Obat Antivirus untuk HBV dan HCV

Interferon (IFN)

Merupakan protein, berperan sebagai sitokin yang memiliki efek antivirus,

imunomodulator dan antiproliferatif, yang diproduksi oleh tubuh dari berbagai

stimulus. Macam: alfa, beta, gamma. Sediaan natural dan rekombinan yang paling

banyak digunakan dalam klinis adalah IFN-α.

IFN-α dan IFN-β, merupakan family IFN tipe I, yang bersifat tahan asam dan

bekerja pada reseptor yang sama. IFN biasanya diinduksi oleh infeksi virus. IFN-γ

merupakan IFN tipe II yang tidak tahan asam dan bekerja pada reseptor yang

berbeda. IFN-γ biasanya dihasilkan oleh limfosit T.

Mekanisme Kerja

Setelah berikatan dengan reseptor selular spesifik, IFN mengaktivasi jalur

transduksisinyal JAK-STAT, menyebabkan translokasi inti kompleks protein

seluler yang berikatan dengan interferon-specific response element. Ekspresi

aktivasi transduksi sinyal ini adalah sintesis lebih dari dua lusin protein yang

berefek antivirus. Efek antivirus melalui hambatan penetrasi virus, sintesis mRNA

virus, translasi protein virus dan/atau assembly dan pelepasan virus. Virus dapat

dihambat oleh IFN pada beberapa tahap, dan tahapan hambatannya berbeda pada

tiap virus. Namun beberapa virus juga dapat melawan efek IFN dengan cara

menghambat kerja protein tertentu yang diinduksi oleh IFN. Salah satunya adalah

resistensi HCV terhadap IFN yang disebabkan oleh hambatan aktivitas protein

kinase oleh HCV.

Farmakokinetik

1. Setelah injeksi intramuskular atau subkutan, absorbsi IFN mencapai 80%.

Kadar plasma bergantung pada dosis. Kadar plasma puncak dicapai setelah 4-

8 jam dan kembali ke awal setelah 18-36 jam. Karena IFN menginduksi efek

biologis yang cukup panjang dari durasinya, aktivitas IFN tidak selalu dapat

diperkirakan dari sifat farmakokinetiknya.

2. Setelah pemberian intravena, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 30

menit. Setelah 4-8 jam setelah infus, IFN tidak lagi terdeteksi dalam plasma

karena mengalami klirens renal yang cepat.

3. Setelah terapi IFN dihentikan, IFN akan dieliminasi dari tubuh dalam waktu

18-36 jam.

4. Saat ini, efikasi IFN telah diperbaiki dengan mengganti IFN standar dengan

IFN terkonjugasi polietilen glikol (PEG-IFN, Pegylated-Interferon) yang lebih

lambat eliminasi IFN lewat ginjal sehingga meningkatkan waktu paruh,

menyebabkan konsentrasi plasma IFN lebih stabil, dan penurunan frekuensi

injeksi dari 3 x menjadi 1 x seminggu.

5. Saat ini terdapat 2 macam PEG-IFN yang berbeda kualitas dan kuantitas IFN

terkonjugasi: 12 kDa PEG linear untuk IFN 2b dan 40 kDa rantai cabang PEG

untuk IFN 2a.

6. PEG-IFN dua kali lebih baik dari pada non-PEG-IFN pada terapi HCV kronik.

7. Saat ini efikasi PEG-IFN sedang dievaluasi untuk terapi HBV kronik.

8. Dalam klinik. IFN digunakan pada berbagai kanker (melanoma, karsinoma sel

ginjal, leukemia mielositik kronik, hairy cell leukemia, dan kaposi’s sarcoma.

9. IFN-α dalam kombinasi dengan ribavirin digunakan pada HCV.

Indikasi

Dosis. Infeksi HBV. Dewasa: 5 MU/hari atau 10 MU/hari; anak 6 MU/m² 3

x/minggu selama 4-6 bulan.

Infeksi HCV. IFN-α 2b monoterapi (3 MU subkutan 3 x/minggu). Umumnya terapi

berlangsung 6 bulan, bahkan sampai 8-12 minggu untuk respon yang menetap.

PEG-IFN α 2a (180 µg selama 48 minggu) yang memberikan respon lebih baik dari

non-PEG-IFN. Efikasi PEG-IFN lebih baik jika ditambah ribavirin pada regimen

terapinya.

HIV. IFN juga menunjukkan efek anti-retrovirus. IFN-α (3 MU 3 x/minggu) efektif

untuk terapi trombositopenia oleh HIV yang disebabkan resistensi terhadap terapi

zidovudin.

Efek Samping

1. Pada IFN- α, flu-like symptoms, fatigue, leucopenia, dan depresi, anoreksia,

rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas. Pasien dengan IFN-α harus

dimonitor dan dievaluasi tiap bulan. Kira-kira 30% pasien dengan IFN-α

membutuhkan penurunan dosis dan 5% menghentikan obat premature karena

efek samping.

2. IFN juga dapat memperburuk pengobatan penyakit autoimun (tiroiditis)

Efek Biologis IFN

IFN Diproduksi oleh

Waktu diproduksi setelah stimulasi

Efek Biologis

Alfa Leukosit 4-6 hari1. Antivirus,

2. Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3. Meningkatkan aktivitas sel NK

4. Meningkatkan ekspresi MHC kelas I

5. Mempengaruhi diferensiasi selBeta Fibroblast

Epitel

Makrofag

4-6 hari1. Antivirus,

2. Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3. Meningkatkan aktivitas sel NK

4. Meningkatkan ekspresi MHC kelas IGamma Limfosit 2-3 hari

1. Antivirus,

2. Menghambat pertumbuhan sel normal dan maligna

3. Meningkatkan aktivitas makrofag

4. Meningkatkan ekspresi MHC kelas I dan II

5. Menginduksi sekresi sitokin lain dan bersama sotokoin lain meningkatkan sintesis Ig

Lamivudin

Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin dimetabolisme di

hepatosit menjadi bentuk trifosfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara

menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif menghambat polymerase virus

(reverse transcriptase, RT). Lamivudin tidak hanya aktif terhadap HBV wikdtype

saja, namun juga terhadap varian precore/core promoter. Selain itu, terbukti

lamivudin dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T sitotoksik pada pasien yang

terinfeksi kronik

Resistensi. Disebabkan adanya mutasi pada DNA polymerase virus.

Farmakokinetik. Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80%. C-max tercapai

dalam 0.5-1.5 jam setelah pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara luas

dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh. Waktu paruh plasma ± 9 jam dan

± 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urin. sekitar 5% lamivudin

dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif. Pada insufisiensi ginjal sedang, dosis

perlu diturunkan. Trimetoprim menurunkan klirens renal lamivudin

Indikasi. Infeksi HBV

Dosis.

1. Dewasa: Peroral 100 mg/hari

2. Anak: 1 mg/kg, bila perlu ditingkatkan hingga 100 mg/hari

3. Lama terapi yang dianjurkan adalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan >1

tahun pada pasien HBe (+)

Efek Samping.

1. Umumnya ditoleransi baik. Efek samping seperti fatigue, sakit kepala dan

mual. Pada dosis yang lebih  besar (300 mg, untuk HIV) kecuali terapi HBV,

timbul asidosis laktat dan hepatomegali

2. Peningkatan ALT dan AST dapat terjadi pada 30-40% pasien. Biasanya

peningkatan ALT dan AST berhubungan dengan munculnya mutan HBV yang

resisten terhadap lamivudin.

Obat Antivirus untuk Influenza

Ribavirin

Mekanisme Kerja. Merupakan analog guanosin yang cincin purinnya tidak

lengkap. Setelah mengalami fosforilasi intrasel, ribavirin trifosfat mengganggu

tahap awal transkripsi virus, seperti proses capping dan elongasi mRNA, serta

menghambat sintesis ribonukleoprotein.

Resistensi. Saat ini belum ada resistensi terhadap ribavirin, namun pada

percobaan dengan menggunakan sel, terdapat sel-sel yang tidak dapat mengubah

ribavirin menjadi bentuk aktifnya.

Spektrum aktivitas. Virus DNA dan RNA, khususnya orthomyxovirus (influenza A

dan B), paramyxovirus (cacar air, respiratory syncytial virus-RSV) dan arena virus

(Lassa, Junin, dll)

Indikasi. Terapi infeksi RSV pada bayi dengan risiko tinggi. Ribavirin digunakan

dalam kombinasi dengan IFN-α atau PEG-IFN-α pada terapi HCV

Dosis. Peroral, 800-1200 mg/hari untuk terapi HCV; atau dalam bentuk aerosol

(larutan 20 mg/ml)

Efek Samping.

1. Ribavirin aerosol, menyebabkan iritasi kongjungtiva ringan, ruam, mengi yang

bersifat sementara.

2. Ribavirin sistemik, menyebabkan anemia reversible yang tergantung dosis,

serta supresi sumsum tulang.

3. Kadar tinggi ribavirin trifosfat dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada

membran, yang menyebabkan eritrofagositosis oleh retikuloendotelial system.

4. Bolus interavena dapat menyebabkan rigor

5. Pada ± pasien HCV kronik yang mendapat kombinasi  IFN-ribavirin

menghentikan terapi karena efek samping. Selain dari toksisitas IFN, ribavirin

oral dapat meningkatkan fatigue, batuk, ruam, pruritus, mual, insomnia,

dispnea, depresi dan anemia.

6. Pada studi preklinik, ribavirin bersifat teratogenik, embriotoksik, onkogenik

dan mungkin gonadotoksik

7. Ribaviriin mutlak dikontraindikasikan pada wanita hamil

Daftar Pustaka

Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. 2009. Farmakologi dan Terapi

Edisi 5. Jakarta : Balai Penerbit FKUI