1

РЕЗЮМЕ НА

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на РБългария

За лекарствен продукт

Moloxin 400 mg/250 ml solution for infusion

Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5

от Наредба 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на оценка на здравните

технологии, проведено на на 11.12.2017 г.

2

I. Анализ на здравния проблем

Инфекциозните заболявания са едни от най-честите в ежедневната лекарска практика.

Съществуват данни, които показват относително висока честота на пеневмония придобита в

обществото (ППО), както и бактериалните инфекции на кожата и подкожието.

1.1. Пневмонията, придобита в обществото (ППО), е често инфекциозно заболяване

със значителна заболеваемост и смъртност. Най-чест етиологичен агент на ППО в доболничната

помощ е S. pneumoniae, последван от Mycoplasma и Legionella.

Клиничното протичане на ППО от типични причинители се характеризира с остро

начало, по-тежко протичане, по-изразена физикална находка, пропорционалност на физикалната

и рентгеновата находка и изразени биохимични промени. Атипичните ППО са с по-леко

протичане, по-добра прогноза, по-оскъдна физикална находка, непро- порционалност на

рентгенологичната и физикална находка, по-слабо изразени биохимични промени и наличие на

екс-трапулмонални симптоми.

S. pneumoniaе е причинител на около 2/3 от етиологично доказаните случаи. Други чести

причинители са Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus и Moraxella catarrhalis.v

Стафилококова пневмония се установява при новородени, възрастни, носители на хронична

патология и при имуносупресирани. Грам-негативните ППО са сравнително редки, предимно

при хора с придружаващи болести - ХОББ, бронхиектазии и други хронични пулмопатии.

Предразполагащи условия са захарен диабет и алкохолизъм. По-често се наблюдават като

причинители на нозокомиални пневмонии, при по-възрастни пациенти, с предшестващо

антибиотично или имуносупресивно лечение, при състояния, благоприятстващи пенетрацията на

бактерии в долните дихателни пътища, като интубация, трахеотомия, аспирация на стомашно

съдържимо при поставена сонда и др. От атипичните причинители най-чести са Mycoplasma

pneumoniае и Chlamydophila pneumonia.vi,vii Legionella spp. се наблюдава в определени географски

зони и има тенденция за проява при експозиция.viii Най-чести изолирани микроорганизми от

храчка в България са: S. Pneumoniae - 35.7%; S. aureus - 20.6%, Klebsiella spp. - 16.0%, M.

catarrhalis - 15.7%, H.influenzae - 7.3%, други - 4.8%. При възрастни пациенти атипични

причинители са идентифицирани в 20-30% от всички случаи с ППО.iX

В клиничното протичане на ППО се наблюдават следните синдромиx,Xi:

Бронхобелодробен синдром - кашлица (над 90%), диспнея (66%), повишено

количество и/или променен цвят на храчките (66%), плеврална болка (50%).xii

Фебрилно-интоксикационен синдром - повишена температура, астено-адинамичен

синдром, главоболие, ставно-мускулни болки, нереспираторна симптоматика

(доминира при по-възрастни - промени в съзнанието).

При физикално изследване се установява усилен гласов фремитус при наличие на инфилтрат.

При аускултация се долавят влажни хрипове (късни инспираторни пукания), отслабено или

липсващо дишане, бронхиално дишане, бронхоегофония и плеврално триене.Пневмония се

подозира при наличието на поне един от следните симптоми: локализирана аускултаторна

находка, диспнея, тахипнея, сърдечна честота >100 уд./мин., фебрилитет >4 дни.

В клиничното протичане на ППО се наблюдават следните синдроми:

3

Бронхобелодробен синдром - кашлица (над 90%), диспнея (66%), повишено количество

и/или променен цвят на храчките (66%), плеврална болка (50%).

Фебрилно-интоксикационен синдром - повишена температура, астено-адинамичен

синдром, главоболие, ставно-мускулни болки, нереспираторна симптоматика (доминира

при по-възрастни - промени в съзнанието).

При физикално изследване се установява усилен гласов фремитус при наличие на инфилтрат.

При аускултация се долавят влажни хрипове (късни инспираторни пукания), отслабено или

липсващо дишане, бронхиално дишане, бронхоегофония и плеврално триене.Пневмония се

подозира при наличието на поне един от следните симптоми: локализирана аускултаторна

находка, диспнея, тахипнея, сърдечна честота >100 уд./мин., фебрилитет >4 дни.

Рискови фактори за усложнения при пациенти над 65 години са наличие на ХОББ, диабет или

сърдечна недостатъчност, предишна хоспитализация в рамките на една година, прием на

кортикостероиди, антибиотично лечение през последния месец, обща отпадналост,

обърканост/нарушено съзнание, пулс >100/мин., температура над 38оС, дихателна честота >30

уд./ мин., кръвно налягане <90/60. Наличие на диабет или бронхиална астма повишават риска

при пациенти под 65 години. Независимо от възрастта рискови групи са пациенти със

злокачествено, чернодробно или бъбречно заболяване, както и имуносупресирани.^^“* Локални

усложнения се наблюдават в 5-8% и са белодробен абсцес при инфекции от пневмококи тип Ш в

случаи, когато антибиотичното лечение е недостатъчно; ателектаза на част или цял лоб, която,

ако не е коригирана, преминава във фиброза; пурулентен плеврит с персистиране на болката,

белези и симптоми на голям плеврален излив с пурулентен ексудат. Рядко инфекцията може да

дифундира и да се развие серозен перикардит. При липса на лечение може да се наблюдават

далечни усложнения, като отит, артрит, менингит, ендокардит, септицемия, паралитичен илеус,

чернодробна или бъбречна недостатъчност при предразположени пациенти, хиперосмоларна

кома при диабетици, сърдечна недостатъчност перикардиопатия.

1.2. Усложнени инфекции на кожата и кожните структури

Усложнените инфекции на кожата и меките тъкани (complicated skin and skin structure infection -

cSSSI) са в повечето случаи полимикробни и изискват широк спектър антибиотично лечение,

както и избор на оптимална емпирична продължителна ант Най-често изолираните патогени,

свързани с тези инфекции в общата популация са: methicillin- чувствителен Staphylococcus

aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes и Bacteroides

fragilis.ибактериална терапия.

1.3. Молоксин-общи данни

Молоксин е лекарствен продукт за инфузионно приложение, който принадлежи към групата на

хинолоновите антибактериални средства, флуорохинолоните и съдържа moxifloxacin (ATC код

J01MA14).

4

Фигура 1. Химична структура на Молоксин.

Молоксин е показан за лечение на:

- Придобита в обществото пневмония (ППО)

- Усложнени инфекции на кожата и кожните структури (cSSSI)

Молоксин трябва да се използва само, когато се приеме за неудачна употребата на

антибактериални средства, които обикновено се препоръчват за начално лечение на такъв тип

инфекции.

Препоръчителната доза е 400мг моксифлоксацин дневно, приложени чрез интравенозна инфузия.

Началното интравенозно лечение може да бъде последвано от перорално лечение с

моксифлоксацин 400мг таблетки, когато има клинични показания за това. Данни от клинични

изпитвания показват, че повечето пациенти преминават към перорална терапия в рамките на 4

дни (за ППО) или 6 дни (за cSSSI). Препоръчителната обща продължителност на интравенозното

и перорално лечение е 7-14 дни за ППО и 7-21 дни за cSSI.

Молоксин има широк спектър на антибактериална активност, включително е ефикасен и срещу

пеницилин-резистентен Streptococcus pneumoniae. Има добра тъканна пенетрация и възможност

за перорално и парентерално приложение. Моксифлоксацин е ефикасен при пациенти с ППО и

усложнени инфекции на кожата и меките тъкани. Молоксин е лекарствен продукт за инфузионно

приложение, който принадлежи към групата на флуорохинолоните. Очаква се Молоксин да

измести частично левофлоксацин, който принадлежи към същата група.

Моксифлоксацин притежава in vitro активност срещу голям брой Грам-положителни и Грам-

отрицателни патогени. Моксифлоксацин потиска бактериалния тип II топоизомераза (DNA

гираза и топоизомераза IV) необходими за бактериалната репликация, транскрипция и

възстановяване. Смята се, че С8 - мегокси група допринася за усилване на активността на

намалената селекция на резистентни мутации на Грам-положителни бактерии в сравнение с С8-Н

групата. Наличието на голям бициклоаминов заместител на С-7 позиция предотвратява активния

ефлукс, свързан с norA или pmrA гените наблюдавани при определени Грам- положителни

бактерии.

Флуорохиполоните демонстрират бактерицидност, зависеща от концентрацията.

Фармакодинамични изследвания на флуорохиполони в животински модели на инфекция и в

изпитвания при хора показват, че основната детерминанта за ефикасност е съотношението

AUC24/MIC.

Резистентност към флуорохиполони може да се развие чрез мутации на ДНК гираза и

топоизомераза IV. Други механизми на резистентност могат да включват свръхекспресия на

ефлукс помните, непроницаемост и протеин-медиирана протекция на ДНК гиразата. Трябва да се

очаква кръстосана резистентност на моксифлоксацин с други флуорохиполони. Активността на

моксифлоксацин не се повлиява от механизмите на резистентност, които са специфични за

антибактериалните средства от други класове.

Според Ръководството на Българското дружество по белодробни болести** относно

поведението при възрастни с ППО препоръките за начална емпирична антимикробна терапия

включват моксифлоксацин. Моксифлоксацин се препоръчва за алтернативно болнично лечение

при лека/средно тежка и тежка ППО. От групата на флуорохинолоните моксифлоксацин е с най-

висока активност спрямо S.pneumoniae. Препоръчителната доза е 400мг/24 часа.

5

I. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/ефективност и

безопасност на Moloxin sol.inj.400mg/250ml

Оценяваният лекарствен продукт Moloxin sol.inj.400mg/250ml с генерично наименование

moxifloxacin представлява антибактериално средство за венозно приложение от групата на

хинолоните - IV поколение - флуорохинолони с бактерицидно, зависещо от концентрацията

действие. Медикаментът не е ново лекарствено средство, а е генеричен продукт. Moxifloxacin се

използва от над 10 години в медицинската практика за лечение на инфекциозни болести.

Оценяваният лекарствен продукт е предназначен за лечение на бактериални пневмонии,

придобити в обществото (ППО) и усложнени инфекции на кожата и структурите и. Употребата

на moxifloxacin за лечение на бактериални ППО е заложена в консенсусите на Българското,

Европейското, Британското и Американското белодробни дружества, като в почти всички

антибиотикът се препоръчва като алтернативно средство за лечение на бактериални ППО,

особено при млади хора и в случаите, когато се подозират вътреклетъчни причинители като M.

pneumoniae, Chl. pneumophylla, L. pneumoniae, C. burneti 1-4. В представения от фирмата

производител Анализ на здравната технология е посочен широк списък от микроорганизми,

чувствителни на moxifloxacin - Грам (+)и Грам (-) аероби, анаероби. Към традиционно

чувствителните видове спадат S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, H. influenzae, M.

catarrhalis, както и посочените по-горе вътреклетъчни микроорганизми, които най-често се

доказват като причинители на бактериални ППО.

В представения от производителя Анализ на здравната технология е обяснен механизмът

на действие на лекарствения продукт - потискане на бактериалния тип II топоизомераза

(DNAгираза и топоизомераза IV), необходими за бактериалната репликация, транскрипция и

възстановяване. Представен е и механизмът на възникване на резистентност към лекарственото

средство - чрез мутации на ДНК гираза и топоизомераза IV, както и свръхекспресия на ефлукс

помните, непроницаемост и протеин-медиирана протекция на ДНК гиразата. Възможно е да се

наблюдава и кръстосана резистентност на moxifloxacin с други флуорохинолони. Посочени са

микроорганизмите, при които най-често е резистентност - предимно аеробни Грам (-): E. faecalis,

E. faecium, E. cloacae, E. coli, K. pneumoniae, Pr. mirabilis. Регистирана е резистентност при

анаеробните B. fragilis и аеробните Грам (-) Ps. aeruginosa. Посочените микроорганизми по-често

се изолират от пациенти с продължителен болничен престой, със структурни белодробни

болести като бронхиектазии, имунокомпрометирани пациенти. Оценяваната здравна технология

Moloxin sol.inj.400mg/250ml е предназначена за лечение на бактериални ППО, което отговаря на

представения профил на чувствителност/резистентност.

В представения Анализ на здравната технология е разгледан нагледно проблемът ППО -

определение, диагностика, често изолирани причинители в България, рискови фактори за

възникване и за усложнения на бактериални ППО. Слабо място е липсата на актуални данни за

заболеваемостта от ППО, което е обяснено с липсата на строги диагностични критерии, което

само по себе си не вярно, защото в самия Анализ те са цитирани като част от Консенсуса на

Българското дружество по белодробни болести . Липсата на актуални данни за заболеваемостта

затруднява правилното определяне на таргетната група пациенти. Представените данни за често

изолирани причинители на бактериални ППО в България (S. pneumoniae- 35.7%; S. aureus -

20.6%, Klebsiella spp. - 16.0%, M. catarrhalis - 15.7%, H.influenzae - 7.3%, други - 4.8%)

съответстват на профила на чувствителност на оценяваното лекарствено средство.

С по-малко детайли в Анализа е представен проблемът с усложнените инфекции на

кожата и структурите и. Посочено, че в повечето случаи се касае за полимикробна инфекция,

като най -често са изолирани като причинители са methicillin-чувствителен S. aureus, E. coli, E.

6

faecalis, S. pyogenes и B. fragilis 5. В Анализа не са представени данни за заболеваемостта от

усложнени кожни инфекции, което представлява затруднение за определяне на таргетната група

пациенти.

В Анализа на оценяваната здравна технология са посочени два консенсуса, определящи

употребата на moxifloxacin за лечение на бактериални ППО и на българското и на Европейското

белодробни дружества 2,6. Не е представено ръководство, определящо използването на

moxifloxacin за лечение на усложнени инфекции на кожата и структурите и.

Според Анализа оценяваната здравна технология Moloxin sol.inj.400mg/250ml няма да

доведе до промяна в начините на диагностика и лечение на бактериални ППО, както и до

промяна в организацията на здравното обслужване, обучение, мониторинг, проследяване,

администрация и разходи. В Анализа като алтернатива на оценяваното лекарствено средство е

посочен laevofloxacin, който е антибактериално средство от същия клас (IV поколение хинолон -

флуорохинолон) и е единствен представител на групата на инжекционните хинолони в

Позитивния лекарствен списък.

За оценка на ефикасността, терапевтичната ефективност и безопасността на оценяваната

здравна технология Moloxin sol.inj.400mg/250ml в изготвения Анализ е проведен литературен

преглед на базите данни Pubmedи clinicaltrials.gov с цел идентифициране на проучвания,

свързани с клиничната ефективност и безопасност на moxifloxacin. Търсенето в Pubmed е

извършено по ключови думи (("moxifloxacin"[Supplementary Concept] OR "moxifloxacin"[All

Fields]) AND ("pneumonia"[MeSH Terms] OR "pneumonia"[All Fields]) AND intravenous[All Fields])

AND Clinical Trial[ptyp]. Обект на търсене са рандомизирани клинични проучвания (РКП) с

пациенти с ППО, лекувани с инжекционен разтвор на moxifloxacin, в сравнение с laevofloxacin.

Литературни обзори, метаанализи и РКП с оценявания лекарствен продукт, но с други

индикации са изключени от получените резултати. Идентифицирани са 18 клинични проучвания,

отговарящи на зададените критерии за търсене. От тези проучвания са изключени 14 по следните

причини: фармакоикономически анализи, предклинични данни, друга лекарствена форма, друга

индикация, неналичен в България сравнителен продукт. Прави впечатление липсата на търсене

на РКП за втората индикация на оценявания лекарствен продукт - усложнени инфекции на

кожата и структурите и.

В Анализа са включени две протичащи в момента клинични проучвания, в които се

изпитва moxifloxacin срещу lefamulin (проучване 1, NCT02813694) и срещу : lefamulin и linezolid

(проучване 2, NCT02559310). Въпреки, че са незавършени, за пълнота на данните е

целесъобразно да се посочат включващите и изключващите критерии, както и очакваните

първични и вторични крайни цели, както и защо тези проучвания са важни за провеждания

анализ.

Представени са четири РКП, отговарящи на критериите на търсене:

Проучване 1: РКП при пациенти с ППО, изискващи интравенозно лечение - секвенциално

с интравенозен и перорален moxifloxacin, сравнено с интравенозен и перорален

co-amoxiclav с/без добавен clarithromycin7 .

Проучване 2: РКП, изследващо ефекта от лечението с moxifloxacin (интравенозно или

перорално) спрямо стандартна терапия при хоспитализирани пациенти с ППО, които са

получили първоначална парентерална терапия8 .

Проучване 3: CAPRIE - Ефикасност и безопасност на лечение с moxifloxacin спрямо

laevofloxacin при възрастни пациенти с ППО9.

7

Проучване 4: MOTIV - РКП, изследващо ефективността на монотерапията с moxifloxacin

при хоспитализирани пациенти с ППО10.

Във включените в Анализа РКП са обхванати 2152 пациента от двата пола, като 2079 са

отговаряли на включващите критерии. Изследваните пациенти са от държави от Европа, Северна

и Южна Америка, т.е. ефектът от лечението с moxifloxacin е изследван предимно сред

представителите на бялата кавказка раса, към която спада населението на Република България.

Четирите проучвания са многоцентрови, рандомизирани, контролирани, като Проучвания

1 и 2 са отворени, а Проучвания 3 и 4 - двойно-слепи. Проучвания 1 и 2 са оцени с 4 точки по

скалата на JADAD, а Проучвания 3 и 4 - с максималните 5 точки.

Проучване 2 е с продължителност 1 г. и 4 месеца, а Проучване 3 - 1 г. и 6 месеца. Не са

представени данни за продължителността на Проучвания 1 и 4, но са представени данни за

последващото проследяване на пациентите след излизането им от РКП - 21-28 дни за Проучвания

1 и 4, но за другите две РКП не е представен такъв период.

Включващите критерии и при четирите проучвания са лица на възраст над 18 години (над

65 години при Проучване 3), с клинични и рентгенологични данни за ППО, съгласно приетите

критерии от Белодробните дружества, с необходимост от начално парентерално антибиотично

лечение. Обобщено, изключващите критерии за четирите РКП са: тежки или остро настъпили

сърдечни болести, белодробен карцином, аспирационна пневмония, бременност, кърмене,

шоково състояние, необходимост от механична вентилация, активна туберкулоза, бъбречна

недостатъчност, непоносимост към хинолони, Р-лактами или макролиди.

Проучване 1 - включени са 628 пациента, като рандомизирани са 622. Повече от

половината участници (321 човека) са диагностицирани с тежка ППО. Всички участници в

проучването имат симптоми на ППО, доказана с рентгенография на гръдния кош. Средна възраст

на участниците в двете групи - лекувани с moxifloxacn и с алтернативен антибиотик е съответно

55,2 ± 20,6 г. и 55,9 ± 19,6г, средната телесна температура на участниците от двете изследвани

групи е съответно 38,7 ± 0,9°С и 38,8 ± 1,0°С. Почти по равно е разпределението по показателя

тютюнопушене, както и по клиничните симптоми на ППО - втрисане, кашлица, задух, гръдна

болка, наличие на притъпен перкуторен тон от физикалното изследване. Средната дихателна

честота на двете групи - с moxifloxacin и с алтернативния антибиотик е съответно 24,4 ± 7,0/мин

и 25 ± 7,1/мин. От двете групи значително преобладават пациентите с едностранно засенчване на

гръдния кош, следвани от тези с двустранно засенчване и на последно място по численост за

пациентите с плеврален излив. Средно 35% от пациентите от двете групи са приели друго

антибиотично лечение преди включването в РКП. При средно 52% от пациентите е направено

бактериално или серологично изследване. Бактериологичен причинител на заболяването е

идентифициран при 194 пациента. Най-често изолирани са S.pneumoniaeи H. Influenzae,

съответно 55,4% и 19,4% от всички патогени. При 6,4% от пациентите са изолирани няколко

патогена. Най-честият атипичен причинител, който е изолиран е M. pneumoniae.

Резултатите от Проучване 1 показват, че 93.4% от пациентите, лекувани с moxifloxacin са

постигнали клинично излекуване спрямо 85,4% от пациентите, приемали amoxicillin/clavulanic

acid (co-amoxiclav); разликата е 8,05% (CI 2.91%;13.09%), p=0.004. 93.7% от пациентите,

лекувани с моксифлоксацин са постигнали бактериологичен успех при терапията спрямо 81,7%

при co-amoxiclav. Нивата на сериозните НЛР при пациентите, приемали моксифлоксацин са по-

ниски - 12,6% спрямо 16,5% за co-amoxiclav.

8

Проучване 2 - обхванати са 397 пациента, като 317 от тях са включени с статистическия

анализ. Средно 43,6% от участниците в РКП са били на възраст > 65 г., като разпределението им

между отделните рамена на РКП е равномерно. Подобно е разпределението по показателите пол,

телесно тегло, наличие на придружаващи болести, наличие на двустранен инфилтрат на

рентгенографията на гръдния кош и на плеврален излив. В това РКП е оценена тежестта на ППО,

като е използван Индексът за тежест на пневмонията (ИТП, Pneumonia severity index, PSI).

Разпределението по степени на тежест е равномерно. Подобно е и по изява на клиничните

симптоми - гнойни храчки, кашлица, втрисане, задух, плеврална болка. Средно 25% от всички

пациенти са били с дихателна честота > 25/мин. Средно 28% от включените пациенти са приели

друго антибиотично лечение преди участието им в РКП.

От пациентите, лекувани с moxifloxacin, 80,7% са преминали на орална терапия средно

след 5,7 дни, останалите 19,3% са приемали moxifloxacin венозно за целия курс на лечение.

37,8% от пациентите, лекувани в групата на алтернативния антибиотик са приемали в

комбинация ceftriaxon и erithromycin. Средната продължителност на интравенозното лечение е

5,4 дни за групата на moxifloxacin и 9,5 дни за пациентите, приемали ceftriaxon +/- erithromycin.

Пациентите, преминали към перорална форма на лечение са приемали таблетки moxifloxacin за

средно 5,9 дена. Средната продължителност на лечение е 10,1 дена за moxifloxacin и 9,5 дена за

алтернативния антибиотик (P<.131). Не е установена статистически значима разлика между

нивата на излекуваните пациенти в двете рамена на проучването - 85,7% в групата на

моксифлоксацин и 86,5% в групата на компаратора (p>0.1). Облекчаването на симптомите като

гръдна болка, настъпва значително по-рано в групата на моксифлоксацин. И двата режима (с

moxifloxacin и с алтернативния антибиотик) са добре поносими.

Проучване 3 - включени са 394 пациента с ППО на възраст над 65 г. (средна възраст 77,5

г.), 86% от тях са от бялата кавказка раса. Според ИТП преобладават пациентите с 1-3 степени

(средно 44%). Почти 33% са с 4 степен, а средно 6% - с 5 степен. Близо 74% са с придружаващи

болести, като основен дял заемат сърдечните - исхемична болест на сърцето и застойна сърдечна

недостатъчност. Около 27% от пациентите са със захарен диабет, а 46% - с креатининов клирънс

под 50 мл/мин. Средната продължителност на антибиотичното лечение за участниците в

проучването е 10,0±2,7 дни за рамото на moxifloxacin и 10±2,9 дни за рамото на laevofloxacin

(P>.8). Средната продължителност на интравенозното лечение е 3,7±2,0 дни за moxifloxacin и

3,8±2,2 дни за laevofloxacin. По-голямата част от пациентите преминават на орална терапия на

третия или четвъртия ден след началото на интравенозното лечение (93,6 % от лекуваните с

moxifloxacin и 88,6% от лекуваните с laevofloxacin, P=.2). Бактериологичен успех на терапията

(т.е. ерадикация на съществуващия бактериален патоген) при 81% от пациентите, лекувани с

moxifloxacin и 75% от пациентите, приемали laevofloxacin. Бактериологичният отговор е в

съответствие с клиничния отговор.

Резултатите от РКП показват, че 92.9% от пациентите лекувани с moxifloxacin са

излекувани и 87,9% от приемалите laevofloxacin. Не са установени статистически и клинично

значими разлики в нивата на нежеланите лекарствени реакции в двете групи пациенти на

проучването.

Проучване 4 - включени са 733 пациента с ППО от двата пола, на средна възраст

съответно за групата с moxifloxacin 66,0 ± 16,2 г. и 64,8 ± 16,7 г. за групата с laevofloxacin.

Преобладават участниците над 65 г., от придружаващите болести вниманието на изследователите

9

е било насочено към лицата със сърдечни аритмии, захарен диабет, бъбречна недостатъчност.

Целта на това проучване е да се оцени ефикасността на moxifloxacin при пациенти, които

имат тежка ППО (т.е. налага се интравенозно лечение) и в крайния анализ на резултатите са

включени само онези участници, които имат са с ИТП между 3 и 5. Средната продължителност

на интравенозната терапия е 5 дни за moxifloxacin и 6 дни за алтернативния антибиотик

laevofloxacin. 77% от всички пациенти, включени в проучването са преминали към перорална

терапия, като средната продължителност на пероралното лечение е 7±2,5 дни в двете групи. При

проведения тест за оценка на лечението нивата на клинично излекуваните пациенти са 86,9% за

moxifloxacin и 89,9% за laevofloxacin (95%CI; - 8.1;2.2). Анализът на субпопулациите, които

включва стратифициране на пациентите според тежестта на заболяването не показва разлики в

ефикасността. Наблюдава се по-добра ефикасност на moxifloxacin спрямо laevofloxacin при L.

pneumophila - 90% спрямо 75%. Резултатите от проучването показват, че няма статистически

значима разлика в честотата на нежеланите лекарствени реакции, преждевременното

прекратяване на терапията и продължителността на хоспитализация между двете групи

пациенти. Най-често срещаната нежелана лекарствена реакция е била диарията.

Анализът на съобщените нежелани лекарствени реакции показва, че най-често са

регистрирани гастроинтестинални нарушения - диария и повишение на трансаминазите. В

четирите РКП значителен процент от участниците са били на възраст над 65 г., т.е. с

преобладаващи сърдечни придружаващи болести. В Проучване 4 една от таргетните групи е била

с придружаваща сърдечна аритмия. Като се има предвид, че хинолоните удължават QT-

интервала, нарушенията в сърдечния ритъм след приема на moxifloxacin са очаквана нежелана

лекарствена реакция. В четирите РКП са съобщени по 1% пациенти с подобна реакция. Общото

заключение от четирите РКП е, че moxifloxacin е с добър профил на безопасност и той е подобен

на този на използваните алтернативни антибактериални средства - laevofloxacin, co-amoxiclav,

ceftiaxon, clarithromycin, erithromycin.

Обобщено представени, резултатите от четирите РКП показват, че moxifloxacin

превъзхожда комбинацията co-amoxiclav ± clarithromycin (Проучване 1), не е по-малко ефикасен

от комбинацията ceftiaxon ± erithromycin (Проучване 2), превъзхожда laevofloxacin при възрастни

пациенти (Проучване 3) и не се различава от laevofloxacin по отношение на ефикасност и профил

на безопасност (Проучване 4).

В заключение, представения от производителя Анализ на здравната технология показва,

че Moloxin sol.inj.400mg/250ml е подходящ за лечение на ППО. Моята препоръка за включване

на лекарствения продукт в Позитивния списък е положителна.

Основни забележки към Анализа са липсата на РКП за ефикасност и ефективност на

оценяваната технология за лечение на усложнени инфекции на кожата и структурите и, липсата

на данни за продължителността на Проучвания 1 и 4 и за проследяващия период след края на

Проучвания 2 и 3, липсата на точни данни за заболеваемостта от ППО и усложнени инфекции на

кожата и структурите й. По-малките забележки са отразени в доклада ми.

10

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на

публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация и

използва някои от следните аналитични техники:

Проведен е литературен преглед на базатa данни Pubmed с цел идентифициране на

проучвания, свързани с разходната ефективност на интравенозен моксифлоксацин за лечение на

пневмонии придобити в обществото. Идентифициани са 3 проучвания, резултатите от които са

представени на следващата таблица.

Табл.1 Публикувани анализи разход-ефективност.

Анализ/из

следване

Година Страна, в

която е

проведен

о

Какъв е

Моделът

на анализа

Пациенти

(години,

пол,здравно

състояние и

др.)

Измерител

на

ефективнос

тта

Включени

разходи

Резултат Сравнен

ие

Drummoo

nd et al.xxi

Секвенциа

лна

терапия

интравено

зен/перор

ален

моксифло

ксацин

2000 Франция

и

Германия

Разход-

ефективно

ст

622

хоспитализ

ирани

пациенти с

диагноза

ППО, при

които е

необходи

мопарентер

ално

лечение

Излекувани

пациенти 5 -

7 дни след

началото на

терапията,

скорост на

повлияване

от

терапията и

продължите

лност на

хоспитализа

цията

Лекарства,

диагности

чни

тестове,

хоспитали

зация

Моксифл

оксацин

доминира

, води до

спестяван

ия от 266

евро в

Германия

и 381

евро във

Франция

Интраве

нозен/пе

рорален

амоксиц

или

н/клав.ки

се лина ±

кларитро

ми цин

Bauer et

al.xxii

Първонача

лна

интравено

Зна

терапия с

моксифло

ксацин

2003 Германия Разход-

ефективно

ст

580

хоспитали

зирани с

ППО

пациенти

Излекувани

пациенти,

продължите

лност на

хоспитализа

цията и

смъртност

Лекарства,

диагности

чни

тестове,

хоспитали

зация

Моксифл

оксацин

доминира

Всяка

друга

интравен

озна

антимик

роб на

терапия

11

Lloyd et

al.xxiii

Секвенциа

лна

терапия

интравено

зен/перора

лен

моксифло

ксацин

САЩ Разход-

минимум

394

хоспитали

зирани с

ППО

пациенти

Излекувани

пациенти 7 -

14 дни след

началото на

терапията,

продължите

лност на

интравенозн

ото лечение

и на

хоспитализа

цията

Лекарства,

диагности

чни

тестове,

хоспитали

зация

Моксифл

оксацин

води до

спестяван

ия

Средните

разходи

за

лечение

на 1

пациент

са 8339

долара за

моксифло

ксацин и

8354

долара за

левофлок

сацин

Секвенц

иа лна

терапия

интравен

озе

н/перора

лен

левофло

кса цин

Заявителят не е предоставил публикувани доклади за оценка на здравната технология

Молоксин инж.р-р 400мг/100мл, тъй като продуктът не е преминавал през процедура за

оценка на здравна технология в друга европейска държава.

1.1. анализ разход - ефективност;

Проведен е фармакоикономически анализ от типа разход-ефективност, като за сравнителна

алтернатива е избран лекарственият продукт Levofloxacin 500mg/ml 100ml.

Проведен е анализ разход-ефективност, чиято цел е да установи каква е стойностната

ефективност на интравенозен моксифлоксацин спрямо интравенозен левофлоксацин при

хоспитализирани пациенти с ППО.

1.2. анализ разход - полезност;

Не е приложимо.

1.3. анализ разход - полза;

Не е приложимо.

1.4. анализ разход - минимум.

Не е приложимо.

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената перспектива.

Анализът е изготвен от перспективата на Националната здравноосигурителна каса като

заплащаща институция. Молоксин кандидатства за включване в Приложение 2 на

Позитивния лекарствен списък.

12

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да

позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на

разходите и резултатите в сравнение с алтернативните технологии.

Времевият хоризонт на анализа е съобразен с продължителността на клиничната пътека за

лечение на ППО - КП 039 Диагностика и лечение на бронхопневмония и бронхиолит при

лица над 18 годишна възраст. Съгласно Националния рамков договор минималният

болничен престой по КП 039 е 6 дни.

Изборът на времеви хоризонт е удачен, предвид спецификите на продукта и

заболяванията, за които е показан – ППО и тежки инфекции на кожата. Това са остри

състояния и при тях е оправдано използването на такъв кратък времеви хоризонт.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия

хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в

реалната практика се използват различни модели.

Проведеният анализ разход-ефективност е основан на резултатите от проучване CAPRIE.

Резултатите от това проучване са подробно описани в клиничната част на досието за

оценка на здравната технология Молоксин инж. р-р.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както

директните медицински разходи, така и индиректните.

Не е приложимо. Съгласно изискванията на Наредба №9 на МЗ от 01.12.2015г. анализът е

изготвен от гледната точка на заплащащата институция – Националната

здравноосигурителна каса.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %.

Поради краткия времеви хоризонт, дисконтиране не е прилагано.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати, както

следва:

7.1. спечеленa годинa живот (LYG);

Не е приложимо.

7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY);

Не е приложимо.

7.3. при липса на данни за крайни резултати се предоставят междинни такива.

В проведения анализ разход-ефективност са използвани данни за ефикасността на

моксифлоксацин и левофлоксацин, приложени интравенозно при хоспитализирани пациенти с

ППО. Източник на данните са резултатите от проучване CAPRIE. Резултатите от проучването

показват, че клиничното възстановяване на 3-5 ден след началото на лечението се наблюдава при

13

97,9% от пациентите, лекувани с моксифлоксацин и при 90,0% от пациентите, лекувани с

левофлоксацин (95% CI, 1.7–14.1; P=.01).).

Методът за анализ на оценявания лекарствен продукт и на сравнителната алтернатива следва

препоръките и указанията на EUnetHTA.

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите.

Проведен е анализ на чувствителността на резултатите от анализа разход-ефективност като са

варирани разходите за лекарствена терапия с +/-5%, +/-10%, +/-15% и ефикасността с +/-5%.

Резултатите от анализа показват, че най-голямо въздействие върху стойността на ICER и

съответно върху стойностната ефективност на моксифлоксацин би имала промяна в

ефикасността на терапията.

Фигура 2.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния

(ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на качеството на

живот сред българската популация - "стандартна лотария" или "визуална

аналогова скала".

Не е приложимо.

10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Всички данни са представени в подходящ графичен и табличен вид, съгласно изискванията на

Наредба №9 на МЗ от 01.12.2015г.

11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни технологии,

както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER).

14

Резултатите от анализа разход-ефективност са представени на следващата таблица.

Таблица 2

РАЗХОДИ ЗА

ТЕРАПИЯ (6

ДНИ) за 100

пациента, лв.

∆C ефикасност

(клинично

излекувани

пациенти)

∆E CER/ICER

LEVOFLOXA

CIN

61,5 90%

MOXIFLOXA

CIN

324,336 262,836 97,90% 7,9 33,27

Резултатите от проведения анализ разход-ефективност показват, че моксифлоксацин е

стойностно ефективна алтернатива спрямо левофлоксацин, която е свързана с повишение на

разходите, но и с по-добра ефективност. Стойността на ICER е 33,27лв., което означава, че един

допълнително излекуван пациент струва на платеца (НЗОК) 33,27 лв.

IV. Анализ на бюджетното въздействие.

1. Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти:

1.1. епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо

въздействие;

Пневмонията заема първостепенно място сред заболяванията на долните дихателни

пътища. Данните за заболяемостта от ППО за периода 1995-2004г. показват, че тя се

движи в интервала от 342,1 на 100 000 човека до 635 на 100 000 човека. Трябва да се

отбележи, че за периода 2002-2004г. е налице стабилизиране на показателите.

Неравномерните данни вероятно се дължат на липсата на приложими единни

критерии в диагностиката на ППО.

Най-подходящата група пациенти за лечение с Молоксин, ще бъдат пациети,

диагностицирани с ППО, при които е необходимо болнично лечение и агентите за първа

линия на терапия не да подходящи и пациенти с усложнени инфекции на кожата и

кожните структури, при които също е необходимо болнично лечение.

Броят на пациентите в анализа на бюджетното въздействие е изчислен на база данни

за продажби болничен пазара от IMS. Броят на пациентите, лекувани с

алтернативните терапии от групата на флуорхинолоните е получен като

съответните единици са разделени на дневната доза и средната продължителност на

лечение от 5 дни, както се препоръчва в кратките характеристики на продуктите.

1.2. дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви

хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и

източници на данни, анализи, оценка на несигурността;

15

Пациентската популация, включена в анализа обхваща пациентите, за които

Молоксин е показан, съгласно кратката характеристика на продукта. За сравнителни

алтернави са посочени лекарствените продукти от групата на инжекционните

флуохинолони (ciprofloxacin, levofloxacin), включени в Приложение 2 на Позитивния

лекарствен списък.

Настоящото финансово въздействие върху бюджета се определя, като от

допълнителните разходи, т.е. общата стойност на разходите от въвеждане на

новата технология, се извадени общите разходи, в случай че същата не бъде

включена в Позитивния лекарствен списък. Разгледани са два сценария - свят без

Moloxin и свят с Moloxin.

Анализът на бюджетното въздействие е извършен от гледна точка на

Националната здравноосигурителна каса, a времевият хоризонт е 5 години.

Всички разходи в представения анализ са дисконтирани с 5%. Разходите за

лечение са изчислени средно за 5 дни лечение на човек, тъй като клиничната

практика и кратката характеристика на Moloxin препоръчват преминаване към

перорална терапия след 3-5 дни интравенозно лечение. Заявителят е спазил всички

изисквания и препоръки на Наредба №9 от 01.12.2015 относно изготвянето на

оценка на здравните технологии.

Цената на оценяваната здравна технология е посочена в табл.7

Таблица 7

Разходите за лечение с алтернативните лекарствени продукти са изчислени

съгласно Кратката характеристика на продукта, по референтни цени от Приложение 2

на ПЛС. Разходите за лечение са изчислени за средна продължителност на лечението от

5 дни и са посочени в табл. 8

Таблица 8

16

1.6 оценка на разходите на публични средства за петгодишен период;

Налице са данни за разходите преди и след въвеждане на предлаганата здравна

технология, като анализа е направен за пет годишен период. Всички разходи са

дисконтирани с 5% на годишна база.

Фиг.4 - Торнадо диаграма от проведен анализ на чувствителността.

Резултатите показват, че най-голямо влияние върху въздействието върху

бюджета би имало промяната в продължителността на лечението.

Промяната на броя на пациентите съответно би имала по-малко отражение върху

бюджета.

1.7 заключения и ограничения;

В заключение може да се каже, че Анализът на бюджетното въздействие е

обективен, достоверен и изчерпателен. Постепенното въвеждане на Moloxin, като

стойностно-ефективна алтернатива би довело до средногодишно бюджетно

въздействие от + 636 854 лв.

1.8 графично и таблично представяне на резултатите.

Всички данни са надлежно представени в подходящ табличен и графичен вид.

17

V. Препоръка.

Въз основа на направения анализ на предложената здравна технология комисията предлага

включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък;

Използвана литература:

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

' Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни.

Становище на българската работна група БДББ. София, 2007 г. 32 стр.

" Harper C., P. Newton. Clinical aspects of pneumonia in the elderly veteran. J Am Geriat Soc

1989; 37:867-872. iii Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections - Full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 6):E1-E59. iv Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26:1138-80. v Johansson N., Kalin M., Tiveljung-Lindell A., Giske C., Hedlundl J. Etiology of Community-

Acquired Pneumonia: Increased Microbiological Yield with New Diagnostic Methods. CID

2010;50:202-9. vi Musher D. M., Thorner A.R. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014;

371:1619-28. vii Lui G., et al. Role of atypical pathogens among adult hospitalized pathients with

communityacquired pneumonia. Respirology 2009; 14(8): 1098-105. viii Holter J.C., Muller F., Bjorang O., et al. Etiology of community acquired pneumonia and

diagnostic yields of microbiological methods: a 3-year prospective study in Norway. BMJ

Infectious diseases 2015; 15: 64. ix Кантарджиев Т. Етиология на бактериалните пневмонии, придобити в обществото

(ППО), лекарствена резистентност и серотипове на причинителите. Мединфо 2012;12:28-

30. x Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections - Full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 6):E1-E59. xi Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26:1138-80. xii Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни.

Становище на българската работна група БДББ. София, 2007 г. 32 стр. x"' Musher D. M., Thorner A.R. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014;

371:1619-28. xiv Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections - Full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 6):E1-E59. xv Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower

respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26:1138-80. xvi Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни.

Становище на българската работна група БДББ. София, 2007 г. 32 стр. xvii Musher D. M., Thorner A.R. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014;

18

ИЗПОЛЗВАНА ЛИТЕРАТУРА:

1. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus

Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults CID

2007:44 (Suppl 2), http://www.thoracic.org

2. Консенсусно становище на българската работна група. Пневмонии, придобити в

обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни. 2007г.,

http://www.thorax-bg.com

3. M. Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract

infections, Cli'n Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): 1-24

4. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired

pneumonia in adults: update 2009 Thorax 2009;64(Suppl III):iii1-iii55, http://www.brit-

thoracic.org.uk

5. Gyssens C., Dryden M., Kujath P. et al. Efficacy of IV/oral moxifloxacin in the

treatment of complicated skin and skin-structure infections: Results of the RELIEF

study. Abstract P1785 www.escmid.org

6. Woodhead, M., Blasi, F., Ewig, S., Huchon, G., Leven, M., Ortqvist, A., ... & Verheij,

T. J. (2005). Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections.

European Respiratory Journal, 26(6), 1138-1180

7. Finch, R., et al. "Randomized controlled trial of sequential intravenous (iv) and oral

moxifloxacin compared with sequential iv and oral co-amoxiclav with or without

clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial

parenteral treatment." Antimicrobial agents and chemotherapy 46.6 (2002): 1746-1754

8. Welte, Tobias, et al. "Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was

associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized

patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy."

Clinical infectious diseases (2005): 1697-1705

9. Anzueto, Antonio, et al. "Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly

(CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin

therapy." Clinical infectious diseases 42.1 (2006): 73-81

10. Torres, Antoni, et al. "Moxifloxacin monotherapy is effective in hospitalized patients

with community-acquired pneumonia: the MOTIV study—a randomized clinical trial."

Clinical Infectious 46.10 (2008): 1499-1509

11. 371:1619-28.

12. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzuelo A., et al. Infectious Disease Society of America/

13. American thoracic Society Consensus Guidelines on the Managemet of community acquired

14. pneumonia in adults. Clin Inf Dis 2007; 44:S27-72.

15. Gyssens C., Dryden M., Kujath P. et al. Efficacy of IV/oral moxifloxacin in the

treatment of complicated skin and skin-structure infections: Results of the RELIEF

study. Abstract P1785 www.escmid.org

16. Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни.

17. Становище на българската работна група БДББ. София, 2007 г., 19стр.

18. Drummond MF, Becker DL, Hux M, et al. An economic evaluation of sequential IV/po

moxifl oxacin therapy compared to IV/po co-amoxiclav with or without clarithromycin

19

in the treatment of community-acquired pneumonia. Chest 2003 ; 124 : 526 -35

19. Bauer TT, Welte T, Ernen C, et al. Cost analyses of community-acquired pneumonia

from the hospital perspective. Chest 2005 ; 128 : 2238 -46

20. Lloyd A, Battleman D, Choudhri S, et al. Cost-effectiveness analysis of intravenous

moxifl oxacin compared to levofl oxacin in hospitalized elderly patients with

community- acquired pneumonia. Abstract presented at the Sixth European Congress of

Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2006 April 1 - 4; Nice, France

РЕШЕНИЕ

на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание,

проведено на 11.12.2017 г.

Приема проекта на доклад за оценка на здравната технология за лекарствен

продукт Moloxin 400 mg/250 ml solution for infusion, заведен със Заявление №

2893/07.07.2017 г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включване в ПЛС.