Od Aspir nu k Viagre - chtf.stuba.skszolcsanyi/education/files/Od Aspirinu k Viagre.pdf · 230 taký populárny Prozac ® má podstatne menej vedľajších účinkov a je záro -

225

14. Od Aspirínu k Viagre

PETER SZOLCSÁNYI

Som hlboko presvedčený o tom, že väčšina ľudí bude súhlasiť s tvrdením, že zdravie je to najcennejšie, čo máme. Aj keď paradoxne, túto dôležitú skutoč-

nosť si častokrát uvedomíme až vtedy, keď ochorieme. Ale potom nám už ne-

ostáva nič iné, len sa liečiť – a to bez farmakologických prípravkov (takmer) nejde. Lieky1 sú v podstate biologicky aktívne organické zlúčeniny s defino-

vaným fyziologickým účinkom v organizme. Táto (skoro) definícia zahŕňa napríklad aj látky prírodného charakteru vo forme extraktov či už z baktérií, rastlín alebo živočíchov. Nakoniec značné množstvo dnes používaných anti-biotík (penicilín, tetracyklín, erytromycín) sú molekuly, ktoré boli pôvodne biosyntetizované rôznymi mikroorganizmami na ich „sebaobranu“. Aj účin-

né cytostatikum Taxol® (pozri ďalej), ktoré sa v súčasnosti používa na lieč-

bu rakoviny prsníka a vaječníkov, je látka izolovaná z kôry tisu pacifického (Taxus brevifolia). Ale vzhľadom na enormné ekonomické náklady, ktoré sú spojené s izoláciou a čistením aktívnych substancií z prírodných zdrojov, sa drvivá väčšina liekov v súčasnosti pripravuje výlučne synteticky. Moderné preparatívne metódy organickej chémie totiž nielen že umožňujú ich lacnejší spôsob výroby, ale najmä ponúkajú aj potrebnú variabilitu procesov nevy-

hnutnú pre výskum a vývoj nových a účinnejších liečiv,2 než aké nám posky-

tuje príroda.

Zázračná molekula pána Hoffmanna

Existuje niekoľko dobrých dôvodov sa domnievať, že Aspirin® (obr. 14.1a) bezpochyby patrí medzi najdôležitejšie lieky, aké kedy človek objavil. Ten prvý dôvod je určite jeho široká dostupnosť pre milióny pacientov na celom svete s vynaložením iba malých finančných nákladov. Ďalej je to jeho relatívne bezpečné užívanie aj bez potrebnej konzultácie u lekára, takmer nulové rizi-ko vzniku závislosti, ako aj mimoriadne nízka toxicita. A práve vďaka týmto

226

výhodným vlastnostiam bol Aspirin® po dlhý čas najpoužívanejšie liečivo na svete, čím priniesol obrovské bohatstvo nemeckej firme Bayer, ktorá ho ako prvá uviedla na trh v roku 1899 (áno, pred vyše storočím!). A nielen jej, ale aj ďalším chemickým spoločnostiam, ktoré si po uplynutí patentovej ochrany v roku 1918 boli schopné ukrojiť svoj podiel z lukratívneho farmaceutického biznisu. A nakoniec, kyselina acetylsalicylová, ako sa retrospektívne ukáza-

lo, predstavuje mimoriadny prínos pre biomedicínske vedy. Experimentálne zistenie mechanizmu jej účinku hralo totiž kľúčovú úlohu pri objave arachidó-novej biochemickej kaskády, jednej z dôležitých súčastí obranyschopnosti ľud-

ského organizmu.3 Za kľúčový príspevok k objasneniu jej významnej biolo-

gickej funkcie bola dokonca v roku 1982 udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu (S. K. Bergström, B. I. Samuelsson, J. R. Vane).

V súčasnosti je už známa asociácia rôznych fyziologických procesov spo-

jených s arachidónovou kaskádou a pomerne frekventovaného výskytu in-

farktu myokardu, mozgovej porážky, reumatizmu a rôznych alergií u ľudí. Zdá sa, že spoločným menovateľom spomínaných „civilizačných“ ochorení sú patologické zápalové procesy, ktoré bez adekvátnej terapeutickej odpo-

vede predstavujú vážne zdravotné riziká. Dnes už existuje mnoho účinných prípravkov na znižovanie horúčky (antipyretiká), potláčanie prejavov bolesti (analgetiká) a zápalu (antiflogistiká), hoci len málo z nich v skutočnosti lieči pô-

vodnú príčinu ochorenia. Aspirin® je liek, ktorý obsahuje ako účinnú zložku kyselinu acetylsalicylovú a je exemplárnym príkladom toho, ako pomerne malá štruktúrna zmena v „rodičovskej“ molekule môže viesť k takému dra-

matickému zlepšeniu farmakologických vlastností. Už od čias Hippokrata (2 500 rokov pred n. l.) sú totiž dobre známe antipyretické a analgetické účin-

ky extraktu z vŕby bielej (Salix alba), ktoré boli využívané pri znižovaní ho-

rúčky a liečbe bolesti.4 Ako sa v sedemdesiatych rokoch 18. storočia zistilo, za pozorovaný farmakologický efekt je zodpovedná (obr. 14.1b) kyselina sa-

Obr. 14.1. a) Aspirin, b) kyselina salicylová.

Peter Szolcsányi: Od Aspirínu k Viagre

227

licylová (lat. salix = vŕba). Prvé syntetické metódy jej prípravy boli vyvinuté v Nemecku a firma Heyden Chemical Company ju následne začala vyrábať a predávať ako liek. Pomerne rýchlo sa začala hojne používať nielen ako an-

tipyretikum, ale aj ako efektívne analgetikum na znižovanie bolesti spojenej s reumatizmom, artritídou a neuralgiou. Kyselina salicylová však ani zďale-

ka nebola ideálnym liečivom. Užívala sa totiž vo forme roztoku s tak odporne horkou chuťou, že často vyvolávala u pacientov až vracanie. Navyše spôso-

bovala ťažké podráždenie tráviaceho traktu, ktoré mohlo skončiť napríklad aj život ohrozujúcim krvácaním prasknutého žalúdočného vredu. Oba problé-

my spoločne vyriešili dvaja zamestnanci nemeckej firmy Bayer, chemik Felix Hoffmann a farmakológ Heinrich Dresser, ktorí v roku 1898 zosyntetizovali a otestovali acetylovaný derivát kyseliny salicylovej – a Aspirin® bol na svete. Zistili totiž, že pripravená zlúčenina si zachovala silné analgetické a antipy-

retické účinky kyseliny salicylovej, ale zároveň predstavovala oveľa bezpeč-

nejšiu alternatívu aj z hľadiska toxicity a navyše sa podstatne zvýšil komfort užívania. Kyselina acetylsalicylová už nemá nepríjemnú horkú chuť „rodi-čovskej“ molekuly, ale nakoľko sa zle rozpúšťa vo vode, firma Bayer sa roz-

hodla dodávať liek vo forme stlačených tabliet, ktoré by sa po užití následne rozpadli v žalúdku na prášok. V dôsledku tohto jednoduchého farmaceutic-

kého riešenia sa Aspirin® stal prvým komerčne dostupným liečivom na svete predávaným v pevnej tabletovej formulácii. Ako už bolo skôr spomenuté, na trh bol uvedený v roku 1899 a vďaka jeho unikátnym farmakologickým vlast-nostiam získal prívlastok „liek 20. storočia“. Dokonca v roku 1950 bol zapí-saný aj do Guinessovej knihy rekordov ako najpredávanejšie analgetikum na svete! Priemyselná výroba kyseliny acetylsalicylovej je pomerne jednodu-

chá, chemicky ide o dvojstupňovú syntézu. V prvom kroku sa fenol nechá v zásaditých podmienkach (NaOH) zreagovať s oxidom uhličitým (CO2) a po okyslení reakčnej zmesi sa získa kyselina salicylová (kyselina 2-hydroxyben-

zoová). Tá sa následne podrobí acylácii pomocou anhydridu kyseliny octovej (acetanhydridu) a Aspirin® je hotový (obr. 14.2).

Silné analgetické, antipyretické a antiflogistické účinky kyseliny acetylsa-

licylovej sú dôsledkom jej unikátnej schopnosti ireverzibilne (nevratne) inhi-bovať cyklooxygenázu (COX), enzým zodpovedný za syntézu prostaglandínov

(PG). Ide o lokálne lipidové hormóny produkované ľudským organizmom, ktorých úlohou je okrem iného aj prenos informácie o bolesti do mozgu, mo-

dulácia termostatu v hypotalame a iniciácia zápalu. Čiže prostredníctvom inhibície vzniku prostaglandínov Aspirin® redukuje vnímanie bolesti, zni-žuje horúčku a celkovo potláča zápalové procesy. Neustále sa však objavujú stále nové medicínske aplikácie tohto lieku. Zistilo sa napríklad, že efektívne


228

potláča zhlukovanie trombocytov (antikoagulans), ktorých správne fungova-

nie je nevyhnutné pre zrážanie krvi. To znamená, že v krvnom obehu ne-

dochádza k vzniku krvných zrazenín (trombov) a teda dlhodobé užívanie nízkych dávok (10 – 20 mg/deň) kyseliny acetylsalicylovej významne znižuje riziko mozgovej príhody alebo infarktu myokardu. Najčerstvejšie výsledky výskumu jej farmakologických vlastností naznačujú, že preventívne užívanie prispieva aj k ochrane pred rakovinou hrubého čreva. Ako každý liek, samo-

zrejme aj Aspirin® má isté vedľajšie účinky. Veľká väčšina z nich však nemá závažný charakter,5 opatrnosť ale musí byť zachovaná u detí a mladistvých pre možnosť vzniku Reyeovho syndrómu. Ide o nebezpečnú komplikáciu, ktorá nastáva v súvislosti s užívaním kyseliny acetylsalicylovej pri horúčko-

vých vírusových ochoreniach a má zlú prognózu (poškodenie mozgu a pe-

čene).

Liečime chorú dušu

Jedným z najväčších úspechov farmakológie druhej polovice 20. storočia bol dozaista objav a následné terapeutické využívanie syntetických molekúl na liečbu symptómov duševných porúch. Náhla zmena v (ne)dostupnosti účin-

ných liekov, ktoré dnes tak efektívne pomáhajú pacientom s príznakmi schi-zofrénie, depresie a úzkosti, podstatným spôsobom zmenila náš pohľad na tieto ochorenia a dnes ich už stále viac vnímame ako záležitosti organického pôvodu. Antipsychotiká dokonca viedli až k radikálnej zmene dovtedajšieho manažmentu duševných chorôb, nakoľko prispeli okrem iného aj k uzavre-

tiu pôvodných psychiatrických kliník, v ktorých boli „nebezpeční blázni“ izolovaní od zvyšku „normálnej“ spoločnosti.

Prakticky všetky psychiatrické liečivá používané v súčasnosti fungujú na princípe ovplyvňovania komunikačného systému mozgu. Jeho hlavnou sú-

časťou sú signálne molekuly, tzv. neurotransmitery, ktorých je viac ako 50

Obr. 14.2. Dvojstupňová syntéza kyseliny acetylsalicylovej.


229

rôznych druhov a každý z nich je rozpoznávaný špecifickým receptorom na povrchu nervových buniek.6 Štruktúrne ide o aminokyseliny a (hetero)aro-

matické amíny (obr. 14.3), ktoré chemickým spôsobom zabezpečujú prenos vzruchu vo forme elektrického signálu v synaptickej štrbine medzi dvoma interagujúcimi neurónmi.

S výskytom depresívnych stavov u postihnutých pacientov sú najčastejšie spájané dva konkrétne neurotransmitery. Kým noradrenalín „pomáha“ moz-

gu upriamovať jeho pozornosť na informácie prichádzajúce z okolitého sve-

ta, serotonín (5-hydroxytryptamín) hrá kľúčová úlohu v určovaní našej nálady a emocionálneho rozpoloženia. Zistilo sa, že práve patologicky nízke kon-

centrácie serotonínu v mozgu depresívnych pacientov sú zodpovedné za ich vážne psychické ťažkosti.7 Jednou z možností farmakologickej intervencie je teda ovplyvnenie mechanizmu jeho odbúravania, ktoré sa fyziologicky deje prostredníctvom tzv. amínových púmp. Ide o kaskády biochemických reakcií, ktoré inaktivujú a recyklujú „použitý“ neurotransmiter následne po jeho uvoľnení z aktivovaných nervových buniek.

V súčasnosti najpredávanejšie antidepresívum (obr. 14.4) Prozac® (fluoxe-tín) funguje práve ako mimoriadne účinný inhibítor serotonínovej pumpy. Priamym dôsledkom jeho činnosti je teda fakt, že koncentrácia serotonínu8

v synapsách neklesá, čím účinok neurotransmitera pretrváva dlhší čas – a psychické ťažkosti sú preč. Dôležitou vlastnosťou fluoxetínu je jeho vysoká selektivita voči serotonínu, čiže len zanedbateľne ovplyvňuje metabolizmus iných signálnych amínov, napríklad noradrenalínu. To ale znamená, že dnes

Obr. 14.3. Výber najdôležitejších neurotransmiterov ľudského mozgu.


230

taký populárny Prozac® má podstatne menej vedľajších účinkov a je záro-

veň oveľa bezpečnejší ako staršie antidepresíva (imipramín, amitriptylín), pri ktorých existovalo vážne zdravotné riziko pri prípadnom predávkovaní.9

Prvá patentovaná syntéza racemického fluoxetínu (Eli Lilly, USA, 1974) vy-

užíva ako východiskové látky acetofenón, paraformaldehyd a dimetylamín, ktoré Mannichovou reakciou poskytnú 3-dimetylaminopropiofenón. Redukciou ketónu diboránom (B2H6) a následnou nukleofilnou substitúciou hydroxysku-

piny pomocou tionylchloridu (SOCl2) sa získal príslušný halogénderivát. Jeho substitúciou za 4-trifluórmetylfenol v bázických podmienkach a finálnou N--monodemetyláciou s použitím brómkyánu (BrCN) a hydroxidu sodného (KOH) sa nakoniec pripravil žiadaný antidepresant Prozac® (obr. 14.5).

Obr. 14.4. Antidepresívum Prozac (fluoxetín).

Obr. 14.5. Prvá patentovaná syntéza racemického fluoxetínu (Eli Lilly).


231

Keď ide o život

V 60. rokoch minulého storočia začal americký Národný onkologický ústav (National Cancer Institute, NCI) v spolupráci s Ministerstvom poľnohospo-

dárstva (U.S. Department of Agriculture, USDA) rozsiahly program biolo-

gického skríningu extraktov získaných z rôznych prírodných zdrojov. Jed-

na z testovaných vzoriek, zhodou okolností extrakt z kôry pacifického tisu (Taxus brevifolia), vykazovala silný protinádorový účinok na rôznych líniách tumorov u potkanov. Skvelé predbežné výsledky následne iniciovali inten-

zívny výskum s cieľom identifikácie aktívnej zlúčeniny zodpovednej za po-

zorovaný efekt. Aj napriek enormnému vedeckému úsiliu však trvalo ešte ďalších 5 rokov, kým konečne v roku 1971 M. C. Wani so spolupracovníkmi izolovali aktívnu molekulu v čistom stave a vyriešili jej chemickú štruktúru na základe röntgenovej kryštalografickej analýzy. Zistilo sa, že za signifikant-ný cytotoxický účinok extraktu z tisu je zodpovedný pomerne komplexný polyhydroxylovaný diterpén. Táto organická zlúčenina dostala názov (obr. 14.6) Taxol® (paklitaxel).

Napriek jeho dobre zdokumentovanej a výnimočnej biologickej aktivi-te, záujem o paklitaxel bol nepochopiteľne vlažný až do roku 1979. Vtedy sa skupine biochemikov pod vedením S. B. Horwitza konečne podarilo od-

haliť mechanizmus jeho silného cytotoxického účinku. Zistilo sa, že Taxol®

indukuje polymerizáciu tubulínu do mikrotubúl, ktoré následne stabilizuje až do tej miery, že nakoniec dochádza k prerušeniu mitózy.10 A práve objav dovtedy bezprecedentného spôsobu antinádorovej aktivity okamžite urobil z paklitaxelu nádejný prototyp novej triedy liečiv proti rakovine. Z obnove-

ného vedeckého záujmu o Taxol® však paradoxne vyvstal jeden technický problém. Keďže mnoho výskumných skupín vo svete začalo uskutočnovať

Obr. 14.6. Taxol.


232

jeho klinické testy, bolo nevyhnutné zabezpečiť na tieto účely dodávky znač-

ného množstva paklitaxelu. Tis pacifický ako jeho jediný známy prírodný zdroj však okrem toho, že patrí medzi prísne chránené rastliny, je zároveň aj jedným z najpomalšie rastúcich stromov. Na získanie paklitaxelu je ale po-

trebné celý strom zoťať a navyše jeho obsah v kôre je pomerne nízky. Prvé úspešné extrakcie poskytovali výťažok len okolo 0,02 %. Odhaduje sa, že na liečbu jedného onkologického pacienta by bolo potrebné obetovať približne šesť 100-ročných tisov. Z environmentálneho11 a finančného hľadiska bolo teda vylúčené, aby sa Taxol® „vyrábal“ takýmto spôsobom. Našťastie, rýchlo sa podarilo nájsť riešenie tohto vážneho problému. Zistilo sa totiž, že v ihličí a vetvičkách tisu obyčajného (Taxus baccata), ktorý sa hojne vyskytuje v Eu-

rópe, sa nachádza štrukturálne príbuzný analóg paklitaxelu nazvaný 10-de-acetylbakatín III. Hoci extrakcia tohto prekurzoru a následná semisyntéza sú pomerne náročné (obr. 14.7), v každom prípade ide o plne obnoviteľný prírodný zdroj a týmto spôsobom sa nakoniec podarilo vyrobiť dostatočné množstvá paklitaxelu na úspešné zavŕšenie klinických testov.

Ich prvé výsledky v roku 1989 ukázali, že Taxol® vykazuje mimoriadne sľubnú cytotoxickú aktivitu voči rakovine vaječníkov v pokročilom III./IV. štádiu a o tri roky na to ho americký Úrad na kontrolu liečiv (Food and Drug Administration, FDA) povolil používať v praxi. Neskôr sa zistili jeho ďalšie významné antineoplastické účinky a od roku 1994 je paklitaxel primárne in-

dikovaný u pacientok s karcinómom prsníka. V súčasnosti sa používa aj na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc u pacientov, u ktorých primárne nie je možné uskutočniť radikálny spôsob liečby (chirurgický výkon alebo ožiarenie). Taxol® je takisto indikovaný v sekundárnej terapii Kaposiho sar-

kómu u pacientov s AIDS. Je evidentné, že zavedenie paklitaxelu do klinickej onkológie znamenalo významný posun v zavádzaní neinvazívnych (chemo-

Obr. 14.7. Semisyntéza paklitaxelu z 10-deacetylbakatínu III.


233

terapeutických) liečebných postupov a zároveň podstatným spôsobom zvýši-lo šance pacientov na prežitie. Ale náklady na produkciu tohto „zázračného“ lieku sú aj napriek jeho semisyntéze ešte stále enormné a predstavujú najváž-

nejší limitujúci faktor. Zdá sa teda, že jediné reálne riešenie tohto vážneho problému môže v budúcnosti poskytnúť len syntetická organická chémia, ktorej prvé výsledky v tejto oblasti už uzreli svetlo sveta. Dodnes bolo pub-

likovaných už 5 rôznych totálnych syntéz Taxolu®, ktoré sa z akademického hľadiska považujú za fascinujúci intelektuálny výkon,12 ale z rôznych prak-

tických dôvodov ešte zatiaľ nepredstavujú reálnu alternatívu k jeho súčasnej semisyntéze. Dôvodom je pomerne značný počet syntetických krokov a tým nízky celkový výťažok paklitaxelu. Na druhej strane, univerzálnosť a modu-

larita totálnej syntézy už umožnila prípravu tisícov dizajnovaných derivátov, ktoré boli a priebežne sú testované na ich biologickú aktivitu s cieľom prípra-

vy ešte účinnejších a menej toxických liečiv na báze prírodného Taxolu®. A tie sú obrovskou nádejou pre všetkých súčasných aj budúcich onkologických pacientov.

Kvalitný sex je dôležitý

Štatistiky hovoria jasnou rečou: údajne viac než polovica mužov nad 40 ro-

kov má problémy so získaním alebo udržaním erekcie. Vzhľadom na to, že sex nepochybne patrí medzi jednu z najpríjemnejších životných potrieb, ide z hľadiska duševného zdravia o vážny problém. Len v USA postihuje erektil-ná dysfunkcia (ED) približne 30 miliónov mužov. Má mnoho rôznych príčin a medzi najčastejšie z nich patria kardiovaskulárne problémy, vysoká hladi-na cholesterolu, hypertenzia, obezita a dysfunkcia prostaty. Dôvodom však može byť aj depresia, úrazy chrbtice, niektoré lieky, nadmerný stres, alkohol a samozrejme fajčenie. Dnes sa však už nepríjemné sprievodné znaky erektil-nej dysfunkcie dajú veľmi účinne korigovať – existuje totiž „zázračná“ modrá pilulka (obr. 14.8) charakteristického tvaru s názvom Viagra® (sildenafil).

Ako vlastne uzrela svetlo sveta? V roku 1989 zosyntetizovali medicinálni chemici americkej farmaceutickej firmy Pfizer molekulu s pôvodným označe-

ním UK-92,480 (neskôr sildenafil), ktorú vyvíjali v rámci kardiovaskulárneho programu ako potenciálne nové liečivo na terapiu hypertenzie a anginy pec-toris. Výsledky I. fázy klinických skúšok,13 ktoré následne prebehli v rokoch 1989 – 1994 v Anglicku, však neboli z hľadiska cieľovej diagnózy vôbec op-

timistické a farmakodynamické štúdie boli zastavené. Pri detailnom vyhod-


234

nocovaní diagnostických hárkov sa však nečakane zistilo, že podstatná časť mužských dobrovoľníkov jednotne uvádzala kvalitnú a pretrvávajúcu erek-

ciu ako „vedľajší efekt“ užívania testovanej zlúčeniny. Sildenafil bol následne v roku 1996 patentovaný, angina pektoris bola v súvislosti s ním zabudnutá a jeho ďalší farmakologický vývoj sa pochopiteľne uberal smerom k mimo-

riadne sľubnej aplikácii v terapii erektilnej dysfunkcie. Ten bol úspešne za-

vŕšený na jar roku 1998, kedy FDA vydal povolenie na klinické používanie sildenafilu, čím sa Viagra® stala vôbec prvým komerčne dostupným liekom na liečbu impotencie. A odvtedy je pre firmu Pfizer doslova zlatou baňou, pričom sa jej v súčasnosti na celom svete predá ročne približne 300 miliónov kusov tabliet v hodnote zhruba 1,5 miliardy amerických dolárov! Ako ten-

Obr. 14.8. Viagra.

Obr. 14.9. Biochemický mechanizmus vyvolania erekcie pomocou sildenafilu.


235

to „modrý zázrak“ vlastne funguje? Nevyhnutnou súčasťou fyziologického procesu erekcie je uvoľnenie plynného oxidu dusnatého (NO)14 parasympa-

tickými neurónmi do hubovitých častí penisu (corpus cavernosum) počas se-

xuálnej stimulácie. NO vzápätí aktivuje enzým guanylát cyklázu, ktorá trans-

formuje guanozín trifosfát (GTP) na cyklický guanozín monofosfát (cGMP). Tým nastáva zvýšenie koncentrácie cGMP, čo spôsobí uvoľnenie hladkého svalstva (vazodilatáciu) penisu, následne sa zväčší prítok krvi do jeho kavernóznych tkanív a dochádza k erekcii.15 Viagra® je účinný a selektívny inhibítor cGMP

Obr. 14.10. Komerčná chemická výroba sildenafilu technológiou firmy Pfizer.


236

špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzýmu, ktorý zabezpečuje hydrolýzu cyklického guanozín monofosfátu späť na GMP v corpus cavernosum. Keďže chemická štruktúra sildenafilu je podobná cGMP, Viagra® sa ako kompeti-tívny substrát viaže na PDE5, čím ju dočasne vyradí z činnosti a dochádza k erekcii (obr. 14.9).

Ako už bolo povedané, celé to má ale jednu kľúčovú podmienku: bez po-

čiatočnej sexuálnej stimulácie totiž nedochádza k aktivácii NO/cGMP systé-

mu a o erekcii zabezpečenej sildenafilom tým pádom nemôže byť ani reči. To ale znamená, že Viagra® v žiadnom prípade nie je afrodiziakom. Navyše, uží-vanie sildenafilu je prísne kontraindikované u kardiakov užívajúcich nitráty, u hypotonikov, pacientov s poruchami pečeňových a obličkových funkcií, ako aj rekonvalescentov po infarkte myokardu a mozgovej príhode.16

Pôvodná laboratórna príprava sildenafilu vychádzala z pentán-2-ónu a dietyloxalátu, vzhľadom na svoj lineárny charakter (11 na seba nadvä-

zujúcich reakcií) a pomerne nízky celkový výťažok (4,2 % z pentán-2-ónu) však nebola vhodná na komerčnú veľkokapacitnú produkciu. Procesní orga-

nickí chemici u Pfizera teda vyvinuli podobnú, ale tentokrát konvergentnú a z hľadiska výťažku podstatne efektívnejšiu syntetickú cestu (obr. 14.10). Dôležitým vylepšením bola aj minimalizácia rizikových stupňov. Napríklad chlórsulfonácia sa uskutočňuje v prvých fázach syntézy, čím sa eliminujú potenciálne toxické intermediáty vo finálnych krokoch, čo bol práve prípad originálnej laboratórnej prípravy. Všetky reakcie prebiehajú v etylacetáte, čo podstatným spôsobom zjednodušuje celý výrobný proces a umožňuje efek-

tívnu recykláciu rozpúšťadla. Táto technológia výroby sildenafilu je pomerne šetrná k životnému prostrediu a firma Pfizer za ňu získala prestížne ocenenie Crystal Faraday Award for Green Chemical Technology.17


481

Poznámky a vysvetlivky

ziologický efekt ako jeho prirodzený mediátor, no líšia sa od neho svojou chemickou štruktúrou. Inhibítory sú naopak molekuly, ktoré zabraňujú uskutočneniu konkrétnej (bio)chemickej reakcie, a to napríklad vytesnením fyziologicky prirodzeného substrá-tu z príslušného enzýmu. Na princípe selektívnej inhibície proteínov je založený me-chanizmus účinku mnohých súčasných liečiv.

14. Od Aspirínu k Viagre

1 Z rôznych praktických dôvodov sú liečivá pomerne malé molekuly, ktoré obsahujú 10 – 100 atómov. Väčšie organické zlúčeniny, ako napríklad proteíny (2 000 – 20 000 atómov), sa totiž po vstupe do organizmu len ťažko absorbujú, lebo pomerne rýchlo podliehajú enzymatickej hydrolýze. Keďže obsah účinnej látky v liečivách sa pohybu-je rádovo v miligramoch, bola by ich výroba, ako aj manipulácia s nimi nepraktická. Z tohto dôvodu lieky okrem samotnej fyziologicky účinnej molekuly obsahujú aj ne-aktívne prídavné látky – napríklad cukry, škrob, olej, ktoré umožňujú prípravu tabliet, čapíkov, granúl, púdrov, emulzií a iných liekových foriem.

2 Liečivo sa stáva liekom až po úprave do terapeuticky použiteľnej liekovej formy. Jej voľba sa riadi spôsobom používania liečiva tak, aby bola pri manipulácii zachovaná jeho potrebná kvalita (napr. stabilita, presné dávkovanie). Tekuté liekové formy sa vy-skytujú v podobe roztokov, suspenzií a emulzií, keďže však pri skladovaní suspenzie sedimentujú a emulzie sa zrážajú, dáva sa prednosť roztokom. Medzi pevné liekové formy patria tablety, dražé a kapsule.

3 Arachidónová kaskáda je založená na biochemickej produkcii eikozanoidov (prostaglan-dínov, tromboxánov, prostacyklínov a leukotriénov) z nenasýtenej mastnej kyseliny arachidónovej (kyseliny (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-eikozatetraénovej). Ide o bežný stavebný prvok fosfolipidov v bunkových membránach a uvoľňuje sa pôsobením fosfolipázy A2. Kyselina arachidónová potom slúži ako substrát pre lipoxygenázy a cyklooxyge-názy.

4 Prvé historické záznamy o liečbe horúčky a bolesti pomocou rastlinného extraktu ob-sahujúceho kyselinu salicylovú pochádzajú zo starovekého Egypta z obdobia viac ako 3 500 rokov pred n. l. Eberov papyrus, zoznam 877 medicínskych receptov napríklad odporúča užívanie vodného výluhu zo sušených listov myrty obyčajnej (Myrtus com-munis) na úľavu pri reumatických bolestiach končatín a chrbta.

5 Najčastejší vedľajší účinok kyseliny acetylsalicylovej (ASK), poškodenie sliznice ža-lúdka s nebezpečenstvom vzniku peptického vredu, spočíva (okrem priameho pôso-benia kyseliny) predovšetkým v inhibícii syntézy prostaglandínov (PG) chrániacich sliznicu. Gastropatii je možné predísť podávaním analógu PG mizoprostolu. U predis-ponovaných pacientov môže vyvolať bronchokonstrikciu („asthma bronchiale z analge-tík“), pravdepodobne z nedostatku bronchodilatačného PG a zo zvýšenej tvorby leu-kotriénov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú vznik edémov a vzostup krvného tlaku. Keďže ASK blokuje agregáciu trombocytov, nesmie sa podávať pacientom so zníženou

482


zrážanlivosťou krvi. Ku koncu tehotenstva môže ASK spôsobiť oslabenie pôrodných bolestí, vyvolať krvácanie u matky aj u dieťaťa a viesť k predčasnému uzavretiu Botal-liho tepnovej spojky (ductus arteriosus Botalli).

6 Neurotransmitery sú nízkomolekulové organické zlúčeniny, ktoré zabezpečujú jed-nosmerné odovzdávanie vzruchov (impulzov) z riadiacej nervovej (presynaptickej) bunky do bunky efektorovej, ktorá môže byť nervová, svalová či žľazová. Sú vylučo-vané procesom exocytózy z presynaptickej bunky a difundujú synaptickou štrbinou k membráne postsynaptickej bunky, kde sa nekovalentne viažu na receptory a násled-ne vyvolávajú bunkovú odpoveď.

7 Depresia je závažné psychiatrické ochorenie, ktoré sa prejavuje permanentne zlou náladou, nevysvetliteľnou úzkosťou, nespavosťou, výpadkami koncentrácie a pamä-ti. V rozvinutom štádiu môže prerásť až do bezdôvodného smútku a straty chuti do života, pričom podľa štatistík až 15 % depresívnych ľudí sa pokúsi o samovraždu. Je zaujímavé, že ženy sú približne 3- až 4-krát náchylnejšie na depresiu, pričom zhruba 10 % ňou trpí krátko po pôrode.

8 Serotonín (5-HT) sa v ľudskom organizme biosyntetizuje z L-tryptofánu v enterochro-matínových bunkách črevného epitelu. Tvorí sa taktiež v neurónoch plexus myentericus a centrálneho nervového systému (CNS), kde preberá funkciu neurotransmitera. Krv-né doštičky síce 5-HT nesyntetizujú, ale vychytávajú ho a následne skladujú. Serotonín okrem účinkov na CNS ovplyvňuje aj kardiovaskulárny systém (spôsobuje priamu vazokonstrikciu) a gastrointestinálny trakt (zvyšuje črevnú motilitu).

9 Prozac® (fluoxetín) je selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu v mozgu. Má tlmivú zložku, ale jeho antidepresívny účinok sa zdá byť slabší, než vykazujú tri-cyklické antidepresíva. Prednosťou je jednak chýbajúci atropínový účinok a zároveň stabilizačný efekt na bunkové membrány myokardu. Fluoxetín znižuje chuť do jedla, v dôsledku čoho redukuje telesnú hmotnosť. Nežiaducimi účinkami sú nervozita, tre-mor, nespavosť a úzkosť. Štandardná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 20 do 60 mg, pričom maximum je 80 mg. Prozac® uviedla na trh americká firma Eli Lilly začiatkom roka 1988 a pomerne rýchlo sa stal populárnym liekom miliónov pacientov. Na jeseň roku 2001 Eli Lilly prehrala súdny spor o exkluzívne patentové práva s fir-mou Barr Laboratories, a tak v súčasnosti vyrába fluoxetín už mnoho rôznych firiem na celom svete.

10 Taxol® (paklitaxel) je moderné injekčné antineoplastikum, ktoré vyvinula americká firma Bristol-Myers Squibb. Molekula indukuje agregáciu tubulínových dimérov za vzniku mikrotubulov, ktoré následne stabilizuje tým, že zabraňuje ich depolymerizá-cii. Dôsledkom je inhibícia normálnej dynamickej reorganizácie vnútrobunkovej stav-by mikrotubulov, ktorá je dôležitá pre vitálne bunkové funkcie. Taxol® ďalej vyvoláva abnormálne usporiadanie mikrotubulov počas bunkového cyklu a vedie ku vzniku mnohopočetných mikrotubulárnych pseudoastier pri mitóze.

11 Ochrancovia životného prostredia vehementne protestovali proti výrubom tisu paci-fického s cieľom izolácie taxolu, lebo mali oprávnené obavy zo zničenia pôvodných prehistorických lesov na severozápade USA. Okrem iného argumentovali aj prípad-

483


nou nenahraditeľnou stratou prirodzeného ekologického habitatu pre jeden druh už beztak ohrozenej sovy, ktorá v nich žĳe.

12 Ako prví publikovali totálnu syntézu taxolu súčasne, ale nezávisle od seba Nicolaou a Holton (1994), nasledovali Danishefsky (1995), Wenger (1997) a Mukayima (1998). Okrem ich výsledkov sú samozrejme známe desiatky prác hovoriacich či už o príprave rôznych funkčných derivátov paklitaxelu, alebo o jeho semisyntéze z 10-deacetylbaka-tínu III. Dokonca bola založená aj firma Taxolog, Inc., ktorá sa zaoberá výlučne výsku-mom a vývojom chemoterapeutík na báze taxoidov (h<p://www.taxolog.com).

13 Fáza I. – prvá z celkovo štyroch fáz klinických skúšok – má za úlohu stanoviť kon-krétne biologické účinky potenciálne nového lieku na ľuďoch. Testy sa vo väčšine prípadov uskutočňujú na relatívne malej vzorke zdravých dobrovoľníkov a slúžia na zistenie toxicity, absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (ADME) skúmanej zlúčeniny.

14 Oxid dusnatý (NO) je nestabilná plynná molekula s vlastnosťami voľného radikálu, ktorá v ľudskom organizme funguje ako vazodilatans, neurotransmiter a imunomo-dulátor. Biosyntetizuje sa z arginínu prostredníctvom syntázy oxidu dusnatého (NOS; EC 1.14.13.39) podľa nasledujúcej reakcie: arginín + O2 → citrulín + NO. Plynný NO je schopný difundovať cez bunkové membrány aj bez pomoci transportných molekúl a jeho radikálový charakter mu umožňuje účinne sa viazať najmä na proteíny obsahu-júce železo.

15 Erekcia mužského penisu je vlastne aplikácia základných princípov hydrauliky v bio-logickom systéme. Stimulácia nervových zakončení inervujúcich penis spôsobí dila-táciu hlboko uložených artérií, ktoré zásobujú orgán krvou. Tá vo veľkom množstve zaplavuje kavernózne tkanivo (corpus cavernosum), tvoriace značný objem penisu, a následne dochádza ku kompresii žíl odvádzajúcich z neho krv. Priamym dôsledkom jej zvýšeného prítoku a súčasne zníženého odtoku je erekcia. Na druhej strane preru-šenie nervových impulzov do penisu erekciu samozrejme zruší. (Pravdepodobne táto skutočnosť stojí za pôvodom známej „ľudovej múdrosti“ o tom, že najväčší pohlavný orgán muža je jeho mozog.)

16 Najčastejšími vedľajšími účinkami pri užívaní sildenafilu sú bolesti hlavy (16 %), sčer-venenie tváre (10 %), poruchy trávenia (7 %) a zrakové problémy (3 %). Tieto prejavy sú všeobecne prechodné a nemajú závažný charakter. Síce zriedkavo, ale boli zazna-menané aj vážne prípady náhlej straty zraku spôsobené ischemickou zrakovou neu-ropatiou (NAION), a to predovšetkým u mužov nad 50 rokov veku, fajčiarov, diabe-tikov, hypertonikov, kardiakov a pacientov s vysokou hladinou cholesterolu. Nie je však zrejmé, či NAION spôsobuje práve užívanie inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), kam patrí aj Viagra®. Keďže v dôsledku užitia sildenafilu bolo opísaných aj niekoľko prípadov dlhotrvajúcej erekcie (viac než 4 hodiny), pacientom sa v takom prípade odporúča okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Erekcie trvajúce viac ako 6 ho-dín môžu totiž spôsobiť dlhodobú stratu potencie.

17 V súčasnosti sa Viagra® (sildenafil) priemyselne vyrába v závode v County Cork v Ír-sku (Pfizer Ringaskiddy Organic Synthesis and Viagra Plant), ktorý zamestnáva pri-

484


bližne 600 ľudí, a jej syntéza predstavuje približne 15 % celkovej chemickej produkcie fabriky. Tento komplex bol uvedený do prevádzky v roku 2001 a tvorí dosiaľ najväčšie výrobné zariadenie firmy Pfizer mimo územia USA. Okrem sildenafilu sa tu vyrába aj Norvasc® (amlodipín) na liečbu hypertenzie a anginy pectoris, antidepresívum ZoloQ® (sertralín) a makrolidové antibiotikum Zithromax® (azitromycín).

15. Kozmetická chémia na prahu tretieho tisícročia

1 Dermatológia je odvetvie lekárstva, ktoré sa zaoberá chorobnými zmenami na koži, vyvolanými rôznymi vonkajšími i vnútornými príčinami, ich liečbou a prevenciou; kožné lekárstvo.

2 Kozmetológia je veda zaoberajúca sa vývojom kozmetickej výroby (KV), skúmaním ich funkčných vlastností a dôsledkov ich pôsobenia na zdravú ľudskú kožu v snahe o jej ochranu, spomalenie starnutia a dekoráciu. Za vedný odbor bola uznaná v roku 1935.

3 In vitro (lat.) v skle – testy na vhodných tkanivových kultúrach v Petriho miskách, skúmavkách atď.

4 Alternatívne metódy – všetky postupy umožňujúce nahradiť experimenty na zvie-ratách alebo znížiť počet zvierat, alebo zmierniť bolesť a trápenie, ktorým môžu byť zvieratá vystavené.

5 In vivo (lat.) v živote – testy na živom organizme, t. j. na zvieratách a ľudských dobro-voľníkoch a pod.

6 INCI katalóg predstavuje zoznam bežne používaných látok pre KV. Pri tvorbe názvo-slovia sa volili univerzálne krátke názvy bez interpunkčných znamienok a veľkých písmen. Výhodu značenia v INCI ilustrujeme na dvoch príkladoch. Jedna z najpo-užívanejších látok v šampónoch sa podľa názvoslovia IUPAC nazýva: α-sulfo-ω-(dodecyloxy)poly(oxyethylen)-sodná soľ a podľa INCI krátko sodium laureth sulfate*. Červené farbivo má podľa INCI názov CI 14815*, podľa IUPAC: disodium 6-[(2,4-di-methyl-6-sulphonatophenyl)azo]-5-hydroxynaphthalene-1-sulphonate. Látky rastlin-ného pôvodu sa označujú dvojslovnými latinskými názvami podľa Linného nomen-klatúry rodov a druhov.

7 Fibrilárne proteíny – vláknité bielkoviny, ktoré sú prirodzenou súčasťou strednej vrstvy kože – zamše. Vytvárajú sa v bubkách zamše – fibroblastoch. Elastín zabezpeču-je pružnosť, kolagén podporuje hydratáciu kože. Starnutím a nepriaznivými vplyvmi sa ich zastúpenie v koži znižuje. V minulosti sa izolovali z kože teliat a pridávali do KV. Dnes sa ich význam a bezpečnosť spochybňuje. Trendom sú hydrolyzáty proteí-nov izolovaných z rastlín a niektorých rýb.

8 Názvy kozmetických látok uvádzame primárne chemickým názvoslovím. Tam, kde nejestvuje, je veľmi zložité alebo naopak podobné názvu INCI, uvádzame INCI názov označený hviezdičkou*.

Documents

Od Aspir nu k Viagre - chtf.stuba.skszolcsanyi/education/files/Od Aspirinu k Viagre.pdf · 230 taký populárny Prozac ® má podstatne menej vedľajších účinkov a je záro -