Smith IC и соавт., 2002; Hortobagyi GN. и соавт.,

1994; Hortobagyi GN. и соавт., 1983].

Однако, следует подчеркнуть, что не у всех пациенток с местно-

распространенным РМЖ мы получаем ожидаемый ответ на проводимую

НАПХТ. Следовательно, важно, вовремя проводить оценку эффективности

85

проводимой химиотерапии и выявить ту категорию больных, которым

необходимо изменить лечение.

К сожалению, такие методы исследования, как УЗИ молочных желез,

маммография, с помощью которых чаще всего проводится оценка

эффективности НАПХТ не могут ответить на вопрос, сколько же осталось

жизнеспособной опухолевой ткани на ранних этапах НАПХТ.

Как уже упоминалось ранее, РФП «99mТс-технетрил» концентрируется в

митохондриях опухолевых клеток в ответ на градиент митохондриального

трансмембранного потенциала. Усиление накопления связано не только с

увеличением кровотока, но и с мембранным потенциалом и обменом веществ

[Delmon-Moinegon LI и соавт., 1990]. Жизнеспособность опухолевой клетки

определяется транспортом веществ и величиной электрического градиента

митохондрии. На ранней стадии апоптоза клетки электрические движущие

силы поглощения MIBI ослабевают и его транспорт в клетку с последующим

накопление ослабевает. Поглощение РФП в опухолевых клетках может быть

оценено количественно, и оно прямо пропорционально активным

транспортным механизмам в опухолевых клетках (например, количество

функционально активных клеток).

Обоснованием использования МЛСГ (с использованием 99mТс-

технетрил) для оценки ответа опухоли на НАПХТ служит тот факт, что

критерием эффективности химиотерапии является уменьшение количества

опухолевых клеток, тем самым уменьшается количество функционально

активных клеток, которые, в свою очередь, снижают поглощение РФП «99mТс-

технетрил» в пределах опухолевой массы, в результате чего снижается

коэффициет накопления РФП. Многие исследования продемонстрировали

роль Tc-99m-Sestamibi в оценке ответа на НАПХТ у больных РМЖ. [Mankoff

DA. и соавт., 1999; Mezi S. и соавт., 2003; Wilczek B. и соавт., 2003; Schillaci

O. и соавт.,, 2005; Tiling R. и соавт., 2003; Takamura Y. 2001]

При выполнении МЛСГ после 2-3 курсов проведенного лечения может

наблюдаться уменьшение поглощения РФП (по сравнению с исследованием

86

выполненной до начала химиотерапии), тем самым указывая на

положительный ответ от проводимой химиотерапии или увеличение

накопления РФП, что указывает на прогрессирование заболевания.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что

МЛСГ является ценным диагностическим инструментом для мониторинга

эффективности неоадъювантного лечения. Чувствительность МЛСГ

выполненной после 2-3 курсов НАПХТ при предсказании полного

патоморфологического ответа опухоли составила 88,8%, специфичность –

81%, точность – 81,9% в сравнении с чувствительностью – 100%,

специфичность – 62,6%, диагностическая точность метода – 67,9%

полученной после 4-6 курсов проведенной полихимиотерапии.

При рассмотрении групп пациенток относительно биологического

подтипа, в группах пациенток, получивших 2-3 курса НАПХТ мы видим более

высокие показатели специфичности и точности по сравнению с группой

пациенток, получивших 4-6 курсов НАПХТ. Чувствительность метода во всех

исследуемых группах 100%, кроме группы пациенток с трижды

отрицательным биологическим подтипом, получивших 2-3 курса НАПХТ. Но

видимых различий между показателями информативности между группами

нами не получено. Можно с уверенностью сказать, что эффективность метода

выше после 2-3 курсов, чем после 4-6 курсов НАПХТ вне зависимости от

принадлежности к биологическому подтипу.

Анализируя полученные данные при обсчете результатов коэффициента

накопления РФП в опухоли молочной железе мы видим достоверную

взаимосвязь с биологическим подтипом (р<0,05) при этом нами не получено

достоверной взаимосвязи между КН радиофармпрепарата и степенью

сцинтиграфического и патоморфологического регресса (р>0,05).

Использование маммолимфосцинтиграфии для оценки лечебного

эффекта проводимой НАПХТ в лимфатических узлах, с нашей точки зрения,

позволяет более достоверно предсказать патоморфологический статус

лимфатических узлов в послеоперационном материале и тем самым повлиять

87

на изменение проводимого лечения и объем планируемого хирургического

вмешательства. Анализирую полученные данные мы видим, что

чувствительность, специфичность и общая точность метода практически

одинаковы в двух группах (после 2-3 курсов НАПХТ чувствительность 61,5%,

специфичность 61,9%, точность 61,7% и после 4-6 курсов НАПХТ

чувствительность, специфичность, точность составили 73,9%, 48,6%, 58,3%

соответственно), тем самым можно сделать вывод что информативность

маммолимфосцинтиграфии сопоставима между двумя исследуемыми

группами и проведение исследования после 2-3 курсов более обосновано, чем

после 4-6 курсов НАПХТ. В первой и во второй группе пациенток мы видим

16 и 17 случаев соответственно совпадения данных патоморфологического и

сцинтиграфического исследования. Таким образом можно с уверенностью

сказать, что 16 и 17 пациенткам возможно выполнение биопсии сигнальных

лимфатических узлов и тем самым уберечь их от ненужного хирургического

вмешательства.

При исследовании группы пациенток на совпадение данных

сцинтиграфического и патоморфологического регресса первичной опухоли и

лимфатических узлов мы увидели полное совпадение данных у 2 пациенток из

59, доля таких пациентов мала, всего 3,4%, но это 2 пациентки, которым

возможно выполнение минимального объема резекции молочной железы и

биопсии сигнального лимфатического узла и возможно даже отказ от

хирургического этапа лечения в пользу лучевой терапии.

При анализе результатов МЛСГ в группах пациенток, получивших

полихимиотерапию по схеме ТС и ТАС нами не получено выраженных

различий в показателях информативности МЛСГ относительно проводимой

НАПХТ, но при выполнении НАПХТ по схеме ТАС достоверно чаще

достигается выраженный и полный сцинтиграфический регресс опухоли (4 и

5 степень) у больных местно-распространенным РМЖ.

Маммолимфосцинтиграфия неинвазивный метод исследования, который

может выявить злокачественную опухоль в молочной железе и пораженные

88

регионарные лимфатические узлы и предсказать эффективность, проводимой

неоадъювантной полихимиотерапии до хирургического лечения и тем самым

повлиять на объем хирургического вмешательства и на дальнейшие лечение.

89

ВЫВОДЫ

1. При использовании МЛСГ для прогнозирования эффективности

НАПХТ (полный патоморфологический регресс РМЖ) ее информативность

была выше при проведении исследования после 2-3 курсов НАПХТ, чем с 4-6

курсов НАПХТ. Показатели чувствительности, специфичности и общей

точности составили 88,8%, 81%, 81,9% соответственно, против 100%, 62,6%,

67,9%.

2. Информативность МЛСГ при ее использовании для оценки

эффективности проводимой неоадъювантной полихимиотерапии не

отличается у больных с различными биологическими подтипами РМЖ.

3. Имеется достоверная взаимосвязь между интенсивностью поглощения

99mTc-технетрила в первичной опухоли молочной железы и ее биологическим

подтипом.

4. МЛСГ с туморотропным радиофармпрепаратом «99mТс-технетрил» –

эффективный метод в предсказании степени патоморфологического регресса

лимфатических узлов в ответ на проведение НАПХТ. При проведении МЛСГ

после 2-3 курсов ее чувствительность равняется 61,5%, специфичность 61,9%

и общая точность 61,7%. После 4-6 курсов НАПХТ чувствительность

составляет 73,9%, специфичность 48,6% и общая точность 58,3%.

5. МЛСГ эффективный метод в предсказании степени

патоморфологического регресса опухоли молочной железы в сочетании с

оценкой регресса регионарных лимфатических узлов (чувствительность,

специфичность и общая точность составили 50%, 89%, 86% соответственно).

6. По данным динамического сцинтиграфического наблюдения

проведение НАПХТ по схеме ТАС позволяет достоверно чаще достигать

выраженного и полного сцинтиграфического ответа опухоли на проводимое

лечение.

90

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

МЛСГ с отечественным туморотропным препаратом «99mTc-технетрил»

необходимо включить в алгоритм исследований у больных местно-

распространенным РМЖ до начала лечения, вовремя и после НАПХТ.

При выявлении у пациентки после 2-3 курсов НАПХТ по данным МЛСГ

1 или 2 степени сцинтиграфического регресса опухоли или регионарных

лимфатических узлов целесообразно рассмотреть вопрос об изменении схемы

проводимой НАПХТ.

Наличие незначительной остаточной гиперфиксации РФП (4 степень

сцинтиграфического ответа) в проекции опухоли молочной железы после 2-3

курсов НАПХТ свидетельствует об эффективности проводимого лечения и

может быть основанием для продолжения проводимого лечения в виде

дополнительных 2-4 курсов НАПХТ с целью достижения полного

патоморфологического ответа.

91

Список литературы

1. Абдураимов, А.Б. Новые возможности лучевой диагностики рака

молочной железы / А.Б. Абдураимов, C.И. Терновой // Опухоли женской

репродуктивной системы. - 2008. - № 3. - С. 24-28.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы:

состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. //

Маммология. - 2006. - №1.- c.9.

3. Андерссон, И. Визуализация молочных желез: Общее руководство

по радиологии / И. Андерссон, Б.Ф. Сигфуссон ; под ред. X. Петтерсона. -

Институт NICER, 1995. - С. 627-669.

4. Давыдова М.И., Летягина В.П. Клиническая маммология

(практическое руководство) / М. : АБВ-пресс, 2010. - 154 с.

5. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых

клинических испытаний. – М., 1985. – 144 с.

6. Канаев С.В. [и др.]. Возможности раннего выявления

новообразований рака молочной железы с помощью ультразвуковых и

радионуклидных методов диагностики // Вопр. онкол. – 2011. – Т. 57. - № 5. –

С. 622-627.

7. Канаев С.В. [и др.]. Перспективы использования методов ядерной

медицины у больных раком молочной железы // Вопр. онкол. – 2009. - №6 - С.

661-670.

8. Канаев С.В. [и др.]. Радионуклидная визуализация путей

лимфооттока от опухолей молочной железы / // Вопр. Онкол. – 2010. - №4ю –

С. 417-423.

9. Канаев С.В., Криворотько П.В., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф., и

др. К вопросу о возможности применения маммосцинтиграфии для контроля

эффективности неоадъювантной полихимиотерапии больных раком молочной

железы. Вопросы онкологии. 2013.- Т.- 59.- № 3.- С. 328-333,

92

10. Канаев С.В., Новиков С.Н., Крживицкий П.И., Криворотько П.В.,

и др. Возможности ОФЭКТ-КТ в диагностике опухолевого поражения

подмышечных лимфоузлов у больных раком молочной железы. Вопросы

онкологии. 2014.- Т. 60.- №2 (144).- С. 51-56.

11. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. – Москва,

2006г. - 503 с.

12. Криворотько П.В., Канаев С.В., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф.,

П.И. Крживицкий, О.В.Золотова, Л.А.Жукова, Семиглазова Т.Ю.,

Ж.В.Брянцева. К вопросу об интерпретации результатов сцинтиграфии с

99mТс-Технетрилом у больных РМЖ. Эффективная фармакотерапия. 2013. №

6. С. 24-30.

13. Криворотько П.В., С.В. Канаев, В.Ф. Семиглазов, С.Н. Новиков,

П.И. Крживицкий, И.И. Семенов, Е.А. Туркевич, Е.А. Бусько, Р.В. Донских,

Ж.В. Брянцева, Е. А. Пискунов, Е.С. Труфанова. Методологические проблемы

биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной

железы. X Международная ежегодная конференция "Проблемы диагностики и

лечения рака молочной железы".- СПб.- 2013.- С.91-92.

14. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых

заболеваний. //Практическая медицина. Москва/ - 2011. – 512с.

15. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и

предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при

онкологических заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов

СНГ.- Минск. - 2004. - с. 113-116.

16. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И и др.

Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-

2N0М0. // Вопр. Онкологии. - 1998. – т. 4. – с. 439-442.

17. Рожкова, Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной

железы / Н.И. Рожкова. - М. : Медицина, 1993. - 222 с.

18. Рябчиков Д.А. [и др.]. Прогнозирование эффективности

предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы с

93

использованием радионуклидного метода / // Материалы 13 Российского

онкологического конгресса. - 2009. - С. 293-294.

19. Семиглазов В. Ф.. Неоадъювантная системная терапия рака

молочной железы. Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 2012.

20. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы

(история и современность). // Практическая онкология. - 2001. – Т. 3. - №1. –

с. 21-28.

21. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и

адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для

врачей). // Спб. - 1998. – с. 24.

22. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы.

Биология, местное и системное лечение. – М.: СИМК, - 2014. – 298-341 с.

23. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Семиглазова Т.,

Манихас А. Стратергия лечения рака молочной железы, основанная на

выделении биологических подтипов. // Врач. - 2011. - № 12. - с.28-34.

24. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е.

Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. – М.:

Медицинское информационное агентство, 2008. – 287 c.

25. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А.,

Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Комяхов А.В., Брянцева Ж.В., Николаев

К.С., Щедрин Д.Е., Ермоченкова А.М. Неоадъювантное лечение рака

молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2014. № 2. С.

30-36.

26. Семиглазов, В.Ф. Стандарты лечения рака молочной железы / В.Ф.

Семиглазов // Современная онкология. - 2007. - Экстравып. - С. 3-7.

27. Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В., Криворотько

П.В., Клименко В.В., Иванов В.Г., Новиков С.Н., Гершанович М.Л., Имянитов

Е.Н., Семиглазов В.Ф. Значение молекулярных маркеров при выборе

неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной

железы.// Фарматека.-№17.-С.57-64.

94

28. Усов В.Ю. [и др.]. Возможности однофотонной эмиссионной

компьютерной томографии с 99тТс-Технетрилом в диагностике и оценке

распространенности рака молочной железы / // Медицинская визуализация. -

2001. - № 3. - С. 74-83.

29. Чиссов В.И., В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Состояние

онкологической помощи населению России в 2010 году.- М., 2010. – 196 с.

30. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая

обработка данных медицинских исследований. – СПб.: ВМедА, 2002. – 266 с.

31. Abraham DC, Jones RC, Jones SE, et al. Evaluation of neoadjuvant

chemotherapeutic response of locally advanced breast cancer by magnetic resonance

imaging. Cancer 1996; 78:91–100.

32. Adler LP, Crowe JP, Al-Kaisi MK, et al. Evaluation of breast masses

and axillary lymph nodes with (F-18) 2-deoxy-2-fluoro- D-glucose PET. Radiology

1993; 187:743–750

33. Allen MW, Hendi P, Schwimmer J, Basset L, Gambhir SS. Decision

analysis for the cost-effectiveness of sestamibi scintimammography in minimizing

unnecessary biopsies. Q J Nucl Med 2000; 44:168–185.

34. Avril N, Dose J, Jaenicke F, et al. Metabolic characterization of breast

tumors with positron emission tomography using F- 18 fluorodeoxyglucose. J Clin

Oncol 1996; 14:1848–1857.

35. Bear HD, Anderson S, Brown A, et al. The effect on tumor response of

adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and

cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and

Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2003;21(22):4165–74.

36. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or

postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide

for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

Protocol B-27. J Clin Oncol 2006;24(13): 2019–27.

37. Bergh J, Jo¨nsson P-E, Glimelius B, Nygren P. A systematic overview

of chemotherapy effects in breast cancer. Acta Oncol. 2001; 40: 253–81.

95

38. Blankenberg FG, Strauss HW. Nuclear medicine applications in

molecular imaging. J Magn Reson Imaging 2002;16:352– 361.

39. Blows FM, Driver KE, Schmidt MK, Broeks A, van Leeuwen FE,

Wesseling J, Cheang MC, Gelmon K, Nielsen TO, Blomqvist C, Heikkila P,

Heikkinen T, Nevanlinna H, Akslen LA, Begin LR, Foulkes WD, Couch FJ, Wang

X, Cafourek V, Olson JE, Baglietto L, Giles GG, Severi G, McLean CA, Southey

MC, Rakha E, Green AR, Ellis IO, Sherman ME, Lissowska J, Anderson WF, Cox

A, Cross SS, Reed MW, Provenzano E, Dawson SJ, Dunning AM, Humphreys M,

Easton DF, Garcia-Closas M, Caldas C, Pharoah PD, Huntsman D. Subtyping of

breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between

subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159

cases from 12 studies.PLoS Med. 2010;7:e1000279. doi:

10.1371/journal.pmed.1000279.

40. Bonadonna G, Valagussa P, Zucali R, Salvadori B. Primary

chemotherapy in surgically resectable breast cancer. CA Cancer J. Clin. 1995; 45:

227–43

41. Bonazzi G, Cistaro A, Bello M, Bessone M, Tetti M, Villata E, Coluccia

C, Ardine M, Moz G, Massaioli N, Bisi G. Breast cancer cellular proliferation

indexes and 99mTc-sesta Mibi capture: what correlation? J Exp Clin Cancer Res

2001; 20:91–94.

42. Brem RF, Floerke AC, Rapelyea JA, Teal C, Kelly T, Mathur V.

Breast-specific gamma imaging as an adjunct imaging modality for the diagnosis

of breast cancer. Radiology. 2008;247:651–7.

43. Carvalho PA, Chiu ML, Kronauge JF, Kawamura M, Jones AG,

Holman BL, Piwnica-Worms D. Subcellular distribution and analysis of technetium-

99m-MIBI in isolated perfused rat hearts. J Nucl Med 1992; 33:1516–1522.

44. Chollet P, Charrier S, Brain E, et al. Clinical and pathological response

to primary chemotherapy in operable breast cancer. Eur J Cancer 1997; 33:862–866.

96

45. Cocconi G, DiBlasio B, Alberti G, Bisagni G, Botti E, Peracchia G.

Problems in evaluating the response of primary breast cancer to systemic therapy.

Breast Cancer Res. Treat. 1984; 4: 309–13.

46. Cutrone JA, Yospur LS, Khalkhali I, Tolmos J, Devito A, Diggles L,

Vargas MP, Shitabata P, French S. Immunohistologic assessment of technetium-

99m-MIBI uptake in benign and malignant breast lesions. J Nucl Med 1998; 39:449–

453.

47. Cwikla JB, Buscombe JR, Barlow RV et al. The effect of chemotherapy

on the uptake of technetium-99m sestamibi in breast cancer. Eur. J. Nucl. Med. 1997;

24: 1175–8.

48. Dawood S, Hu R, Homes MD, Collins LC, Schnitt SJ, Connolly J,

Colditz GA, Tamimi RM. Defining breast cancer prognosis based on molecular

phenotypes: results from a large cohort study. Breast Cancer Res

Treat. 2011;126:185–192. doi: 10.1007/s10549-010-1113-7.]

49. Del Vecchio S1, Salvatore M. 99mTc-MIBI in

the evaluation of breast cancer biology. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004 Jun;31

Suppl 1:S88-96. Epub 2004 Apr 23.

50. Delmon-Moinegon LI, Piwnica-Worms D, Abbeele ADVD, Holman

BL, Davison A, Jones AG. Uptake of the cation hexakis(2-

methoxyisobutylisonitrile)-technetium-99m by human carcinoma cell lines in vitro.

Cancer Res 1990; 50:2198–2202.

51. Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, Tubiana-Hulin M, Namer M,

Mauriac L, et al. Randomized parallel study of doxorubicin plus paclitaxel and

doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast

cancer. J Clin Oncol 2004;22:4958–65.

52. Diguisto C1, Ouldamer L2, Arbion F3, Vildé A4, Body G1.

MRI evaluation of residual breast cancer after

neoadjuvant chemotherapy: influence of patient, tumor

andchemotherapy characteristics on the correlation with pathological response.

Anticancer Res. 2015 Jan;35(1):581-5.

97

53. Dunnwald LK1, Gralow JR, Ellis GK, Livingston RB, Linden HM,

Lawton TJ, Barlow WE, Schubert EK, Mankoff DA.. Residual tumor uptake of

[99mTc]-sestamibi after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast

carcinoma predicts survival Cancer. 2005 Feb 15;103(4):680-8.

54. Evangelista L1, Cervino AR, Michieletto S, Saibene T, Orvieto E,

Bozza F, Ghiotto C. Staging of locally advanced breast cancer and the prediction of

response to neoadjuvant chemotherapy: complementary role of scintimammography

and 18F-FDG PET/CT. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2014 Dec 12.

55. Feldman LD, Hortobagyi GN, Buzdar AU, Ames FC, Blumenschein

GR. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast

cancer. Cancer Res. 1986;46: 2578–2581.

56. Gilles R, Guinebretiere J, Toussaint C, et al. Locally advanced breast

cancer: contrast enhanced subtraction MR imaging of response to preoperative

chemotherapy. Radiology 1994; 191:633–638.].

57. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M,

Thürlimann B, Senn HJ. Panel members. Personalizing the treatment of women with

early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on

the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013;24(9):2206–23.

doi: 10.1093/annonc/mdt303.)

58. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn

HJ. Panel members. Strategies for subtypes–dealing with the diversity of breast

cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary

Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol.2011;22(8):1736–47. doi:

10.1093/annonc/mdr304.

59. Groheux D, Hindié E, Giacchetti S, Delord M, Hamy AS, de

Roquancourt A, et al. Triple-negative breast cancer: early assessment with 18F-FDG

PET/CT during neoadjuvant chemotherapy identifies patients who are unlikely to

achieve a pathologic complete response and are at a high risk of early relapse. J Nucl

Med. 2012;53:249–54.

98

60. Hamilton A, Hortobagyi G. Chemotherapy: what progress in the last 5

years? J Clin Oncol 2005;23(8):1760–75.

61. Heller W, Mazhar D, Ward R, Sinnett HD, Lowdell C, Phillips R, et al.

Neoadjuvant 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide chemotherapy

followed by docetaxel in refractory patients with locally advanced breast cancer.

Oncol Rep 2007;17:253–9.

62. Hendrikse NH, Franssen EJ, van der Graaf WT, Vaalburg W, de Vries

EG. Visualization of multidrug resistance in vivo. Eur J Nucl Med 1999; 26:283–

293.

63. Herrada J, Iyer RB, Atkinson EN, Sneige N, Buzdar AU, Hortobagyi

GN. Relative value of physical examination, mammography, and breast sonography

in evaluating the size of the primary tumor and regional lymph node metastases in

women receiving neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma.

Clin. Cancer Res. 1997; 3: 1565–9.

64. Honkoop AH, van Diest PJ, de Jong JS, Linn SC, Giaccone G,

Hoekman K, et al. Prognostic role of clinical, pathological and biological

characteristics in patients with locally advanced breast cancer. Br J Cancer

1998;77:621–6,

65. Hortobagyi G, Blumenschein G, Spanos W, et al. Multimodal treatment

of locoregionally advanced breast cancer. Cancer 1983; 51:763–768.,

66. Hortobagyi GN, Spanos W, Montague ED, Buzdar AU, Yap HY,

Blumenschein GR. Treatment of locoregionally advanced breast cancer with

surgery, radiotherapy, and combination chemoimmunotherapy. Int J Radiat Oncol

Biol Phys. 1983;9:643–50.

67. Hortobagyi GN. Comprehensive management of locally advanced

breast cancer. Cancer 1990; 66:1387–1391.

68. http://globocan.iarc.fr/

69. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al. Recommendations

from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic

treatment of operable breast cancer: an update. J Clin Oncol 2006;24(12):1940–9.

99

70. Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, Cameron D, et al.

Recommendations from an international consensus conference on the status and

future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann Surg Oncol.

2012.- Vol. 19.- Р.1508.

71. Khalkhali I, Baum JK, Villanueva-Meyer J, Edell SL, Hanelin LG,

Lugo CE, et al. (99m) Tc sestamibi breast imaging for the examination of patients

with dense and fatty breasts: Multicenter study. Radiology. 2002;222:149–55.

72. Khalkhali I, Cutrone J, Mena I, et al. scintimammography: the

complementary role of Tc-99m sestamibi prone breast imaging for the diagnosis of

breast carcinoma. Radiology 1995; 196:421–426.

73. Khalkhali I, Cutrone J, Mena I, et al. Technetium-99m-sestamibi

scintimammography of breast lesions: clinical and pathological follow-up. J Nucl

Med 1995; 36:1784–1789.

74. Khalkhali I, Mena I, Diggles L. Review of imaging techniques for the

diagnosis of breast cancer: A new role of prone scintimammography using

technetium-99m sestamibi. Eur J Nucl Med. 1994;21:357–62.

75. Kolesnikov-Gauthier H, Vanlemmens L, Baranzelli MC, Vennin

P,Servent V, Fournier C, et al. Predictive value of neoadjuvantchemotherapy failure

in breast cancer using FDG-PET after the first course. Breast Cancer Res Treat.

2012;131:517–25.

76. Liberman M, Sampalis F, Mulder DS, Sampalis JS. Breast cancer

diagnosis by scintimammography: A meta-analysis and review of the

literature. Breast Cancer Res Treat. 2003;80:115–26.

77. Liu ZZ1, Lu ZD, Liu H, Li LF, Zhang HW, Yang H, Li WL, Cui SD.

Predicative value of 99mTc-MIBI scintimammography in

neoadjuvant chemotherapeutic effect of patients with operable breast cancer.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2011 Feb 15;91(6):382-4.

78. Machiavelli MR, Romero AO, Perez JE, et al. Prognostic significance

of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after

100

neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma. Cancer J Sci Am.

1998;4:125–131.

79. Maini CL, Tofani A, Sciuto R et al. Technetium-99m-MIBI

scintigraphy in the assessment of neoadjuvant chemotherapy in breast carcinoma. J.

Nucl.Med. 1997; 38: 1546–51.

80. Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, Ellis GK, Drucker MJ,

Livingston RB. Monitoring the response of patients with locally advanced breast

carcinoma to neoadjuvant chemotherapy using [technetium 99m]-sestamibi

scintimammography. Cancer 1999; 85:2410–2423.

81. Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, et al. [Tc-99m]- sestamibi

uptake and washout in locally advanced breast cancer are correlated with tumor

blood flow. Nucl Med Biol. 2002;29:719–727

82. Mano MS1, Awada A. Primary chemotherapy for breast cancer:

the evidence and the future. Ann Oncol. 2004 Aug;15(8):1161-71.

83. Mariani G. Unexpected keys in cell biochemistry imaging: some

lessons from technetium-99m-sestamibi. J Nucl Med 1996; 37:536–538.

84. Marshall C1, Eremin J, El-Sheemy M, Eremin O, Griffiths PA.

Monitoring the response of large (>3 cm) and locally advanced (T3-4, N0-2) breast

cancer to neoadjuvant chemotherapy using (99m)Tc-Sestamibi uptake. Nucl Med

Commun. 2005 Jan;26(1):9-15

85. McCready DR, Hortobagyi GN, Kau SW, Smith TL, Buzdar AU, Balch

CM. The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative

chemotherapy for locally advanced breast cancer. Arch Surg. 1989;124:21–25

86. McEwan AJB. Positron-emission tomography and predicting tumor

treatment response. In: Chapman JD, Peters LJ, Withers RH, eds. Prediction of

tumor treatment response. Elmsford,N.Y.: Pergamon Press; 1989; 20:277–295.

87. Mezi S, Primi F, Capoccetti F, Scopinaro F, Modesti M, Schillaci O. In

vivo detection of resistance to anthracycline based neoadjuvant chemotherapy in

locally advanced and inflammatory breast cancer with technetium-99m sestamibi

scintimammography. Int J Oncol 2003; 22:1233–1240

101

88. Monneur A1, Bertucci F2, Viens P2, Gonçalves A2. [Systemic treatments

of inflammatory breast cancer: an overview].Bull Cancer. 2014 Dec;101(12):1080-

8. doi: 10.1684/bdc.2014.2014.

89. Moscovic E , Mansi JL, King DM, Murch CR, Smith IE.

Mammography in the assessment of response to medical treatment of large primary

breast cancer. Clin Radiol 1993;47:339–344.

90. Newman EA1, Sabel MS, Nees AV, Schott A, Diehl KM, Cimmino

VM, Chang AE, Kleer C, Hayes DF, Newman LA.Sentinel lymph node biopsy

performed after neoadjuvant chemotherapy is accurate in patients with documented

node-positive breast cancer at presentation. Ann Surg Oncol. 2007 Oct;14(10):2946-

52. Epub 2007 May 19.

91. Ooe A1, Takahara S, Sumiyoshi K, Yamamoto H, Kawai J, Shiba E.

Relationship between intrinsic subtypes and tumor responses to neoadjuvant

chemotherapy in patients withlocally advanced breast cancer.

Breast Dis. 2012;34(1):9-17. doi: 10.3233/BD-130345.

92. Palmedo H, Biersack HJ, Lastoria S, et al. scintimammography with

technetium-99m methoxyisobutylisonitrile: results of a prospective European

multicenter trial. Eur J Nucl Med 1998; 25:375–385.

93. Palmedo H, Schomburg A, Grünwald F, Mallmann P, Krebs D,

Biersack HJ. Technetium-99m-MIBI scintimammography for suspicious breast

lesions. J Nucl Med 1996; 37:626–630.

94. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of

25 major cancers in 1990. Int J Cancer. 1999;80:827– 841., http://globocan.iarc.fr).

(Dumitrescu RG, Cotarla I. Understanding breast cancer risk —where do we stand

in 2005? J Cell Mol Med 2005; 9 (1): 208–221

95. Perou CM1, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees

CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov

A, Williams C, Zhu SX, Lønning PE, Børresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D.

Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-

52

102

96. Phelps ME. Inaugural article: positron emission tomography provides

molecular imaging of biological processes. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;

97:9226–9233.

97. Piwnica-Worms D, Chiu ML, Budding M, Kronauge JF, Kramer RA,

Croop JM. Functional imaging of multidrug-resistant P-glycoprotein with an

organotechnetium complex. Cancer Res 1993; 53:977–984.

98. Piwnica-Worms D, Kronauge JF, Chiu ML. Uptake and retention of

hexakis (2-methoxyisobutyl isonitrile) technetium(I) in cultured chick myocardial

cells. Mitochondrial and plasma membrane potential dependence. Circulation 1990;

82:1826–1838.

99. Piwnica-Worms D, Rao VV, Kronauge JF, Croop JM. Characterization

of multidrug resistance P-glycoprotein transport function with an organotechnetium

cation. Biochemistry 1995; 34:12210–12220.

100. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, Geyer CE, et al. Preoperative

chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

Protocols B-18 and B- 27. J.Clin.Oncol. 2008.- Vol. 26.- Р.778–85.

101. Rieber A, Zeitler H, Rosenthal H, et al. MRI of breast cancer: influence

of chemotherapy on sensitivity. Br J Radiol 1997; 70:452–458.].

102. Sarid D, Ron IG, Sperber F, Stadler Y, Kahan P, Kovner F, et al.

Neoadjuvant treatment with paclitaxel and epirubicin in invasive breast cancer: a

phase II study. Clin Drug Investig 2006;26:691–701.

103. Sataloff DM, Mason BA, Prestipino AJ, Seinige UL, Lieber CP, Baloch

Z. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of

the breast: a determinant of outcome. J Am Coll Surg 1995;180:297–306.

104. Schillaci O, Danieli R, Romano P, Santoni R, Simonetti G.

Scintimammography for the detection of breast cancer. Expert Rev Med Devices.

2005;2:191–6.

105. Schwartz GF, Birchansky CA, Komarnicky LT, et al. Induction

chemotherapy followed by breast conservation for locally advanced carcinoma of

the breast. Cancer 1994; 73:362–369.

103

106. Schwarz-Dose J, Untch M, Tiling R, Sassen S, Mahner S, Kahlert S,et

al.Monitoring primary systemic therapy of large and locally advanced breast cancer

by using sequential positron emission tomography imaging with

[18F]fluorodeoxyglucose. J Clin Oncol. 2009;27:535–41.

107. Sciuto R1, Pasqualoni R, Bergomi S, Petrilli G, Vici P, Belli F, Botti C,

Mottolese M, Maini CL Prognostic value of (99m)Tc-sestamibi washout in

predicting response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy.

J Nucl Med. 2002 Jun;43(6):745-51

108. Segel MC, Paulus DD, Hortobagyi GN, et al. Advanced primary breast

cancer: assessment at mammography of response to induction chemotherapy.

Radiology 1988; 169:49–54.

109. Sergey Nicolaevich Novikov, Pavel Ivanovich Krzhivitskii, Sergey

Vasilevich Kanaev, Petr Vladinirovich Krivorotko, et al. Axillary lymph node

staging in breast cancer: clinical value of single photon emission computed

tomography – computed tomography (SPECT-CT) with 99mTc-

methoxyisobutylisonitrile. Medicine. 2014 - Vol 28. - №10.

110. Sharma V, Luker GD, Piwnica-Worms D. Molecular imaging of gene

expression and protein function in vivo with PET and SPECT. J Magn Reson

Imaging 2002; 16:336–351.

111. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, et al. Revision of the

American joint committee on cancer staging system for breast cancer. J Clin

Oncol. 2002.- Vol .-17.- Р.3628.]

112. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy

in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol

2002;20(6):1456–66.].

113. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, Miller ID, Payne S, Gilbert FJ, et

al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced response

with docetaxel. J Clin Oncol. 2002;20:1456–66. [PubMed]

104

114. Takamura Y1, Miyoshi Y, Taguchi T, Noguchi S.

Prediction of chemotherapeutic response by Technetium 99m--

MIBI scintigraphy in breast carcinoma patients. Cancer. 2001 Jul 15;92(2):232-9.

115. Tiling R, Kessler M, Untch M, et al. Breast cancer: monitoring response

to neoadjuvant chemotherapy using Tc-99m sestamibi scintimammography.

Oncology. 2003;26:27–31

116. Tiling R, Khalkhali I, Sommer H, et al. Role of technetium- 99m

sestamibi scintimammography and contrast enhanced magnetic resonance imaging

for the evaluation of indeterminate mammograms. Eur J Nucl Med 1997; 24:1221–

1229.

117. Tiling R, Linke R, Untch M et al. 18F-FDG PET and 99mTc-sestamibi

scintimammography for monitoring breast cancer response to neoadjuvant

chemotherapy: a comparative study. Eur. J. Nucl. Med. 2001; 28: 711–20.

118. Tiling R, Sommer H, Pechmann M, et al. Comparison of Tc-99m

sestamibi scintimammography with contrast enhanced MRI for the diagnosis of

breast lesions. J Nucl Med 1997; 38:58–62.

119. Untch M, von Minckwitz G. Neoadjuvant chemotherapy: early

response as a guide for further treatment: clinical, radiological, and biological. J Natl

Cancer Inst Monogr. 2011;2011:138–41.

120. Valero V V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Locally advanced breast

cancer. Oncologist. 1996.- Vol 1.- Р.8–17.

121. Villanueva-Meyer J, Leonard MH, Jr, Briscoe E, Cesani F, Ali SA,

Rhoden S, et al. Mammoscintigraphy with technetium-99m-sestamibi in suspected

breast cancer. J Nucl Med. 1996;37:926–30

122. Vinnicombe SJ, MacVicar AD, Guy RL, et al. Primary breast cancer:

mammographic changes after neoadjuvant chemotherapy, with pathologic

correlation. Radiology 1996; 198:333– 340.].

123. Voduc KD1, Cheang MC, Tyldesley S, Gelmon K, Nielsen

TO, Kennecke H.J Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse.

105

Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1684-91. doi: 10.1200/JCO.2009.24.9284. Epub

2010 Mar 1

124. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, et al. Definition

and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant

chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J.Clin.Oncol. 2012.- Vol

30.- Р.1796–804.

125. Wahl RL, Cody RL, Hutchins GD, Mudgett EE. Primary and metastatic

breast carcinoma: initial clinical evaluation with PET with the radiolabeled glucose

analogue 2-[F-18]-fluoro-2- deoxy-D-glucose. Radiology 1991; 179:765–770.

126. Wang Y, Zhang C, Liu J, Huang G. Is 18F-FDG PET accurate to predict

neoadjuvant therapy response in breast cancer? A metaanalysis. Breast Cancer Res

Treat. 2012;131:357–36.

127. Wilczek B, von Schoultz E, Bergh J, Eriksson E, Larsson SA,

Jacobsson H. Early assessment of neoadjuvant chemotherapy by FEC-courses of

locally advanced breast cancer using 99mTc-MIBI. Acta Radiol. 2003;44:284–7.

128. Yang WT, Lam WW, Cheung H, Suen M, King WW, Metreweli C.

Sonographic, magnetic resonance imaging, and mammographic assessments of

preoperative size of breast cancer. J. Ultrasound Med. 1997; 16: 791–7.