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1
沃特世解决方案
ACQUITY UPLC系统
ACQUITY UPLC PDA检测器
SQ检测器
关键词
基因毒性杂质，药物监测，
苯磺酸氨氯地平，
甲苯磺酸溴苄铵
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯Peter Alden和Michael Jones沃特世公司(美国马萨诸塞州米尔福德)
简介
[1.5 µg/day] / 1.000 gm = 1.5 ppm
应用优势
UPLC与PDA和质谱检测联用，可为药物和药
品基因毒性杂质监测烷基磺酸酯分析提供
完美的解决方案。UPLC分析可实现极高的
分离度和通量，能够将多达30 min的分析
时间缩短为仅5 min。对于灵敏度和选择性
要求不高的应用来说，这样的UPLC/UV系统
为基因毒性杂质分析提供了一个简单且低
成本的解决方案。
[ 应用纪要 ]
烷基磺酸酯，尤其是甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯，在制药行业
中常被用作烷基化试剂和催化剂，还常应用于药物化学合成的纯化步骤。
此外，磺酸也常用于药物的最终成盐，以改善药物的化学性质或生物利
用度。合成反应或再结晶步骤中任何残留醇类的存在都可能导致形成磺
酸的烷基酯。许多甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯都已被证明具有基
因毒性，而其它此类酯类也可能存在潜在基因毒性，因此必须在药物和
药品中对这些物质进行监测。
按照美国FDA指南草案1和EMEA指南2,3的要求，必须对药物或药品中任何可
能存在、未在早期合成步骤中予以清除的所有基因毒性杂质进行监测，
确保其含量低于1.5 µg/天的毒理学关注阈值(TTC)(基于药物化合物的每日
最大剂量)。
对于不同的活性药物成分(API)，分析方法的灵敏度要求可能极具挑战。
对于每日最大剂量为1000 mg的药品来说，所含有的各种基因毒性杂质的
分析结果都必须小于以下TTC水平：
因此，药品或药物中的基因毒性杂质含量必须低于1.5 ppm4,5。
监测烷基磺酸酯的一种最常用的分析方法，是使用五氟苯硫酚进行衍生
化处理后通过GC/MS或HPLC/UV/MS分析。最近的研究表明，使用HPLC/MS方法
无需复杂的衍生化步骤即可得到良好的结果；然而，该方法需要约20到
30 min的运行时间才获得目标分析杂质与API足够的分离度6。
本文展示了使用具有亚2 µm UltraPerformance LC® (UPLC®)色谱柱的UPLC/UV/MS
分析苯磺酸、对甲苯磺酸以及它们的烷基酯的优势。结果表明，该方法
无需柱前或柱后衍生，在仅5 min的分析时间内即可达到完全满足FDA和
EMEA要求的灵敏度。
2 在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
结果与讨论
UV检测
*全部浓度，N = 30
表1. 使用UV检测(220 nm)所得的苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸甲酯和甲苯磺酸乙酯标准品的检测限、定量限和保留时间重现性。
实验
LC条件
组分 平均 RT* %RSD RT* LOD (3X) LOQ (10X)
MBS 1.775 0.05% 0.01 ppm 0.04 ppm
EBS 2.175 0.05% 0.01 ppm 0.04 ppm
MTS 2.250 0.04% 0.01 ppm 0.04 ppm
ETS 2.577 0.03% 0.01 ppm 0.04 ppm
[ 应用纪要 ]
LC系统： Waters ACQUITY UPLC系统
色谱柱： ACQUITY UPLC BEH 苯基色谱柱
2.1 x 50 mm, 1.7 µm柱温： 50 ˚C流速： 600 µL/min流动相A： 5 mM甲酸铵，
pH 9.0流动相B： 甲醇
梯度： 流动相B在5 min内 从10%上升至98%PDA检测条件： 210至300 nm， 1.2 nm分辨率，40 pt/s
MS条件
MS系统： Waters SQ质谱检测器
电离模式： ESI+毛细管电压： 3200 V锥孔电压： 24 V 脱溶剂气温度： 400 ˚C 离子源温度： 130 ˚C脱溶剂气流速： 800 L/h锥孔气流速： 50 L/hMS方法： -ESI+/SIR
通过方法筛选，快速开发出了分析苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸
甲酯和对甲苯磺酸乙酯的色谱方法，使用配备ACQUITY UPLC PDA检测器和SQ
质谱检测器的ACQUITY UPLC系统。本方法在ESI+模式下采集MS数据，使用定
时SIR功能最大限度地延长了驻留时间、从而最大化灵敏度。甲醇在5 min
内从10%上升至98%的简单梯度实现了快速分离，并且所有分析物的分离
度均为1.9或更好，同时分析灵敏度完全能够满足FDA和EMEA基因毒性杂质
指南的要求。
该方法在3 min内即可完成烷基磺酸酯标准品混合物(每种标准品浓度均为
1 ppm)的分析，三次重复进样的UV色谱图(220 nm)如图1所示。所分析的
烷基磺酸酯全部都表现出了好的线性，在校准曲线所覆盖的从0.01至10
ppm的浓度范围内，其相关系数均大于0.9997(图2)。只要目标分析物能
够与活性药物成分和制剂辅料完全分离，该方法的灵敏度就足以在FDA和
EMEA指南要求的水平对药物和药品中的基因毒性杂质和潜在基因毒性杂
质(PGI)进行监测。
采用本文所述的分析条件，进样10 µL标准品，通过UV检测所得的保留时
间重现性、检测限和定量限如表1所示。0.04 ppm的LOQ对应药物或药品的
1%溶液中4 ppm的定量限。该值完全能满足法规指南中对每日最大剂量为
375 mg(或更低)的药品中PGI分析的灵敏度要求，适用于大多数市售药物。
如果需要达到更高的灵敏度，可通过制备较高浓度(约5%)的样品和/或增
大进样体积(约20 µL)达到所需的LOQ，但在这种情况下，可能需要采用MS
检测以满足最高灵敏度的应用要求。
3
图1. 1 ppm的烷基磺酸酯标准品三次重复进样(10 µL)的UV检测(220 nm)谱图叠加结果。图中还示出了苯磺酸和对甲苯磺酸标准品(1 ppm)作为参比样品。
图2. UV检测(220 nm)结果在约0.01 ppm至10 ppm的范围内具有良好的线性，所有分析物的相关系数均大于0.9997。
AU
-0.004
-0.002
0.000
0.002
0.004
0.006
0.008
0.010
0.012
0.014
0.016
Minutes0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
UV at 220 nm
苯磺酸 对
甲苯磺酸
苯磺酸甲酯
(MBS)
苯磺酸乙酯
(EBS)
对甲苯磺酸甲酯
(MTS)
对甲苯磺酸乙酯
(ETS)
线性拟合
R^2 0.999778
-100000
0
100000
200000
300000
400000
500000
含量，ppm
含量，ppm
含量，ppm
含量，ppm
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00
线性拟合
R^2 0.999739
-50000
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
400000
450000
500000
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00
线性拟合
R^2 0.999757
-100000
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00
线性拟合
R^2 0.999716
-100000
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00
苯磺酸甲酯(MBS)0.01 ppm至10 ppm
苯磺酸乙酯(EBS)0.01 ppm至10 ppm
对甲苯磺酸甲酯(MTS)0.01 ppm至10 ppm
对甲苯磺酸乙酯(ETS)0.01 ppm至10 ppm
Are
a
Are
aA
rea
Are
a
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
4
MS检测
*全部浓度，N = 30
表2. 采用此方法获得的苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸甲酯和甲苯磺酸乙酯的检测限、定量限以及保留时间重现性。
组分 平均 RT* 保留时间* LOD (3X) LOQ (10X)
MBS 1.775 0.05% 20 ppb 60 ppb
EBS 2.175 0.05% 5 ppb 15 ppb
MTS 2.250 0.04% 2 ppb 6 ppb
ETS 2.577 0.03% ~0.3 ppb ~1 ppb
强度
0.0
1.0x106
2.0x106
3.0x106
4.0x106
5.0x106
6.0x106
7.0x106
8.0x106
9.0x106
1.0x107
1.1x107
Minutes0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
MS / ESI+ / SIR
苯磺酸
对甲苯磺酸
苯磺酸甲酯
(MBS)
苯磺酸乙酯
(EBS)
对甲苯磺酸甲酯
(MTS)
对甲苯磺酸乙酯
(ETS)
图4. 使用ESI+/SIR模式所得的MS结果表明，在约0.01至3.0 ppm的范围内，所有分析物均具有良好的线性。
图3.使用ESI+和SIR模式进行MS检测时，1 ppm烷基磺酸酯标准品三次重复进样(10 µL)所得的叠加谱图。图中还示出了苯磺酸和对甲苯磺酸标准品(1 ppm)作为参比样品。
[ 应用纪要 ]
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
图3示出了分析同一1 ppm烷基磺酸酯标准品所采集到的质谱数据(SIR模式)。如图3所示，通过UPLC，
获得典型峰宽为1~3 s的窄峰，这要求快速MS扫描以确保对整个峰采集15~20个数据点，从而确保准
确、可重现的积分和定量。定时SIR功能能够针对每种组分优化驻留时间和灵敏度，同时维持足够数
据点的采集以获得良好积分结果。
所分析的烷基磺酸酯的MS数据全部都具有良好的线性，在校准曲线所覆盖的从0.01至3 ppm的浓度范
围内，其相关系数均大于0.9960(图4)。表2列出了采用本文所述的分析条件所得的保留时间重现性、
检测限以及定量限。6 ppb的LOQ(MTS)对应药物或药品1%溶液中0.6 ppm的定量限，这个值满足最大每
日剂量为2500 mg(或更低)的药物产品所要求的灵敏度水平，适用于大部分市售药物。
对于分析难度极大的样品，可通过采用较高的样品浓度和较大的进样体积获得更高的灵敏度。
苯磺酸甲酯(MBS)0.03 ppm至3 ppm
苯磺酸乙酯(EBS)0.01 ppm至10 ppm
对甲苯磺酸乙酯(ETS)0.01 ppm至1 ppm
对甲苯磺酸甲酯(MTS)0.01 ppm至1 ppm
线性拟合R^2 0.996425
线性拟合R^2 0.999557
线性拟合R^2 0.997437
线性拟合R^2 0.999196
含量，ppm 含量，ppm
含量，ppm含量，ppm
5
苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)
图5. 苯磺酸氨氯地平中烷基甲苯磺酸酯的MS分析。
强度
0
1x107
2x107
3x107
4x107
5x107
Minutes
0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00
强度
0
50000
100000
150000
200000
Minutes
1.50 2.00 2.50 3.00
1%苯磺酸氨氯地平6次进样的叠加谱图
MS SIR数据
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
第一个示例是药物苯磺酸氨氯地平，它是氨氯地平的苯磺酸盐。如果这种物质在纯化/再结晶步骤
中或通过任何其它来源接触到残留醇类，就有可能形成具有潜在基因毒性的苯磺酸醇酯类物质。因
此，必须监测这种药物中是否存在这些化合物。
苯磺酸氨氯地平是一种长效钙通道阻滞剂，可用于治疗高血压。该药物一般通过口服摄入，最大每
日剂量为10 mg，对应的每种基因毒性杂质的TTC水平为150 ppm。苯磺酸氨氯地平购自美国药典(马里
兰州罗克维尔市)，并以1%溶液的形式进行分析。如图5(MS数据)所示，该样品中未检测到苯磺酸甲
酯(MBS)和苯磺酸乙酯(EBS)(含量低于0.2 ppm)。
6
图6. 加标15 ppm苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的苯磺酸氨氯地平的MS分析。
*6次进样的平均值。
表3. 苯磺酸氨氯地平样品和加标15 ppm苯磺酸甲酯及苯磺酸乙酯的样品的MS分析结果。
样品 MBS*平均含量 %RSD EBS*平均含量 %RSD
苯磺酸氨氯地平 N/D —— N/D ——
(在API中)加标15 ppm的
苯磺酸氨氯地平
15.4 ppm 3.4% 18.3 ppm 8.1%
Inte
nsity
0.0
5.0x106
1.0x107
1.5x107
2.0x107
2.5x107
3.0x107
3.5x107
4.0x107
4.5x107
5.0x107
5.5x107
6.0x107
Minutes0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
0
Minutes1.20 1.30 1.40 1.50 1.60 1.70 1.80 1.90 2.00 2.10 2.20 2.30 2.40 2.50 2.60 2.70 2.80 2.90
API中加标15 ppm MBS和EBS的1%苯磺酸氨氯地平6次进样的叠加谱图
MS SIR数据
加标的15 ppm MBS
加标的15 ppm EBS
[ 应用纪要 ]
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
制备第二份样品，其中加标浓度分别为15 ppm的苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯，对应于固体苯磺酸氨氯地
平中基因毒性杂质法规要求限值的1/10。对此样品进行分析，六次重复进样所得的MS色谱图(图6)表
明此色谱方法具有出色的灵敏度和重现性。该方法将目标分析物与游离磺酸分离，可确保磺酸酯的
电离不受过量苯磺酸的抑制。定量MS结果(表3)展示了此方法的准确度和精度，其RSD为3.5%至8%，加
标MBS和EBS组分的回收率分别为103%和122%。
7
甲苯磺酸溴苄铵(Bretylium Tosylate)
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
2.20
2.40
2.60
2.80
Minutes0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00
AU
-0.026
-0.024
-0.022
-0.020
-0.018
-0.016
-0.014
-0.012
-0.010
-0.008
-0.006
-0.004
-0.002
Minutes
1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
API中加标15 ppm MBS和EBS的1%苯磺酸氨氯地平
6次进样的叠加谱图
MBSEBS
UV at 220 nm
苯磺酸
氨氯地平
图7. 加标15 ppm苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的苯磺酸氨氯地平样品的UV分析。
强度
0.0
5.0x105
1.0x106
1.5x106
2.0x106
2.5x106
3.0x106
3.5x106
Minutes0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
甲苯磺酸
MS SIR 通道
图8. 甲苯磺酸溴苄铵中烷基甲苯磺酸酯的分析。
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
只要药品的TTC水平足够高，且目标分析物能够与药物产品中的API、游离酸及制剂辅料完全分离，UV
检测方法就能为这些药品的PGI分析提供足够的灵敏度。本实验采用UV检测(220 nm)分析加标了15 ppm
MBS和EBS的苯磺酸氨氯地平样品(图7)，展示了目标分析物与苯磺酸、后洗脱流出的氨氯地平及样品
中其它杂质的分离。实验结果表明，在这一特定样品中，UV检测能够达到FDA和EMEA对MBS和EBS检测
水平的要求。
第二个示例是甲苯磺酸溴苄铵这种药物，它是溴苄铵的对甲苯磺酸盐。甲苯磺酸溴苄铵是一种抗纤
颤和抗心律失常药物，通常通过静脉注射，每日最大剂量约为2~3 gm，所对应的每种基因毒性杂质
的TTC水平为0.5 ppm(按3 gm剂量)。甲苯磺酸溴苄铵购自美国药典(马里兰州罗克维尔市)，并以1%溶
液的形式进行分析。如图8(MS数据)所示，该样品中未检测到甲苯磺酸甲酯(MTS)和甲苯磺酸乙酯
(ETS)(低于0.2 ppm)。
1%甲苯磺酸溴苄铵6次进样的叠加谱图
8
表4. 甲苯磺酸溴苄铵样品和加标0.5 ppm甲苯磺酸甲酯及甲苯磺酸乙酯的样品的MS分析结果。
图9. 加标0.5 ppm甲苯磺酸甲酯和甲苯磺酸乙酯的甲苯磺酸溴苄铵的分析。
样品 MTS*平均含量 %RSD ETS*平均含量 %RSD
甲苯磺酸溴苄铵 N/D —— N/D ——
加标0.5 ppm的甲苯磺酸溴苄铵*6次进样的平均值。
0.47 ppm 7.3% 0.52 ppm 4.1%
Inte
ns
ity
0 .0
2.0x 105
4.0x 105
6.0x 105
8.0x 105
1.0x 106
1.2x 106
1.4x 106
1.6x 106
1.8x 106
2.0x 106
2.2x 106
2.4x 106
2.6x 106
2.8x 106
3.0x 106
3.2x 106
3.4x 106
3.6x 106
3.8x 106
4.0x 106
4.2x 106
4.4x 106
4.6x 106
4.8x 106
Minutes
0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
In
tens
ity
- 1 00 0 0 .0
0 . 0
1 0 0 0 0. 0
2 0 0 0 0. 0
3 0 0 0 0. 0
4 0 0 0 0. 0
5 0 0 0 0. 0
6 0 0 0 0. 0
7 0 0 0 0. 0
8 0 0 0 0. 0
9 0 0 0 0. 0
1 0 0 0 00 .0
1 1 0 0 00 .0
1 2 0 0 00 .0
1 3 0 0 00 .0
1 4 0 0 00 .0
1 5 0 0 00 .0
1 6 0 0 00 .0
M i nu te s
1. 9 0 1. 9 5 2. 0 0 2. 0 5 2. 1 0 2. 1 5 2. 2 0 2. 2 5 2. 3 0 2. 35 2. 40 2. 45 2. 50 2. 55 2. 60 2 . 65 2 . 70 2 . 75 2 . 80 2 . 85 2 . 90 2 . 95 3 . 00
加标的0.5 ppm ETS
加标的0.5 ppm MTS
MS SIR 通道
甲苯磺酸
加标0.5 ppm MTS和ETS的1%甲苯磺酸溴苄铵6次进样的叠加谱图
[ 应用纪要 ]
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
制备第二份样品，其中加标浓度分别为0.5 ppm的甲苯磺酸甲酯和甲苯磺酸乙酯，对应于固体甲苯磺酸
溴苄铵中含有基因毒性杂质法规要求限值的1/10。对此样品进行分析，六次重复进样所得的色谱图
(图9)表明此色谱方法具有出色的灵敏度和重现性。该方法将目标分析物与游离磺酸分离，可确保磺
酸酯的电离不受过量甲苯磺酸的抑制。定量结果(表4)展示了此方法的准确度和精度，其RSD为4%至
7%，加标MTS和ETS组分的回收率分别为94%和104%。
9
图10. 加标0.5 ppm甲苯磺酸甲酯和甲苯磺酸乙酯的甲苯磺酸溴苄铵的分析。
总的来说，UPLC与使用SIR模式的MS检测，可为药物和药品中烷基磺酸酯的分析提供一种最灵敏、
专属性最高的方法。尽管UV检测具有局限性，但是带UV检测的UPLC仍可成功用于许多药物化合
物中GTI的分析，尤其对于那些每日最大剂量较低因此并不要求MS检测提供极高灵敏度的化合物
来说更是如此。
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 1.60 1.80 2.00 2.20 2.40 2.60 2.80 3.00
AU
- 0.028
- 0.026
- 0.024
- 0.022
- 0.020
- 0.018
- 0.016
- 0.014
- 0.012
- 0.010
- 0.008
- 0.006
M inutes
1.90 2.00 2. 10 2. 20 2. 30 2.40 2.50 2. 60 2. 70 2.80 2.90
甲苯磺酸
溴苄铵未观察到MTS或ETS峰
API中加标0.5 ppm MTS和ETS的1%甲苯磺酸溴苄铵6次进样的叠加谱图
UV at 220 nm
在基因毒性杂质监测中使用UPLC/UV-MS分析苯磺酸和对甲苯磺酸酯
本样品所得的UV数据(图10)说明了采用UV检测方法分析这类基因毒性杂质的局限性。与MS检测相比，
UV检测固有的相对较低的灵敏度和专属性使其不适用于检测每日剂量较高因而要求高灵敏度的药品或
药物，也不适用于检测无法与目标分析物完全色谱分离的药物或药品。溴苄铵在色谱中比氨氯地平
洗脱早得多，其峰尾会拖延直至MTS和ETS洗脱区域，从而覆没这两种目标分析物。
此外，此分析所要求的TTC水平(API中0.5 ppm)低于UV方法的定量限。虽然通过增大浓度至5%、提高进
样体积体积(20 µL)可在某种程度上提升灵敏度，但是，溴苄铵峰对分析物的干扰问题仍然存在。
结论
参考文献
1. US Food and Drug Administration, Guidance for Industry, Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches, Draft Guidance. Dec. 2008.
2. The European Medicines Agency [EMEA], Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP], Guidelines on the Limits of Genotoxic Impurities, CPMP/SWP/5199/02.
3. The European Medicines Agency [EMEA], Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP], Questions and Answers on the CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities, CPMP/SWP/431994/07.
4. Glowienke S, Frieauff W, Allmendinger T, Martus H, Suter W, Mueller L. Mutat. Res. 581 (2005) 23.
5. Muller L, et al. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2006; 44: 198-211.
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