1313

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

121212

ReseaRch aRticleدوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

Evaluation of Apoptosis in Rat Hippocampal Tissue in an Experimental Model of Alzheimer’s Disease

Fatemeh Alipour1, Elham Mohammadzadeh1, 2*, Behzad Khallaghi1

1 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran.2 Biology and Anatomical Science Department, Medical Faculty, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

ABSTRACT

* Corresponding Author: Elham Mohammadzadeh

E-mail: elhammohammadzadeh85@gmail.com

Key words:

1. Alzheimer Disease2. Apoptosis 3. Streptozocin 4. Rats

Introduction: Apoptosis plays a crucial role in normal development of central nervous system.

In fact, disregulation of apoptosis is the major pathophysiological mechanism of many diseases, such

as Alzheimer’s disease. The aim of this survey was to study the role of apoptosis in neuronal injury

during Alzheimer’s disease. Materials and Methods: The experiments were carried out in adult

(6-7 months old) male Wistar rats (230-270 g) in 2 groups of sham and streptozocin (STZ). Animals in

sham and STZ groups received normal saline and STZ intracerebroventricular (ICV) injections for two

days, respectively. To assess neuronal apoptosis, 18, 45 and 90 days after STZ injection, TUNEL test

was performed. Results: The result showed that apoptosis in hippocampal CA1 and CA3 areas were

significantly increased in rats treated with STZ after 90 days. Also, there was a significant increase

in the mean number of apoptotic cells in rats treated with STZ after 90 days compared to their age-

matched sham group in the hippocampal CA1 and CA3 area. Conclusion: ICV-STZ injection in

rats was resulted in significant neuronal apoptosis in the hippocampus.

Article Info:Received: 17 Apr 2014 Accepted: 10 May 2014

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

14

مقــاله پـــــژوهشي

1515 1414

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

اطالعات مقاله:تاريخ دريافت: 28 فروردين 1393 تاريخ پذيرش: 20 ارديبهشت 1393

بررسي روند آپوپتوز در بافت هيپوكامپ موش صحرايي در يك مدل آزمايشگاهي بيماري آلزايمر

فاطمه علي پور1، الهام محمدزاده2 ،1*، بهزاد خالقي1

1 مرکز تحقیقات علوم اعصاب شفا، بیمارستان خاتم االنبیاء، تهران، ايران.

2 گروه بیولوژي و آناتومی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ايران.

* نويسنده مسئول: الهام محمدزاده

آدرس الكترونيكي:

ه چــــــــكيد

كليد واژه ها:1. بیماري آلزايمر

2. آپوپتوز 3. استرپتوزوسین 4. موش صحرايي

مقدمه: آپوپتوز نقش مهمی در تکامل طبیعی سیستم عصبی مرکزی بازی می کند. در حقیقت تنظیم نادرست آپوپتوز مکانیسم پاتوفیزيولوژي اصلي بسیاری از بیماری ها از جمله بیماری آلزايمر مي باشد. هدف مواد و روش ها: آلزايمر مي باشد. بیماري نورونی، طی آسیب در آپوپتوز نقش بررسی مطالعه اين از آزمايش ها بر روی موش های صحرايي ويستار نر بالغ )7-6 ماهه( با وزن 270-230 گرم در دو گروه شم و استرپتوزوسین (STZ) انجام شد. حیوانات در گروه هاي شم و STZ به مدت دو روز به ترتیب نرمال سالین و STZ را به صورت تزريق درون بطنی دريافت نمودند. به منظور ارزيابی روند آپوپتوز نورونی، 18، 45 و 90 CA1 تست تانل انجام شد. يافته ها: نتايج نشان دادند که میزان آپوپتوز در نواحي ،STZ روز بعد از تزريقو CA3 هیپوکامپ به میزان چشمگیري در موش های صحرايي تیمار شده با STZ بعد از 90 روز افزايش يافت. همچنین يک افزايش معنی داری در میانگین تعداد سلول های آپوپتوزي در موش های صحرايي تیمار شده با STZ بعد از 90 روز در مقايسه با گروه شم هم سن خود در نواحي CA1 و CA3 مشاهده گرديد. نتيجه گيري: تزريق درون بطنی STZ در موش هاي صحرايي منجر به آپوپتوز نورونی قابل مالحظه ای در

هیپوکامپ گرديد.

elhammohammadzadeh85@gmail.com

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

14

مقــاله پـــــژوهشي

1515 1414

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

مقدمهبیماری آلزايمر يکي از رايج ترين انواع دمانس1 مي باشد و از لحاظ بالینی توسط تخريب پیشروندۀ شناختی شامل حافظه، استدالل و زبان مشخص می گردد )3-1(. عاليم مهم اين بیماری تخريب کنندۀ نورونی شامل تجمع خارج سلولی پالک های بتا آمیلوئید tau پروتئین های محتوی )NFT( نوروفیبريالري2 تانگل هاي و هستند )3(. به عالوه از ديگر عاليم بیماري آلزايمر می توان به کاهش تعداد نورون ها در مناطق مربوط به يادگیری و حافظه به

ويژه در ناحیۀ هیپوکامپ اشاره نمود )4(.رخ آلزايمر به مبتال بیماران مغز در وسیعی میزان به آپوپتوز می دهد. آپوپتوز مرگ برنامه ريزی شدۀ سلولی3 است که برای تنظیم نمودن جمعیت سلولی به کار می رود )5( و در بسیاری از بیماری ها، تنظیم نادرست آپوپتوز اختالل اصلی به شمار می رود )6(. آپوپتوز نقش مهمی در تکامل طبیعی سیستم عصبي مرکزي4 ايفا می کند )7(. در بسیاری از بیماری های نورولوژيکی معیارهای يک نورونی مرگ آن در که می شود گرفته نظر در آپوپتوزی ويژگی اصلی مي باشد. در مقابل جايگزينی سلول ها در بافت های تکثیر شونده، نورون ها عموماً در طول زندگی يک ارگانیسم، بدون تکثیر باقی می مانند. اين طبیعت سرسختانۀ نورون ها برای حفظ

عملکرد اين سلول ها در مدارهای نورونی ضروری است )6(. شامل که دارد وجود آلزايمر بیماری برای مختلفی مدل های به کارگیری بتا آمیلوئید )9 ،8(، افزايش سطح کلسترول خون )10(، ضربۀ مغزي ناشي از ضربه5 )11( و تزريق استرپتوزوسین6 (STZ)-)12( مي باشد، گرچه هیچ کدام از آن ها همۀ جنبه های در تخريب است شده مشخص نمی دهند. پوشش را بیماری گیرنده هاي انسولین از قبیل گیرنده هاي فاکتور رشد شبه انسولین

7 می توانند عاليم بیماري آلزايمر را ايجاد کنند. نوع 1 و 2م

گیرندۀ آنتاگونیست ،STZ تزريق موجود يافته های براساس در نورونی تخريب از مهمی جنبه های تولید برای انسولین، انسولین در به آلزايمر استفاده می گردد )13(. مقاومت بیماري با STZ مشاهده می شود و مغز حیوانات در معرض قرار گرفته اين حیوانات چندين ويژگی اختصاصی بیماري آلزايمر تک گیر8 شامل عدم عملکرد حافظه و نقايص در حال پیشرفت کولینرژيک، بتا پالک رسوب اکسیداتیو، استرس گلوکز، متابولیسم کاهش و هايپرفسفريله شده tau پروتئین افزايش در غلظت آمیلوئید،

تخريب نورونی را نشان می دهند )14-18 ،12(. ،STZ به عالوه شباهت هايی بین بیماري آلزايمر در انسان و مدلدر ايجاد آسیب نورونی، کاهش حجم هیپوکامپ، التهاب نورونی و نقص پیشروندۀ حافظه و يادگیری وجود دارد )17(. در واقع از آنجايی که هیچ ارزيابی به منظور بررسی آپوپتوز به صورت وابسته به زمان9 بر روی اين مدل از بیماری آلزايمر صورت نگرفته است ايجاد آسیب آپوپتوز در به دلیل اهمیت نقش از سوی ديگر و

نورونی، اين مطالعه به منظور بررسي وابسته به زمان آپوپتوز در مدل STZ انجام گرديد.

مواد و روش هاــغ )6-7 ــر ويســتار بال آزمايش هــا روی موش هــای صحرايــي نماهــه( بــا وزن 270-230 گــرم تهیــه شــده از خانــۀ حیوانــات مرکــز تحقیقــات علــوم اعصــاب شــفا انجــام گرديــد. حیوانــات در اتاقــی بــا دمــای ºC 2±22 بــا ســیکل 12 ســاعت تاريکــی

و 12روشــنايی و آب و غــذای آزادانــه نگهــداری شــدند. گروه ها

ــات بــه دو گــروه اصلــی شــم و STZ و ســپس بــه ســه حیوانزيــر گــروه 18، 45 و 90 روزه تقســیم گرديدنــد. حیوانــات در ــه ترتیــب نرمــال ســالین و STZ را گروه هــاي شــم و STZ، ببــه مــدت دو روز )روز اول و ســوم( بــه صــورت تزريــق داخــل بطنــی10 (ICV) دريافــت نمودنــد و ســپس 18، 45 يــا90 روز

بعــد از اولیــن تزريــق پرفیــوژن شــدند.كانول گذاری

حیوانــات توســط تزريــق داخل صفاقــی کتامیــن )mg/kg 80( و زايالزيــن )mg/kg 15( بیهــوش شــدند. ســپس ســر حیــوان در دســتگاه اســتريوتاکس ثابــت شــد و بــا ايجــاد شــکاف طولــی11 ــپس ــد. س ــان گردي ــه نماي ــر، جمجم ــی س ــش خلف در بخــي ــای جانب ــل بطن ه ــق در داخ ــوص تزري ــای مخص کانول هدر موقعیــت 0/8 عقــب برگمــا، 1/5± در طرفیــن شــکاف ــرار ــه ق ــطح جمجم ــر از س ــر پايین ت ــي و 2/5 میلی مت طولداده شــدند و تزريــق درون بطنــي توســط ســرنگ همیلتــون12 ــق در ــت تزري ــل درس ــان از مح ــت اطمین ــد. جه ــام ش انجــدادی ــده در تع ــته ش ــاي کاش ــي در کانول ه ــاي جانب بطن هــی ــری بافت ــس از نمونه گی ــق شــد و پ ــگ تزري ــا رن از موش ه

محــل تزريــق مــورد تأيیــد قــرار گرفــت )تصويــر 1(.ارزيابی هيستوپاتولوژی

کلــرال هیــدرات بــا بیهوشــی عمیــق تحــت حیوانــات بــا 150 و قــرار گرفتنــد (350 mg/kg; Sigma-Aldrich)ــا ــپس مغزه ــدند. س ــوژن ش ــالین پرفی ــال س ــر نرم میلی لیتــه ــد ب ــد 1 درص ــل پارافرمالدئی ــدن در داخ ــارج ش ــد از خ بعمــدت 10 روز قــرار داده شــدند و ســپس بــه منظــور مطالعــات بافــت شناســی آمــاده گرديدنــد. بــراي مطالعــۀ بافــت شناســي

ــد. ــه گردي ــری تهی ــي13 8 میکرومت ــای عرض برش هارزيابی آپوپتوز نورونی

DNA از رنــگ آمیــزی تانــل14 بــرای مشــاهدۀ قطعــاتبعــد از مــرگ ســلولی آپوپتــوزي بــا اســتفاده از کیــت

Cell Death Detection (Roche, Mannheim, Germany)

8 Sporadic Alzheimer’s Disease9 Time course10 Intracerebroventricular11 Sagittal12 Hamilton syringe13 Coronal14 Terminal deoxynucleotidyltransferase-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL)

1 Dementia2 Neurofibrillary tangles 3 Programmed cell death4 Central nervous system5 Trauma brain injury6 Streptozocin7 Insulin like growth factor I & II

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

16

مقــاله پـــــژوهشي

1717 1616

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

تصويــر 1- جراحــی و تزريــق درون بطنــی در موش هــای صحرايــی. الــف( ثابــت کــردن مــوش صحرايــی در دســتگاه اســتريوتاکس ب( شــکاف طولــی پوســت ســر و نمايــان کــردن ســطح جمجمــه.نشــانگر، نمايانگــر محــل برگمــا مــی باشــد. ج( کانــول گــذاری بطن هــای جانبــی د( ثابــت کــردن کانول هــا بــا ســیمان دندان پزشــکی ه( تزريــق درون بطنــی بــا ســرنگ همیلتــون و( تأيیــد محــل تزريــق

در بطن هــای جانبــی. نشــانگر، نمايانگــر تزريــق درســت رنــگ در بطن هــای جانبــی می باشــد.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

16

مقــاله پـــــژوهشي

1717 1616

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

ــر ــا ضخامــت 8 میکرومت ــرش بافتــی ب اســتفاده شــد. ســه بــکل ــف ال ــاي مختل ــول، در درجه ه ــو در گزيل ــی شستش در پآبدهــی شــدند. پــس از شستشــو بــا Tris-Hcl 10 میلی مــوالر (pH=7/6)، برش هــا در متانــول محتــوی H2O2 0/3درصــد بــه ــت پراکســیدازهای ــار فعالی ــه منظــور مه ــه ب ــدت 10 دقیق م

انــدوژن انکوبــه شــدند. K نمونه هــا ســپس بــه مــدت 30 دقیقــه در معــرض پروتئینــاز(Roche, 20 ug/ml in Tris buffer) قــرار گرفتنــد. در مرحلــۀ بعــدی برش هــا در مخلــوط واکنــش تانــل )450 میکرولیتــر از محلــول نشــانه15 و 50 میکرولیتــر از محلــول آنزيــم16( در 37 درجــۀ ســانتی گراد بــه مــدت 60 دقیقــه انکوبــه شــده و ســپس ــدند. ــرار داده ش ــه ق ــدت 30 دقیق ــه م ــول 17POD ب در محل 18DAB ســپس نمونه هــا بــه منظــور بــروز واکنــش رنگــی درــر DAB و 45 (Roche, Mannheim, Germany)-)5 میکرولیتمیکرولیتــر بافــر پراکســید(، بــه مــدت 5 تــا 10 دقیقــه قــرار داده شــده و ســپس بــا محلــول هماتوکســیلین رنــگ آمیــزی ــی ــت در نواح ــل مثب ــای تان ــداد نورون ه ــدند. تع ــه ش زمین20 هیپوکامــپ در میــدان ديــد21 میکروســکوپي،

19 و CA3مCA1ي

ــد )19(. ــمارش گردي ــزار ImageJ ش ــرم اف ــتفاده از ن ــا اس بمحاسبات آماری

آنالیــز آمــاری بــا اســتفاده از آزمــون ANOVA و ســپس تســت تعقیبــي Tukey انجــام گرديــد. P-value کمتــر از 0/05 از لحــاظ آمــاری معنــی دار در نظــر گرفتــه شــد. همــۀ اطالعات

ــر اســاس Mean±SEM نشــان داده شــدند. بيافته ها

نتايــج ايــن بررســی نشــان می دهــد میــزان آپوپتــوز نورون هــا در ناحیــۀ CA1، 18 و 45 روز بعــد از تزريــق STZ در موش هــاي صحرايــي آلزايمــری شــده نســبت بــه گروه هــای شــم هــم ســن

ــزان ــه می ــت. درحالیک ــته اس ــمگیری نداش ــر چش ــود تغیی خــي ــای صحراي ــق STZ در موش ه ــد از تزري ــوز 90 روز بع آپوپتآلزايمــری شــده نســبت بــه گــروه شــم هــم ســن خــود افزايــش ــن ــودار 1(. همچنی ــت )0/05ب>P، نم ــته اس ــمگیری داش چشــدۀ 90 ــری ش ــي آلزايم ــای صحراي ــوز در موش ه ــزان آپوپت میروزه نســبت بــه موش هــای صحرايــي آلزايمــری شــدۀ 18 روزه ،P<افزايــش چشــمگیری داشــته اســت )0/05ب CA1 در ناحیــۀ

نمــودار 1 و تصويــر 2(. میــزان آپوپتــوز نورون هــا در ناحیــۀ CA3، 18 و 45 روز آلزايمــری STZ در موش هــای صحرايــي تزريــق از بعــد ــر ــود تغیی ــن خ ــم س ــم ه ــای ش ــه گروه ه ــبت ب ــده نس شچشــمگیری نداشــته اســت. درحالیکــه میــزان آپوپتــوز 90 روز بعــد از تزريــق STZ در موش هــای صحرايــي آلزايمــری شــده نســبت بــه گــروه شــم هــم ســن خــود افزايــش چشــمگیری داشــته اســت )0/001ب>P، نمــودار 2(. همچنیــن میــزان

15 Label solution16 Enzyme solution17 Peroxidase18 3,3`-Diaminobanzydine

19 Cornu Ammonis 120 Cornu Ammonis 321 Visual field

نمــودار 1- میــزان آپوپتــوز نورون هــا در ناحیــۀ CA1. میــزان آپوپتــوز در موش هــای صحرايــي آلزايمــری 90 روزه نســبت بــه گــروه شــم هــم ســن خــود و همچنیــن نســبت بــه موش هــای صحرايــي آلزايمــری 18 روزه افزايــش معنــی داری نشــان می دهــد )0/05ب>P(. * در مقايســه بــا گــروه شــم هــم ســن خــود و # در مقايســه بــا گــروه 18روزه مي باشــد. * و # هــر کــدام بیانگــر

0/05ب>P می باشــند و همــۀ داده هــا بــر اســاس Mean±SEM گــزارش شــده اســت.

.)40 X بزرگنمايي( CA1 تصوير 2- رنگ آمیزي تانل در گروه هاي شم و استرپتوزوسین در ناحیۀ

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

18

مقــاله پـــــژوهشي

1919 1818

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

ــر ــارت ديگ ــه عب ــد. ب ــازی می کن ــزی ب ــی مرک ــتم عصب سیســپ و ــا در هیپوکام ــداد نورون ه ــه کاهــش تع ــوز منجــر ب آپوپت

ــردد )21(. ــا می گ ــی آن ه ــرد اجراي ــب عملک تخري ICV ــورت ــه ص ــق STZ ب ــه تزري ــت ک ــده اس ــخص ش مشــت Caspase-3 در ــان mRNA و فعالی ــش در بی ــبب افزاي ســلولی ــرگ س ــه م ــه منجــر ب ــردد ک ــپ می گ قشــر و هیپوکامآپوپتــوزي در مغــز مــوش صحرايــي می گــردد. همچنیــن ــب ــاي تخري ــبب الق ــه STZ س ــت ک ــده اس ــان داده ش نشحافظــه می گــردد کــه ايــن امــر مرتبــط بــا ســمیت نورونــي22 پــس سیناپســی اســت و ارتبــاط فعال ســازی ســلول هاي ــا ــي ب ــیب سیناپس ــوز و آس ــی، آپوپت ــاب نورون ــال، الته گلیــرار ــرض ق ــي در مع ــای صحراي ــه در موش ه ــب حافظ تخريگرفتــه بــا STZ بــه صــورت ICV مشــخص گرديــده اســت. در مطالعــه ای نشــان داده شــد کــه 7 روز بعــد از تزريــق STZ بــه صــورت ICV، هیــچ تخريــب حافظــه ای مشــاهده نشــده اســت

ــود. ــا ب ــج م ــا نتاي ــن نتیجــه هــم راســتا ب )20( کــه ايمــا در مطالعــۀ قبلــي نشــان داديــم کــه افزايــش قابــل مالحظــۀ تعــداد نورون هــای آپوپتــوزي در ناحیــۀ CA1 و CA3 هیپوکامــپ بــه مــوازات تخريــب حافظــه در موش هــای صحرايــي در معــرض قــرار گرفتــه بــا STZ مي باشــد )22(. در ايــن مطالعــه حداکثــر آپوپتــوز نورونــی 90 روز بعــد از تزريــق STZ رخ داد. در واقــع تزريــق STZ بــه صــورت ICV، التهــاب ــر ــه منج ــد ک ــاء می کن ــیداتیو را الق ــترس اکس ــی و اس نورونبــه آپوپتــوز و آســیب پــس سیناپســی و در نهايــت منجــر بــه تخريــب حافظــه می گــردد. مشــخص گرديــده اســت کــه تزريق STZبــه صــورت ICV، ســبب فعال ســازی ســلول هاي گلیــال می گــردد کــه ممکــن اســت منجــر بــه اگزايتوتوکسیســیتي23، ــمیت ــه س ــر ب ــت منج ــوزي و در نهاي ــلولی آپوپت ــرگ س معصبــي پــس سیناپســی و تخريــب حافظــه گــردد )20(. ــاری ــانگر بیم ــک نش ــوان ي ــه عن ــی ب ــوز نورون ــع آپوپت در واق

ــدۀ 90 روزه ــری ش ــي آلزايم ــای صحراي ــوز در موش ه آپوپتنســبت بــه موش هــای صحرايــي آلزايمــری شــدۀ 18 روزه در ،P<افزايــش چشــمگیری داشــته اســت )0/001ب CA3 ناحیــۀ

ــر 3(. ــودار 2 و تصوي نم

بحث و نتيجه گيريــروندۀ ــدۀ پیش ــب کنن ــالل تخري ــک اخت ــر ي ــاري آلزايم بیمــب ــه تخري ــر ب ــه منج ــد ک ــن مي باش ــه س ــته ب ــی وابس نوروننورونــی به ويــژه در قشــر و هیپوکامــپ شــده و همــراه بــا عاليــم

ــد )20(. ــه مي باش ــدان حافظ ــه فق ــده از جمل ــی عم بالینــاس ــه براس ــرای حافظ ــپ ب ــری هیپوکام ــکل گی ــت ش اهمیمطالعــات نوروآناتومیکــی و الکتروفیزيولوژيکــی بــه خوبــی مشــخص شــده اســت. آپوپتــوز و تخريــب نورونی نقــش کلیدی در نقــص حافظــه و يادگیــری در بســیاری از انــواع بیماري هــای

نمــودار 2- میــزان آپوپتــوز نورون هــا در ناحیــۀ CA3. میــزان آپوپتــوز در موش هــای صحرايي آلزايمــری 90 روزه نســبت بــه گــروه شــم هــم ســن خــود و همچنیــن نســبت بــه موش هــای صحرايــي آلزايمــری 18 روزه افزايــش معنــی داری نشــان می دهــد )0/001ب>P(. * در مقايســه بــا گــروه شــم هــم ســن خــود و # در مقايســه بــا گــروه 18روزه مي باشــد. ** و ## هرکــدام ــت. ــده اس ــزارش ش ــاس Mean±SEM گ ــر اس ــا ب ــۀ داده ه ــد و هم ــر 0/001ب>P می باش بیانگ

.)40 X بزرگنمايي( CA3 تصوير 3- رنگ آمیزي تانل در گروه هاي شم و استرپتوزوسین در ناحیۀ

22 Neurotoxicity

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

18

مقــاله پـــــژوهشي

1919 1818

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393 دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

ــا گذشــت آلزايمــر تک گیــر شــناخته می شــود )26-23( کــه بــد. ــي نیــز افزايــش مي ياب زمــان بیشــتر، میــزان آپوپتــوز نورونــاري ــه بیم ــال ب ــراد مبت ــیاري از اف ــه بس ــه اينک ــه ب ــا توج بــه وجــود ــي ب ــاري پ ــي بیم ــوالً در مراحــل نهاي ــر معم آلزايم

23 Excitotoxicity

منابع

1. Muller T, Meyer HE, Egensperger R, Marcus K. The amyloid precursor protein intracellular domain (AICD) as modulator of gene expression, apoptosis, and cytoskeletal dynamics-Relevance for Alzheimer’s disease. Prog Neurobiol. 2008; 85: 393-406.

2. Šalković-Petrišić M. Amyloid cascade hypothesis: is it true for sporadic Alzheimer’s disease. Period Biol. 2008; 110(1): 17-25.

3. Weerateerangkull P, Praputpittaya C, Banjerdpongchai R. Effects of Ascorbic acid on streptozotocin-induced oxidative stress and memory impairment in rats. Thai Journal of Physiological Sciences. 2007; 20(2): 54-61.

4. Herring A, Ambree O, Tomm M, Habermann H, Sachser N, Paulus W, et al. Environmental enrichment enhances cellular plasticity in transgenic mice with Alzheimer-like pathology. Exp Neurol. 2009; 216(1): 184-92.

5. Kobayashi K, Nakano H, Hayashi M, Shimazaki M, Yuken F, Sasaki K, et al. Association of phosphorylation site of tau protein with neuronal apoptosis in Alzheimer’s disease. J Neurol Sci. 2003; 208: 17-24.

6. Mattson MP. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nature. 2000; 1: 120-9.

7. Satoi H, Tomimoto H, Ohtani R, Kitano T, Kondo T, Watanabe M, et al. Astroglial expression of ceramide in Alzheimer’s disease brains: A role during neuronal apoptosis. Neuroscience. 2005; 130: 657–66.

8. Nitta A, Itoh A, Hasegawa T, Nabeshima T. β-Amyloid protein-induced Alzheimer’s disease animal model. Neurosci Lett. 1994; 170(1): 63-6.

9. Jhoo JH, Kim HC, Nabeshima T, Yamada K, Shin EJ, Jhoo WK, et al. β-Amyloid (1-42)-induced learning and memory deficits in mice: involvement of oxidative burdens in the hippocampus and cerebral cortex. Behav Brain Res. 2004; 155(2): 185-96.

10. Ricciarelli R, Canepa E, Marengo B, Marinari UM,

Poli G, Pronzato MA, et al. Cholesterol and Alzheimer’s disease: A still poorly understood correlation. IUBMB life. 2012; 64(12): 931-5.

11. Blasko I, Beer R, Bigl M, Apelt J, Franz G, Rudzki D, et al. Experimental traumatic brain injury in rats stimulates the expression, production and activity of Alzheimer’s disease β-secretase (BACE-1). J Neural Transm. 2004; 111(4): 523-36.

12. Veerendra Kumar M, Gupta Y. Effect of Centella asiatica on cognition and oxidative stress in an intracerebroventricular streptozotocin model of Alzheimer’s disease in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003; 30(5‐6): 336-42.

13. de la Monte SM, Wands JR. Review of insulin and insulin-like growth factor expression, signaling, and malfunction in the central nervous system: relevance to Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2005; 7(1): 45-61.

14. Grünblatt E, Salkovic-Petrisic M, Osmanovic J, Riederer P, Hoyer S. Brain insulin system dysfunction in streptozotocin intracerebroventricularly treated rats generates hyperphosphorylated tau protein. J Neurochem. 2007; 101(3): 757-70.

15. Salkovic-Petrisic M, Tribl F, Schmidt M, Hoyer S, Riederer P. Alzheimer‐like changes in protein kinase B and glycogen synthase kinase‐3 in rat frontal cortex and hippocampus after damage to the insulin signalling pathway. J Neurochem. 2006; 96(4): 1005-15.

16. Lester-Coll N, Rivera EJ, Soscia SJ, Doiron K, Wands JR, de la Monte SM. Intracerebral streptozotocin model of type 3 diabetes: relevance to sporadic Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2006; 9(1): 13-33.

17. Salkovic-Petrisic M, Hoyer S. Central insulin resistance as a trigger for sporadic Alzheimer-like pathology: an experimental approach. J Neural Transm Suppl. 2007; 72: 217-33.

ايــن بیمــاري مي برنــد، امیــد اســت کــه بــا ايجــاد يــک مــدل آلزايمــري در مراحــل پیشــرفتۀ بیمــاري بــه طراحــي مطالعــات ــراد ــراي اف ــاري ب ــن بیم ــان اي ــتاي درم ــري در راس دقیق ت

مبتــال بیانديشــیم.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]

2121

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

202020

دوره دوم، شماره دوم، بهار 1393

18. Lannert H, Hoyer S. Intracerebroventricular administration of streptozotocin causes long-term diminutions in learning and memory abilities and in cerebral energy metabolism in adult rats. Behav Neurosci. 1998; 112(5): 1199-208.

19. Sadeghian H, Jafarian M, Karimzadeh F, Kafami L, Kazemi H, Coulon P, et al. Neuronal death by repetitive cortical spreading depression in juvenile rat brain. Exp Neurol. 2012; 233(1): 438-46.

20. Rai S, Kamat PK, Nath C, Shukla R. Glial activation and post-synaptic neurotoxicity: The key events in Streptozotocin (ICV) induced memory impairment in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2014; 117: 104-17.

21. Zhao CH, Liu HQ, Cao R, Ji AL, Zhang L, Wang F, et al. Effects of dietary fish oil on learning function and apoptosis of hippocampal pyramidal neurons in streptozotocin-diabetic rats. Brain Res. 2012; 1457: 33-43.

22. Mohammadzadeh E, Alipour F, Khallaghi B. Evaluation of Spatial Memory Impairment after

Intracerebroventricular Streptozocin Injection in Adult Rats. Shefaye Khatam. 2014; 2(1): 40-5.

23. Anderson AJ, Cummings BJ, Cotman CW. Increased immunoreactivity for Jun-and Fos-related proteins in Alzheimer’s disease: association with pathology. Exp Neurol. 1994; 125(2): 286-95.

24. Su JH, Anderson AJ, Cummings BJ, Cotman CW. Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer’s disease. Neuroreport. 1994; 5(18): 2529-33.

25. Satou T, Cummings BJ, Cotman CW. Immunoreactivity for Bcl-2 protein within neurons in the Alzheimer’s disease brain increases with disease severity. Brain Res. 1995; 697(1): 35-43.

26. Yamatsuji T, Okamoto T, Takeda S, Murayama Y, Tanaka N, Nishimoto I. Expression of V642 APP mutant causes cellular apoptosis as Alzheimer trait-linked phenotype. EMBO J. 1996; 15(3): 498-509.

Dow

nloa

ded

from

she

faye

khat

am.ir

at 1

7:52

+03

30 o

n S

atur

day

Feb

ruar

y 15

th 2

020

[ D

OI:

10.1

8869

/aca

dpub

.she

fa.2

.2.1

3 ]