O uso da carbamazepina e oxcarbazepina no tratamento do Transtorno de Personalidade Borderline

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INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE CURSO DE FARMCIA

O USO DA CARBAMAZEPINA E DA OXCARBAZEPINA NO TRATAMENTO DA

AGRESSIVIDADE IMPULSIVA ASSOCIADA AO TRANSTORNO DE PERSONALIDADE

BORDERLINE.

PALOMA FIRMINO HOFFEMANN

SO PAULO 2012


INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE CURSO DE FARMCIA

O USO DA CARBAMAZEPINA E DA OXCARBAZEPINA NO TRATAMENTO DA

AGRESSIVIDADE IMPULSIVA ASSOCIADA AO TRANSTORNO DE PERSONALIDADE

BORDERLINE.

PALOMA FIRMINO HOFFEMANN

Trabalho de Concluso de Curso apresentado Universidade Paulista - UNIP, como requisito para obteno do ttulo de bacharel em Farmcia.

Orientador: Ms. ALPIO CARMO

SO PAULO 2012

2


AGRADECIMENTOS

Agradeo a toda a minha famlia que sempre acreditou em mim, mesmo diante das

inmeras adversidades ocorridas no decorrer do curso de graduao e mesmo antes

do incio do curso de Farmcia e Bioqumica.

Um especial agradecimento ao meu companheiro Diego, pois se no fosse por ele,

nem teria iniciado o curso e chegado at aqui. E tambm minha filha Jlia, que foi

muito compreensiva diante da ausncia que o curso e o presente artigo cientfico me

obrigaram.

No menos importante, minha me Terezinha e minha av Edwirges que cuidaram

de mim todos esses anos e me incentivaram sempre a nunca desistir dos meus

sonhos, por mais difceis que sejam de ser alcanados.

E minha eterna gratido ao meu irmo Marcus que me ajudou a fazer a traduo do

Abstract, agregando qualidade ao meu artigo cientfico.

Agradeo aos meus professores que sempre tiveram muita pacincia comigo e me

ensinaram tanto, contribuindo para meu desenvolvimento acadmico e profissional.

E um especial agradecimento ao meu orientador, Alpio, pela pacincia na minha

impontualidade com os prazos de entrega. Muito obrigada!


RESUMO

O Transtorno de Personalidade Borderline caracterizado pela instabilidade emocional e intensa agressividade impulsiva; o indivduo pode apresentar raiva inadequada, com descontrole agressivo autodirigido ou direcionado ao meio ambiente e a outras pessoas. Estudos demonstram que a agressividade impulsiva pode estar relacionada com alteraes no crtex pr-frontal e giro do cngulo anterior, com diminuio da massa cinzenta. Essas regies cerebrais esto envolvidas nos processos do controle afetivo e da agressividade. Tambm podem ocorrer descargas eltricas de baixa intensidade (efeito kindling) em regies do sistema lmbico, principalmente na amgdala, o que pode explicar o aumento na agressividade impulsiva. Alm disso, alguns estudos sugerem alteraes nos sistemas noradrenrgico, dopaminrgico e gabaminrgico, que podem implicar no aumento da agressividade impulsiva. O uso de estabilizadores de humor (ltio e anticonvulsivantes) mostrou-se efetivo para o controle da agressividade e instabilidade emocional. Anticonvulsivantes como a carbamazepina, e atualmente a oxcarbazepina, so utilizados no controle da agressividade impulsiva devido ao fato de bloquearem os canais de sdio, que esto envolvidos no incio do potencial de ao, que propaga as descargas do efeito kindling, e na liberao dos neurotransmissores envolvidos nesse processo, na fenda sinptica. A carbamazepina um forte indutor enzimtico, interferindo no metabolismo endgeno e de outros frmacos utilizados concomitantemente, alm de causar diversas reaes adversas. A oxcarbazepina um ceto derivado da carbamazepina, porm com menos efeitos adversos, o que melhora a adeso do paciente ao tratamento. Estudos de duplo-cego controlados por placebo demonstraram a eficcia da carbamazepina e da oxcarbazepina no controle da agressividade quando comparadas com o placebo. Outro estudo demonstra a superioridade da carbamazepina com relao ao divalproato de sdio (anticonvulsivante usado como estabilizador de humor) no tratamento da impulsividade e da agressividade. Apesar disso, so necessrios mais estudos controlados comprovando a eficcia da carbamazepina e da oxcarbazepina no controle da agressividade impulsiva, para que haja a alterao na indicao oficial desses dois frmacos.

Palavras-chave: Transtorno de Personalidade Borderline, agressividade impulsiva, carbamazepina, oxcarbazepina.


ABSTRACT

The Borderline Personality Disorder is characterized by intense emotional instability and impulsive aggression; the person may have inappropriate anger with uncontrolled aggressive self-directed or directed to the environment and other people. Studies show that impulsive aggression may be related to changes in the prefrontal cortex and anterior cingulate gyrus, with decreased gray matter. These brain regions are involved in the processes of control and affective aggression. There may also be electric discharges of low intensity (kindling effect) in regions of the limbic system, primarily in the amygdala, which can explain the increase in impulsive aggression. Additionally, some studies suggest changes in noradrenergic, dopaminergic and GABAminergic, which may involve increasing the impulsive aggression. The use of mood stabilizers (lithium and anticonvulsants) was effective for the control of aggression and emotional instability. Anticonvulsants such as carbamazepine, oxcarbazepine and currently are used in controlling impulsive aggression due to the fact blocking the sodium channels, which are involved in the initiation of the action potential, which propagates the kindling effect of the discharges, and the release of neurotransmitters involved in this process, in the synaptic cleft. Carbamazepine is a strong enzyme inducer, and interfering with the endogenous metabolism of other drugs used concomitantly, also causing several adverse reactions. Oxcarbazepine is a keto derivative of carbamazepine, but with fewer adverse effects, which improves patient adherence to treatment. Studies double-blind placebo controlled trials have demonstrated the efficacy of carbamazepine and oxcarbazepine in controlling the aggressiveness as compared to placebo. Another study demonstrates the superiority of carbamazepine relative to divalproex sodium (anticonvulsant used as a mood stabilizer) in the treatment of impulsivity and aggressiveness. Nevertheless, additional controlled studies demonstrating the efficacy of carbamazepine and oxcarbazepine in the control of impulsive aggression, so there is a change in official indication of these two drugs.

Keywords: Borderline Personality Disorder, impulsive aggression, carbamazepine, oxcarbazepine.

4


INTRODUO

Personalidade refere-se aos aspectos de um indivduo que so percebidos

pelas outras pessoas. uma organizao dinmica e que no nem

exclusivamente fsica, nem exclusivamente mental, envolvendo caractersticas

moldadas de acordo com a exposio do indivduo a fatores biolgicos, psicolgicos

e sociais (1).

composta pelo carter, que engloba aspectos cognitivos do indivduo e pelo

temperamento, reunio dos aspectos afetivo-conativos (2).

Os traos de personalidade so padres persistentes no modo de perceber,

relacionar-se e pensar sobre os ambientes e sobre si mesmo, inseridos num

contexto pessoal e social. Transtorno de personalidade quando esses traos so

inflexveis e inadequados, causando prejuzo funcional e/ou sofrimento subjetivo

significativo (3).

O Transtorno de Personalidade Borderline (TPB), tem como caractersticas:

comportamentos autodestrutivos, intensidade e instabilidade nos relacionamentos

interpessoais, distores cognitivas, dificuldade em adaptao ao meio social, medo

crnico de abandono e impulsividade. Indivduos com esse transtorno possuem

alteraes afetivas intensas, como tenso, raiva inadequada, mgoa, vergonha e

sentimentos crnicos de vazio. Apresentam tambm sintomas psicticos transitrios

e impulsividade, que pode os levar a comportamentos suicidas e autoagressivos,

assim como abuso de substncias, gastos descontrolados e direo perigosa (4).

De acordo com o Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais

(DSM-IV-TR) (3), os indivduos com esse transtorno fazem esforos frenticos para

evitar um abandono real ou imaginrio. Caso sintam que sero rejeitados ou que

haver uma separao, ou mesmo a perda de sua estrutura externa, podem sofrer

profundas alteraes cognitivas, afetivas, comportamentais ou na autoimagem

(quadro 1).

H baixa tolerncia a frustraes, raiva inadequada, alm de um intenso

temor ao abandono, mesmo quando a separao for por tempo limitado ou

inevitvel. O medo de abandono est relacionado a uma intolerncia solido.

Tendem a recorrer a comportamentos suicidas e automutilao para evitar o

5


abandono (3).

Quadro 1 - Critrios diagnsticos do DSM-IV-TR para o Transtorno da Personalidade Borderline

Um padro global de instabilidade dos relacionamentos interpessoais, de autoimagem, dos afetos e acentuada impulsividade, que se manifesta no incio da idade adulta e est presente em uma variedade de contextos, indicado por, no mnimo, cinco dos seguintes critrios:

1) Esforos frenticos no sentido de evitar um abandono real ou imaginrio. Nota: no incluir comportamento suicida ou automutilante, coberto no critrio 5;

2) Um padro de relacionamentos interpessoais instveis e intensos, caracterizado pela alternncia entre extremos de idealizao e desvalorizao;

3) Perturbao da identidade: instabilidade acentuada e resistente da autoimagem ou do sentimento do self;

4) Impulsividade em pelo menos duas reas potencialmente prejudiciais prpria pessoa (por ex., gastos financeiros, sexo, abuso de substncias, direo imprudente, comer compulsivo). Nota: No incluir comportamento suicida ou automutilante, coberto no Critrio 5;

5) Recorrncia de comportamento, gestos ou ameaas suicidas ou de comportamento automutilante;

6) Instabilidade afetiva devido a uma acentuada reatividade do humor (por ex., episdios de intensa disforia, irritabilidade ou ansiedade, geralmente durando algumas horas e apenas raramente mais de alguns dias);

7) Sentimentos crnicos de vazio;

8) Raiva inadequada e intensa ou dificuldade em controlar a raiva (por ex., demonstraes frequentes de irritao, raiva constante, lutas corporais recorrentes);

9) Ideao paranide transitria e relacionada ao estresse ou a graves sintomas dissociativos.

Fonte: Adaptado do Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais (DSM-IV-TR) (3)

.

Pessoas com TPB so muito instveis e intensas em seus relacionamentos

interpessoais. Costumam idealizar as pessoas j no primeiro ou segundo encontro,

exigindo que passem muito tempo juntos ou expondo detalhes ntimos de sua vida

pessoal a desconhecidos. Porm pode haver uma rpida passagem da idealizao

para a depreciao, caso julguem que a pessoa no est se doando o suficiente (3).

Essas caractersticas e a evoluo do quadro clnico torna o TPB similar aos

transtornos de humor, o que levaram alguns pesquisadores a sugerirem que o TPB

pode ser um subtipo dos transtornos de humor. Entretanto, o grupo que desenvolveu

a DSM-IV, enfatiza que no caso do TPB, a labilidade emocional decorrente da

6


prpria impulsividade presente nos portadores desse transtorno. No caso dos

transtornos de humor, essa labilidade emocional autnoma. Porm pacientes com

depresso maior e que apresentam tambm o quadro de TPB possuem maiores

chances de terem uma recada do quadro depressivo (3).

O tratamento envolve duas abordagens: A psicoterapia e a farmacoterapia. O

tratamento de escolha dos pacientes com TPB tem sido a psicoterapia, porm ela

muito difcil, tanto para o paciente como para o terapeuta. Resultados melhores so

obtidos quando a psicoterapia associada farmacoterapia (5).

A farmacoterapia muito til para melhorar pontos especficos da

personalidade do paciente. So utilizados antipsicticos, para controle da raiva,

hostilidade e episdios psicticos. Em alguns indivduos os inibidores da MAO tm

sido usados para o controle da impulsividade. Benzodiazepnicos auxiliam na

ansiedade e depresso. Estabilizadores de humor (ltio e anticonvulsivantes) so

utilizados para melhora da instabilidade afetiva e controle da agressividade.

Inibidores seletivos da recaptao da serotonina podem ser teis tambm (5).

A agressividade impulsiva uma das caractersticas mais marcantes do TPB,

por esse motivo, uma das opes utilizadas para atenuar esse sintoma o uso de

anticonvulsivantes, como a carbamazepina e a oxcarbazepina, em funo do seu

potencial sobre as alteraes de humor. Mesmo no possuindo um foco

farmacodinmico especfico, a segurana do uso desses medicamentos possibilita

sua experimentao nesses casos (4).

7


OBJETIVO

O presente artigo tem como objetivo relacionar, atravs de reviso

bibliogrfica, os sistemas envolvidos no desenvolvimento da agressividade

impulsiva; descrever a estrutura qumica, mecanismos de ao, farmacocintica e

farmacodinmica da carbamazepina e da oxcarbazepina; alm de analisar a

viabilidade do uso desses dois frmacos no tratamento de apoio da agressividade

impulsiva em indivduos com Transtorno de Personalidade Borderline.

8


DESENVOLVIMENTO

1 Tipos de Agressividade

Existem dois tipos de agressividade: a premeditada e a impulsiva.

Agressividade premeditada representa um comportamento planejado, que no

tipicamente associado com a frustrao ou resposta ameaa imediata. Tambm

conhecida como ameaa pr-ativa (6; 7; 8).

A agressividade impulsiva associada a emoes negativas, como raiva ou

medo. Ela normalmente representa a agresso reativa, afetiva, hostil. Torna-se

patolgica quando as respostas agressivas so exageradas em relao

provocao emocional que ocorre. Pode ser concebida como um baixo limiar a

estmulos externos agressivos, sem que haja reflexo adequada ou julgamento das

consequncias do comportamento agressivo (7; 9).

2 Neurobiologia da agresso

Em alguns indivduos, atos repetitivos de agresso so baseados em uma

suscetibilidade neurobiolgica que est comeando a ser elucidada. O fracasso do

sistema de controle top-down (modulao ou supresso do comportamento

agressivo, desencadeado pela raiva, por exemplo) no crtex pr-frontal, com

consequncias negativas, parece desempenhar um papel importante. Uma

desarmonia entre as influncias reguladoras do crtex pr-frontal e a

hiperresponsividade da amgdala e de outras regies lmbicas implicadas na

avaliao afetiva podem estar envolvidas (6).

Ocorre um desequilbrio entre o top-down no crtex rbito-frontal e o giro do

cngulo anterior, regies que esto envolvidas na calibrao do comportamento a

estmulos sociais e s expectativas de recompensa e castigo (7); e o excessivo

buttom-up (aumento da atividade), desencadeado ou sinalizado por regies

9


lmbicas, como a amgdala. Esse desequilbrio entre as unidades lmbicas e o

mecanismo de controle do crtex pr-frontal podem ser importantes para uma srie

de patologias psiquitricas, dentre elas, o TPB (6).

O processamento dos estmulos em relao ao condicionamento emocional

codificado na amgdala e em outras regies lmbicas, proporcionando uma ao

agressiva, enquanto o crtex rbito-frontal e o giro do cngulo anterior proporcionam

o top-down, modulando essas respostas emocionais e comportamentais,

reprimindo o comportamento negativo (6).

Um estudo feito com vinte e quatro pacientes com transtorno explosivo

intermitente (IED, na sigla em ingls) e vinte e trs indivduos controle, em que foram

aplicados trs testes sensveis para leses do crtex pr-frontal, sugere que a

agressividade pode estar relacionada com leses corticais pr-frontais (10). Em outro

estudo, pacientes com IED foram expostos a fotografias com diferentes tipos de

expresses faciais, e analisaram-se as imagens funcionais de ressonncia

magntica (fMRI, na sigla em ingls) das regies cerebrais ativadas (11).

Ambos os estudos sugerem uma hiperexcitabilidade da amgdala e reduo

da atividade do crtex pr-frontal, com diminuio da massa cinzenta, nos indivduos

mais sensveis aos rostos com expresses irritadas (10; 11).

Nveis insuficientes de serotonina (5-HT), excesso de estimulao das

catecolaminas e desequilbrios subcorticais do cido Gama-aminobutrico (GABA) e

do glutamato, alm de patologias em sistemas de neuropeptdeos envolvidos na

regulao do comportamento, podem contribuir para o aumento da agressividade (6).

As intervenes farmacolgicas, como estabilizadores de humor, que

amortecem a irritabilidade lmbica, ou inibidores seletivos da recaptao da

serotonina (ISRS), que aumentam o controle do top-down, mostraram-se muito

teis nesses casos (6).

2.1 Crtex pr-frontal

10


O controle do top-down pelo crtex pr-frontal tem um papel fundamental no

comportamento agressivo. Leses corticais pr-frontais resultam em um

comportamento agressivo desinibido (6).

Em 2005, foi realizado um estudo com cinquenta pacientes com TPB e

cinquenta indivduos controle. Foram examinadas a regio cingulada anterior e a

posterior, a amgdala e o hipocampo atravs da fMRI e da tomografia por emisso

de psitrons (PET), e verificou-se que h uma reduo do tamanho da massa

cinzenta nos pacientes com TPB, levando a uma diminuio da atividade e da

resposta farmacolgica. (12)

2.2 Sistema Lmbico

Outra anormalidade crtica implicada na agresso impulsiva a hiperatividade

do sistema lmbico, em resposta a estmulos negativos ou provocativos,

principalmente a raiva (6).

Estudos utilizando de fMRI mostram que h uma hiper-reatividade do sistema

lmbico, em indivduos com TPB, quando expostos a fotografias de pessoas com

expresses negativas, em comparao com o grupo controle (13; 14; 15).

A hiperatividade do sistema lmbico pode estar relacionada ao efeito kindling,

ou seja, quando o crtex lmbico, em especial, a amgdala, submetido

estimulao eltrica de baixa intensidade, repetidas vezes, at que ocorra uma

sensibilizao a futuros estmulos. Esse fenmeno pode estar relacionado

agressividade impulsiva (6; 16; 17).

3 Neuroqumica da agresso

3.1 Catecolaminas

11


A dopamina e a norepinefrina podem aumentar a probabilidade de

heteroagresso. Pacientes com transtornos de personalidade, em que h agresso

externa dirigida, apresentam embotamento da atividade serotoninrgica,

acompanhado de aumento da atividade noradrenrgica (6).

A norepinefrina modula a excitao normal e o comportamento com o meio

ambiente (6). Estmulos podem aumentar a atividade no lcus ceruleus, aumentando

a liberao da norepinefrina, o que est associado agresso irritvel em modelos

primatas (18).

No sistema nervoso central (SNC), os neurnios que sintetizam a

norepinefrina, esto localizados principalmente na regio do lcus ceruleus (19; 20)

. O

lcus ceruleus inerva regies como o hipocampo, amgdala e o neocrtex temporal,

que so neuroestruturas ligadas ao processo associativo. Em situaes de estresse,

h um aumento importante dos nveis de norepinefrina na fenda sinptica (21).

A clonidina (agonista -2 adrenrgico) tem sido relacionada com a diminuio

da irritabilidade, o que sugere que a sensibilidade aumentada de receptores

noradrenrgicos pode estar relacionada com a hiper-reatividade para o meio

ambiente, o que indiretamente pode aumentar a probabilidade de agresso (22).

A sensibilidade do sistema da norepinefrina pode ser avaliada in vivo, pela

medio da resposta do hormnio de crescimento (GH) clonidina. A clonidina

estimula a liberao do GH pelo eixo hipotalmico-pituitria. Atravs da medio do

pico dos nveis de GH aps o uso da clonidina, pode-se verificar a capacidade de

resposta ps-sinptica atividade -2. Um aumento da resposta do GH clonidina

foi verificado em indivduos que so altamente reativos ao seu ambiente, um recurso

que pode contribuir para a agressividade e instabilidade afetiva, estando

correlacionada diretamente com a irritabilidade em pacientes com TPB. Assim, a

reatividade elevada para o ambiente, e a irritabilidade, so relacionadas com a

desregulao noradrenrgica (18).

A dopamina envolvida no incio e na execuo de comportamentos

agressivos. Verificou-se que h uma diminuio de receptores D1 em pacientes

deprimidos com ataques de raiva, o que sugere que a dopamina tambm tenha um

papel importante na agressividade (6).

12


3.2 GABA

O GABA um neurotransmissor amplamente envolvido com as atividades

inibitrias. Serve como um freio, amortecendo variaes rpidas de emoes. A

diminuio da atividade do sistema gabaminrgico pode resultar em instabilidade

afetiva. A amgdala, que ativada durante a induo de fortes emoes, tem altos

nveis de receptores GABAA. O sistema gabaminrgico tambm interage como o

sistema noradrenrgico, sugerindo que um desequilbrio na razo entre a atividade

noradrenrgica e a atividade gabaminrgica pode contribuir para a instabilidade

afetiva (18).

Desequilbrios nas atividades do sistema gabaminrgico podem contribuir

para a hiperatividade de regies lmbicas. Moduladores dos receptores de GABAA

podem aumentar a agressividade. Assim, as atividades reduzidas nos receptores de

GABA podem contribuir para a agresso (23).

4 Farmacoterapia do comportamento agressivo e impulsivo

Como o comportamento agressivo associado a diversos transtornos, mas

apresentam os mesmos aspectos neurobiolgicos e neuroqumicos, a abordagem

farmacolgica utilizada age nos alvos-chaves, tais como os neurotransmissores,

crtex pr-frontal e sistema lmbico (24).

Os frmacos que comprovaram eficcia no controle do comportamento

agressivo impulsivo so os estabilizadores de humor (ltio, carbamazepina,

oxcarbazepina, topiramato e valproato), os antipsicticos (clozapina, olanzapina,

quetiapina, entre outros); os bloqueadores -adrenrgicos, a buspirona (agonista

parcial do receptor 5-HT1A), mega-3 e os antiandrgenos (24).

Neste artigo sero abordados os estabilizadores de humor, mais

especificamente, a carbamazepina e a oxcarbazepina.

13


4.1 O uso de anticonvulsivantes como estabilizadores de humor

O uso de anticonvulsivantes clssicos na psiquiatria ganhou uma especial

ateno nas ltimas dcadas, graas observao de sintomas psiquitricos em

pacientes com epilepsia temporal. A partir da dcada de 1960, o uso da

carbamazepina se difundiu nos hospitais psiquitricos no Japo, produzindo os

primeiros relatos sobre sua eficcia no tratamento do transtorno bipolar, e teorias

para explicar a eficcia de anticonvulsivantes, como o modelo de kindling (25; 26).

O fenmeno kindling e as evidncias de benefcios psicotrpicos da

carbamazepina em pacientes com epilepsia motivou a pesquisa de outros

anticonvulsivantes, mas somente alguns mostraram eficcia em bipolares, como a

carbamazepina (25; 26), e, futuramente seu ceto-anlogo, a oxcarbazepina (26).

4.2 Carbamazepina

4.2.1 Estrutura qumica

A carbamazepina um derivado tricclico do iminostibeno (27), classificado

como derivado dibenzazepnico (figura 1), pertencente s classes teraputicas dos

antiepilpticos, neurotrpicos e agentes psicotrpicos (28).

A frmula qumica da carbamazepina C15H12N2O. denominada, segundo a

IUPAC, 5H-Dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida (29). Possui grande semelhana

estrutural com os frmacos psicoativos: imipramina, clorpromazina e maprotilina (27).

14


Figura 1 Frmula estrutural da carbamazepina.

Fonte: Farmacopia Brasileira, 5 ed. (29).

15


4.2.2 Farmacodinmica

O mecanismo de ao da carbamazepina foi elucidado apenas parcialmente.

A carbamazepina um bloqueador dos canais de sdio regulados por voltagem. Age

estabilizando a membrana do nervo hiperexcitado e inibe descargas neuronais

repetitivas (27; 28), como as descargas de baixa intensidade presentes no efeito

kindling (17). O principal mecanismo de ao a preveno de estmulos repetitivos

dos potenciais de ao sdio-dependentes na despolarizao dos neurnios atravs

do bloqueio do canal de sdio voltagem-dependente (28), porm, em um estudo,

verificou-se que carbamazepina pouco eficaz na preveno do efeito kindling, mas

apresenta grande eficcia no controle destes episdios (17).

A carbamazepina pode potencializar a ao gabaminrgica, por meio da

inibio da gerao dos potenciais de ao. O GABA inibe diversos sistemas de

neurotransmisso, causando depresso do SNC. A reduo da liberao do

glutamato e a estabilizao das membranas neuronais contribuem para os efeitos

antiepilpticos. A literatura sugere que a carbamazepina atua tambm em nvel pr-

sinptico, reduzindo a neurotransmisso sinptica. Por outro lado, o efeito

depressivo no turnover da dopamina e da norepinefrina poderia ser responsvel

pelas propriedades antimanacas (27; 28).

4.2.3 Farmacocintica

4.2.3.1 Absoro

Aps a ingesto oral, a carbamazepina quase completamente absorvida,

porm de modo lento e errtico. O pico plasmtico mdio da substncia inalterada

ocorre em at 12 horas, aps a ingesto de uma dose nica de um comprimido, e

em at 2 horas, para a suspenso oral. No h diferenas clinicamente relevantes,

16


entre as formas farmacuticas, com relao quantidade de substncia ativa

absorvida. Aps uma dose nica de um comprimido de carbamazepina de 400 mg

por via oral, o pico mdio da concentrao do frmaco inalterado de

aproximadamente 4,5 mcg/mL (27; 28).

As concentraes plasmticas de steady-state (estado de equilbrio) da

carbamazepina dependem da autoinduo individual e da heteroinduo por outros

frmacos que indutores enzimticos, podendo ser atingidas em cerca de uma ou

duas semanas. Tambm interferem no steady-state, condies pr-tratamento,

posologia e durao do tratamento (28).

As concentraes do metablito farmacologicamente ativo (carbamazepina-

10,11-epxido) foram cerca de 30% de carbamazepina. A ingesto de alimentos no

influencia significativamente a taxa e na extenso da absoro (28).

4.2.3.2 Distribuio

A droga distribui-se rapidamente pelos tecidos (30) aps ser completamente

absorvida. O volume aparente de distribuio varia entre 0,8 e 1,9 L/kg. A

carbamazepina atravessa a barreira placentria. Est ligada s protenas sricas em

70% a 80%. A concentrao de substncia inalterada no lquido cerebroespinhal e

na saliva reflete a parte da ligao no-protica no plasma (20-30%). As

concentraes da carbamazepina encontradas no leite materno foram equivalentes

a 25-60% dos nveis plasmticos correspondentes (28). A carbamazepina-10,11-

epxido est 50% ligada s protenas plasmticas, e pode estar sujeita circulao

portal (27).

4.2.3.3 Biotransformao

A carbamazepina metabolizada no fgado pelo citocromo P450, onde a

biotransformao via epxido a mais importante, formando a carbamazepina-

17


10,11-epxido, que farmacologicamente to ativa quanto carbamazepina. Sua

meia-vida de 18 a 55 horas. Seus principais metablitos so o glicuronido e o

derivado 10,11-trans-diol (27; 28; 30). A carbamazepina auto-indutora enzimtica, ou

seja, capaz de induzir seu prprio metabolismo, e assim, sua meia vida pode cair

de 5 a 26 horas (30).

A principal isoforma responsvel pela metabolizao da carbamazepina em

10,11-epxido o CYP 3A4 (figura 2). O epxido hidroxilase microssomal humano

foi identificado como a enzima responsvel pela formao do derivado 10,11-trans-

diol, a partir da 10,11-epxido (figura 3) (27; 28). Aps uma nica dose oral de

carbamazepina, cerca de 30% da substncia aparece na urina como produto final da

via do epxido. Existem outras vias de biotransformao importantes para a

carbamazepina, como por exemplo, N-glicuronido da carbamazepina, que

produzido pelo UGT2B7 (28).

Figura 2: Reao de biotransformao pela via de epoxidao da carbamazepina (CBZ).

Fonte: Arajo, DS, Silva, HRR, Freitas, RM (27)

.

18


Figura 3: Principais vias metablicas de biotransformao da carbamazepina (CBZ). Fonte: Arajo, DS, Silva, HRR, Freitas, RM

(27).

4.2.3.4 Eliminao

A meia-vida mdia de eliminao da carbamazepina na forma inalterada de

aproximadamente 36 horas aps uma nica dose oral, sendo que aps a

administrao oral repetidas vezes, a mdia de 16 a 24 horas, devido ao sistema

de autoinduo da monoxigenase heptica, e dependente da durao do

tratamento. Em pacientes com o uso concomitante de outros frmacos indutores

hepticos, pode-se encontrar uma meia vida de 9 a 10 horas (28)

.

A meia-vida de eliminao do 10,11-epxido no plasma cerca de 6 horas.

Aps a administrao nica de uma dose de 400 mg de carbamazepina, 28% so

excretadas nas fezes e 72% na urina. Na urina, 2% da dose recuperada inalterada

e cerca de 1% como 10,11-epxido (28).

4.2.4 Indicaes

Oficialmente, a carbamazepina considerada um agente antiepilptico,

antimanaco, com aes psicotrpicas e um neurotrpico (Quadro 2) (28). Porm,

foram realizados diversos estudos, para comprovar a eficcia da carbamazepina no

controle da agressividade impulsiva, presente principalmente em pacientes com

TPB. Foi feito um levantamento de estudos da aplicao de diversos frmacos no

controle da agressividade no adulto (31).

Utilizaram-se como critrio, estudos controlados, exceto situaes de

emergncia, de preferncia os duplo-cegos controlados por placebo. Procurou-se

evitar estudos cruzados. No compilado de estudos, alguns deles mostravam a

superioridade da carbamazepina quando comparada com o placebo ou outros

agentes (31).

Baseados nos estudos de eficcia da carbamazepina no controle da

agressividade impulsiva aumentam cada vez mais a prescries dessa droga para

indivduos com transtorno de personalidade borderline (31).

19


Quadro 2 Indicaes oficiais e off-label (no oficiais) da carbamazepina

INDICAES OFICIAIS

Epilepsia Crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da conscincia), com ou sem generalizao secundria.

Crises tnico-clnicas generalizadas. Formas mistas dessas crises.

No eficaz em crises de ausncia e em crises mioclnicas.

Pode ser usado como monoterapia ou em terapia combinada.

Tratamento da Mania Aguda e manuteno do Transtorno Bipolar

Sndrome da abstinncia alcolica

Neuralgia idioptica do trigmeo e neuralgia trigeminal em decorrncia de esclerose mltipla.

Neuralgia glossofarngea idioptica.

Neuropatia diabtica dolorosa

Diabetes inspida central. Poliria e polidipsia de origem neuro-hormonal.

INDICAO OFF-LABEL

Controle da agressividade impulsiva

Exploses de raiva.

Fonte: Adaptado da Bula do TEGRETOL (carbamazepina) (28) e de estudos de eficcia da

carbamazepina usada no controle da agressividade (31).

20


4.3 Oxcarbazepina

4.3.1 Estrutura qumica

A oxcarbazepina um anlogo cetnico da carbamazepina. Tem um ncleo

dibenzapina, porm estruturalmente diferente da carbamazepina nas posies 10

e 11, conforme figura 3 (37).

Figura 3 Frmula estrutural da oxcarbazepina. Fonte: Monografia do Oleptal (37).

4.3.2 Farmacodinmica

A oxcarbazepina um pr-frmaco. A atividade farmacolgica exercida pelo

seu metablito ativo, o 10-monohidroxi derivado (MHD). O mecanismo de ao no

foi totalmente elucidado, porm estudos sugerem que a oxcarbazepina causa um

bloqueio dos canais de sdio regulados por voltagem, resultando na estabilizao

das membranas neurais hiperexcitadas, inibindo as descargas neuronais repetitivas

e diminuindo a propagao dos impulsos sinpticos (37).

Adicionalmente, ocorre o aumento na condutncia do potssio e modulao

de canais de clcio voltagem-dependente, contribuindo para o efeito

21


anticonvulsivante (37). No foram encontradas interaes significantes com

neurotransmissores ou stios receptores moduladores (38).

A oxcarbazepina to eficaz quanto carbamazepina, porm com um melhor

perfil de tolerabilidade, porque, diferentemente da carbamazepina, no

metabolizado para um derivado epxido, responsvel por algumas das reaes

adversas da carbamazepina (37).

4.3.3 Farmacocintica

Aps a administrao oral, a oxcarbazepina completamente absorvida e

extensivamente metabolizada em MHD. A alimentao no tem nenhum efeito na

taxa e extenso da absoro. 40% de MHD se ligam a protenas sricas. A

oxcarbazepina rapidamente biotransformada por enzimas citosslicas hepticas

em MHD, o qual responsvel pelo efeito farmacolgico da oxcarbazepina.

Apresenta induo enzimtica dos CYP3A4 e CYP3A5. eliminada do organismo

principalmente sob a forma de metablitos, que so principalmente excretados pelos

rins (38).

4.3.4 Indicaes

Oficialmente a oxcarbazepina um antiepilptico (38). Porm, cada vez mais

vem sendo prescrita no controle da agressividade impulsiva, devido sua

propriedade de inibio das descargas eltricas repetidas no sistema lmbico. Em

um estudo duplo-cego controlado por placebo, verificou-se a superioridade da

oxcarbazepina no tratamento da agressividade impulsiva, quando comparada ao

placebo (39). Em outro estudo, a oxcarbazepina mostrou-se eficaz no controle da

agressividade, porm houve hiponatremia em alguns pacientes (40).

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CONCLUSO

O Transtorno de Personalidade Borderline considerado uma desordem na

formao da personalidade da pessoa, que implica em um grande sofrimento para a

mesma, principalmente por o indivduo no ter adquirido plena capacidade de

absorver frustraes e lidar com episdios que desencadeiem o sofrimento

emocional.

Em muitos desses indivduos, a agressividade impulsiva se faz presente e um

dos grandes desafios da farmacoterapia proporcionar a essas pessoas um alvio

nos sintomas, principalmente em se tratando da agressividade impulsiva.

No h disponvel um frmaco indicado exclusivamente para o Transtorno de

Personalidade Borderline, o que existe so medicamentos que causam uma

diminuio dos sintomas apresentados por esses indivduos.

importante que haja uma sincronizao da farmacoterapia com a

psicoterapia nesses casos, pois os medicamentos no so capazes de retirar 100%

dos sintomas, sendo a psicoterapia extremamente necessria para o

desenvolvimento de aes que visem em longo prazo, amenizar o sofrimento dos

portadores do transtorno de personalidade borderline.

O uso de anticonvulsivantes agindo como estabilizador de humor ou no

tratamento da agressividade impulsiva largamente aplicado, porm ainda no h

estudos suficientes sobre a real eficcia desses.

Os estudos realizados recentemente comeam a identificar o foco da

agressividade impulsiva (sistema lmbico e crtex pr-frontal) e o mecanismo do

processo agressivo. Atravs desses estudos possvel utilizar os frmacos

disponveis de uma forma mais racional e menos emprica.

A eficcia da carbamazepina e da oxcarbazepina foi evidenciada em diversos

estudos, mas de forma no to bem controlada. So necessrios mais estudos

duplo-cegos controlados por placebo, para poder afirmar que esses dois frmacos

so de fato eficazes, apresentando uma segurana em suas aplicaes.

Mas a ao na inibio do kindling e controle dos nveis de catecolaminas

presentes na carbamazepina e da oxcarbazepina, e a relativa segurana e eficcia

23


apresentadas nos estudos realizados, possibilitam o emprego dessas duas drogas

como apoio no tratamento da agressividade impulsiva presente no transtorno de

personalidade borderline.

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Documents

O uso da carbamazepina e oxcarbazepina no tratamento do Transtorno de Personalidade Borderline